CN104603104B - 氮杂环丁烷酮化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了(3R,4S)‑4‑(4‑羟基苯基)‑3‑[3‑(4‑氟苯基)‑4‑羟基丁基‑2(Z)‑烯]‑1‑(4‑氟苯基)‑2‑氮杂环丁烷酮(式A)化合物的晶型，它们可以通过X‑粉末衍射(XRPD)图谱、差示扫描量热(DSC)图谱、红外图谱等来表征。同时，本发明还提供了式A化合物的晶型的制备方法及它们的药物组合物和用途。

Description

氮杂环丁烷酮化合物的晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于化学领域，更具体地说，本发明涉及(3R，4S)-4-(4-羟基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-4-羟基丁基-2(Z)-烯]-1-(4-氟苯基)-2-氮杂环丁烷酮的晶型及其制备方法。
背景技术
具有下式A结构的氮杂环丁烷酮化合物，化学名称为：(3R，4S)-4-(4-羟基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-4-羟基丁基-2(Z)-烯]-1-(4-氟苯基)-2-氮杂环丁烷酮。式A化合物是一种降低血浆胆固醇剂，用于降低血浆胆固醇含量，从而用于治疗与血浆胆固醇含量高相关的疾病。WO2011017907公开了式A化合物及其制备方法与用途。
目前，没有式A化合物晶型方面的报道。本发明人经过大量的实验，得到了式A化合物晶型。
发明内容
因此，本发明的目的是提供结构如下的式A化合物((3R，4S)-4-(4-羟基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-4-羟基丁基-2(Z)-烯]-1-(4-氟苯基)-2-氮杂环丁烷酮)的晶型及其制备方法。
根据本发明的目的，本发明提供式A化合物的晶型I(以下称为“晶型I”)。
所述晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱在以下位置具有特征峰：8.17±0.20°、13.53±0.20°、16.67±0.20°、18.13±0.20°、19.14±0.20°、19.57±0.20°、20.26±0.20°、22.32±0.20°、23.05±0.20°、23.77±0.20°、25.03±0.20°、27.69±0.20°和30.99±0.20°。
优选地，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱进一步在以下位置具有特征峰：15.76±0.20°、16.25±0.20°、17.14±0.20°、21.12±0.20°、25.50±0.20°、26.02±0.20°、28.95±0.20°、29.84±0.20°、33.34±0.20°、36.32±0.20°和37.57±0.20°。
更优选地，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：
。
更优选地，所述晶型I的XRPD图谱如图1所示。
进一步地，所述晶型I的差示扫描量热(DSC)图谱如图2所示。
进一步地，所述晶型I的红外(IR)图谱如图3所示。
所述晶型I的红外吸收峰和相对吸收强度数据如下所示。
根据本发明的目的，本发明提供所述晶型I的制备方法。所述制备方法选自下述方法中的任意一种：
方法(1)，其包括以下步骤：
1)将式A化合物溶于有机溶剂中制备饱和溶液；所述有机溶剂选自C1～C4直链醇、乙腈、呋喃类、羧酸、酯、酰胺或酮；
2)向上述饱和溶液中一次性添加步骤1)所述有机溶剂体积1倍以上的水或者C2～C8醚类反溶剂，析出晶型I固体；
3)收集所得固体即得所述晶型I。
方法(1)的步骤1)中，所述羧酸优选为C1-6羧酸，所述酯优选为C1-6羧酸C1-6烷基酯，所述酰胺优选为N-C1-6烷基酰胺或N，N-二C1-6烷基酰胺，所述酮优选为C3-6酮；
在进一步的实施方案中，方法(1)的步骤1)中，所述有机溶剂优选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、N，N二甲基甲酰胺或丙酮；更优选为甲醇或乙醇。
方法(1)的步骤2)中，添加的水或C2～C8醚类反溶剂的体积优选为所述有机溶剂体积的1～10倍，更优选为1.5倍；进一步优选地，所述反溶剂为水。
在进一步的实施方案中，制备所述晶型I的方法(1)包括以下步骤：常温下，将以g为单位的式A化合物1份溶于以mL为单位的甲醇1份中制备其饱和溶液，然后向上述饱和溶液中一次性添加以mL为单位的反溶剂水10份，将析出的固体立即滤出，置于真空干燥箱中干燥，干燥后的固体即为所述晶型I。
方法(2)，其包括以下步骤：
1)将式A化合物溶于C1-6羧酸C1-6烷基酯中得到溶液；其中以g为单位的式A化合物的质量与以mL为单位的C1-6羧酸C1-6烷基酯的体积的比例为1∶1.5～5；
2)向上述溶液中滴加步骤1)所述C1-6羧酸C1-6烷基酯体积1～3倍的C6～C7烷烃反溶剂，析出晶型I固体；
3)收集所得固体即得所述晶型I。
方法(2)的步骤1)中，所述C1-6羧酸C1-6烷基酯优选为乙酸乙酯。
方法(2)的步骤2)中，所述C6～C7烷烃优选为正己烷或正庚烷。
在进一步的实施方案中，制备所述晶型I的方法(2)包括以下步骤：将以g为单位的式A化合物1份添加到结晶器(例如10倍体积)中，向其中添加以mL为单位的乙酸乙酯2份，室温搅拌至完全溶解得到溶液，向上述溶液中滴加以mL为单位的正庚烷2份，有大量固体析出，将固体滤出后，真空干燥，干燥后的固体即为所述晶型I。
方法(3)，其包括以下步骤：
将以g为单位的式A化合物1份添加到以mL为单位的二氯甲烷5份中，在加热回流条件下完全溶解，接着缓慢降到常温，析出固体，过滤，常温常压干燥，干燥后的固体即为所述晶型I。
方法(4)，其包括以下步骤：
将以g为单位的式A化合物1份添加到以mL为单位的甲苯10份中，在加热回流条件下完全溶解，接着缓慢降到常温，析出固体，过滤，常温常压干燥，干燥后的固体即为所述晶型I。
根据本发明的目的，本发明提供式A化合物的晶型II(以下称为“晶型II”)。
所述晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.20±0.20°、7.46±0.20°、8.70±0.20°、10.60±0.20°、11.84±0.20°、17.14±0.20°、20.36±0.20°和26.48±0.20°。
优选地，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱进一步在以下位置具有特征峰：6.29±0.20°、6.96±0.20°、12.82±0.20°、13.28±0.20°、14.21±0.20°、15.02±0.20°、15.40±0.20°、16.40±0.20°、17.61±0.20°、18.34±0.20°、18.62±0.20°、19.06±0.20°、19.58±0.20°、20.02±0.20°、21.50±0.20°、22.18±0.20°、22.74±0.20°、23.41±0.20°、24.06±0.20°、24.34±0.20°、24.70±0.20°、25.16±0.20°、27.34±0.20°、28.00±0.20°、28.88±0.20°、29.36±0.20°、31.39±0.20°、32.02±0.20°、32.60±0.20°和34.42±0.20°。
更优选地，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：
更优选地，所述晶型II的XRPD图谱如图4所示。
进一步地，所述晶型II的DSC图谱如图5所示。
进一步地，所述晶型II的红外图谱如图6所示。
所述晶型II的红外吸收峰和相对吸收强度数据如下所示。
根据本发明的目的，本发明提供所述晶型II的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：
1)将式A化合物添加到C1～C3醇中，任选加热使其溶解，得到溶液；其 中以g为单位的式A化合物的质量与以mL为单位的C1～C3醇的体积的比例为1∶2～10；
2)向上述溶液中添加水，确保没有晶体析出；
3)常温常压下自然挥发溶剂，收集析出的固体，即得所述晶型II。
优选地，步骤1)中，所述C1～C3醇为乙醇或异丙醇。
优选地，步骤2)中，添加的水的体积与C1～C3醇的体积的比例为10∶1～6，更优选为10∶2。
优选地，步骤1)中，以g为单位的式A化合物的质量与以mL为单位的C1～C3醇的体积的比例为1∶2～5。
在进一步的实施方案中，制备所述晶型II的方法包括以下步骤：将以g为单位的式A化合物0.7份添加到结晶器(例如18倍体积)中，然后向其中添加以mL为单位的乙醇1.7份，加热到50℃完全溶解后，向其中添加以mL为单位的水(例如纯净水)1份，停止加热，自然冷却，常温常压下挥发溶剂，析出晶体(针状)，过滤，将晶体在常温下干燥(例如24h)得到所述晶型II。
根据本发明的目的，本发明提供式A化合物的晶型III(以下称为“晶型III”)。
所述晶型III，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：8.16±0.20°、12.02±0.20°、14.38±0.20°、17.60±0.20°、18.36±0.20°和20.98±0.20°。
优选地，所述晶型III以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱进一步在以下位置具有特征峰：6.06±0.20°、8.74±0.20°、10.32±0.20°、13.22±0.20°、14.78±0.20°、15.36±0.20°、16.12±0.20°、16.52±0.20°、17.08±0.20°、18.70±0.20°、19.04±0.20°、20.06±0.20°、21.52±0.20°、22.36±0.20°、22.84±0.20°、23.50±0.20°、24.20±0.20°、24.84±0.20°、25.10±0.20°、26.18±0.20°、26.66±0.20°、27.12±0.20°、27.44±0.20°、28.44±0.20°、29.02±0.20°、29.62±0.20°、30.62±0.20°、31.16±0.20°、31.58±0.20°、33.47±0.20°和33.73±0.20°。
更优选地，所述晶型III以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：
更优选地，所述晶型III的XRPD图谱如图7所示。
进一步地，所述晶型III的DSC图谱如图8所示。
进一步地，所述晶型III的红外图谱如图9所示。
所述晶型III的红外吸收峰和相对吸收强度数据如下所示。
根据本发明的目的，本发明提供所述晶型III的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：
1)将式A化合物添加到C4～C10醇和乙醇的混合溶剂中，任选加热使其溶解，得到溶液；其中乙醇与C4～C10醇的体积比小于或等于0.2；
2)向上述溶液中添加上述混合溶剂的体积1倍以上的水；
3)析晶、过滤，任选进行干燥，得到所述晶型III。
优选地，步骤1)中，所述C4～C10醇为叔丁醇。
优选地，步骤2)中，添加的水的体积为混合溶剂体积的2～10倍，更优选为2～3倍。
优选地，步骤1)中，以g为单位的式A化合物的质量与以mL为单位的C4～C10醇的体积的比例为1∶8～15。
在进一步的实施方案中，制备所述晶型III的方法包括以下步骤：将以g为单位的式A化合物0.4份添加到以mL为单位的叔丁醇4份和乙醇0.3份的混合溶剂中，在常温下完全溶解得到溶液，向上述溶液中添加以mL为单位的水(例如蒸馏水)10份，析出晶体，过滤，常温常压干燥，得到所述晶型III。
本发明还提供所述晶型III的另一种制备方法，其包括以下步骤：将以g为单位的式A化合物1份添加到结晶器(例如25倍体积)中，然后向其中添加以mL为单位的叔丁醇15份，在50℃下充分溶解，然后自然冷却至室温，有固体析出，过滤得到固体，常温常压下干燥，即得所述晶型III。
此外，本发明还提供式A化合物的无定型(以下称为“无定型”)。
所述无定型，使用Cu-Kα辐射，具有如图10所示的X-射线粉末衍射图谱。
进一步地，所述无定型的DSC图谱如图11所示。
进一步地，所述无定型的IR图谱如图12所示。
所述无定型的红外吸收峰和相对吸收强度数据如下所示。
根据本发明的目的，本发明提供所述无定型的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：
1)将式A化合物溶于醇类有机溶剂中制备饱和溶液；
2)向上述饱和溶液中添加饱和溶液体积1倍以上的烷烃类反溶剂，形成悬浮液；
3)将所得悬浮液冷冻干燥，得到所述无定型。
优选地，步骤1)中，所述醇类有机溶剂为C1～C10醇，更优选为C1～C4醇，进一步优选为甲醇或乙醇。
优选地，步骤2)中，添加的反溶剂的体积为所述饱和溶液体积的2～10倍，更优选为5倍。
优选地，步骤2)中，所述烷烃类反溶剂为正己烷或正戊烷。
在进一步的实施方案中，制备所述无定型的方法包括以下步骤：将以g为单位的式A化合物1份添加到结晶器(例如18倍体积)中，然后向其中添加以mL为单位的乙醇1份，在50℃下充分溶解；之后将其冷却至室温后，在快速搅拌状态下，向其中快速添加以mL为单位的正己烷5份，得到悬浮液 (雾状)，将该悬浮液冷冻干燥(例如1h)，得到所述无定型(白色固体)。
本申请中，上述所有方法中涉及的溶解和析晶步骤，除非特殊说明，一般需要搅拌，可以采用公知的方式进行搅拌，例如采用磁力搅拌器搅拌、机械搅拌等。
本申请中，上述所有方法中涉及的干燥，除非特殊说明，可以采用公知的方式进行，例如真空干燥等。干燥温度，除非特殊说明，一般为35～40℃。
本申请中，所述常温或室温指的是10～30℃，优选25℃。
此外，本发明提供一种包含治疗有效量的所述式A化合物的晶型I或晶型II或晶型III的药物组合物/药物制剂。所述药物组合物/药物制剂包括但不限于用一般的剂型给药，如口服剂型和注射剂型，包括胶囊剂、片剂、粉剂、扁囊剂、混悬液剂和溶液剂，优选以口服剂型给药，更优选以口服剂型中的片剂和胶囊剂给药。
在所述药物组合物/药物制剂中，还含有药学上可接受的载体或赋形剂，所述药学上可接受的载体或赋形剂/添加剂包括但不限于无毒性的可配伍的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。
此外，本发明还提供所述式A化合物的晶型I或晶型II或晶型III在制备用于降低血浆胆固醇含量的药物中的用途。
本发明所述式A化合物的晶型I或晶型II或晶型III可以作为降低血胆固醇药物，因此本发明所述式A化合物的晶型I或晶型II或晶型III可用于治疗或预防动脉粥样硬化和高胆固醇血症等疾病。
此外，本发明还提供一种降低血浆胆固醇含量的方法，所述方法包括给与需要的患者所述式A化合物的晶型I或晶型II或晶型III或所述药物组合物。
本发明所述式A化合物可以按照WO2011017907A1描述的工艺制备得到。
本发明的优点：本发明通过上述方式改变药物式A化合物的固态物理性质。固态物理性质包括研磨固体的流动性、固体密度、外观晶习、固体熔点等。这些性质会影响着将原料加工成药品的难易程度，药品在储存过程中的稳定性等，只有当固态物理性质良好的时候，才能使药物易于加工成稳定的制剂，保证药物的稳定性。
另一项药物化合物的重要固态性质是其在水性流体中的溶出度。活性成分在患者的胃液中的溶出度有治疗学的结果，原因是溶出度是口服给药的活性成分到达血液的速率的上限。在制备糖浆、酏剂和其他液体药物时，溶出度也是一项考虑因素。
晶胞中的分子构象和取向可影响上述实际物理特性，用晶胞可以确定一种 物质的特定的一种多晶型。多晶型可以使得该晶体的热行为与非晶型物质或其他多晶型不同。
可药用的化合物新晶型的发现提供了改进药品性能特征的新契机。它扩大了制剂学家可选用设计的材料范围，例如，一种具有靶向释放性能或其他所需性能的药物剂型。
本发明所述式A化合物的晶型I或晶型II或晶型III对比无定型的优点在于：晶型稳定性高，纯度高，利于储存和运输。在制备工艺上，晶型的制备工艺过程中可以防止粉尘爆炸，安全性高，晶型对比无定型在制剂学上有更好的性能。
附图说明
图1为实施例2制备的所述晶型I的XRPD图谱。
图2为实施例2制备的所述晶型I的DSC图谱。
图3为实施例2制备的所述晶型I的IR图谱。
图4为实施例9制备的所述晶型II的XRPD图谱。
图5为实施例9制备的所述晶型II的DSC图谱。
图6为实施例9制备的所述晶型II的IR图谱。
图7为实施例13制备的所述晶型III的XRPD图谱。
图8为实施例13制备的所述晶型III的DSC图谱。
图9为实施例13制备的所述晶型III的IR图谱。
图10为实施例16制备的所述无定型的XRPD图谱。
图11为实施例16制备的所述无定型的DSC图谱。
图12为实施例16制备的所述无定型的IR图谱。
图13为实施例7制备的所述晶型I的XRPD图谱。
图14为实施例8制备的所述晶型I的XRPD图谱。
图15为实施例1制备的所述式A化合物的XRPD图谱。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
本发明的各种新晶型和无定型的XRPD、DSC和IR图谱测定所用的仪器和测定条件如下：
XRPD图谱测定所用的仪器和测定条件见表1、表2。其中图4、7和10 是按表1所示的仪器和测定条件测定得到的，图1、13、14和15是按表2所示的仪器和测定条件测定得到的。
表1 XRPD图谱测定所用的仪器和测定条件
表2 XRPD图谱测定所用的仪器和测定条件
红外(IR)光谱分析法：采用Bruker TENSOR 27傅里叶红外光谱仪，DTGS检测器，扫描范围4000-400cm-1，采用KBr压片法。1.5mg样品与100mg KBr混合均匀，压成直径13mm的薄片，实验数据通过OPUS程序进行采集和储存。
DSC法：采用METTLER TOLEDO的DSC1，以10℃/min的速率升温测得。具体采用DSCMettler 1/700差式扫描量热仪对样品进行分析；样品重量在4～6mg，升温速率为10℃/min，保护气为N2，保护气流速为120～150mL/min。
实施例1：(3R，4S)-4-(4-羟基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-4-羟基丁基-2(Z)-烯]-1-(4-氟苯基)-2-氮杂环丁烷酮(式A化合物)的制备
式A化合物的制备参考WO2011017907A1的方法，具体如下：
步骤1：向500mL反应瓶中添加32.5毫摩尔化合物II(Z式)、250mL甲醇、4.89克(35.8毫摩尔)碳酸钾，室温搅拌反应30分钟。反应完毕后用乙酸乙酯萃取3次(300mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠 干燥，浓缩干，留作待用。
步骤2：将步骤1产物用200mL四氢呋喃溶解，用6摩尔/升盐酸调至pH＝1左右，室温搅拌反应30分钟，然后用乙酸乙酯萃取3次(250mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干，使用正庚烷∶乙酸乙酯(体积比为3∶1)的溶剂体系进行柱层析分离，收集目的产物减压浓缩，干燥后得式A化合物8.14克。其XRPD图谱如图15所示，说明其为无定型。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.72-2.84(m，2H，-CH2-)，3.20-3.25(m，1H，-CH-)，4.39(d，2H，J＝5.2Hz，-CH2-)，4.85(t，1H，J＝5.2Hz，-OH)，4.93(d，1H，J＝2.3Hz，-CH-)，5.80(t，1H，J＝7.6Hz，-CH-)，6.73-6.76(m，2H，Cpr-H)，7.10-7.20(m，4H，Cpr-H)，7.21-7.39(m，4H，Cpr-H)，8.40-7.42(m，2H，Cpr-H)，9.48(s，1H，-OH)；MS(m/z)：422[M+H].
实施例2：晶型I的制备
常温下，将式A化合物1g溶于甲醇1mL中制备其饱和溶液，然后向该饱和溶液中一次性添加10mL水，将得到的固体立即滤出，置于真空干燥箱中干燥(干燥温度为35～40℃)，干燥后的固体即为所述晶型I，产量为0.73g，收率为73％。
其XRPD图谱如图1所示。
DSC图谱如图2所示。显示：熔点为154.8℃。
红外图谱如图3所示。
实施例3：晶型I的制备
操作过程与实施例2相同，除了将甲醇分别替换为四氢呋喃、异丙醇、丙酮、正丙醇、乙酸、正丁醇、乙酸乙酯、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺，分别得到所述晶型I。所得晶型I的XRPD图谱与实施例2的晶型I的XRPD图谱一致。
实施例4：晶型I的制备
将式A化合物1g添加到1mL乙醇中，在常温下完全溶解，向其中一次性添加10mL蒸馏水，析出固体，将固体过滤出来，常温常压干燥，所得到的固体为所述晶型I，产量为0.88g，收率为88％。所得晶型I的XRPD图谱与实施例2晶型I的XRPD图谱一致。
实施例5：晶型I的制备
将式A化合物1克添加到1mL乙醇中，温热溶解，然后在常温下向其中添加1.5mL蒸馏水，析出固体，将固体过滤出来，干燥(干燥温度为35～40℃)，所得到的固体为所述晶型I，产量为0.91g，收率为91％。所得晶型I的XRPD图谱与实施例2晶型I的XRPD图谱一致。
实施例6：晶型I的制备
将式A化合物1克添加到10mL结晶器中，向其中添加2mL乙酸乙酯，室温搅拌至完全溶解，向其中滴添加2mL正庚烷，有大量固体析出，将固体滤出后，真空干燥(干燥温度为35～40℃)，干燥后的固体即为所述晶型I，产量为0.75g，收率为75％。所得晶型I的XRPD图谱与实施例2晶型I的XRPD图谱一致。
实施例7：晶型I的制备
将式A化合物1克添加到5mL的二氯甲烷中，在加热回流条件下完全溶解，接着缓慢降到常温，析出固体，将固体过滤出来，常温常压干燥，干燥后的固体即为所述晶型I，产量为0.68g，收率为68％。其XRPD图谱如图13所示。
实施例8：晶型I的制备
将式A化合物1克添加到10mL的甲苯中，在加热回流条件下完全溶解，接着缓慢降到常温，析出固体，将固体过滤出来，常温常压干燥，干燥后的固体即为所述晶型I，产量为0.77g，收率为77％。其XRPD图谱如图14所示。
实施例9：晶型II的制备
将式A化合物0.7g添加到18mL结晶器中，然后向其中添加1.7mL乙醇，在50℃下完全溶解后，向其中添加1mL纯净水，停止加热，自然冷却，常温常压下挥发溶剂，待大量针状晶体自然析出，过滤。将固体置于常温下干燥24h得到所述晶型II，产量为0.54g，收率为77％。
其XRPD图谱如图4所示。
DSC图谱如图5所示。显示熔点为152.14℃。
红外图谱如图6所示。
实施例10：晶型II的制备
将式A化合物0.7g添加到18mL结晶器中，然后向其中添加1.7mL异丙醇，在50℃下完全溶解后，向其中添加1mL纯净水，停止加热，自然冷却，常温常压下挥发溶剂，待大量针状晶体自然析出，过滤。将固体置于常温下干燥24h得到所述晶型II，产量为0.60g，收率为85％。所得晶型II的XRPD图谱与实施例9的晶型II的XRPD图谱一致。
实施例11：晶型II的制备
将式A化合物1g添加到10mL的乙醇中，在常温下完全溶解，然后向其中添加1mL蒸馏水，常温常压下挥发溶剂，待溶剂挥发完全后所得固体为所述晶型II。所得晶型II的XRPD图谱与实施例9晶型II的XRPD图谱一致。
实施例12：晶型II的制备
称取1克式A化合物投入结晶器中，添加5mL无水乙醇搅拌，震荡摇晃溶解清，后添加1mL蒸馏水，瓶子底部有白色混浊生成，摇晃后混浊消失，打开结晶器盖子任其自然挥发，得到所述晶型II。所得晶型II的XRPD图谱与实施例9晶型II的XRPD图谱一致。
实施例13：晶型III的制备
将式A化合物0.4g添加到4mL叔丁醇和0.3mL乙醇的混合溶剂中，在常温下完全溶解，然后向其中添加10mL的蒸馏水，析出固体，将固体过滤出来，常温常压干燥，所得到固体为所述晶型III，产量为0.3g，收率为75％。
其XRPD图谱如图7所示。
DSC图谱如图8所示。显示三个吸热峰所对应的温度分别是105.94℃、112.53℃、157.11℃。
红外图谱如图9所示。
实施例14：晶型III的制备
在20mL结晶器投入0.2克式A化合物，添加2mL叔丁醇搅拌，加热到50℃，加0.4mL乙醇，溶解清，保持50℃条件下一次性添加5mL蒸馏水，马上有大量白色固体析出，将结晶器里的结晶料液倒在培养皿中，自然挥发，挥发时间不少于24小时，得到所述晶型III。所得晶型III的XRPD图谱与实施例13晶型III的XRPD图谱一致。
实施例15：晶型III的制备
将式A化合物1克添加到25mL结晶器中，然后向其中添加15mL叔丁醇，在50℃下充分溶解，然后自然冷却至室温，有固体析出，过滤得到固体，常温常压下干燥，所得到的固体为所述晶型III，产量为0.89g，收率为89％。所得晶型III的XRPD图谱与实施例13晶型III的XRPD图谱一致。
实施例16：无定型的制备
将式A化合物1.0g添加到18mL结晶器中，然后向其中添加1mL乙醇，在50℃下充分溶解。溶解完全后，将其冷却至室温后，在快速搅拌状态下，向其中快速添加5mL正己烷，得到雾状悬浮液，将该悬浮液取出，冷冻干燥1h，得到白色固体为所述无定型，产量为0.92g，收率为92％。
其XRPD图谱如图10所示。
DSC图谱如图11所示。
红外图谱如图12所示。
实施例17：无定型的制备
将式A化合物1.0g添加到18mL结晶器中，然后向其中添加1mL丙醇，在50℃下充分溶解。溶解完全后，将其冷却至室温后，在快速搅拌状态下， 向其中快速添加5mL正戊烷，得到雾状悬浮液，将此悬浮液取出，冷冻干燥1h，得到白色固体为所述无定型，产量为0.96g，收率为96％。所得无定型的XRPD图谱与实施例16无定型的XRPD图谱一致。
实施例18：无定型的制备
在常温下，将式A化合物1g完全溶于1mL的乙醇中，然后向其中添加5mL正己烷充分混合后，冷冻干燥(置于冷源温度为-51℃，真空度为208Pa下)40min，所得固体即为所述无定型。所得无定型的XRPD图谱与实施例16无定型的XRPD图谱一致。
实施例19：无定型的制备
称取式A化合物1g投入结晶器中，添加1mL无水乙醇搅拌，加热至50℃，一分钟后溶解清，滴添加2滴DMF，然后把料液倒到一培养皿中，添加5mL正己烷，摇晃均匀后，有白色混浊产生，后将培养皿置于冷冻干燥机进行冻干，取出，得到所述无定型。所得无定型的XRPD图谱与实施例16无定型的XRPD图谱一致。
稳定性试验数据
1、长期稳定性试验
按(中国药典2010年版二部附录XIX C)稳定性试验指导原则，取实施例6制备的式A化合物晶型I的样品，模拟上市包装，于温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的恒温箱中放置，分别于3、6、9个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行检测，并与0天结果比较，结果见表3。
表3 长期稳定性试验结果
结论：样品经9个月长期稳定性试验，各项考察指标未见明显变化，均符合规定。
2、加速稳定性试验
按(中国药典2010年版二部附录XIX C)稳定性试验指导原则，取实施例6制备的式A化合物晶型I的样品，模拟上市包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的恒温箱中放置6个月，分别于1、2、3、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测，并与0月结果比较，结果见表4。
表4 加速稳定性试验结果
结论：加速稳定性试验结果显示，6个月有关物质有较大增长，含量有一定降低，但均在限度范围内，其他各项指标基本没有明显变化。
本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims (31)

1.一种结构如下的式A化合物的晶型Ⅰ，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：8.17±0.20°、13.53±0.20°、16.67±0.20°、18.13±0.20°、19.14±0.20°、19.57±0.20°、20.26±0.20°、22.32±0.20°、23.05±0.20°、23.77±0.20°、25.03±0.20°、27.69±0.20°和30.99±0.20°。
2.根据权利要求1所述的晶型Ⅰ，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱进一步在以下位置具有特征峰：15.76±0.20°、16.25±0.20°、17.14±0.20°、21.12±0.20°、25.50±0.20°、26.02±0.20°、28.95±0.20°、29.84±0.20°、33.34±0.20°、36.32±0.20°和37.57±0.20°。
3.一种权利要求1或2所述的式A化合物的晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述制备方法选自下述方法中的任意一种：
方法(1)，其包括以下步骤：
1)将式A化合物溶于有机溶剂中制备饱和溶液；所述有机溶剂选自C1～C4直链醇、异丙醇、乙腈、呋喃类、羧酸、酯、酰胺或酮；
2)向上述饱和溶液中一次性添加步骤1)所述有机溶剂体积1倍以上的水或者C2～C8醚类反溶剂，析出晶型Ⅰ固体；
3)收集所得固体即得所述晶型Ⅰ；
方法(2)，其包括以下步骤：
1)将式A化合物溶于C1-6羧酸C1-6烷基酯中得到溶液；其中以g为单位的式A化合物的质量与以mL为单位的C1-6羧酸C1-6烷基酯的体积的比例为1:1.5～5；
2)向上述溶液中滴加步骤1)所述C1-6羧酸C1-6烷基酯体积1～3倍的C6～C7烷烃反溶剂，析出晶型Ⅰ固体；
3)收集所得固体即得所述晶型Ⅰ；
方法(3)，其包括以下步骤：
将以g为单位的式A化合物1份添加到以mL为单位的二氯甲烷5份中，在加热回流条件下完全溶解，接着缓慢降到常温，析出固体，过滤，常温常压干燥，干燥后的固体即为所述晶型Ⅰ；
方法(4)，其包括以下步骤：
将以g为单位的式A化合物1份添加到以mL为单位的甲苯10份中，在加热回流条件下完全溶解，接着缓慢降到常温，析出固体，过滤，常温常压干燥，干燥后的固体即为所述晶型Ⅰ。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，方法(1)的步骤1)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或丙酮。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇或乙醇。
6.根据权利要求3～5任一项所述的制备方法，其特征在于，方法(1)的步骤2)中，添加的水或C2～C8醚类反溶剂的体积为所述有机溶剂体积的1～10倍。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，方法(1)的步骤2)中，添加的水或C2～C8醚类反溶剂的体积为所述有机溶剂体积的1.5倍。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述反溶剂为水。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，方法(1)包括以下步骤：常温下，将以g为单位的式A化合物1份溶于以mL为单位的甲醇1份中制备其饱和溶液，然后向上述饱和溶液中一次性添加以mL为单位的反溶剂水10份，将析出的固体滤出，置于真空干燥箱中干燥，干燥后的固体即为所述晶型Ⅰ。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，方法(2)的步骤1)中，所述C1-6羧酸C1-6烷基酯为乙酸乙酯。
11.根据权利要求3或10所述的制备方法，其特征在于，方法(2)的步骤2)中，所述C6～C7烷烃为正己烷或正庚烷。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，方法(2)包括以下步骤：将以g为单位的式A化合物1份添加到结晶器中，向其中添加以mL为单位的乙酸乙酯2份，室温搅拌至完全溶解得到溶液，向上述溶液中滴加以mL为单位的正庚烷2份，有大量固体析出，将固体滤出后，真空干燥，干燥后的固体即为所述晶型Ⅰ。
13.一种结构如下的式A化合物的晶型Ⅱ，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.20±0.20°、7.46±0.20°、8.70±0.20°、10.60±0.20°、11.84±0.20°、16.40±0.20°、17.14±0.20°、18.62±0.20°、20.36±0.20°、21.50±0.20°和26.48±0.20°。
14.根据权利要求13所述的晶型Ⅱ，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱进一步在以下位置具有特征峰：6.29±0.20°、6.96±0.20°、12.82±0.20°、13.28±0.20°、14.21±0.20°、15.02±0.20°、15.40±0.20°、17.61±0.20°、18.34±0.20°、19.06±0.20°、19.58±0.20°、20.02±0.20°、22.18±0.20°、22.74±0.20°、23.41±0.20°、24.06±0.20°、24.34±0.20°、24.70±0.20°、25.16±0.20°、27.34±0.20°、28.00±0.20°、28.88±0.20°、29.36±0.20°、31.39±0.20°、32.02±0.20°、32.60±0.20°和34.42±0.20°。
15.一种权利要求13或14所述的式A化合物的晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将式A化合物添加到C1～C3醇中，任选加热使其溶解，得到溶液；其中以g为单位的式A化合物的质量与以mL为单位的C1～C3醇的体积的比例为1:2～10；
2)向上述溶液中添加水，确保没有晶体析出；
3)常温常压下自然挥发溶剂，收集析出的固体，即得所述晶型Ⅱ。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述C1～C3醇为乙醇或异丙醇。
17.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中添加的水的体积与C1～C3醇的体积的比例为10:1～6。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中添加的水的体积与C1～C3醇的体积的比例为10:2。
19.根据权利要求15～18中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，以g为单位的式A化合物的质量与以mL为单位的C1～C3醇的体积的比例为1:2～5。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将以g为单位的式A化合物0.7份添加到结晶器中，然后向其中添加以mL为单位的乙醇1.7份，加热到50℃完全溶解后，向其中添加以mL为单位的水1份，停止加热，自然冷却，常温常压下挥发溶剂，析出晶体，过滤，将晶体在常温下干燥得到所述晶型Ⅱ。
21.一种结构如下的式A化合物的晶型Ⅲ，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：8.16±0.20°、12.02±0.20°、13.22±0.20°、14.38±0.20°、14.78±0.20°、15.36±0.20°、16.12±0.20°、16.52±0.20°、17.08±0.20°、17.60±0.20°、18.36±0.20°、18.70±0.20°、19.04±0.20°、20.06±0.20°、20.98±0.20°、21.52±0.20°、22.36±0.20°、22.84±0.20°和25.10±0.20°。
22.根据权利要求21所述的晶型Ⅲ，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱进一步在以下位置具有特征峰：6.06±0.20°、8.74±0.20°、10.32±0.20°、23.50±0.20°、24.20±0.20°、24.84±0.20°、26.18±0.20°、26.66±0.20°、27.12±0.20°、27.44±0.20°、28.44±0.20°、29.02±0.20°、29.62±0.20°、30.62±0.20°、31.16±0.20°、31.58±0.20°、33.47±0.20°和33.73±0.20°。
23.一种权利要求21或22所述的式A化合物的晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将式A化合物添加到C4～C10醇和乙醇的混合溶剂中，任选加热使其溶解，得到溶液；其中乙醇与C4～C10醇的体积比小于或等于0.2；
2)向上述溶液中添加上述混合溶剂的体积1倍以上的水；
3)析晶、过滤，任选进行干燥，得到所述晶型Ⅲ。
24.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述C4～C10醇为叔丁醇。
25.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，添加的水的体积为混合溶剂体积的2～10倍。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，添加的水的体积为混合溶剂体积的2～3倍。
27.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，以g为单位的式A化合物的质量与以mL为单位的C4～C10醇的体积的比例为1:8～15。
28.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将以g为单位的式A化合物0.4份添加到以mL为单位的叔丁醇4份和乙醇0.3份的混合溶剂中，在常温下完全溶解得到溶液，向上述溶液中添加以mL为单位的水10份，析出晶体，过滤，常温常压干燥，得到所述晶型Ⅲ。
29.一种权利要求21或22所述的式A化合物的晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将以g为单位的式A化合物1份添加到结晶器中，然后向其中添加以mL为单位的叔丁醇15份，在50℃下充分溶解，然后自然冷却至室温，有固体析出，过滤得到固体，常温常压下干燥，即得所述晶型Ⅲ。
30.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1～2中任一项所述的晶型Ⅰ或权利要求13～14中任一项所述的晶型Ⅱ或权利要求21～22中任一项所述的晶型Ⅲ。
31.权利要求1～2中任一项所述的晶型Ⅰ或权利要求13～14中任一项所述的晶型Ⅱ或权利要求21～22中任一项所述的晶型Ⅲ或权利要求30所述的药物组合物在制备用于降低血浆胆固醇含量的药物中的用途。
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