WO2021233296A1

WO2021233296A1 - 大环化合物的固体形式及其制备和用途

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Publication number: WO2021233296A1
Application number: PCT/CN2021/094362
Authority: WO
Inventors: 王义汉; 李焕银
Original assignee: 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司
Priority date: 2020-05-18
Filing date: 2021-05-18
Publication date: 2021-11-25
Also published as: EP4137495A4; US20230174554A1; EP4137495A1; JP2023529068A; CN115605485A

Abstract

本发明涉及式(A)化合物(化合物A)的游离碱或其药学上可接受盐的结晶形式，其制备方法，以及所述化合物在制备用于治疗和/或预防与ALK激酶及其突变体介导的疾病，例如细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病中的用途。

Description

大环化合物的固体形式及其制备和用途

发明领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及大环化合物(10R)-7-氨基-12-氟-2-(甲基-d3)-10,16-二甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈(式(A)化合物或化合物A)的游离碱或其药学上可接受盐的结晶形式，其制备方法，以及所述化合物在制备用于治疗与间变性淋巴瘤激酶(ALK)和c-ros癌基因1(ROS1)及其突变体介导的疾病，例如非小细胞肺癌的药物中的用途。

背景技术

化合物A的化学式为C ₂₁H ₁₆D ₃FN ₆O ₂，分子量为409.17g/mol，它的化学结构如下：

化合物A是一种具有氘原子的ALK和ROS1激酶抑制剂，可用于治疗与ALK和ROS1激酶及其突变体介导的疾病，细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病，例如非小细胞肺癌、肺癌、头颈癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、直肠癌、结肠癌、鼻咽癌、子宫癌、胰腺癌、淋巴瘤、血癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌或大肠癌、类风湿关节炎、骨关节炎、类风湿性脊柱炎、痛风、哮喘、支气管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病或囊性纤维化病。国际专利公开号WO 2017/148325 A1最早公开了该化合物，但是并未公开化合物A的结晶形式。WO 2017/148325 A1的申请人为深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，其对应的中国申请CN 201780013374.9已于2019年10月18日以授权公告号CN 108699081 B公告，美国申请US 16/081,611已于2020年1月28日以授权公告号US 10543199 B2公告，欧洲申请EP 17759176.5已经拿到授权意向书，日本申请JP 2018-545928仍在审查中。前述每一申请的内容通过引用以其整体并入本文。

ALK是一种受体型蛋白质酪氨酸激酶，隶属于胰岛素受体超级家族。1994年由Morris和Shiota等从间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma,ALCL)中作为染色体重排的产物而被发现，最常见的融合方式是5号染色体上的NPM(Nucleophosmin)基因与2号染色体上ALK基因融合。将近75％的ALK呈阳性的ALCL患者中检测到NPM-ALK融合蛋白。在后续的一些研究中发现，在很多种癌症中都发现了不同的ALK融合形式，这其中包括炎性肌纤维母细胞瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤。2007年，Soda等发现EML4-ALK融合蛋白在非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)中的占有几率为5％。

ROS1是一种属于胰岛素受体亚家族的原癌基因受体酪氨酸激酶，并参与细胞增殖和分化过程。ROS1在人类各种不同组织的上皮细胞中表达。已经在胶质母细胞瘤以及中枢神经系统的肿瘤中发现ROS1表达和/或活化。导致ROS1激酶的异常融合蛋白涉及ROS1的遗传改变，包括胶质母细胞瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)中的FIG-ROS1缺失易位、NSCLC中的SLC34A2-ROS1易位、NSCLC和胆管上皮癌中的CD74-ROS1易位。在肺癌患者肿瘤样品中还发现了另外的融合物，包括TPM3-ROS1、SDC4-ROS1、EZR-ROS1和LRTG3-ROS1。

发明概述

在一方面，本发明提供了化合物A的游离碱的多种结晶形式。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A的晶型I(化合物A晶型I)。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A的晶型II(化合物A晶型II)。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A的晶型III(化合物A晶型III)。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A的晶型IV(化合物A晶型IV)。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A的晶型V(化合物A晶型V)。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A的晶型VI(化合物A晶型VI)。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A的晶型VII(化合物A晶型VII)。

在另一方面，本发明提供了化合物A的盐的多种结晶形式。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A马来酸盐晶型I(化合物A马来酸盐晶型I)。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A乙酸盐晶型I(化合物A乙酸盐晶型I)。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A对甲苯磺酸盐晶型I(化合物A对甲苯磺酸盐晶型I)。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A草酸盐晶型I(化合物A草酸盐晶型I)。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A硫酸盐晶型I(化合物A硫酸盐晶型I)。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A氢溴酸盐晶型I(化合物A氢溴酸盐晶型I)。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A盐酸盐晶型I(化合物A盐酸盐晶型I)。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A甲磺酸盐晶型I(化合物A甲磺酸盐晶型I)。

在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的任一晶型，和药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含(i)药物活性成分：化合物A游离碱的晶型或其药学上可接受盐的晶型，(ii)稀释剂，(iii)崩解剂，(iv)粘合剂，和(v)润滑剂。

在另一方面，本发明提供了本发明的任一晶型在制备用于治疗和/或预防与ALK和ROS1激酶及其突变体介导的疾病中的用途。

在另一方面，本发明提供了本发明的任一晶型，其用于治疗和/或预防与ALK和ROS1激酶及其突变体介导的疾病。

在另一方面，本发明提供了一种在受试者中治疗和/或预防与ALK和ROS1激酶及其突变体介导的疾病的方法，包括向所述患者给药本发明的任一晶型。

在一个实施方案中，上述疾病包括细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病，例如非小细胞肺癌、肺癌、头颈癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、直肠癌、结肠癌、鼻咽癌、子宫癌、胰腺癌、淋巴瘤、血癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌或大肠癌、类风湿关节炎、骨关节炎、类风湿性脊柱炎、痛风、哮喘、支气管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病或囊性纤维化病。

附图简述

图1化合物A晶型I的XRPD图。

图2化合物A晶型I的DSC图。

图3化合物A晶型I的TGA图。

图4化合物A晶型I的DVS图。

图5 DVS测试前后化合物A晶型I的XRPD对比图。

图6化合物A晶型I的 ¹H NMR图。

图7化合物A晶型I的 ¹³C NMR图。

图8化合物A晶型I的DEPT图。

图9化合物A晶型I的D NMR图。

图10化合物A晶型I的 ¹⁹F NMR图。

图11化合物A晶型I的HSQC-NMR图。

图12化合物A晶型I的HMBC-NMR图。

图13化合物A晶型I的COSY-NMR图。

图14化合物A晶型I的IR图。

图15化合物A晶型I的UV图。

图16化合物A晶型I的HR-MS图。

图17化合物A晶型II的XRPD图。

图18化合物A晶型III的XRPD图。

图19化合物A晶型IV的XRPD图。

图20化合物A晶型V的XRPD图。

图21化合物A晶型VI的XRPD图。

图22化合物A晶型VII的XRPD图。

图23化合物A游离碱室温打浆所得固体的XRPD图。

图24化合物A晶型V加热至190℃的XRPD图。

图25化合物A马来酸盐晶型I的XRPD图。

图26化合物A马来酸盐晶型I的DVS图。

图27 DVS测试前后化合物A马来酸盐晶型I的XRPD对比图。

图28化合物A乙酸盐晶型I的XRPD图。

图29化合物A乙酸盐晶型I的DVS图。

图30 DVS测试前后化合物A乙酸盐晶型I的XRPD对比图。

图31化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的XRPD图。

图32化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的DVS图。

图33 DVS测试前后化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的XRPD对比图。

图34化合物A草酸盐晶型I的XRPD图。

图35化合物A硫酸盐晶型I的XRPD图。

图36化合物A氢溴酸盐晶型I的XRPD图。

图37化合物A盐酸盐晶型I的XRPD图。

图38化合物A盐酸盐晶型I的DVS图。

图39 DVS测试前后化合物A盐酸盐晶型I的XRPD对比图。

图40化合物A甲磺酸盐晶型I的XRPD图。

图41化合物A晶型I的加速稳定性研究的XRPD图。

图42化合物化合物A马来酸盐晶型I的加速稳定性研究的XRPD图。

图43化合物化合物A乙酸盐晶型I的加速稳定性研究的XRPD图。

图44化合物化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的加速稳定性研究的XRPD图。

图45化合物A晶型I在不同溶出介质中的XRPD图。

图46化合物化合物A马来酸盐晶型I在不同溶出介质中的XRPD图。

图47化合物化合物A乙酸盐晶型I在不同溶出介质中的XRPD图。

图48化合物A晶型I的单晶结构。

图49化合物A单晶样品的计算值和测量值的XRPD对比图。

发明详述

通过参考本发明的实施方案的以下详细描述和本文包括的实施例，可以更容易地理解本发明。应理解的是，本文使用的术语仅仅是为了描述具体实施方案的目的，而不意图是限制性的。应进一步理解的是，除非文本具体定义，否则应赋予本文使用的术语在相关领域已知的普通含义。

如本文所使用的，除非另外指出，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数引用。例如，“一个”化合物包括一个或多个化合物。

术语“约”是指当被本领域普通技术人员考虑时具有落入所接受的均值的标准误差内的值。例如， “约”意指所指示量±10％，或者为所指示量±5％。

如本文所使用的，术语“基本上”是指考虑特定方法典型的可变性以及测量数值的标准误差。例如，关于X射线粉末衍射峰的位置，术语“基本上”是指考虑峰位置和强度的典型的可变性。本领域技术人员将认识到，峰位置(2θ)将显示出一些可变性，通常高达±0.2°。此外，本领域技术人员将认识到，相对峰强度将显示设备间的可变性以及由于结晶度、优选取向、测试的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素而导致的可变性。类似地， ¹H、 ¹³C和 ¹⁹F的NMR谱(ppm)显示可变性，通常高达±0.2ppm。

本文使用的术语“结晶”和“晶型”是指具有规则重复排列的分子所构成的固体。结晶形式可以在热力学稳定性、物理参数、X射线结构和制备过程方面不同。

术语“无定型”是指分子无序排列所构成的固体。

本文使用的术语“溶剂合物”是指在晶格中具有通过非共价分子间结合的化学剂量或非化学剂量量的溶剂(如水、甲醇、乙酸乙酯等或者它们的混合物)的晶体形式。术语“水合物”是指其中溶剂为水的溶剂合物。

本文使用的术语“无水”是指含有如通过标准方法如卡尔-费歇尔(Karl Fisher analysis)所测定的小于约1％(w/w)吸附水分的结晶形式。

化合物A及其晶型

化合物，(10R)-7-氨基-12-氟-2-(甲基-d3)-10,16-二甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈，在本文中称为化合物A，或化合物A游离碱，具有下式：

本发明涉及化合物A的多种结晶形式，如“化合物A晶型I”、“化合物A晶型II”、“化合物A晶型III”、“化合物A晶型IV”、“化合物A晶型V”、“化合物A晶型VI”和“化合物A晶型VII”。在一些实施方案中，这些化合物的晶型可为溶剂合物、水合物或非溶剂合物形式。

化合物A晶型I

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A晶型I，其为无水合物。

在另一个实施方案中，在使用CuK _α辐射得到的晶型I的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：16.175±0.2、17.299±0.2和21.218±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.637±0.2、12.555±0.2、14.343±0.2和19.366±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：7.435±0.2、10.11±0.2、11.808±0.2、14.922±0.2、18.359±0.2、19.859±0.2、23.401±0.2、23.939±0.2、25.117±0.2、25.727±0.2、26.831±0.2和28.862±0.2。

在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图具有以下的特征峰：

角度°2θ±0.2°2θ	相对强度％
9.637	38.2
12.555	38.1
14.343	34.5
16.175	100
17.299	68.5
19.366	34.7
21.218	54.1

。

在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.1中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图1所示。

在另一个实施方案中，晶型I在差示扫描量热分析中在232±2℃具有熔融吸热峰。

在另一个实施方案中，晶型I在热解重量分析中，在150℃前基本无失重。

在另一个实施方案中，晶型I具有以下单晶参数：

在另一个实施方案中，晶型I在红外吸收光谱中在以下cm ^-1处具有吸收峰：829±2、878±2、1069±2、1252±2、1344±2、1368±2、1395±2、1420±2、1433±2、1491±2、1499±2、1616±2、1645±2、2228±2、2934±2、2980±2、3111±2、3184±2、3308±2、3383±2和3474±2。在另一个实施方案中，晶型I具有基本上如图14所示的红外吸收光谱图。

在另一个实施方案中，晶型I在UV光谱中在以下nm处具有吸收峰：206±2和317±2。在另一个实施方案中，晶型I具有基本上如图15所示的UV光谱。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A晶型II，其为丁酮合物。

在另一个实施方案中，在使用CuK _α辐射得到的晶型II的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：7.591±0.2、12.081±0.2和23.364±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：14.577±0.2、15.595±0.2、16.948±0.2、17.615±0.2和20.448±0.2。

角度°2θ±0.2°2θ	相对强度％
7.591	100
12.081	24.7
14.577	12.9
15.595	10.2
16.948	14.2
17.615	14.4
20.448	14.6
23.364	17.4

。

在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.2中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图17所示。

在另一个实施方案中，晶型I在差示扫描量热分析中在230±2℃具有熔融吸热峰。

在另一个实施方案中，晶型I在热解重量分析中，在160℃前有约6.69％的失重。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A晶型III，其为丁酮合物。

在另一个实施方案中，在使用CuK _α辐射得到的晶型III的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：23.149±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：11.429±0.2、13.027±0.2、14.542±0.2、17.949±0.2和26.994±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：10.543±0.2、15.353±0.2、18.362±0.2、21.161±0.2、22.506±0.2和26.006±0.2。

角度°2θ±0.2°2θ	相对强度％
11.429	22.2
13.027	21.7
14.542	21.3
17.949	19.1
23.149	100
26.994	20.4

。

在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.3中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图18所示。

在另一个实施方案中，晶型III在差示扫描量热分析中在226±2℃具有熔融吸热峰。

在另一个实施方案中，晶型III在热解重量分析中，在165℃前有约5.31％的失重。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A晶型IV，其为无水合物。

在另一个实施方案中，在使用CuK _α辐射得到的晶型IV的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：10.113±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：11.583±0.2、11.768±0.2、12.098±0.2、17.143±0.2和19.267±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.718±0.2、12.439±0.2、13.339±0.2、17.649±0.2、20.703±0.2、21.809±0.2、22.427±0.2、25.081±0.2、27.576±0.2和28.959±0.2。

角度°2θ±0.2°2θ	相对强度％
10.113	100
11.583	31
11.768	35.2
12.098	25.9
17.143	46.2
19.267	26.6

。

在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.4中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图19所示。

在另一个实施方案中，晶型IV在差示扫描量热分析中在232±2℃具有熔融吸热峰。

在另一个实施方案中，晶型IV在热解重量分析中，在200℃前有约0.28％的失重。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A晶型V，其为无水合物。

在另一个实施方案中，在使用CuK _α辐射得到的晶型V的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：6.939±0.2、16.276±0.2和17.494±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：4.912±0.2、9.774±0.2、12.709±0.2、14.246±0.2、14.482±0.2、17.242±0.2、18.519±0.2、19.425±0.2、21.001±0.2、21.317±0.2、22.734±0.2、25.218±0.2和29.688±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：10.326±0.2、10.859±0.2、15.289±0.2、16.708±0.2、19.941±0.2、23.09±0.2、23.424±0.2、24.25±0.2、25.808±0.2、26.241±0.2、26.987±0.2、28.841±0.2、29.332±0.2、31.071±0.2和31.856±0.2。

角度°2θ±0.2°2θ	相对强度％
4.912	28.1
6.939	100
9.774	30.1
12.709	41.4

14.246	29.4
14.482	33.4
16.276	55.9
17.242	42.4
17.494	76.9
18.519	25.7
19.425	34.7
21.001	27.3
21.317	29.5
22.734	26.7
25.218	28.2
29.688	26.1

。

在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.5中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图20所示。

在另一个实施方案中，晶型V在差示扫描量热分析中在232±2℃具有熔融吸热峰。

在另一个实施方案中，晶型V在热解重量分析中，在200℃前有约0.22％的失重。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A晶型VI，其为无水合物。

在另一个实施方案中，在使用CuK _α辐射得到的晶型VI的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：10.247±0.2、12.198±0.2和17.258±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：12.514±0.2、17.596±0.2、19.406±0.2、21.888±0.2和27.599±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：18.659±0.2、22.479±0.2、23.799±0.2、24.41±0.2、25.158±0.2和28.504±0.2。

角度°2θ±0.2°2θ	相对强度％
10.247	100
12.198	70.6
12.514	42.8
17.258	53.8
17.596	44.5
19.406	27.9
21.888	30.3
27.599	27.5

。

在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.6中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图21所示。

在另一个实施方案中，晶型VI在差示扫描量热分析中在233±2℃具有熔融吸热峰。

在另一个实施方案中，晶型VI在热解重量分析中，在200℃前几乎无失重。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A晶型VII，其为溶剂合物。

在另一个实施方案中，在使用CuK _α辐射得到的晶型VII的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：7.138±0.2和9.876±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：12.572±0.2、12.945±0.2、14.675±0.2和17.16±0.2。

角度°2θ±0.2°2θ	相对强度％
7.138	100
9.876	51.2
12.572	31.6
12.945	38.5

14.675	30.3
17.16	26.2

。

在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表3.7中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图22所示。

在另一个实施方案中，晶型VII在差示扫描量热分析中在232±2℃具有熔融吸热峰。

在另一个实施方案中，晶型VII在热解重量分析中，在200℃前有约0.35％的失重。

化合物A的盐及其晶型

本发明涉及化合物A的多种盐，例如马来酸盐、乙酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、草酸盐、盐酸盐、以及甲磺酸盐。

本发明还涉及化合物A的多种盐的结晶晶型，如“化合物A马来酸盐晶型I”、“化合物A乙酸盐晶型I”、“化合物A对甲苯磺酸盐晶型I”、“化合物A氢溴酸盐晶型I”、“化合物A硫酸盐晶型I”、“化合物A草酸盐晶型I”、“化合物A盐酸盐晶型I”和“化合物A甲磺酸盐晶型I”。

化合物A马来酸盐晶型I

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A马来酸盐(1:1)晶型I，其为无水合物。

在另一个实施方案中，在使用CuK _α辐射得到的晶型的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.737±0.2、12.241±0.2和23.08±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：11.982±0.2、13.601±0.2、16.495±0.2、17.186±0.2、19.625±0.2和24.527±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：7.577±0.2、15.286±0.2、17.358±0.2、17.553±0.2、19.971±0.2、22.087±0.2、23.879±0.2、25.239±0.2、25.844±0.2、26.189±0.2、29.644±0.2和31.501±0.2。

角度°2θ±0.2°2θ	相对强度％
9.737	80
11.982	41
12.241	100
13.601	28
16.495	32
17.186	25
19.625	38
23.08	98
24.527	36

。

在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表7.1中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图25所示。

在另一个实施方案中，所述晶型在差示扫描量热分析中在209±2℃具有熔融吸热峰。

在另一个实施方案中，所述晶型在热解重量分析中，在175℃前有约0.44％的失重。

化合物A乙酸盐(1:1)晶型I

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A乙酸盐(1:1)晶型I，其为无水合物。

在另一个实施方案中，在使用CuK _α辐射得到的晶型的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：12.866±0.2和23.129±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：10.521±0.2、11.409±0.2、13.005±0.2、14.521±0.2、17.91±0.2和21.14±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：15.349±0.2、16.707±0.2、17.236±0.2、18.343±0.2、19.961±0.2、22.536±0.2、25.985±0.2和26.993±0.2。

角度°2θ±0.2°2θ	相对强度％
10.521	35.1
11.409	46.7
12.866	50.7
13.005	26.2
14.521	45.3
17.91	39.3
21.14	27.3
23.129	100

。

在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表7.2中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图28所示。

在另一个实施方案中，所述晶型在差示扫描量热分析中在232±2℃具有熔融吸热峰。

在另一个实施方案中，所述晶型在热解重量分析中，在140℃前有约0.67％的失重。

化合物A对甲苯磺酸盐(1:1)晶型I

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A对甲苯磺酸盐(1:1)晶型I，其为无水合物。

在另一个实施方案中，在使用CuK _α辐射得到的晶型的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：10.583±0.2和21.674±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：12.968±0.2和14.503±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：5.544±0.2、14.012±0.2、16.886±0.2、18.417±0.2、19.607±0.2、21.298±0.2、23.266±0.2和26.437±0.2。

角度°2θ±0.2°2θ	相对强度％
10.583	100
12.968	29.6
14.503	38.6
21.674	51.3

。

在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表7.3中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图31所示。

在另一个实施方案中，所述晶型在差示扫描量热分析中在269±2℃具有熔融吸热峰。

在另一个实施方案中，所述晶型在热解重量分析中，在220℃前有约0.6％的失重。

化合物A草酸盐(1:1)晶型I

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A草酸盐(1:1)晶型I，其为溶剂合物。

在另一个实施方案中，在使用CuK _α辐射得到的晶型的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：4.32±0.2和6.642±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：5.54±0.2、10.366±0.2、10.98±0.2和13.242±0.2。

角度°2θ±0.2°2θ	相对强度％
4.32	31.2
5.54	27.5
6.642	100
10.366	18.1
10.98	15
13.242	19.6

。

在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表7.4中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图34所示。

在另一个实施方案中，所述晶型在热解重量分析中，在130℃前有约0.86％的失重。

化合物A硫酸盐晶型I

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A硫酸盐晶型I，其为一水合物。

在另一个实施方案中，在使用CuK _α辐射得到的晶型的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：15.763±0.2和23.266±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：11.604±0.2、13.318±0.2、14.74±0.2、15.961±0.2、18.385±0.2、19.228±0.2、21.413±0.2、22.361±0.2、23.936±0.2和24.958±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：11.78±0.2、12.667±0.2、19.447±0.2、22.083±0.2、22.576±0.2、23.618±0.2、27.303±0.2、27.522±0.2、28.765±0.2、29.725±0.2、30.906±0.2和32.032±0.2。

角度°2θ±0.2°2θ	相对强度％
11.604	33.5
13.318	37.9
14.74	30.9
15.763	96.3
15.961	28.5
18.385	45.4
19.228	28.6
21.413	44.1
22.361	44.3
23.266	100
23.936	27.4
24.958	28.3

。

在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表7.5中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图35所示。

在另一个实施方案中，所述晶型在差示扫描量热分析中在251±2℃具有熔融吸热峰。

在另一个实施方案中，所述晶型在热解重量分析中，在90℃前有约2.95％的失重。

化合物A氢溴酸盐晶型I

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A氢溴酸盐晶型I，其为一水合物。

在另一个实施方案中，在使用CuK _α辐射得到的晶型的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：13.206±0.2、23.995±0.2和24.941±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.222±0.2、11.905±0.2、19.937±0.2、26.773±0.2和27.5±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：12.652±0.2、14.702±0.2、16.396±0.2、16.924±0.2、18.636±0.2、19.148±0.2、20.294±0.2、21.102±0.2、21.532±0.2、25.492±0.2和33.154±0.2。

角度°2θ±0.2°2θ	相对强度％
9.222	25.3
11.905	39.8
13.206	100
19.937	28
23.995	83.3
24.941	60.9

26.773	33.3
27.5	45.1

。

在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表7.6中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图36所示。

在另一个实施方案中，所述晶型在差示扫描量热分析中在241±2℃具有熔融吸热峰。

在另一个实施方案中，所述晶型在热解重量分析中，在150℃前有约8.18％的失重。

化合物A盐酸盐晶型I

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A盐酸盐晶型I，其为溶剂合物。

在另一个实施方案中，在使用CuK _α辐射得到的晶型的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：12.079±0.2、13.319±0.2和24.093±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.38±0.2、12.749±0.2、24.92±0.2和27.559±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：6.699±0.2、7.944±0.2、8.28±0.2、14.111±0.2、14.758±0.2、17.103±0.2、18.618±0.2、19.996±0.2、20.449±0.2、21.83±0.2、25.118±0.2、26.613±0.2和27.006±0.2。

角度°2θ±0.2°2θ	相对强度％
9.38	35.3
12.079	52
12.749	26.8
13.319	100
24.093	59.9
24.92	47
27.559	25.7

。

在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表7.7中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图37所示。

在另一个实施方案中，所述晶型在差示扫描量热分析中在221±2℃具有熔融吸热峰。

在另一个实施方案中，所述晶型在热解重量分析中，在125℃前有约1.67％的失重，在125-230℃有约3.84％的失重。

化合物A甲磺酸盐(1:1)晶型I

在一个实施方案中，本发明提供了化合物A甲磺酸盐(1:1)晶型I。

在另一个实施方案中，在使用CuK _α辐射得到的晶型的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：8.338±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：11.706±0.2、13.932±0.2、14.738±0.2、18.341±0.2、21.148±0.2、21.588±0.2、22.597±0.2和25.732±0.2。在另一个实施方案中，在所述X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.363±0.2、10.092±0.2、12.513±0.2、15.053±0.2、15.742±0.2、19.093±0.2、23.17±0.2、23.716±0.2、24.469±0.2、24.65±0.2、24.824±0.2、30.238±0.2和32.189±0.2。

角度°2θ±0.2°2θ	相对强度％
8.338	100
11.706	91.7
13.932	80.9
14.738	56.7
18.341	82.2
21.148	50.3

21.588	72
22.597	51
25.732	69.4

。

在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图包含在表7.8中的2θ值处的一个或多个峰。在另一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图基本上如图40所示。

基本上纯的化合物A的晶型

本发明提供合成高纯度和高手性纯度的化合物A晶型的方法，其是安全的且适于大规模生产，可以用于包含化合物A晶型的组合物。一方面，化合物A晶型以商业规模方法生产。术语“商业规模方法”是指以至少约100g的单批次运行的方法。一方面，本申请的方法以提高收率(>90％)和有限的杂质生产化合物A晶型。

本文所用术语“纯度”是指基于HPLC的化合物A晶型的含量占比。纯度以化合物的“有机”纯度为基础。纯度不包括水、溶剂、金属、无机盐等。通过比较峰下面积，将化合物A晶型的纯度与参比标准的纯度进行比较。

在一个实施方案中，化合物A晶型具有不小于约96％的纯度。在另一个实施方案中，化合物A晶型具有不小于约98％的纯度。在另一个实施方案中，化合物A晶型具有不小于约98.5％的纯度。在另一个实施方案中，化合物A晶型具有不小于约99％的纯度。在另一个实施方案中，化合物A晶型具有不小于约99.5％的纯度。在另一个实施方案中，化合物A晶型的纯度是96.0％、96.1％、96.2％、96.3％、96.4％、96.5％、96.6％、96.7％、96.8％、96.9％、97.0％、97.1％、97.2％、97.3％、97.4％、97.5％、97.6％、97.7％、97.8％、97.9％、98.0％、98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。

本发明制备的化合物A晶型含有一个手性碳原子，属于R-构型。化合物A晶型的手性中心由起始原料引入，并不参与到后继的步骤，且未发现消旋现象。

本文所用术语“手性纯度”是指基于手性高效液相色谱测定的化合物A晶型的手性纯度。手性纯度以化合物的“有机”纯度为基础。手性纯度不包括水、溶剂、金属、无机盐等。通过比较峰下面积，将化合物A晶型的手性纯度与参比标准的手性纯度进行比较。

在一个实施方案中，化合物A晶型具有不小于约96％的手性纯度。在另一个实施方案中，化合物A晶型具有不小于约98％的手性纯度。在另一个实施方案中，化合物A晶型具有不小于约99％的手性纯度。在另一个实施方案中，化合物A晶型具有不小于约99.4％的手性纯度。在另一个实施方案中，化合物A晶型的手性纯度是96.0％、96.1％、96.2％、96.3％、96.4％、96.5％、96.6％、96.7％、96.8％、96.9％、97.0％、97.1％、97.2％、97.3％、97.4％、97.5％、97.6％、97.7％、97.8％、97.9％、98.0％、98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。

在一个实施方案中，本发明涉及含有小于约0.8％的总杂质的化合物A晶型。在另一个实施方案中，总杂质小于约0.5％。在另一个实施方案中，总杂质小于约0.3％。在另一个实施方案中，总杂质小于约0.2％。

在一个实施方案中，本发明涉及化合物A晶型含有不超过约1％的水、不超过约0.8％的水、不超过约0.7％的水、不超过约0.6％的水、不超过约0.5％的水、不超过约0.4％的水、不超过约0.3％的水、不超过约0.2％的水、不超过约0.1％的水、不超过约0.09％的水、不超过约0.08％的水、不超过约0.07％的水、不超过约0.06％的水、不超过约0.05％的水。在另一个实施方案中，本发明涉及A晶型含有不超过约0.11％的水。在另一个实施方案中，本发明涉及A晶型含有不超过约0.1％的水。在另一个实施方案中，本发明涉及A晶型含有不超过约0.09％的水。

药物组合物

在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含(i)药物活性成分：化合物A游离碱的晶型或其药学上可接受盐的晶型，(ii)稀释剂，(iii)崩解剂，(iv)粘合剂，和(v)润滑剂。

在以上方面的具体实施方案中，所述药物活性成分为化合物A游离碱的晶型；优选地，所述晶型选自化合物A晶型I、化合物A晶型II、化合物A晶型III、化合物A晶型IV、化合物A晶型V、化合物A晶型VI和化合物A晶型VII；优选地，所述晶型为化合物A晶型I。在另一具体实施方案中，所述药物活性成分选自化合物A马来酸盐晶型I、化合物A乙酸盐晶型I、化合物A对甲苯磺酸盐晶型I、化合物A氢溴酸盐晶型I、化合物A硫酸盐晶型I、化合物A草酸盐晶型I、化合物A盐酸盐晶型I和化合物A甲磺酸盐晶型I；优选地，所述晶型选自化合物A马来酸盐晶型I和化合物A乙酸盐晶型I。

在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述晶型占药物组合物总重的重量百分比为1-30％，优选2-20％，优选3-15％，更优选约4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％，以化合物游离碱所占的重量计算；优选地，其中所述晶型在单位剂量中的含量为1-100mg，优选2-50mg，优选3-40mg，优选约5、10、15、20、25、30、35或40mg。

在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述稀释剂占药物组合物总重的重量百分比为65-95％，优选70-90％，优选约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％；优选地，其中所述稀释剂在单位剂量中的含量为50-380mg，优选60-360mg，优选70-350mg，例如约70mg或350mg。

在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述稀释剂选自微晶纤维素、无水磷酸氢钙和甘露醇，例如微晶纤维素102、甘露醇100SD和甘露醇50C，以及它们的混合物；优选地，当微晶纤维素102和甘露醇50C同时存在时，微晶纤维素102与甘露醇50C的重量比为5:1至1:5，优选3:1至1:2，优选约2:1。

在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述崩解剂占药物组合物总重的重量百分比为1-5％，优选2-4％，优选约2％、2.5％、3％、3.5％或4％；优选地，其中所述崩解剂在单位剂量中的含量为1-20mg，优选2-16mg，优选约2、2.5、3、6、9或12mg。

在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮XL-10，优选交联羧甲基纤维素钠。

在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述粘合剂占药物组合物总重的重量百分比为1-5％，优选2-4％，优选约2％、2.5％、3％、3.5％或4％；优选地，其中所述粘合剂在单位剂量中的含量为1-20mg，优选2-16mg，优选约2、2.5、3、6、9或12mg。

在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述粘合剂为羟丙纤维素EXF或聚维酮K30，优选羟丙纤维素EXF。

在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述润滑剂占药物组合物总重的重量百分比为0.1-5％，优选0.5-2％，优选约1％；优选地，其中所述润滑剂在单位剂量中的含量为0.1-20mg，优选0.5-8mg，优选约0.5、1、2、3、4、5、6、7或8mg。

在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠PRUV，优选硬脂酸镁。

在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其包含以下成分：

(i)重量百分比为1-30％的化合物A晶型I，

(ii)重量百分比为65-95％的微晶纤维素102和甘露醇50C(重量比约为2:1)，

(iii)重量百分比为2-4％的交联羧甲基纤维素钠，

(iv)重量百分比为2-4％的羟丙纤维素EXF，和

(v)重量百分比为0.1-5％的硬脂酸镁。

在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其中单位剂量包含以下成分：

(i)约5mg化合物A晶型I，

(ii)约45mg微晶纤维素102和约25mg甘露醇50C，

(iii)约2.5mg交联羧甲基纤维素钠，

(iv)约2.5mg羟丙纤维素EXF，和

(v)约1mg硬脂酸镁。

(i)约25mg化合物A晶型VI，

(ii)约230mg一水乳糖和约120mg微晶纤维素，

(iii)约12mg交联羧甲基纤维素钠，

(iv)约12mg羟丙纤维素EXF，和

(v)约4mg硬脂酸镁。

在另一方面，本发明提供上述药物组合物，其为片剂，优选包衣片剂；优选地，所述包衣剂为欧巴代II 85F620077。

药理和功效

另一方面，本发明提供了在受试者中治疗异常细胞生长的方法，包括向所述受试者给药有效量的化合物A游离碱或其药学上可接受的盐、及其各种晶型。

在一个实施方案中，异常细胞生长是癌症。在另一个实施方案中，异常细胞生长是由间变性淋巴瘤激酶(ALK)介导的癌症。在另一个实施方案中，异常细胞生长是遗传上改变的ALK激酶。在另一个实施方案中，该突变是L1196M。在另一个实施方案中，该突变是G1202R。在另一个实施方案中，该突变是L1196M/G1202R。

在另一个实施方案中，异常细胞生长是由ROS1激酶介导的癌症。在另一个实施方案中，ROS1激酶是遗传上改变的ROS1激酶。在另一实施方案中，该突变是G2032R。

在另一个实施方案中，异常细胞生长是癌症，其选自：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤黑色素瘤或眼球内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、结肠癌、乳癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉癌、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脊髓轴癌、脑干神经胶质瘤、脑垂体腺瘤或其组合。

在另一个实施方案中，异常细胞生长是NSCLC。在另一个实施方案中，NSCLC由ALK和/或ROS1介导。在另一个实施方案中，NSCLC是由遗传上改变的ALK和/或遗传上改变的ROS1介导的NSCLC。

实施例

缩略语

SGF：人工胃液

FaSSIF：空腹状态下人工胃液

FeSSIF：进食状态下人工胃液

HBr：氢溴酸

HCl：盐酸

H ₂SO ₄：硫酸

PTSA：对甲苯磺酸

CH ₃SO ₃H：甲磺酸

PhSO ₃H：苯磺酸

Oxalic acid：草酸

Maleic acid：马来酸

MeOH：甲醇

EtOH：乙醇

IPA：异丙醇

IBA：异丁醇

MEK：丁酮

THF：四氢呋喃

ACN：乙腈

MTBE：甲基叔丁基醚

EtOAc：乙酸乙酯

Acetone：丙酮

IPrOAc：乙酸异丙酯

H ₂O：水

hr：小时

min：分钟

μL：微升

通用方法1.X射线粉末衍射(XRPD)

实验所得固体样品用D8 advance粉末X射线衍射分析仪(Bruker)进行分析。该仪器配备了LynxEye检测器。D8 advance粉末X射线衍射分析仪(Bruker)测试样品的2θ扫描角度从3°到40°，扫描步长为0.02°，扫描速度为0.3秒/步，测定样品时的光管电压和光管电流分别为40KV和40mA。

通用方法2.偏光显微镜分析(PLM)

PLM分析采用的仪器型号为ECLIPSE LV100POL偏光显微镜(尼康，日本)。

通用方法3.核磁共振氢谱分析( ¹H NMR)

经 ¹H NMR确认固体样品的化学结构。 ¹H NMR分析采用的仪器是配备有B-ACS 120自动进样系统的Bruker Advance 300。

通用方法4.差示扫描量热分析(DSC)

差示扫描量热分析的仪器型号为Discovery DSC 250(TA，美国)。称取约2mg样品置于DSC样品盘中并扎孔。将样品在25℃平衡后以10℃/min的速率加热至300℃。

通用方法5.热解重量分析(TGA)

热重分析仪的型号为Discovery TGA 55(TA，美国)。将样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，质量在TGA加热炉内自动称量后，将样品以10℃/min的速率加热至300℃。

通用方法6.动态水分吸脱附分析(DVS)

利用DVS Intrinsic(SMS,UK)对样品进行了吸湿性测试。称取30～50mg样品置于样品盘中，并记录25℃下样品质量随湿度的变化。仪器参数如下所示：

平衡： 60分钟

RH(％)测量点：

吸附： 0，10，20，30，40，50，60，70，80，90

脱附： 90，80，70，60，50，40，30，20，10，0

吸湿性测试完成后利用XRPD对样品晶型进行测试。

实施例1 化合物A的制备

采用以下路线进行合成：

步骤1：化合物G的合成。

向配有磁力搅拌的250mL三口烧瓶中加入化合物J(7.0g，42.2mmol)和无水二氯甲烷(120mL)，搅拌溶清，依次加入化合物H(8.77g，46.4mmol)和三乙胺(4.69g，46.4mmol)，氮气氛下室温搅拌30分钟，得一淡黄色澄清溶液，待用。

向另一配有磁力搅拌的500mL三口烧瓶中加入无水氯化铝(6.17g，46.4mmol)，抽真空并氮气置换，氮气氛下加入无水二氯甲烷(60mL)，冰水浴冷却到0℃，缓慢滴加入三乙胺(6.39g，63.3mmol)，滴毕，保温搅拌10分钟。缓慢滴加入上述原料的二氯甲烷溶液，30min滴完，继续保温搅拌反应2小时。TLC(PE:EA＝1:1)及HPLC监测反应完全，加入水(200mL)淬灭反应，分出有机相，水层二氯甲烷萃取(100mL*2)，合并有机相，依次水洗(100mL)、饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得黄色油状物12.66g，收率94.0％，HPLC>90％，ee>98％。该中间体室温下放置不稳定，宜直接投于下一步或者冰箱-20℃保存。LC-MS(APCI):m/z＝320.1(M+1) ⁺。 ¹H NMR(300MHz,CDCl ₃)δ(ppm):7.92-7.89(m,1H),7.27-7.17(m,2H),7.03-6.97(m,1H),6.84(s,1H),4.92(q,J＝6.3Hz,1H),4.83(s,2H),2.89(s,3H),1.50(d,J＝6.3Hz,3H).

步骤2：化合物F的合成

向配有磁力搅拌的250mL三口烧瓶中加入化合物G(12.6g，39.5mmol)和无水二氯甲烷(120mL)，搅拌溶清，冰水浴冷却，加入三乙胺(7.98g，79.5mmol)，再缓慢滴加入甲基磺酰氯(5.85g，51.4mmol)，滴毕，拆去冰浴，氮气氛下室温搅拌反应1小时。TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示反应完全，加入冰水(100mL)淬灭反应，分出有机相，水层二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，依次水洗(50mL)、饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，溶于无水乙腈(50mL)中，待用。

步骤3：化合物D-a的合成。

向另一配有磁力搅拌的250mL三口烧瓶中加入化合物E-a(11.2g，59.3mmol)和乙腈(200mL)，搅拌下加入碳酸铯(25.7g，79.0mmol)，氮气氛下升温到50℃，保温搅拌30分钟。50℃下缓慢滴加入上述化合物F的乙腈溶液，10分钟滴完，滴毕，保温搅拌反应2小时。TLC(DCM:MeOH＝20:1)及HPLC监测显示反应完全，冷却到室温，加入水(200mL)淬灭反应，乙酸乙酯(300mL)稀释反应液，搅拌5分钟，通过硅藻土滤除不溶性固体物，乙酸乙酯洗涤(50mL)，滤液分出有机层，水相乙酸乙酯萃取(60mL*2)，合并有机相，饱和碳酸钠水液洗涤(100mL*3)，饱和食盐水洗(60 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得棕色固体17.5g，收率90.1％，HPLC>85％，ee>95％。LC-MS(APCI):m/z＝390.1(M+1) ⁺。

步骤4：化合物C的合成。

向配有磁力搅拌的250mL单口烧瓶中加入式化合物D-a(17.5g，35.8mmol)和二氯甲烷(200mL)，搅拌溶清，依次加入三乙胺(14.5g，143.2mmol)和DMAP(850mg，7.2mmol)，缓慢滴加入Boc ₂O(23.4g，107.4mmol)，氮气氛下室温搅拌反应过夜。TLC(DCM:MeOH＝20:1)及HPLC监测显示反应完全，减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱(EA/PE＝0-35％)得白色固体15.4g，收率62.4％，HPLC>95％，ee>95％。LC-MS(APCI):m/z＝590.1(M+1-100) ⁺。1H NMR(300MHz，CDCl ₃)(δ/ppm):8.06(d,J＝1.8Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.24-7.20(m,2H),7.04-6.98(m,1H),6.81(s,1H),5.66-5.59(m,1H),4.89-4.69(m,2H),2.97(s,3H),1.58(d,J＝6.0Hz,3H),1.47(s,18H).

步骤5：化合物B的合成。

向配有磁力搅拌的500mL单口烧瓶中加入化合物C(15.4g，22.3mmol)和2-甲基-2-丁醇(300mL)，搅拌溶清，加入醋酸钾(6.56g，66.9mmol)，抽真空并氮气置换3次，迅速加入醋酸钯(0.75g，3.35mmol)和正丁基二(1-金刚烷基)膦(1.60g，4.46mmol)，抽真空并氮气置换3次，反应液氮气氛下升温到110℃并保温搅拌反应过夜。TLC(PE:EA＝1:1)及HPLC监测反应完全，冷却到室温，加入二氯甲烷(300mL)稀释反应液，通过硅藻土滤除不溶性固体，二氯甲烷(50mL)洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩至干，加入乙腈(150mL)，升温回流1小时，拆去油浴，缓慢冷却到室温，析出大量白色固体，过滤，乙腈洗涤滤饼(10mL)，干燥得该白色固体8.2g，收率60.4％，HPLC>99.5％，ee>99.9％。LC-MS(APCI):m/z＝510.1(M+1-100) ⁺。 ¹H NMR(300MHz，CDCl ₃)(δ/ppm):8.22(d,J＝1.8Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.22-7.16(m,2H),7.03-6.96(m,1H),5.76-5.70(m,1H),4.42(q,J＝14.1Hz,2H),3.15(s,3H),1.76(d,J＝6.0Hz,3H),1.44(s,18H).

步骤6：化合物A的合成。

向配有磁力搅拌的250mL单口烧瓶中加入化合物B(8.2g，13.5mmol)和二氯甲烷(100mL)，搅拌溶清，冰水浴冷却，缓慢滴加入三氟醋酸(20mL)，滴毕，拆去冰浴，室温搅拌反应2小时。TLC(DCM:MeOH＝20:1)及HPLC监测反应完全，减压蒸除有机溶剂，冷却下加入二氯甲烷(100mL)及饱和碳酸氢钠水液(60mL)，搅拌10分钟，分出有机相，水层二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，依次水洗(30mL)、饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得无定型形式的白色固体5.1g，收率92.6％，HPLC>99.5％，ee>99.9％。LC-MS(APCI):m/z＝410.2(M+1) ⁺。 ¹H NMR(300MHz，CDCl ₃)(δ)ppm 7.79(d，J＝1.8Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.06-6.97(m,1H),6.87(d,J＝1.8Hz,1H),5.75-5.70(m,1H),5.09(br s,2H),4.40(q,J＝14.1Hz,2H),3.12(s,3H),1.78(d,J＝6.6Hz,3H)。

实施例2 化合物A的多晶型的制备

在对化合物A游离碱的多晶型筛选中，以化合物A为起始物质，采用室温挥发法、混悬搅拌和反溶剂沉淀等方法来进行化合物A游离碱的多晶型筛选，发现了四种无水晶型(晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI)和三种溶剂合物(晶型II、晶型III和晶型VII)。

实施例2.1 起始物质处理和化合物A晶型I的制备

称取一定量的起始物质化合物A，向其中加入异丁醇溶剂，室温条件下悬浮打浆一天后抽滤，固体于50℃下真空干燥过夜，得到1g化合物A晶型I，其为无水晶型。

实施例2.2 96-孔板中13×13(1:1)二元溶剂的筛选

称取约30mg的化合物A晶型I加入到13个8mL小瓶中并逐渐加入3mL相应的溶剂，分别为甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、丁酮、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、丙酮、水、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。在室温条件下搅拌一段时间后过滤，滤液备用。将滤液用于96-孔板中二元溶剂的筛选。将上述相应的滤液两两分布于孔板中，每种滤液的体积为100μL。将96-孔板用封口膜密封，置于室温条件下的通风橱内使其挥发蒸干。96-孔板中13种溶剂的信息见表2.2。

表2.2：96-孔板中13×13溶剂的信息

注：AM为无定型；CR为晶型；GL为玻璃态

*为表中所示该孔样品结果为XRPD结果，其它孔中样品为PLM结果

对96-孔板中析出的固体进行PLM和XRPD测试，得到一种新的晶型，命名为化合物A晶型II。晶型II是在丁酮/异丙醇、丁酮/四氢呋喃、丁酮/乙腈、丁酮/丙酮、丁酮/二氯甲烷、丁酮/乙酸乙酯和丁酮/乙酸异丙酯中得到的。其它溶剂中得到无定型或结晶度较差的固体。

实施例2.3 13种单一溶剂的蒸发结晶研究

将实施例2.2中用于铺96-孔板剩余的13种单一滤液放置于通风橱中，室温条件下自然挥干3天，样品于50℃真空干燥过夜，得到两种新晶型。在丁酮的单一溶剂中蒸发得到一种新晶型，命名为化合物A晶型III。在甲醇的单一溶剂中蒸发得到另一种新晶型，命名为化合物A晶型IV。在其它溶剂中挥发得到无定型或结晶度较差的固体。

实施例2.4 室温混悬打浆研究

将一定量的化合物A晶型I，向其中加入不同的溶剂，室温条件下悬浮打浆一天后抽滤，样品于50℃真空干燥过夜，并对其进行XRPD表征。实验条件和结果见表2.4。

表2.4室温混悬打浆的实验条件和结果

编号	化合物A晶型I(mg)	溶剂	溶剂体积量(μL)	体积比(V:V)	结果
1	33.2	IPrOAc	500	/	晶型I
2	33.3	EtOH	500	/	晶型I
3	31.6	MTBE/MeOH	500	9：1	晶型I
4	31.2	IPA/EtOAc	500	4：1	N/A
5	33.0	IBA/EtOAc	500	4：1	N/A
6	35.0	H ₂O/MeOH	500	9：1	晶型V
7	32.3	MeOH	500	/	晶型VI
8	32.3	H ₂O/ACN	500	9：1	晶型VII

结果显示除了在乙酸异丙酯、乙醇和MTBE/MeOH(9:1)中得到晶型I以外，还得到了三种新晶型，命名为晶型V、晶型VI和晶型VII。其中，晶型V是在水和甲醇的混悬液中得到；晶型VI是在甲醇的混悬液中得到；晶型VII是在水和乙腈的混悬液中得到。

实施例2.5 50℃混悬打浆研究

将30mg的化合物A晶型I置于500μL的不良溶剂中配制成悬浮液，将悬浮液在50℃条件下悬浮打浆一天后抽滤，样品于50℃真空干燥过夜，并对其进行XRPD表征。实验条件和结果见表2.5。

表2.5 50℃混悬打浆的实验条件和结果

编号	化合物A晶型I(mg)	溶剂	溶剂体积量(μL)	结果
1	30.0	H ₂O	500	晶型I
2	30.0	Heptane	500	晶型I
3	30.0	IBA	500	晶型I
4	30.0	IPA	500	晶型I
5	30.0	MTBE	500	晶型I

结果显示，所有溶剂体系中均得到晶型I。

实施例2.6 反溶剂沉淀研究

将30mg的化合物A晶型I置于200μL的良溶剂中并进行室温搅拌，分别加入反溶剂进行反溶剂沉淀实验。所得固体进行XRPD表征。实验条件和结果见表2.6。

表2.6反溶剂沉淀的实验条件和结果

编号	化合物A晶型I(mg)	良溶剂/体积量	反溶剂/体积量	结果
1	34.1	Acetone(200μL)	MTBE(6.2μL)	N/A
2	30.8	THF(200μL)	MTBE(5μL)	N/A
3	33.2	ACN(200μL)	MTBE(4μL)	N/A
4	34.1	EtOAc(200μL)	MTBE(2μL)	晶型I
5	33.7	Acetone(200μL)	IPA(4μL)	N/A
6	33.3	THF(200μL)	IPA(4μL)	N/A
7	31.1	ACN(200μL)	IPA(4μL)	N/A
8	34.9	EtOAc(200μL)	IPA(4μL)	N/A

结果显示，只在乙酸乙酯/MTBE中得到晶型I，其他均未析出固体。

实施例3 化合物A游离碱的多晶型表征

实施例3.1 化合物A晶型I的表征

按照实施例2.1中的方法制备得到化合物A晶型I，并通过XRPD、PLM、DSC、TGA、DVS、NMR、IR、UV和MS表征，具体结果如下：

XRPD分析

图1显示根据通用方法1采集的化合物A晶型I的XRPD数据。表3.1中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。XRPD结果表明晶型I的结晶度较好。

表3.1：化合物A晶型I的XRPD峰列表(2θ°)

峰	角度°2θ±0.2°2θ	相对强度
1	7.435	13.5
2	9.637	38.2
3	10.110	23.5
4	11.808	10.1
5	12.555	38.1
6	14.343	34.5
7	14.922	14.5
8	16.175	100.0
9	17.299	68.5
10	18.359	13.7
11	19.366	34.7
12	19.859	23.6
13	20.332	7.9
14	21.218	54.1
15	22.554	8.9
16	23.147	8.9
17	23.401	19.4

18	23.765	6.4
19	23.939	11.9
20	24.584	8.2
21	25.117	16.9
22	25.727	14.1
23	26.241	6.1
24	26.831	10.9
25	27.304	9.4
26	28.154	4.6
27	28.862	12.3
28	29.213	3.5
29	30.220	9.9
30	30.809	4.3
31	31.831	4.2
32	32.125	5.0
33	32.611	2.9
34	34.115	4.3
35	35.574	2.4
36	38.568	1.9

PLM分析

通过通用方法2对化合物A晶型I进行PLM分析。PLM结果表明晶型I为颗粒状晶体。

DSC和TGA热分析

图2和3分别显示通过通用方法4和5采集的化合物A晶型I的DSC和TGA图。DSC结果显示样品有一个窄的熔融吸热峰，其峰温度约为232.48℃，起始温度约为231.78℃。TGA结果显示样品在150℃有0.01339％的失重。DSC和TGA分析表明样品是无水晶型。

DVS分析

图4显示通过通用方法6采集的化合物A晶型I的DVS图。DVS结果显示：湿度从0％RH到80％RH，产生0.17％的增重。

DVS测试前后样品的晶型未发生改变，如图5。

NMR分析

仪器和设备：Bruker AVANCE III 400MHz核磁共振仪

溶剂：DMSO-d ₆

准确称取73.66mg化合物A晶型I，加入0.6mL DMSO-d ₆完全溶解后，转移至核磁管中，进行 ¹H-NMR、 ¹³C-NMR、DEPT、 ¹⁹F-NMR、HSQC、HMBC和COSY测试。

准确称取36.81mg化合物A晶型I，加入0.6mL DMSO完全溶解后，再加入50μL DMSO-d ₆混匀，转移至核磁管中，进行D-NMR测试。

化合物A的NMR原子分布结构式如下：

化合物A关键HMBC和COSY相关结构：

¹H-NMR

图6显示化合物A晶型I的核磁共振氢谱谱图，表3.2显示化合物A晶型I的核磁共振氢谱测定结果。

表3.2化合物A晶型I的核磁共振氢谱测定结果

化学位移(ppm)	峰形	质子数	归属
7.61	重叠	1H	H-20
7.58	重叠	1H	H-10
7.45	dd(J＝8.8，6.0Hz)	1H	H-17
7.16	td(J＝8.8，2.8Hz)	1H	H-18
6.80	d(J＝1.6Hz)	1H	H-5
6.23	br s	2H	NH-12
5.61	m	1H	H-14
4.41	d(J＝14.4Hz)	1H	H-4a
4.19	d(J＝14.4Hz)	1H	H-4b
2.99	s	3H	H-23
1.68	d(J＝6.0Hz)	3H	H-32

结果表明：氢谱共给出16个氢信号，结合HSQC，包括6个甲基氢，2个亚甲基氢，6个次甲基氢，以及2个活泼氢。化学位移在δ _H 6.23(br s，2H)的氢信号没有HSQC相关，根据与C-8的HMBC相关，归属为NH-12；化学位移在δ _H 7.61(重叠，1H)的芳氢信号根据与C-14，C-15，C-16，C-18和C-19有HMBC相关，归属为H-20；δ _H 7.58(重叠，1H)与C-1，C-2，C-5，C-8，C-9有HMBC 相关，归属为H-10；δ _H 7.45(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)与δ _H 7.16(td，J＝8.8，2.8Hz，1H)有COSY相关，结合HMBC相关，分别归属为H-17和H-18；化学位移在δ _H 6.80(d，J＝1.6Hz，1H)根据C-1，C-2，C-8，C-9和C-10的HMBC相关，将其归属为H-5；δ _H5.61(m，1H)与δ _H 1.68(J＝6.0Hz，3H)的氢信号有COSY相关，结合HMBC相关，分别归属为H-14和H-32；化学位移在δ _H 4.41(d，J＝14.4Hz，1H)和δ _H 4.19(d，J＝14.4Hz，1H)的亚甲基氢信号与C-2，C-3，C-13和C-23有HMBC相关，分别归属为H-4a和H-4b；化学位移在δ _H2.99(s，3H)的甲基氢信号，根据与C-4和C-13的HMBC相关，归属为H-23。

¹³C-NMR和DEPT

图7和8分别显示化合物A晶型I的核磁共振碳谱谱图和DEPT谱图，表3.3显示化合物A晶型I的核磁共振碳谱测定结果。

表3.3化合物A晶型I的核磁共振碳谱测定结果

化学位移(ppm)	碳的类型	归属
168.24	C＝O	C-13
164.57，162.12(J＝245Hz)	C	C-19
151.40	C	C-9
144.24	C	C-3
143.88，143.81(J＝7Hz)	C	C-15
138.63	C	C-8
137.15	CH	C-10
133.16，133.13(J＝3Hz)	C	C-16
129.04，128.96(J＝8Hz)	CH	C-17
127.66	C	C-2
119.00	CH	C-5
115.63，115.41(J＝22Hz)	CH	C-18
114.39，114.17(J＝22Hz)	CH	C-20
113.18	C	C-1
111.78	C	C-24/C-28
111.55	C	C-28/C-24
71.26	CH	C-14
46.96	CH ₂	C-4
38.64,38.43,38.21(J＝22Hz)	CD ₃	C-27
31.40	CH ₃	C-23
22.44	CH ₃	C-32

结果表明： ¹³C-NMR谱共给出21个碳信号，结合DEPT，表明其中包含2个甲基碳，1个亚甲基碳，6个次甲基碳，1个碳与氘原子相连，11个不连氢碳。通过HSQC数据，归属了上述所有连氢的碳信号，其余不连氢的碳通过化学位移和HMBC数据归属：HMBC谱中，δ _C 168.24与H-4，H-17，H-20和H-23相关，归属为C-13；δ _C 164.57，162.12与H-14，H-17，H-18和H-20相关，结合耦合常数，将其归属为C-19；δ _C 151.40与H-5，和H-10相关，归属为C-9；δ _C 144.24与H-4相关，结合化学位移，归属为C-3；δ _C 143.88，143.81与H-14，H-17，H-18，H-20和H-32相关，结合耦合常数，归属为C-15；δ _C 138.63与H-5，H-10，NH-12和H-14相关，归属为C-8；δ _C 133.16，133.13与H-14，H-17，H-18和H-20相关，归属为C-16；δ _C 127.66与H-4，H-5和H-10相关，归属为C-2；δ _C 113.18与H-5和H-10相关，结合化学位移，归属为C-1；δ _C 111.78和δ _C 111.55根据其化学位移，分别归属为C-24/C-28和C-28/C-24；δ _C 38.64,38.43,38.21根据化学位移和耦合常数，归属为C-27。

D-NMR谱

图9显示化合物A晶型I的核磁共振氘谱谱图。在D-NMR谱中，化学位移δ3.97处为氘原子信号。

¹⁹F-NMR谱

图10显示化合物A晶型I的核磁共振氟谱谱图。在 ¹⁹F-NMR谱中，化学位移在δ110.08处为与苯环相连的的氟信号。

HSQC和HMBC谱

图11和12显示化合物A晶型I的核磁共振HSQC和HMBC谱谱图，表3.4显示化合物A晶型I的核磁共振HSQC和HMBC谱测定结果。

表3.4化合物A晶型I的HSQC和HMBC谱测定结果

结果表明：HMBC谱中，H-20与C-13，C-14，C-15，C-16，C-18和C-19相关，H-17和C-13，C-14，C-15，C-16，C-18，C-19和C-20相关，H-18与C-15，C-16，C-19和C-20相关，H-14与C-8，C-15，C-16，C-19，C-20和C-32相关，H-32与C-14，C-15相关，H-10与C-1，C-2，C-5，C-8和C-9相关，H-5与C-1，C-2，C-8，C-9和C-10相关，与结构中存在片段A一致；H-4与C-2，C-3，C-13和C-23相关，H-23与C-4，C-13相关，与结构中存在片段B一致；H-17和H-20与C-13相关，表明片段A的C-16与片段B的C-13相连，H-5和H-10与C-2相关，表明片段A的C-1与片段B的C-2相连。

COSY

图13显示化合物A晶型I的核磁共振COSY谱谱图，表3.5显示化合物A晶型I的核磁共振COSY谱测定结果。

表3.5化合物A晶型I的COSY谱测定结果

¹H-NMR(ppm)	归属	COSY
7.45	H-17	H-18
5.61	H-14	H-32

结果表明：在COSY谱中，H-17与H-18相关，H-14与H-32相关，进一步证明结构中存在片段A。

IR分析

仪器和设备：岛津SHIMADZU IR Tracer 100傅里叶变换红外光谱仪

采用KBr压片法在4000-400cm ^-1波数范围内采集化合物A晶型I的红外吸收光谱。图14显示化合物A晶型I的红外光谱谱图，表3.6显示化合物A晶型I的红外光谱测定结果。

表3.6化合物A晶型I的红外光谱测定结果

吸收波数(cm ^-1)	振动类型	归属
3474，3383，3308	ν _N-H	NH ₂
3184，3111	ν _＝C-H	苯环
2980，2934	ν _C-H	CH ₃，CH ₂，CH
2228	ν _C≡N	C≡N
1645，1616	v _C＝O	C＝O
1499，1491	ν _C＝C	苯环
1433，1420，1395，1368，1344	δ _C-H	CH ₃，CH ₂，CH
1252，1069	ν _C-O-C	芳基醚
878，829	γ _＝C-H	苯环

结果表明：化合物A晶型I的化学结构中含有NH ₂，C≡N，CH ₃，CH ₂，CH，C＝O，苯环，芳基醚等结构。具体分析如下：3474，3383，3308cm ^-1处为N-H伸缩振动吸收峰，与结构中含有-NH ₂结构一致；3184，3111cm ^-1处为＝C-H的伸缩振动吸收峰，1499，1491cm ^-1处为C＝C双键的伸缩振动吸收峰，878，829cm ^-1为＝C-H的面外弯曲振动吸收峰，与结构中含有苯环结构一致；2980，2934cm ^-1处为饱和C-H键的伸缩振动吸收峰，1433，1420，1395，1368，1344cm ^-1处为饱和C-H键的弯曲振动吸收峰，与结构中含有CH ₃，CH ₂和CH结构一致；2228cm ^-1处为C≡N键的伸缩振动吸收峰，与结构中含有C≡N结构一致；1645，1616cm ^-1处为C＝O伸缩振动峰，与结构中含有羰基结构一致；1252cm ^-1处为C-O-C不对称伸缩振动吸收峰，1069cm ^-1处为C-O-C对称伸缩振动吸收峰，与结构中含有芳基醚结构一致。

UV分析

仪器和设备：UV-2600紫外-可见分光光度仪(日本岛津公司)

采用甲醇样品溶液(15.23μg/mL)进行UV分析，图15显示化合物A晶型I的紫外吸收测定谱图，表3.7显示化合物A晶型I的紫外吸收测试结果。

表3.7化合物A晶型I的UV测定结果

序号	峰/谷	波长(nm)	ABS	ε(*10 ⁴)
1	峰	317	0.3153	0.85
2	峰	206	0.9317	2.50
3	谷	278	0.1373	-

结果表明：λ _max 317，206nm的吸收峰为化合物共轭系统的n-π*跃迁及取代苯环的π-π*跃迁吸收峰。

HR-MS

仪器和设备：Waters Acquity I Class UPLC/Xevo G2-XS QT of HRMS超高效液相色谱高分辨质谱联用系统。

采用化合物A晶型I浓度为15.23μg/mL的甲醇溶液进行色谱分析。

图16显示化合物A晶型I的高分辨率质谱图，结果表明：高分辨质谱图中显示质荷比为m/z 410.1822[M+H] ⁺的离子峰，与理论值偏差小于5ppm(理论值410.1820，C ₂₁H ₁₇D ₃FN ₆O ₂)，提示样品分子式为C ₂₁H ₁₆D ₃FN ₆O ₂。

实施例3.2 化合物A晶型II的表征

按照实施例2.2中的方法在丁酮/乙酸乙酯混合溶剂挥干后制备得到化合物A晶型II，并通过XRPD、PLM、DSC和TGA表征，具体结果如下：

XRPD分析

图17显示根据通用方法1采集的化合物A晶型II的XRPD数据。表3.2中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。XRPD结果表明晶型II的结晶度较好。

表3.2：化合物A晶型II的XRPD峰列表(2θ°)

峰	角度°2θ±0.2°2θ	相对强度
1	7.591	100.0
2	10.198	4.9
3	12.081	24.7
4	13.025	7.3
5	13.846	4.8
6	14.577	12.9
7	15.595	10.2
8	16.510	7.7
9	16.948	14.2
10	17.615	14.4
11	20.017	8.8
12	20.448	14.6
13	21.076	3.6
14	22.703	3.8
15	23.364	17.4
16	24.369	8.4
17	24.933	4.2
18	25.990	4.8
19	26.700	3.9
20	27.957	4.0
21	28.976	3.1

PLM分析

通过通用方法2对化合物A晶型II进行PLM分析。PLM结果表明晶型II为不规则状晶体。

DSC和TGA热分析

通过通用方法4和5对化合物A晶型II进行DSC和TGA分析。DSC结果显示样品有一个熔融吸热峰，吸热峰的峰温度约为230.09℃，起始温度约为227.91℃。TGA结果显示样品在160℃约有6.69％的失重。DSC和TGA分析表明样品是丁酮溶剂合物。

实施例3.3 化合物A晶型III的表征

按照实施例2.3中的方法在丁酮的单一溶剂中蒸发得到化合物A晶型III，并通过XRPD、PLM、DSC和TGA表征，具体结果如下：

XRPD分析

图18显示根据通用方法1采集的化合物A晶型III的XRPD数据。表3.3中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。XRPD结果表明晶型III的结晶度较好。

表3.3：化合物A晶型III的XRPD峰列表(2θ°)

峰	角度°2θ±0.2°2θ	相对强度
1	7.631	3.6
2	10.543	13.7
3	11.429	22.2
4	13.027	21.7
5	14.542	21.3
6	15.353	11.4
7	16.742	5.9
8	17.241	4.8
9	17.949	19.1

10	18.362	13.7
11	19.964	6.3
12	21.161	13.4
13	22.506	12.2
14	23.149	100.0
15	23.876	4.0
16	24.065	3.3
17	26.006	14.1
18	26.202	9.8
19	26.460	3.8
20	26.779	3.3
21	26.994	20.4
22	28.894	3.2
23	29.294	3.6
24	30.179	4.4
25	32.088	2.9
26	34.730	1.9
27	35.078	1.8

PLM分析

通过通用方法2对化合物A晶型III进行PLM分析。PLM结果表明晶型III为不规则状晶体。

DSC和TGA热分析

通过通用方法4和5对化合物A晶型III进行DSC和TGA分析。DSC结果显示样品有一个熔融吸热峰，吸热峰的峰温度约为226.13℃，起始温度约为220.19℃。TGA结果显示样品在165℃约有5.31％的失重。DSC和TGA分析表明样品是丁酮溶剂合物。

实施例3.4 化合物A晶型IV的表征

按照实施例2.3中的方法在甲醇的单一溶剂中蒸发得到化合物A晶型IV，并通过XRPD、PLM、DSC和TGA表征，具体结果如下：

XRPD分析

图19显示根据通用方法1采集的化合物A晶型IV的XRPD数据。表3.4中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。XRPD结果表明晶型IV的结晶度一般。

表3.4：化合物A晶型IV的XRPD峰列表(2θ°)

峰	角度°2θ±0.2°2θ	相对强度
1	9.718	10.9
2	10.113	100.0
3	11.583	31.0
4	11.768	35.2
5	12.098	25.9
6	12.439	23.6
7	13.339	23.0
8	16.566	8.8
9	17.143	46.2
10	17.649	22.4
11	19.267	26.6
12	20.703	19.5
13	21.809	23.2
14	22.427	19.2
15	23.705	8.8
16	25.081	23.9
17	27.576	18.2

18	28.959	12.3
19	29.938	9.6

PLM分析

通过通用方法2对化合物A晶型IV进行PLM分析。PLM结果表明晶型IV为不规则状晶体。

DSC和TGA热分析

通过通用方法4和5对化合物A晶型IV进行DSC和TGA分析。DSC结果显示样品有一个吸热峰，其峰温度约为231.62℃，起始温度约为229.83℃。TGA结果显示样品在200℃前约有0.28％的失重。DSC和TGA分析表明样品是无水晶型。

实施例3.5 化合物A晶型V的表征

按照实施例2.4中的方法在混合溶剂(水：甲醇＝9:1)中室温混悬打浆后得到化合物A晶型V，并通过XRPD、PLM、DSC和TGA表征，具体结果如下：

XRPD分析

图20显示根据通用方法1采集的化合物A晶型V的XRPD数据。表3.5中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。XRPD结果表明晶型V的结晶度较好。

表3.5：化合物A晶型V的XRPD峰列表(2θ°)

峰	角度°2θ±0.2°2θ	相对强度
1	4.912	28.1
2	6.939	100.0
3	7.688	9.9
4	9.774	30.1
5	10.326	18.7
6	10.859	17.8
7	11.960	7.8
8	12.709	41.4
9	14.246	29.4
10	14.482	33.4
11	15.289	16.6
12	16.276	55.9
13	16.708	15.4
14	17.242	42.4
15	17.494	76.9
16	18.519	25.7
17	19.425	34.7
18	19.941	15.3
19	21.001	27.3
20	21.317	29.5
21	21.765	7.8
22	22.145	8.1
23	22.734	26.7
24	23.090	19.4
25	23.424	14.3
26	24.250	23.9
27	24.727	9.4
28	25.218	28.2
29	25.808	10.4
30	26.241	15.7
31	26.987	10.1
32	27.856	7.0
33	28.841	10.1

34	29.332	20.7
35	29.688	26.1
36	30.279	7.8
37	31.071	10.0
38	31.856	10.2
39	33.788	5.7
40	34.138	7.1
41	35.302	7.1
42	38.297	4.6
43	38.733	4.6

PLM分析

通过通用方法2对化合物A晶型V进行PLM分析。PLM结果表明晶型V为不规则状晶体。

DSC和TGA热分析

通过通用方法4和5对化合物A晶型V进行DSC和TGA分析。DSC结果显示样品有一个熔融吸热峰，吸热峰的峰温度约为232.13℃，起始温度约为230.9℃。TGA结果显示样品在200℃前约有0.22％的失重，为残留溶剂。DSC和TGA分析表明样品是无水晶型。

实施例3.6 化合物A晶型VI的表征

按照实施例2.4中的方法在甲醇溶剂中室温混悬打浆后得到化合物A晶型VI，并通过XRPD、PLM、DSC和TGA表征，具体结果如下：

XRPD分析

图21显示根据通用方法1采集的化合物A晶型VI的XRPD数据。表3.6中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。XRPD结果表明晶型VI的结晶度较好。

表3.6：化合物A晶型VI的XRPD峰列表(2θ°)

峰	角度°2θ±0.2°2θ	相对强度
1	10.247	100.0
2	12.198	70.6
3	12.514	42.8
4	14.302	5.1
5	17.258	53.8
6	17.596	44.5
7	18.659	10.4
8	19.406	27.9
9	20.432	4.1
10	21.020	4.4
11	21.888	30.3
12	22.479	11.9
13	23.014	5.9
14	23.799	14.7
15	24.410	23.3
16	25.158	21.0
17	26.259	7.3
18	27.599	27.5
19	28.504	15.3
20	29.902	7.4
21	30.434	4.9
22	34.102	2.6
23	34.453	4.1
24	37.089	2.5

PLM分析

通过通用方法2对化合物A晶型VI进行PLM分析。PLM结果表明晶型VI为不规则状晶体。

DSC和TGA热分析

通过通用方法4和5对化合物A晶型VI进行DSC和TGA分析。DSC结果显示样品有一个熔融吸热峰，吸热峰的峰温度约为232.83℃，起始温度约为231.56℃。TGA结果显示样品在200℃前基本无失重。DSC和TGA分析表明样品是无水晶型。

实施例3.7 化合物A晶型VII的表征

按照实施例2.4中的方法在混合溶剂(水：乙腈＝1:9)中室温混悬打浆后得到化合物A晶型VII，并通过XRPD、PLM、DSC和TGA表征，具体结果如下：

XRPD分析

图22显示根据通用方法1采集的化合物A晶型VII的XRPD数据。表3.7中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。XRPD结果表明晶型VII的结晶度一般。

表3.7：化合物A晶型VII的XRPD峰列表(2θ°)

峰	角度°2θ±0.2°2θ	相对强度
1	7.138	100.0
2	9.876	51.2
3	12.572	31.6
4	12.945	38.5
5	14.675	30.3
6	17.160	26.2

PLM分析

通过通用方法2对化合物A晶型VII进行PLM分析。PLM结果表明晶型VII为针状晶体。

DSC和TGA热分析

通过通用方法4和5对化合物A晶型VII进行DSC和TGA分析。DSC结果显示样品有一个熔融吸热峰，吸热峰的峰温度约为232.38℃，起始温度约为230.70℃。TGA结果显示样品在200℃前约有0.35％失重。DSC和TGA分析表明样品是溶剂合物。

实施例4 化合物A的晶型转换研究

4.1室温竞争打浆实验

分别称取10mg化合物A晶型I、晶型IV、晶型V和晶型VI置于500μL的三种不同溶剂(异丁醇、异丙醇和甲基叔丁基醚)体系中，室温条件下打浆一天。所得固体在50℃下真空干燥过夜，并进行XRPD表征。所得结果如表4.1和图23所示。

表4.1室温竞争打浆实验结果

编号	样品(mg)	溶剂	溶剂体积(μL)	结果
化合物A晶型I、IV、V和VI	40	IBA	500	晶型I
化合物A晶型I、IV、V和VI	40	IPA	500	晶型I
化合物A晶型I、IV、V和VI	40	MTBE	500	晶型I

结果表明，化合物A晶型IV、V和VI在异丁醇、异丙醇和甲基叔丁基醚三种溶剂体系中均转晶为晶型I，进一步证明化合物A晶型I是稳定晶型。

4.2加热研究

称取一定量的化合物A晶型V和VI，加热至190℃后进行XRPD表征，结果如图24。结果表明，化合物A晶型V通过加热至190℃转变成晶型I，进一步证明化合物A晶型I是热力学稳定晶型。

实施例5 化合物A晶型I的稳定性研究

对化合物A晶型I的样品，开展了稳定性影响因素试验，相应的放置条件和试验结果列于表5中。

表5化合物A晶型I的稳定性影响因素试验数据

实施例6 化合物A的结晶盐的制备

以化合物A晶型I为起始物质，用以制备化合物A的结晶盐的初始尝试分成两个阶段。第1阶段包括起始物质溶解度研究和96孔板成盐筛选；第2阶段对可能形成的晶体盐做了毫克级的放大制备。这些初始尝试发现了8种化合物A的结晶盐晶型，即化合物A马来酸盐晶型I，化合物A乙酸盐晶型I，化合物A对甲苯磺酸盐晶型I，化合物A氢溴酸盐晶型I、化合物A硫酸盐晶型I、化合物A草酸盐晶型I、化合物A盐酸盐晶型I、以及化合物A甲磺酸盐晶型I。

实施例6.1 起始物质(化合物A晶型I)的溶解度研究

称取约2mg起始物质于2mL小瓶中，缓慢加入不同溶剂，每次50μL，直到样品溶解或溶解度小于1mg/mL，溶解度结果列于表6.1。

结果显示，起始物质在丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙腈、丁酮和乙酸乙酯中溶解度比较大，均大于100mg/mL；在乙酸异丙酯和乙醇中溶解度有所降低，约为20mg/mL；在异丙醇、MTBE、异丁醇和水中溶解度较低，约为1-2mg/mL。

表6.1：起始物质(化合物A晶型I)游离碱在不同溶剂中的溶解度

溶剂	溶解度(mg/mL)
丙酮	～246
二氯甲烷	～240
四氢呋喃	～215
甲醇	～190
乙腈	～183
丁酮	～173
乙酸乙酯	～100
乙酸异丙酯	～22
乙醇	～21
异丙醇	～2.5
甲基叔丁基醚	～2.5
异丁醇	～1.7
水	～1

实施例6.2 96孔板中盐型筛选

一定量的氢溴酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸和马来酸用甲醇溶解并稀释至10mL，配制浓度为0.1M的8种酸溶液。称取约为750mg的起始物质加入到25mL甲醇中配制浓度为30mg/mL的游离碱溶液。将30mg/mL的游离碱溶液加入到96-孔板中，每孔加入100μL，之后向每个孔中加入75μL相应的酸溶液(其中加入硫酸的体积为37.5μL)。将96-孔板置于室温下挥发，待溶剂挥发完全后向每列孔中分别加入100μL的甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、丁酮、四氢呋喃、乙腈、MTBE、乙酸乙酯、丙酮、乙酸异丙酯和水。将96-孔板用封口膜密封并扎孔，置于室温条件下的通风橱内。缓慢挥干溶剂后，对所得固体样品进行PLM表征。96-孔板盐型筛选的条件和固体状态列于表6.2中。

6.2 96-孔板盐型筛选的样品状态

注：oil为油状，CR为晶体，GL为玻璃态

从96-孔板实验的结果可以看出，在氢溴酸、盐酸、对甲苯磺酸和马来酸中得到了白色固体。

实施例6.3 化合物A马来酸盐晶型I的小试制备

称取约30.1mg起始物质(化合物A晶型I)溶解于400μL乙酸乙酯中，形成溶液，然后加入10.3mg的马来酸，室温条件下搅拌30分钟后析出固体，继续搅拌30分钟后过滤。将过滤得到的固体在50℃下真空干燥24小时。

实施例6.4 化合物A乙酸盐晶型I的小试制备

称取约29.5mg起始物质(化合物A晶型I)溶解于400μL乙酸乙酯中，形成溶液，然后加入5.15μL的乙酸，室温条件下搅拌10分钟后析出固体，继续搅拌30分钟后过滤。将过滤得到的固体在50℃下真空干燥24小时。

实施例6.5 化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的小试制备

称取约29.9mg起始物质(化合物A晶型I)溶解于400μL乙酸乙酯中，形成溶液，然后加入16.8mg的对甲苯磺酸，室温条件下搅拌2.5小时后析出固体，继续搅拌30分钟后过滤。将过滤得到的固体在50℃下真空干燥24小时。

实施例6.6 化合物A草酸盐晶型I的小试制备

称取约30.0mg起始物质(化合物A晶型I)溶解于400μL乙酸乙酯中，形成溶液，然后加入11.1mg的草酸，室温条件下搅拌30分钟后析出固体，过滤得到的固体在50℃下真空干燥过夜。称取30mg的干燥后的固体在160μL的异丙醇和40μL水的混合溶剂中室温打浆一天后抽滤，抽滤得到的固体在50℃下真空干燥过夜。

实施例6.7 化合物A硫酸盐晶型I的小试制备

称取约40.0mg起始物质(化合物A晶型I)溶解于400μL乙酸乙酯中，形成溶液，然后加入4.71μL 的硫酸，室温条件下搅拌即刻析出固体，过滤得到的固体在50℃下真空干燥过夜。称取40mg的干燥后的固体在160μL的异丙醇和40μL水的混合溶剂中室温打浆一天后抽滤，抽滤得到的固体在50℃下真空干燥过夜。

实施例6.8 化合物A氢溴酸盐晶型I的小试制备

称取约61.1mg起始物质(化合物A晶型I)溶解于800μL乙酸乙酯中，形成溶液，然后加入23.62μL的氢溴酸，室温条件下即刻析出固体，继续搅拌30分钟后过滤。将过滤得到的固体在50℃下真空干燥过夜。

实施例6.9 化合物A盐酸盐晶型I的小试制备

方法一：称取约29.8mg起始物质(化合物A晶型I)溶解于300μL乙酸乙酯中，形成溶液，然后加入6.72μL的盐酸，室温条件下即刻析出固体，继续搅拌30分钟后过滤。将过滤得到的固体在50℃下真空干燥过夜。

方法二：称取约29.3mg起始物质(化合物A晶型I)溶解于180μL丁酮中，形成溶液，然后加入6.72μL的盐酸，室温条件下即刻析出固体，继续搅拌30分钟后过滤。将过滤得到的固体在50℃下真空干燥过夜。

方法三：称取约29.4mg起始物质(化合物A晶型I)溶解于330μL丙酮中，形成溶液，然后加入6.72μL的盐酸，室温条件下即刻析出固体，继续搅拌30分钟后过滤。将过滤得到的固体在50℃下真空干燥过夜。

方法四：称取约29.9mg起始物质(化合物A晶型I)溶解于1.4mL乙酸异丙酯中，形成溶液，然后加入6.72μL的盐酸，室温条件下即刻析出固体，继续搅拌30分钟后过滤。将过滤得到的固体在50℃下真空干燥过夜。

方法五：称取约29.6mg起始物质(化合物A晶型I)溶解于170μL乙腈中，形成溶液，然后加入6.72μL的盐酸，室温条件下即刻析出固体，继续搅拌30分钟后过滤。将过滤得到的固体在50℃下真空干燥过夜。

实施例6.10化合物A甲磺酸盐晶型I的小试制备

称取约30.2mg起始物质(化合物A晶型I)溶解于400μL乙酸乙酯中，形成溶液，然后加入5.84μL的甲磺酸，室温条件下即刻析出固体，继续搅拌30分钟后过滤。将过滤得到的固体在50℃下真空干燥过夜。

实施例7 化合物A结晶盐的表征

实施例7.1 化合物A马来酸盐晶型I的表征

按照实施例6.3中的方法制备得到化合物A马来酸盐晶型I，并通过XRPD、PLM、 ¹H NMR、DSC、TGA和DVS表征，具体结果如下：

XRPD分析

图25显示根据通用方法1采集的化合物A马来酸盐晶型I的XRPD数据。表7.1中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。XRPD结果表明马来酸盐晶型I的结晶度较好。

表7.1：化合物A马来酸盐晶型I的XRPD峰列表(2θ°)

峰	角度°2θ±0.2°2θ	相对强度
1	7.577	24
2	9.737	80
3	11.982	41
4	12.241	100
5	13.601	28

6	15.286	13
7	16.495	32
8	17.186	25
9	17.358	22
10	17.553	11
11	19.625	38
12	19.971	16
13	22.087	18
14	23.080	98
15	23.879	16
16	24.527	36
17	25.239	12
18	25.844	12
19	26.189	14
20	27.506	9
21	29.644	13
22	31.501	10

PLM分析

通过通用方法2对化合物A马来酸盐晶型I进行PLM分析。PLM结果表明马来酸盐晶型I为较小颗粒的不规则晶体并伴有团聚。

¹H NMR分析

通过通用方法3对化合物A马来酸盐晶型I进行 ¹H NMR分析。 ¹H NMR结果表明样品有化学位移，马来酸与游离碱以1:1的摩尔比生成马来酸盐。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ7.64–7.55(m,2H),7.48(dd,J＝8.6,5.7Hz,1H),7.20(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.88(d,J＝1.7Hz,1H),6.57(s,2H),6.24(s,2H),5.77–5.56(m,1H),4.45(d,J＝14.4Hz,1H),4.21(d,J＝14.4Hz,1H),3.00(s,3H),1.69(d,J＝6.2Hz,3H).

DSC和TGA热分析

通过通用方法4和5对化合物A马来酸盐晶型I进行DSC和TGA分析。DSC结果显示样品有一个窄的熔融吸热峰，其峰温度约为208.87℃，起始温度约为205.24℃。TGA结果显示样品在175℃前有约0.44％的失重，为少量残留溶剂。DSC和TGA分析表明样品是无水晶型。

DVS分析

图26显示通过通用方法6采集的化合物A马来酸盐晶型I的DVS图。DVS结果显示：湿度从10％RH到80％RH，产生约2.3％的增重。

DVS测试前后样品的晶型未发生改变，如图27。

实施例7.2 化合物A乙酸盐晶型I的表征

按照实施例6.4中的方法制备得到化合物A乙酸盐晶型I，并通过XRPD、PLM、 ¹H NMR、DSC、TGA和DVS表征，具体结果如下：

XRPD分析

图28显示根据通用方法1采集的化合物A乙酸盐晶型I的XRPD数据。表7.2中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。XRPD结果表明乙酸盐晶型I的结晶度较好。

表7.2：化合物A乙酸盐晶型I的XRPD峰列表(2θ°)

峰	角度°2θ±0.2°2θ	相对强度
1	10.521	35.1
2	11.409	46.7

3	12.866	50.7
4	13.005	26.2
5	14.521	45.3
6	15.349	17.4
7	16.707	10.9
8	17.236	12.7
9	17.910	39.3
10	18.343	15.5
11	19.961	13.7
12	21.140	27.3
13	22.536	24.4
14	23.129	100.0
15	23.383	7.9
16	23.873	7.4
17	24.048	5.1
18	25.985	22.7
19	26.198	6.8
20	26.538	4.0
21	26.751	3.8
22	26.993	13.6
23	27.247	7.5
24	28.861	4.2
25	29.280	7.4
26	30.178	7.0
27	34.990	2.9

PLM分析

通过通用方法2对化合物A乙酸盐晶型I进行PLM分析。PLM结果表明乙酸盐晶型I为较小颗粒的不规则晶体。

¹H NMR分析

通过通用方法3对化合物A乙酸盐晶型I进行 ¹H NMR分析。 ¹H NMR结果表明样品有化学位移，乙酸与游离碱以1:1的摩尔比生成乙酸盐。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ11.95(s,1H),7.65–7.55(m,2H),7.47(dd,J＝8.5,5.7Hz,1H),7.18(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.82(d,J＝1.7Hz,1H),6.20(s,1H),5.72–5.54(m,1H),4.44(d,J＝14.4Hz,1H),4.20(d,J＝14.4Hz,1H),3.00(s,3H),1.91(s,3H),1.68(d,J＝6.2Hz,3H).

DSC和TGA热分析

通过通用方法4和5对化合物A乙酸盐晶型I进行DSC和TGA分析。DSC结果显示样品的熔融吸热峰的峰温度约为231.99℃，起始温度约为227.27℃。

TGA结果显示样品在140℃前有约0.67％的快速失重，为少量残留溶剂。

DSC和TGA分析表明样品是无水晶型。

DVS分析

图29显示通过通用方法6采集的化合物A乙酸盐晶型I的DVS图。DVS结果显示：湿度从10％RH到80％RH，产生0.01％的增重。

DVS测试前后样品的晶型未发生改变，如图30。

实施例7.3 化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的表征

按照实施例6.5中的方法制备得到化合物A对甲苯磺酸盐晶型I，并通过XRPD、PLM、 ¹H NMR、 DSC、TGA和DVS表征，具体结果如下：

XRPD分析

图31显示根据通用方法1采集的化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的XRPD数据。表7.3中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。XRPD结果表明对甲苯磺酸盐晶型I的结晶度较好。

表7.3：化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的XRPD峰列表(2θ°)

峰	角度°2θ±0.2°2θ	相对强度
1	5.544	20.2
2	10.583	100.0
3	12.968	29.6
4	14.012	16.5
5	14.503	38.6
6	16.886	22.9
7	17.478	9.5
8	18.417	11.1
9	19.607	16.0
10	21.298	24.5
11	21.674	51.3
12	23.266	24.1
13	24.421	4.3
14	25.063	5.4
15	26.437	14.8
16	28.290	7.8

PLM分析

通过通用方法2对化合物A对甲苯磺酸盐晶型I进行PLM分析。PLM结果表明对甲苯磺酸盐晶型I为较小颗粒的不规则晶体。

¹H NMR分析

通过通用方法3对化合物A对甲苯磺酸盐晶型I进行 ¹H NMR分析。 ¹H NMR结果表明样品有化学位移，对甲苯磺酸与游离碱以1:1的摩尔比生成对甲苯磺酸盐。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ8.12(s,1H),7.66–7.42(m,5H),7.26(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.20–7.05(m,2H),5.86–5.72(m,1H),4.48(d,J＝14.6Hz,1H),4.27(d,J＝14.5Hz,1H),3.00(s,3H),2.29(s,3H),1.73(d,J＝6.2Hz,3H).

DSC和TGA热分析

通过通用方法4和5对化合物A对甲苯磺酸盐晶型I进行DSC和TGA分析。DSC结果显示样品有一个熔融吸热峰，吸热峰的峰温度约为269.08℃，起始温度约为263.64℃。TGA结果显示样品在220℃前有0.60％的缓慢失重，为少量残留溶剂。DSC和TGA分析表明样品是无水晶型。

DVS分析

图32显示通过通用方法6采集的化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的DVS图。DVS结果显示：湿度从10％RH到80％RH，产生5.1％的增重。

DVS测试前后样品的晶型发生改变，推测可能形成水合物，如图33。

实施例7.4 化合物A草酸盐晶型I的表征

按照实施例6.6中的方法制备得到化合物A草酸盐晶型I，并通过XRPD、PLM、 ¹H NMR、DSC和TGA表征，具体结果如下：

XRPD分析

图34显示根据通用方法1采集的化合物A草酸盐晶型I的XRPD数据。表7.4中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。XRPD结果表明草酸盐晶型I的结晶度较好。

表7.4：化合物A草酸盐晶型I的XRPD峰列表(2θ°)

峰	角度°2θ±0.2°2θ	相对强度
1	4.320	31.2
2	5.540	27.5
3	6.642	100.0
4	8.810	4.3
5	10.366	18.1
6	10.980	15.0
7	11.606	5.0
8	12.712	4.4
9	13.242	19.6
10	14.226	8.7
11	18.385	3.3
12	18.772	7.2
13	19.886	2.0
14	20.230	1.5
15	21.334	4.1
16	21.888	5.4
17	22.774	3.7
18	23.088	6.6
19	27.342	2.5
20	30.237	5.0

PLM分析

通过通用方法2对化合物A草酸盐晶型I进行PLM分析。PLM结果表明草酸盐晶型I为形状不规则晶体。

¹H NMR分析

通过通用方法3对化合物A草酸盐晶型I进行 ¹H NMR分析。 ¹H NMR结果表明样品在5.80ppm附近的峰发生了明显的化学位移，草酸与游离碱以1:1的摩尔比生成草酸盐。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ7.58(d,J＝1.7Hz,2H),7.48(dd,J＝8.5,5.7Hz,1H),7.20(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.52–6.16(m,2H),5.63(d,J＝4.7Hz,1H),4.45(d,J＝14.4Hz,2H),4.22(s,1H),3.00(s,3H),1.69(d,J＝6.2Hz,3H).

DSC和TGA热分析

通过通用方法4和5对化合物A草酸盐晶型I进行DSC和TGA分析。DSC结果显示样品的熔融吸热峰的峰温度约为209.28℃，起始温度约为182.04℃。TGA结果显示样品在130℃前有约0.86％的失重，为少量残留溶剂。DSC和TGA分析表明样品是溶剂合物。

实施例7.5 化合物A硫酸盐晶型I的表征

按照实施例6.7中的方法制备得到化合物A硫酸盐晶型I，并通过XRPD、PLM、 ¹H NMR、DSC和TGA表征，具体结果如下：

XRPD分析

图35显示根据通用方法1采集的化合物A硫酸盐晶型I的XRPD数据。表7.5中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。XRPD结果表明硫酸盐晶型I的结晶度较好。

表7.5：化合物A硫酸盐晶型I的XRPD峰列表(2θ°)

峰

角度°2θ±0.2°2θ

相对强度

1	9.933	6.8
2	11.604	33.5
3	11.780	17.5
4	12.667	11.3
5	13.318	37.9
6	14.425	7.5
7	14.740	30.9
8	15.763	96.3
9	15.961	28.5
10	18.051	1.4
11	18.385	45.4
12	19.228	28.6
13	19.447	13.6
14	19.865	6.2
15	21.413	44.1
16	22.083	21.1
17	22.361	44.3
18	22.576	20.5
19	22.823	7.9
20	23.266	100.0
21	23.618	13.0
22	23.936	27.4
23	24.721	3.3
24	24.958	28.3
25	25.944	7.0
26	26.199	3.1
27	26.771	8.8
28	27.303	12.9
29	27.522	24.4
30	28.565	9.6
31	28.765	18.4
32	29.725	17.9
33	30.692	9.4
34	30.906	14.6
35	32.032	12.3
36	33.014	7.0
37	33.450	9.9
38	34.393	5.2
39	34.882	8.9
40	35.731	2.0
41	35.931	5.3
42	37.287	3.5
43	37.828	3.2
44	38.552	2.4
45	39.783	3.0

PLM分析

通过通用方法2对化合物A硫酸盐晶型I进行PLM分析。PLM结果表明硫酸盐晶型I为形状不规则晶体。

¹H NMR分析

通过通用方法3对化合物A硫酸盐晶型I进行 ¹H NMR分析。 ¹H NMR结果表明样品在5.80ppm附近的峰发生了明显的化学位移，生成硫酸盐。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ7.61–7.48(m,3H),7.23(dd,J＝8.1,5.9Hz,1H),7.04(s,1H),5.73(s,1H),4.47(d,J＝14.4Hz,1H),4.25(d,J＝14.4Hz,1H), 3.00(s,3H),1.72(d,J＝6.1Hz,3H).

DSC和TGA热分析

通过通用方法4和5对化合物A硫酸盐晶型I进行DSC和TGA分析。DSC结果显示样品有一个熔融吸热峰，吸热峰的峰温度约为250.97℃，起始温度约为244.89℃。TGA结果显示样品在90℃前有约2.95％的失重，水化合物。

实施例7.6 化合物A氢溴酸盐晶型I的表征

按照实施例6.8中的方法制备得到化合物A氢溴酸盐晶型I，并通过XRPD、PLM、 ¹H NMR、

DSC和TGA表征，具体结果如下：

XRPD分析

图36显示根据通用方法1采集的化合物A氢溴酸盐晶型I的XRPD数据。表7.6中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。XRPD结果表明氢溴酸盐晶型I的结晶度较好。

表7.6：化合物A氢溴酸盐晶型I的XRPD峰列表(2θ°)

峰	角度°2θ±0.2°2θ	相对强度
1	7.731	6.1
2	8.245	4.0
3	9.222	25.3
4	9.932	5.2
5	11.905	39.8
6	12.652	12.2
7	13.206	100.0
8	14.702	20.0
9	15.426	5.2
10	16.396	12.9
11	16.924	19.3
12	17.436	7.4
13	17.692	7.3
14	18.636	19.8
15	19.148	10.2
16	19.937	28.0
17	20.294	22.2
18	21.102	16.5
19	21.532	16.1
20	21.966	9.0
21	22.359	4.9
22	23.105	9.9
23	23.995	83.3
24	24.941	60.9
25	25.492	16.6
26	26.081	8.8
27	26.773	33.3
28	27.500	45.1
29	28.149	6.5
30	29.843	9.2
31	30.554	7.4
32	31.185	9.3
33	31.342	9.7
34	32.028	8.6
35	33.154	21.7
36	33.981	6.3
37	34.218	7.6

38	35.771	7.0
39	36.383	3.9
40	37.211	7.0
41	37.642	5.1

PLM分析

通过通用方法2对化合物A氢溴酸盐晶型I进行PLM分析。PLM结果表明氢溴酸盐晶型I为棒状晶体。

¹H NMR分析

通过通用方法3对化合物A氢溴酸盐晶型I进行 ¹H NMR分析。 ¹H NMR结果表明样品在5.80ppm附近的峰发生了明显的化学位移，生成氢溴酸盐。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ8.02(br s,1H),8.24–7.80(m,2H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.58–7.49(m,2H),7.26(td,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.13(s,1H),5.78(q,J＝6.0Hz,1H),4.48(d,J＝14.6Hz,1H),4.27(d,J＝14.6Hz,1H),3.00(s,3H),1.73(d,J＝6.2Hz,3H).

DSC和TGA热分析

通过通用方法4和5对化合物A氢溴酸盐晶型I进行DSC和TGA分析。DSC结果显示样品有一个熔融吸热峰，吸热峰的峰温度约为240.87℃，起始温度约为232.49℃。TGA结果显示样品在150℃前约有8.18％的快速失重，为溶剂残留。DSC和TGA分析表明样品可能为溶剂合物。

实施例7.7 化合物A盐酸盐晶型I的表征

按照实施例6.9中的五种制备方法均得到化合物A盐酸晶型I，并对方法一得到的样品进行了XRPD、PLM、 ¹H NMR、DSC、TGA和DVS表征，具体结果如下：

XRPD分析

图37显示根据通用方法1采集的化合物A盐酸盐晶型I的XRPD数据。表7.7中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。XRPD结果表明盐酸盐晶型I的结晶度较好。

表7.7：化合物A盐酸盐晶型I的XRPD峰列表(2θ°)

峰	角度°2θ±0.2°2θ	相对强度
1	6.699	10.5
2	7.944	21.3
3	8.280	16.9
4	9.380	35.3
5	9.991	6.2
6	12.079	52.0
7	12.749	26.8
8	13.319	100.0
9	14.111	13.5
10	14.758	18.0
11	15.586	5.1
12	16.589	7.7
13	17.103	13.1
14	17.361	6.8
15	17.828	7.6
16	18.618	12.8
17	19.367	5.5
18	19.996	10.6
19	20.449	12.7
20	21.062	7.7
21	21.830	10.9

22	23.151	5.9
23	23.530	5.0
24	24.093	59.9
25	24.920	47.0
26	25.118	24.7
27	25.544	3.8
28	26.240	4.3
29	26.613	20.8
30	27.006	18.4
31	27.559	25.7
32	28.406	5.6
33	28.624	7.2
34	29.633	5.9
35	30.573	4.5
36	30.828	5.9
37	31.248	2.9
38	32.245	2.8
39	33.016	6.4
40	33.329	6.8
41	33.585	5.1
42	34.218	6.1
43	35.700	1.8
44	36.227	2.1
45	37.126	4.3
46	37.803	2.3
47	38.436	1.8

PLM分析

通过通用方法2对化合物A盐酸盐晶型I进行PLM图。PLM结果表明盐酸盐晶型I为尺寸较大的棒状晶体。

¹H NMR分析

通过通用方法3对化合物A盐酸盐晶型I进行 ¹H NMR分析。 ¹H NMR结果显示样品在6.80ppm附近的氢发生了约0.12ppm的化学位移，说明盐酸与游离碱生成盐酸盐。 ¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24–7.85(m,3H),7.62(s,1H),7.54(ddd,J＝14.3,9.3,4.2Hz,1H),7.25(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.11(s,1H),5.76(t,J＝5.6Hz,1H),4.47(d,J＝14.6Hz,1H),4.27(d,J＝14.5Hz,1H),3.00(s,3H),1.73(d,J＝6.2Hz,3H).

DSC和TGA热分析

通过通用方法4和5对采集的化合物A盐酸盐晶型I进行DSC和TGA分析。DSC结果显示样品有一个熔融吸热峰，吸热峰的峰温度约为221.36℃，起始温度约为207.44℃。TGA结果显示样品在125℃前有约1.67％的失重，为少量残留溶剂所致，在125℃至230℃有约3.84％的失重。DSC和TGA分析表明样品可能是溶剂合物。

DVS分析

图38显示通过通用方法6采集的化合物A盐酸盐晶型I的DVS图。DVS结果显示：湿度从10％RH到80％RH，产生3.5％的增重。

DVS测试前后样品的晶型发生改变，推测可能形成水化合物，如图39。

实施例7.8 化合物A甲磺酸盐晶型I的表征

按照实施例6.10中的方法制备得到化合物A甲磺酸盐晶型I，并进行了XRPD、PLM和 ¹H NMR表征，具体结果如下：

XRPD分析

图40显示根据通用方法1采集的化合物A甲磺酸盐晶型I的XRPD数据。表7.8中提供了在衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的XRPD峰的列表及其相对强度。XRPD结果表明甲磺酸盐晶型I的结晶度较差。

表7.8：化合物A甲磺酸盐晶型I的XRPD峰列表(2θ°)

峰	角度°2θ±0.2°2θ	相对强度
1	8.338	100.0
2	9.363	40.1
3	10.092	31.8
4	11.706	91.7
5	12.513	28.7
6	13.932	80.9
7	14.738	56.7
8	15.053	35.0
9	15.742	47.1
10	16.711	24.8
11	18.341	82.2
12	19.093	37.6
13	21.148	50.3
14	21.588	72.0
15	22.597	51.0
16	23.170	33.1
17	23.716	27.4
18	24.469	35.7
19	24.650	49.7
20	24.824	35.7
21	25.732	69.4
22	30.238	33.1
23	32.189	29.3

PLM分析

通过通用方法2对化合物A甲磺酸盐晶型I进行PLM分析。PLM结果表明甲磺酸盐晶型I为形状不规则的晶体。

¹H NMR分析

通过通用方法3对化合物A甲磺酸盐晶型I进行 ¹H NMR分析。 ¹H NMR结果显示样品在5.80ppm附近的氢发生明显的化学位移，说明甲磺酸与游离碱以1:1生成甲磺酸盐。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ8.17(br s,1H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.54(ddd,J＝10.0,8.6,4.2Hz,2H),7.26(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.14(s,1H),5.89–5.65(m,1H),4.48(d,J＝14.6Hz,1H),4.28(d,J＝14.6Hz,1H),3.00(s,3H),2.33(s,3H),1.73(d,J＝6.2Hz,3H).

实施例8 化合物A游离碱和结晶盐的加速稳定性研究

将一定量的化合物A晶型I、化合物A马来酸盐晶型I、化合物A乙酸盐晶型I和化合物A对甲苯磺酸盐晶型I的样品放入稳定性试验箱中，分别在40℃/75％RH和60℃条件下保持7天，测试晶体不同时间段的HPLC和XRPD。

结果显示：将化合物A晶型I、化合物A马来酸盐晶型I、化合物A乙酸盐晶型I和化合物A对甲苯磺酸盐晶型I在40℃/75％RH和60℃条件下保持7天后，晶型和纯度都未发生变化，具有较好的稳定性，如图41-44。具体结果列于表8中。

表8化合物A游离碱和结晶盐的加速稳定性研究结果

实施例9 化合物A游离碱和结晶盐的不同溶媒的溶解度研究

研究化合物A晶型I、化合物A马来酸盐晶型I和化合物A乙酸盐晶型I在水、SGF(人工胃液)、FaSSIF(空腹状态下人工肠液)和FeSSIF(进食状态下人工肠液)不同溶媒中的溶解度和稳定性。具体结果列于表9。

表9化合物A游离碱和结晶盐在不同溶媒中溶解度

结果显示：化合物A晶型I在SGF生物溶酶中具有较好的溶解度(>5mg/mL)，在水、FaSSIF和FeSSIF生物溶酶中溶解度较差(<3mg/mL)，并且在水中的晶型没有发生变化，在FaSSIF和FeSSIF生物溶酶中晶型结晶度下降接近无定型，如图45，说明化合物A晶型I在FaSSIF和FeSSIF生物溶酶中没有随着时间的延长而析出固体，始终保持溶液状态。

化合物A马来酸盐晶型I在水和SGF生物溶酶中具有较好的溶解度(>5mg/mL)，在FaSSIF和FeSSIF生物溶酶中溶解度较差(<3mg/mL)，在水中的晶型没有发生改变，在FaSSIF和FeSSIF中的马来酸盐经过24h后晶型结晶度下降接近无定型，如图46，说明化合物A马来酸盐晶型I在FaSSIF和FeSSIF生物溶酶中没有随着时间的延长而析出固体，始终保持溶液状态。

化合物A乙酸盐晶型I在SGF生物溶酶中具有较好的溶解度(>5mg/mL)，在水，FaSSIF和FeSSIF生物溶酶中溶解度较差(<3mg/mL)，在水，FaSSIF和FeSSIF中的乙酸盐晶型结晶度下降接近无定型，如图47，说明化合物A乙酸盐晶型I在FaSSIF和FeSSIF生物溶酶中没有随着时间的延长而析出固体，始终保持溶液状态。

化合物A马来酸盐和乙酸盐在水中的溶解度与游离碱相比均有显著提高，从小于0.2mg/mL提高到大于0.8mg/mL(马来酸盐甚至大于6mg/mL)；在生物相关介质FaSSIF中，马来酸盐的溶解度相比游离碱显著提高。

实施例10 化合物A单晶X射线结构和绝对立体化学

尝试在室温下利用缓慢挥发法培养化合物A的单晶。实验在1.5mL的小瓶中(经常使用的液相分析瓶)进行，分别将约100mg的化合物A晶型I溶解在丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙醇中。向上述澄清溶液中加入反溶剂正庚烷直至溶液轻微浑浊，加入1-2滴溶剂或者升高温度至溶液再次澄清。将瓶盖拧松，并将小瓶放置在室温条件下缓慢挥发。一天后在乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂中得到单晶。

单晶结构数据的收集和分析是由北京大学晶体实验室完成的。使用安捷伦公司的SuperNova XRD衍射系统，在180K条件下，利用Cu靶Kα谱线(λ＝1.54178A)采集样品的单晶衍射数据。使用CrysAlisPro程序进行数据修约和吸收校正，并使用SHELXT程序通过对偶空间算法解析该结构。非氢原子可能位于不同的傅里叶图谱中，氢原子被几何填充至其母原子中。使用SHELXL程序，基于F ²全矩阵最小二乘法来完成对最终结构的精修。

精修的化合物A单晶结构如图48所示。解析得到的晶体结构参数列于表10中。该单晶是块状晶体，结构式为C ₂₁H ₁₆D ₃FN ₆O ₂，属于单斜晶系，P2 ₁空间群。

将单晶样品进行XRPD测试并与计算值比较如图49所示，XRPD的所有特征峰都能与模拟值相对应，而且与化合物A晶型I的XRPD一致，表明其为化合物A晶型I的单晶。

表10化合物A的晶体结构参数

实施例11 化合物A晶型I的代表性片剂制剂

使用粉末直接压片工艺制备5mg和25mg剂量的口服薄膜包衣片剂。片剂的组成提供在表11-1中。

表11-1单位剂量片剂产品的组成

备注：*纯化水1在制粒过程中作为润湿剂使用，在干燥过程中去除，不计入物料衡算。纯化水一般用量为35％重量百分比，然而实际用量根据湿法制粒实际情况可进行适量调整。

**欧巴代II 85F620077**成分为二氧化钛、聚乙烯醇、滑石粉、聚乙二醇、氧化铁黄。

***纯化水2在配制包衣液过程中作为溶剂使用，在包衣过程中去除，不计入物料衡算。

本品5mg和25mg两个规格的片剂为等比处方，采用同一批次总混物料，再分别压制成不同规格的片剂。以总共生成5mg规格20000片的批量和25mg规格30000片的批量为代表，批处方信息如下表11-2。

表11-2 5mg/25mg规格GMP批处方信息

制备片剂的方法如下：

1.称量

按处方量称量原料药化合物A晶型I及辅料。

2.过筛

化合物A晶型I过120目筛(用约1/4总量的甘露醇50C涮洗装过原料药的LDPE袋，过同一120目筛)，剩余量的甘露醇50C过60目筛，硬脂酸镁过60目筛。

3.湿法制粒

混合：将微晶纤维素102、化合物A晶型I、甘露醇50C、交联羧甲基纤维素钠和羟丙纤维素EXF加入至湿法制粒锅中进行预混合。搅拌桨速度250rpm，剪切速度400rpm，混合时间10min。

喷液：混合结束后，设置搅拌桨速度200rpm，剪切速度1000rpm，蠕动泵转速241.7rpm，将处方量的纯化水喷入湿法制粒机物料锅中，喷液时间约3min。

制粒：喷液结束后制粒2min，搅拌桨速度200rpm，剪切速度1000rpm。

湿整粒：将制粒后的物料置于整粒机中整粒，整粒速度1500rpm，筛网孔径为6×6mm。

干燥：设置流化床进风温度为50-70℃，进风量35-120m ³/h，滤袋抖动时间0.5s，抖袋间隔3-5s，预热后对湿颗粒干燥至物料水分<2％w/w。

干整粒：将干燥后的物料置于整粒机中整粒，整粒速度1500rpm，筛网孔径1.0mm。

4.总混

将干燥整粒后物料加入料斗混合机中，加入硬脂酸镁进行总混，混合转速20rpm，混合时间5min，取样检测其总混合均匀度。

5.压片

5mg片的冲头为6.0mm浅凹圆形冲，25mg片的冲头为10.0mm浅凹圆形冲。设备调试好后，进行正式生产。在线监测片重、硬度及脆碎度，使其符合如下标准：

表11-3化合物A晶型I片制备工艺的压片标准

6.包衣

以纯化水新鲜配制12％的欧巴代包衣液。

预热：设置进风温度为50-60℃，包衣锅转速为2rpm进行预热。

喷液：包衣锅预热至排风温度至42℃时，喷液包衣。

设备参数：设置进风温度50～70℃，锅转速为5～12rpm，进风量300±100m ³/h。泵流量8ml/min～80ml/min，雾化压力1.5±1bar，雾化角度控制压力5mg规格：1±0.5bar；25mg规格：2.5±1bar。

监测包衣参数及包衣增重，当包衣增重达到目标3.0±0.5％范围时，停止喷液。

干燥：停止加热，包衣锅转速调整为5rpm，进风量200～500m ³/h，干燥5min后出料。

7.包装

5mg片和25mg片的包装材料分别为45mL和75mL口服固体药用高密度聚乙烯瓶，每瓶装30片。

8.贴标签

将瓶签贴在产品瓶上，每瓶贴一个标签。

Claims

式(A)化合物的晶型I：

其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：16.175±0.2、17.299±0.2和21.218±0.2。
权利要求1的式(A)化合物的晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.637±0.2、12.555±0.2、14.343±0.2和19.366±0.2。
权利要求2的式(A)化合物的晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：

角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％ 9.637 38.2 12.555 38.1 14.343 34.5 16.175 100 17.299 68.5 19.366 34.7 21.218 54.1

。
权利要求2或3的式(A)化合物的晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：7.435±0.2、10.11±0.2、11.808±0.2、14.922±0.2、18.359±0.2、19.859±0.2、23.401±0.2、23.939±0.2、25.117±0.2、25.727±0.2、26.831±0.2和28.862±0.2。
权利要求1的式(A)化合物的晶型I，其特征在于：其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
权利要求1-5中任一项的式(A)化合物的晶型I，其特征还在于：在差示扫描量热分析中在232±2℃具有吸热峰。
权利要求1-6中任一项的式(A)化合物的晶型I，其特征还在于：在热解重量分析中，在150℃前基本无失重。
式(A)化合物的晶型I，其特征在于：其具有以下参数：
权利要求1-8中任一项式(A)化合物晶型I，其特征在于：其红外吸收光谱在以下cm ^-1处具有吸收峰：829±2、878±2、1069±2、1252±2、1344±2、1368±2、1395±2、1420±2、1433±2、1491±2、1499±2、1616±2、1645±2、2228±2、2934±2、2980±2、3111±2、3184±2、3308±2、3383±2和3474±2。
权利要求9的式(A)化合物的晶型I，其特征还在于：其具有基本上如图14所示的红外光谱。
权利要求1-10中任一项的式(A)化合物的晶型I，其特征还在于：其UV光谱在以下nm处具有吸收峰：206±2和317±2。
权利要求11的式(A)化合物的晶型I，其特征还在于：其具有基本上如图15所示的UV光谱。
式(A)化合物的晶型II，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：7.591±0.2、12.081±0.2和23.364±0.2。
权利要求13的式(A)化合物的晶型II，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：14.577±0.2、15.595±0.2、16.948±0.2、17.615±0.2和20.448±0.2。
权利要求14的式(A)化合物的晶型II，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：

角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％ 7.591 100 12.081 24.7 14.577 12.9 15.595 10.2 16.948 14.2 17.615 14.4 20.448 14.6 23.364 17.4

。
权利要求13的式(A)化合物的晶型II，其特征在于：其具有基本上如图17所示的X射线粉末衍射图。
权利要求13-16中任一项的式(A)化合物的晶型II，其特征还在于：在差示扫描量热分析中在230±2℃具有吸热峰。
权利要求13-17中任一项的式(A)化合物的晶型II，其特征还在于：在热解重量分析中，在160℃前有约6.69％的失重。
式(A)化合物的晶型III，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：23.149±0.2。
权利要求19的式(A)化合物的晶型III，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：11.429±0.2、13.027±0.2、14.542±0.2、17.949±0.2和26.994±0.2。
权利要求20的式(A)化合物的晶型III，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：

角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％ 11.429 22.2

13.027 21.7 14.542 21.3 17.949 19.1 23.149 100 26.994 20.4

。
权利要求20或21的式(A)化合物的晶型III，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：10.543±0.2、15.353±0.2、18.362±0.2、21.161±0.2、22.506±0.2和26.006±0.2。
权利要求19的式(A)化合物的晶型III，其特征在于：其具有基本上如图18所示的X射线粉末衍射图。
权利要求19-23中任一项的式(A)化合物的晶型III，其特征还在于：在差示扫描量热分析中在226±2℃具有吸热峰。
权利要求19-24中任一项的式(A)化合物的晶型III，其特征还在于：在热解重量分析中，在165℃前有约5.31％的失重。
式(A)化合物的晶型IV，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：10.113±0.2。
权利要求26的式(A)化合物的晶型IV，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：11.583±0.2、11.768±0.2、12.098±0.2、17.143±0.2和19.267±0.2。
权利要求27的式(A)化合物的晶型IV，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：

角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％ 10.113 100 11.583 31 11.768 35.2 12.098 25.9 17.143 46.2 19.267 26.6

。
权利要求27或28的式(A)化合物的晶型IV，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.718±0.2、12.439±0.2、13.339±0.2、17.649±0.2、20.703±0.2、21.809±0.2、22.427±0.2、25.081±0.2、27.576±0.2和28.959±0.2。
权利要求26的式(A)化合物的晶型IV，其特征在于：其具有基本上如图19所示的X射线粉末衍射图。
权利要求26-30中任一项的式(A)化合物的晶型IV，其特征还在于：在差示扫描量热分析中在232±2℃具有吸热峰。
权利要求26-31中任一项的式(A)化合物的晶型IV，其特征还在于：在热解重量分析中，在200℃前有约0.28％的失重。
式(A)化合物的晶型V，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：6.939±0.2、16.276±0.2和17.494±0.2。
权利要求33的式(A)化合物的晶型V，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：4.912±0.2、9.774±0.2、12.709±0.2、14.246±0.2、14.482±0.2、17.242±0.2、18.519±0.2、19.425±0.2、21.001±0.2、21.317±0.2、22.734±0.2、25.218±0.2和29.688±0.2。
权利要求34的式(A)化合物的晶型V，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：

角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％ 4.912 28.1 6.939 100 9.774 30.1 12.709 41.4 14.246 29.4 14.482 33.4 16.276 55.9 17.242 42.4 17.494 76.9 18.519 25.7 19.425 34.7 21.001 27.3 21.317 29.5 22.734 26.7 25.218 28.2 29.688 26.1

。
权利要求34或35的式(A)化合物的晶型V，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：10.326±0.2、10.859±0.2、15.289±0.2、16.708±0.2、19.941±0.2、23.09±0.2、23.424±0.2、24.25±0.2、25.808±0.2、26.241±0.2、26.987±0.2、28.841±0.2、29.332±0.2、31.071±0.2和31.856±0.2。
权利要求33的式(A)化合物的晶型V，其特征在于：其具有基本上如图20所示的X射线粉末衍射图。
权利要求33-37中任一项的式(A)化合物的晶型V，其特征还在于：在差示扫描量热分析中在232±2℃具有吸热峰。
权利要求33-38中任一项的式(A)化合物的晶型V，其特征还在于：在热解重量分析中，在200℃前有约0.22％的失重。
式(A)化合物的晶型VI，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：10.247±0.2、12.198±0.2和17.258±0.2。
权利要求40的式(A)化合物的晶型VI，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：12.514±0.2、17.596±0.2、19.406±0.2、21.888±0.2和27.599±0.2。
权利要求41的式(A)化合物的晶型VI，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：

角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％

10.247 100 12.198 70.6 12.514 42.8 17.258 53.8 17.596 44.5 19.406 27.9 21.888 30.3 27.599 27.5

。
权利要求41或42的式(A)化合物的晶型VI，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：18.659±0.2、22.479±0.2、23.799±0.2、24.41±0.2、25.158±0.2和28.504±0.2。
权利要求40的式(A)化合物的晶型VI，其特征在于：其具有基本上如图21所示的X射线粉末衍射图。
权利要求40-44中任一项的式(A)化合物的晶型VI，其特征还在于：在差示扫描量热分析中在233±2℃具有吸热峰。
权利要求40-45中任一项的式(A)化合物的晶型VI，其特征还在于：在热解重量分析中，在200℃前几乎无失重。
式(A)化合物的晶型VII，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：7.138±0.2和9.876±0.2。
权利要求47的式(A)化合物的晶型VII，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：12.572±0.2、12.945±0.2、14.675±0.2和17.16±0.2。
权利要求48的式(A)化合物的晶型VII，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：

角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％ 7.138 100 9.876 51.2 12.572 31.6 12.945 38.5 14.675 30.3 17.16 26.2

。
权利要求47的式(A)化合物的晶型VII，其特征在于：其具有基本上如图22所示的X射线粉末衍射图。
权利要求47-50中任一项的式(A)化合物的晶型VII，其特征还在于：在差示扫描量热分析中在232±2℃具有吸热峰。
权利要求47-51中任一项的式(A)化合物的晶型VII，其特征还在于：在热解重量分析中，在200℃前有约0.35％的失重。
式(A)化合物的马来酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.737±0.2、12.241±0.2和23.08±0.2。
权利要求53的式(A)化合物的马来酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X 射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：11.982±0.2、13.601±0.2、16.495±0.2、17.186±0.2、19.625±0.2和24.527±0.2。
权利要求54的式(A)化合物的马来酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：

角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％ 9.737 80 11.982 41 12.241 100 13.601 28 16.495 32 17.186 25 19.625 38 23.08 98 24.527 36

。
权利要求54或55的式(A)化合物的马来酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：7.577±0.2、15.286±0.2、17.358±0.2、17.553±0.2、19.971±0.2、22.087±0.2、23.879±0.2、25.239±0.2、25.844±0.2、26.189±0.2、29.644±0.2和31.501±0.2。
权利要求53的式(A)化合物的马来酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：其具有基本上如图25所示的X射线粉末衍射图。
权利要求53-57中任一项的式(A)化合物的马来酸盐(1:1)晶型I，其特征还在于：在差示扫描量热分析中在209±2℃具有吸热峰。
权利要求53-58中任一项的式(A)化合物的马来酸盐(1:1)晶型I，其特征还在于：在热解重量分析中，在175℃前有约0.44％的失重。
式(A)化合物的乙酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：12.866±0.2和23.129±0.2。
权利要求60的式(A)化合物的乙酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：10.521±0.2、11.409±0.2、13.005±0.2、14.521±0.2、17.91±0.2和21.14±0.2。
权利要求61的式(A)化合物的乙酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：

角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％ 10.521 35.1 11.409 46.7 12.866 50.7 13.005 26.2 14.521 45.3 17.91 39.3 21.14 27.3 23.129 100

。
权利要求61或62的式(A)化合物的乙酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：15.349±0.2、16.707±0.2、17.236±0.2、18.343±0.2、19.961±0.2、22.536±0.2、25.985±0.2和26.993±0.2。
权利要求60的式(A)化合物的乙酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：其具有基本上如图28所示的X射线粉末衍射图。
权利要求60-64中任一项的式(A)化合物的乙酸盐(1:1)晶型I，其特征还在于：在差示扫描量热分析中在232±2℃具有吸热峰。
权利要求60-65中任一项的式(A)化合物的乙酸盐(1:1)晶型I，其特征还在于：在热解重量分析中，在140℃前有约0.67％的失重。
式(A)化合物的对甲苯磺酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：10.583±0.2和21.674±0.2。
权利要求67的式(A)化合物的对甲苯磺酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：12.968±0.2和14.503±0.2。
权利要求68的式(A)化合物的对甲苯磺酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：

角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％ 10.583 100 12.968 29.6 14.503 38.6 21.674 51.3

。
权利要求68或69的式(A)化合物的对甲苯磺酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：5.544±0.2、14.012±0.2、16.886±0.2、18.417±0.2、19.607±0.2、21.298±0.2、23.266±0.2和26.437±0.2。
权利要求67的式(A)化合物的对甲苯磺酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：其具有基本上如图31所示的X射线粉末衍射图。
权利要求67-71中任一项的式(A)化合物的对甲苯磺酸盐(1:1)晶型I，其特征还在于：在差示扫描量热分析中在269±2℃具有吸热峰。
权利要求67-72中任一项的式(A)化合物的对甲苯磺酸盐(1:1)晶型I，其特征还在于：在热解重量分析中，在220℃前有约0.6％的失重。
式(A)化合物的草酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：4.32±0.2和6.642±0.2。
权利要求74的式(A)化合物的草酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：5.54±0.2、10.366±0.2、10.98±0.2和13.242±0.2。
权利要求75的式(A)化合物的草酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：

角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％

4.32 31.2 5.54 27.5 6.642 100 10.366 18.1 10.98 15 13.242 19.6

。
权利要求74的式(A)化合物的草酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：其具有基本上如图34所示的X射线粉末衍射图。
权利要求74-77中任一项的式(A)化合物的草酸盐(1:1)晶型I，其特征还在于：在差示扫描量热分析中在209±2℃具有吸热峰。
权利要求74-78中任一项的式(A)化合物的草酸盐(1:1)晶型I，其特征还在于：在热解重量分析中，在130℃前有约0.86％的失重。
式(A)化合物的硫酸盐晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：15.763±0.2和23.266±0.2。
权利要求80的式(A)化合物的硫酸盐晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：11.604±0.2、13.318±0.2、14.74±0.2、15.961±0.2、18.385±0.2、19.228±0.2、21.413±0.2、22.361±0.2、23.936±0.2和24.958±0.2。
权利要求81的式(A)化合物的硫酸盐晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：

角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％ 11.604 33.5 13.318 37.9 14.74 30.9 15.763 96.3 15.961 28.5 18.385 45.4 19.228 28.6 21.413 44.1 22.361 44.3 23.266 100 23.936 27.4 24.958 28.3

。
权利要求81或82的式(A)化合物的硫酸盐晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：11.78±0.2、12.667±0.2、19.447±0.2、22.083±0.2、22.576±0.2、23.618±0.2、27.303±0.2、27.522±0.2、28.765±0.2、29.725±0.2、30.906±0.2和32.032±0.2。
权利要求80的式(A)化合物的硫酸盐晶型I，其特征在于：其具有基本上如图35的X射线粉末衍射图。
权利要求80-84中任一项的式(A)化合物的硫酸盐晶型I，其特征还在于：在差示扫描量热分析中在251±2℃具有吸热峰。
权利要求80-85中任一项的式(A)化合物的硫酸盐晶型I，其特征还在于：在热解重量分析中，在90℃前有约2.95％的失重。
式(A)化合物的氢溴酸盐晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：13.206±0.2、23.995±0.2和24.941±0.2。
权利要求87的式(A)化合物的氢溴酸盐晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.222±0.2、11.905±0.2、19.937±0.2、26.773±0.2和27.5±0.2。
权利要求88的式(A)化合物的氢溴酸盐晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：

角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％ 9.222 25.3 11.905 39.8 13.206 100 19.937 28 23.995 83.3 24.941 60.9 26.773 33.3 27.5 45.1

。
权利要求88或89的式(A)化合物的氢溴酸盐晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：12.652±0.2、14.702±0.2、16.396±0.2、16.924±0.2、18.636±0.2、19.148±0.2、20.294±0.2、21.102±0.2、21.532±0.2、25.492±0.2和33.154±0.2。
权利要求87的式(A)化合物的氢溴酸盐晶型I，其特征在于：其具有基本上如图36的X射线粉末衍射图。
权利要求87-91中任一项的式(A)化合物的氢溴酸盐晶型I，其特征还在于：在差示扫描量热分析中在241±2℃具有吸热峰。
权利要求87-92中任一项的式(A)化合物的氢溴酸盐晶型I，其特征还在于：在热解重量分析中，在150℃前有约8.18％的失重。
式(A)化合物的盐酸盐晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：12.079±0.2、13.319±0.2和24.093±0.2。
权利要求94的式(A)化合物的盐酸盐晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.38±0.2、12.749±0.2、24.92±0.2和27.559±0.2。
权利要求95的式(A)化合物的盐酸盐晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：

角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％ 9.38 35.3 12.079 52 12.749 26.8 13.319 100 24.093 59.9 24.92 47 27.559 25.7

。
权利要求95或96的式(A)化合物的盐酸盐晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：6.699±0.2、7.944±0.2、8.28±0.2、14.111±0.2、14.758±0.2、17.103±0.2、18.618±0.2、19.996±0.2、20.449±0.2、21.83±0.2、25.118±0.2、26.613±0.2和27.006±0.2。
权利要求94的式(A)化合物的盐酸盐晶型I，其特征在于：其具有基本上如图37的X射线粉末衍射图。
权利要求94-98中任一项的式(A)化合物的盐酸盐晶型I，其特征还在于：在差示扫描量热分析中在221±2℃具有吸热峰。
权利要求94-99中任一项的式(A)化合物的盐酸盐晶型I，其特征还在于：在热解重量分析中，在125℃前有约1.67％的失重，在125-230℃有约3.84％的失重。
式(A)化合物的甲磺酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，至少包括位于以下°2θ表示的特征峰：8.338±0.2。
权利要求101的式(A)化合物的甲磺酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：11.706±0.2、13.932±0.2、14.738±0.2、18.341±0.2、21.148±0.2、21.588±0.2、22.597±0.2和25.732±0.2。
权利要求102的式(A)化合物的甲磺酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，具有以下的特征峰：

角度°2θ±0.2°2θ 相对强度％ 8.338 100 11.706 91.7 13.932 80.9 14.738 56.7 18.341 82.2 21.148 50.3 21.588 72 22.597 51 25.732 69.4

。
权利要求102或103的式(A)化合物的甲磺酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：在使用CuK _α辐射得到的X射线粉末衍射图中，还包括位于以下°2θ表示的特征峰：9.363±0.2、10.092±0.2、12.513±0.2、15.053±0.2、15.742±0.2、19.093±0.2、23.17±0.2、23.716±0.2、24.469±0.2、24.65±0.2、24.824±0.2、30.238±0.2和32.189±0.2。
权利要求101的式(A)化合物的甲磺酸盐(1:1)晶型I，其特征在于：其具有基本上如图40的X射线粉末衍射图。
药物组合物，其包含权利要求1-105中任一项的晶型，和药学上可接受的赋形剂。
一种药物组合物，其包含以下成分：

(i)权利要求1-105中任一项的晶型，

(ii)稀释剂，

(iii)崩解剂，

(iv)粘合剂，和

(v)润滑剂。
权利要求107的药物组合物，其中所述晶型占药物组合物总重的重量百分比为1-30％，优选2-20％，优选3-15％，更优选约4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％，以化合物游离碱所占的重量计算；优选地，其中所述晶型在单位剂量中的含量为1-100mg，优选2-50mg，优选3-40mg，优选约5、10、15、20、25、30、35或40mg。
权利要求107-108中任一项的药物组合物，其中所述稀释剂占药物组合物总重的重量百分比为65-95％，优选70-90％，优选约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％；优选地，其中所述稀释剂在单位剂量中的含量为50-380mg，优选60-360mg，优选70-350mg，例如约70mg或350mg。
权利要求107-109中任一项的药物组合物，其中所述稀释剂选自微晶纤维素、无水磷酸氢钙和甘露醇，例如微晶纤维素102、甘露醇100SD和甘露醇50C，以及它们的混合物；优选地，当微晶纤维素102和甘露醇50C同时存在时，微晶纤维素102与甘露醇50C的重量比为5:1至1:5，优选3:1至1:2，优选约2:1。
权利要求107-110中任一项的药物组合物，其中所述崩解剂占药物组合物总重的重量百分比为1-5％，优选2-4％，优选约2％、2.5％、3％、3.5％或4％；优选地，其中所述崩解剂在单位剂量中的含量为1-20mg，优选2-16mg，优选约2、2.5、3、6、9或12mg。
权利要求107-111中任一项的药物组合物，其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮XL-10，优选交联羧甲基纤维素钠。
权利要求107-112中任一项的药物组合物，其中所述粘合剂占药物组合物总重的重量百分比为1-5％，优选2-4％，优选约2％、2.5％、3％、3.5％或4％；优选地，其中所述粘合剂在单位剂量中的含量为1-20mg，优选2-16mg，优选约2、2.5、3、6、9或12mg。
权利要求107-113中任一项的药物组合物，其中所述粘合剂为羟丙纤维素EXF或聚维酮K30，优选羟丙纤维素EXF。
权利要求107-114中任一项的药物组合物，其中所述润滑剂占药物组合物总重的重量百分比为0.1-5％，优选0.5-2％，优选约1％；优选地，其中所述润滑剂在单位剂量中的含量为0.1-20mg，优选0.5-8mg，优选约0.5、1、2、3、4、5、6、7或8mg。
权利要求107-115中任一项的药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠PRUV，优选硬脂酸镁。
权利要求107-116中任一项的药物组合物，其包含以下成分：

(i)重量百分比为1-30％的化合物A晶型I，

(ii)重量百分比为65-95％的微晶纤维素102和甘露醇50C(重量比约为2:1)，

(iii)重量百分比为2-4％的交联羧甲基纤维素钠，

(iv)重量百分比为2-4％的羟丙纤维素EXF，和

(v)重量百分比为0.1-5％的硬脂酸镁。
权利要求117的药物组合物，其中单位剂量包含以下成分：

(i)约5mg化合物A晶型I，

(ii)约45mg微晶纤维素102和约25mg甘露醇50C，

(iii)约2.5mg交联羧甲基纤维素钠，

(iv)约2.5mg羟丙纤维素EXF，和

(v)约1mg硬脂酸镁。
权利要求117的药物组合物，其中单位剂量包含以下成分：

(i)约25mg化合物A晶型VI，

(ii)约230mg一水乳糖和约120mg微晶纤维素，

(iii)约12mg交联羧甲基纤维素钠，

(iv)约12mg羟丙纤维素EXF，和

(v)约4mg硬脂酸镁。
权利要求107-119中任一项的药物组合物，其为片剂，优选包衣片剂；优选地，所述包衣剂为欧巴代II 85F620077。
权利要求1-105中任一项的晶型在制备用于治疗和/或预防与ALK和ROS1激酶及其突变体介导的疾病中的用途。
权利要求1-105中任一项的晶型在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途：细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病，例如非小细胞肺癌、肺癌、头颈癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、直肠癌、结肠癌、鼻咽癌、子宫癌、胰腺癌、淋巴瘤、血癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌或大肠癌、类风湿关节炎、骨关节炎、类风湿性脊柱炎、痛风、哮喘、支气管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病或囊性纤维化病。
权利要求1-105中任一项的晶型，其用于治疗和/或预防与ALK和ROS1激酶及其突变体介导的疾病。
权利要求1-105中任一项的式(A)化合物的晶型，其用于治疗和/或预防细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病，例如非小细胞肺癌、肺癌、头颈癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、直肠癌、结肠癌、鼻咽癌、子宫癌、胰腺癌、淋巴瘤、血癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌或大肠癌、类风湿关节炎、骨关节炎、类风湿性脊柱炎、痛风、哮喘、支气管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病或囊性纤维化病。
一种在受试者中治疗和/或预防与ALK和ROS1激酶及其突变体介导的疾病的方法，包括向所述患者给药权利要求1-105中任一项的晶型。
一种在受试者中治疗和/或预防以下疾病的方法，包括向所述患者给药权利要求1-105中任一项的式(A)化合物的晶型：细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病，例如非小细胞肺癌、肺癌、头颈癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、直肠癌、结肠癌、鼻咽癌、子宫癌、胰腺癌、淋巴瘤、血癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌或大肠癌、类风湿关节炎、骨关节炎、类风湿性脊柱炎、痛风、哮喘、支气管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病或囊性纤维化病。