KR20130141469A

KR20130141469A - 피라졸릴아미노퀴나졸린의 브롬화수소 염

Info

Publication number: KR20130141469A
Application number: KR1020137007890A
Authority: KR
Inventors: 티모시 데이비드 그로스; 패트릭 비 오도넬
Original assignee: 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션
Priority date: 2010-09-01
Filing date: 2011-08-31
Publication date: 2013-12-26
Also published as: CN103270030B; AU2011296046B2; WO2012030885A1; US8633209B2; CA2809983A1; EP2611792B1; MX2013002383A; CN103270030A; TW201215597A; JP5872558B2; AR082876A1; EP2611792A1; AU2011296046A1; ES2619850T3; JP2013536850A; US20120053195A1

Abstract

본 발명은 피라졸릴아미노퀴나졸린의 브롬화수소 염 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료, 예방 또는 개선을 위한 이들의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

피라졸릴아미노퀴나졸린의 브롬화수소 염{HYDROBROMIDE SALTS OF A PYRAZOLYLAMINOQUINAZOLINE}

관련 출원의 교차참조

본원은 2010년 9월 1일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/379,291호(이의 개시내용은 전체적으로 본원에 참고로 도입됨)의 우선권의 이익을 주장한다.

야누스 키나제(Janus kinase)(JAK)는 야누스 키나제 1(JAK1), 야누스 키나제 2(JAK2), 야누스 키나제 3(JAK3) 및 티로신 키나제 2(TYK2)로 구성된, 혈액 형성 및 면역 반응에서의 사이토카인 수용체 신호전달을 위한 세포내 비수용체 티로신 키나제의 패밀리이다(문헌[Yamaoka et al., Genome Biol. 2004, 5, 253]). JAK 키나제는 골수증식성 장애, 혈액 유래 종양 및 고형 종양을 포함하는 암 및 면역결핍과 관련되어 있다(문헌[Vainchenker et al., Sem. Cell Dev. Biol. 2008, 19, 385-393]). 예시적 장애는 만성 골수성 백혈병(CML), 진성 적혈구증가증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 원발성 골수섬유증(PMF), 만성 호산구성 백혈병(CEL), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML) 및 전신성 비만세포증(SM)을 포함한다. 골수증식성 장애는 JAK 자체에 대한 기능 획득(gain-of-function) 돌연변이로부터 발생하거나 JAK2 경로를 특이적으로 활성화시키는 발암단백질 BCR-ABL에 의한 활성화로부터 발생하는 것으로 생각된다. 예를 들면, 항시적 활성 JAK 단백질을 초래하는 JAK 유전자의 돌연변이 및 전위는 골수증식성 장애(JAK2), 급성 림프모구성 백혈병(JAK2), 급성 골수성 백혈병(JAK2, JAK1), 급성 거대모구성 백혈병(JAK2, JAK3) 및 T 세포 전구체 급성 림프모구성 백혈병(JAK1)을 포함하는 다양한 조혈 악성종양과 관련되어 있다(문헌[Vainchenker et al., Sem. Cell Dev. Biol. 2008, 19, 385-393]). 대조적으로, JAK3 및 TYK2의 기능 상실 돌연변이는 면역결핍을 초래한다(문헌[Vainchenker et al., Sem. Cell Dev. Biol. 2008, 19, 385-393]). 따라서, JAK에 의해 매개된 장애 또는 질환을 치료하기 위한 치료제로서 JAK 억제제가 필요하다.

(4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 브롬화수소 염은 결정질 염이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 브롬화수소 염은 용매화된 염이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 브롬화수소 염은 비용매화된 염이다.

또 다른 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물의 다형체가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 브롬화수소 염은 결정질 염이다. 한 실시양태에서, 브롬화수소 염은 비용매화된 염이다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 브롬화수소 염은 용매화된 염이다.

(4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염의 결정질 형태 A가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 A는 비용매화된 형태이다.

한 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염의 결정질 형태 B가 본원에서 제공된다.

한 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염의 결정질 형태 C가 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 결정질 형태 C는 용매화된 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 C에서 용매는 톨루엔이다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 C는 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 몰 당 약 0.4 몰의 톨루엔을 함유한다.

한 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염의 결정질 형태 D가 본원에서 제공된다.

한 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염의 결징질 형태 E가 본원에서 제공된다.

한 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염의 결정질 형태 F가 본원에서 제공된다.

한 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이들의 결정질 형태(형태 A, B, C, D, E 및 F를 포함함); 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학 조성물이 본원에서 제공된다.

한 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이들의 결정질 형태(형태 A, B, C, D, E 및 F를 포함함)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 증식성 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

한 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이들의 결정질 형태(형태 A, B, C, D, E 및 F를 포함함)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 JAK에 의해 매개된 병태, 장애 또는 질환을 치료하거나, 예방하거나 호전시키는 방법이 본원에서 제공된다.

한 실시양태에서, 세포를 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이들의 결정질 형태(형태 A, B, C, D, E 및 F를 포함함)와 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 세포의 성장을 억제하는 방법이 본원에서 제공된다.

한 실시양태에서, JAK 키나제를 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이들의 결정질 형태(형태 A, B, C, D, E 및 F를 포함함)와 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 JAK 키나제의 활성을 조절하는 방법이 본원에서 제공된다.

도 1은 결정질 형태 A의 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염의 X-선 분말(XRP) 회절도를 보여준다.
도 2는 결정질 형태 C의 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염의 X-선 분말(XRP) 회절도를 보여준다.
도 3은 결정질 형태 E의 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염의 X-선 분말(XRP) 회절도를 보여준다.
도 4는 결정질 형태 B의 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염의 X-선 분말(XRP) 회절도를 보여준다.
도 5는 결정질 형태 D의 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염의 X-선 분말(XRP) 회절도를 보여준다.
도 6은 결정질 형태 F의 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염의 X-선 분말(XRP) 회절도를 보여준다.

본원에 기재된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어들이 이하에 정의되어 있다.

일반적으로, 본원에서 사용된 명명법, 및 유기화학, 약품화학, 물리화학, 생화학, 생물학, 약학 및 본원에 기재된 다른 분야에서의 실험 절차는 당업계에서 잘 공지되어 있고 통상적으로 이용되고 있는 실험 절차이다. 달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

용어 "종양", "신생물" 및 "신생물성 장애 또는 질환"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고 다세포 유기체에게 해로움(즉, 불편함 또는 감소된 기대 수명)을 초래하는, 다세포 유기체 내의 하나 이상의 세포 하위세트의 원치 않는 세포 증식을 지칭하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 종양은 양성(비침습성) 또는 악성(침습성) 종양일 수 있다.

용어 "암"은 세포가 세포 성장의 속도를 좌우하는 그들의 정상적인 조절 제어를 상실한 비제어된 세포 증식을 특징으로 하는 악성 신생물을 지칭하기 위한 것이다. 이들 비조절된 분열 세포는 "전이"로서 지칭되는 과정으로 신체 전체에 퍼질 수 있고 정상 조직을 침습할 수 있다.

용어 "대상체"는 영장류(예를 들면, 인간), 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 또는 마우스를 포함하나 이들로 한정되지 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 예를 들면, 포유동물 대상체, 예컨대, 인간 대상체, 한 실시양태에서 인간에 대한 언급에서 상호교환적으로 사용된다.

용어 "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환 또는 병태, 또는 상기 장애, 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 완화하거나 제거하는 것; 또는 상기 장애, 질환 또는 병태 자체의 원인(들)을 완화하거나 제거하는 것을 포함하기 위한 것이다.

용어 "예방한다", "예방하는" 및 "예방"은 장애, 질환 또는 병태, 및/또는 그의 수반되는 증상의 발병을 지연시키고/시키거나 방해하거나; 대상체가 장애, 질환 또는 병태를 획득하지 못하게 하거나; 대상체가 장애, 질환 또는 병태를 획득할 위험을 감소시키는 방법을 포함하기 위한 것이다.

용어 "접촉시키는" 또는 "접촉"은 생리학적 및/또는 화학적 효과가 이러한 접촉의 결과로서 일어나도록 치료제를 세포 또는 조직과 접촉시키는 것을 지칭하기 위한 것이다. 접촉은 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 일어날 수 있다. 한 실시양태에서, 세포에 대한 치료제의 효과를 확인하기 위해 치료제를 세포 배양물(시험관내) 중의 세포와 접촉시킨다. 또 다른 실시양태에서, 치료제와 세포 또는 조직의 접촉은 치료제를, 접촉될 세포 또는 조직을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

용어 "치료 유효량"은 투여되었을 때 치료될 장애, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발생을 어느 정도 예방하거나 상기 증상을 어느 정도 완화하기에 충분한 화합물의 양을 포함하기 위한 것이다. 또한, 용어 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 임상의가 찾고자 하는, 생물학적 분자(예를 들면, 단백질, 효소, RNA 또는 DNA), 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.

용어 "약학적으로 허용가능한 담체", "약학적으로 허용가능한 부형제", "생리학적으로 허용가능한 담체" 또는 "생리학적으로 허용가능한 부형제"는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 한 실시양태에서, 각각의 성분은 약학 제형의 다른 성분들과 상용가능하고 합리적인 이익/위험 비와 균형을 이루면서 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 면역원성, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉되어 사용되기에 적합하다는 의미에서 "약학적으로 허용가능"하다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005]; 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009]; 문헌[Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007]; 및 문헌[Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009]을 참조한다.

용어 "약" 또는 "대략"은 당업계에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용가능한 오차를 의미하고, 이 오차는 적어도 부분적으로 상기 값이 측정되거나 결정되는 방법에 의해 좌우된다. 일부 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 일부 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내를 의미한다.

용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나 호전시키기 위해 대상체에게 단독으로 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 투여되는 화합물을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에 기재된 화합물의 광학 활성 이성질체일 수 있다.

용어 "약물", "치료제" 및 "화학치료제"는 병태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나 호전시키기 위해 대상체에게 투여되는 화합물 또는 이의 약학 조성물을 지칭한다.

용어 "용매화물"은 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 존재하는 용질, 예를 들면, 본원에서 제공된 화합물의 하나 이상의 분자 및 용매의 하나 이상의 분자에 의해 형성된 복합체 또는 응집체를 지칭한다. 적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 아세트산을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 용매는 약학적으로 허용가능한 용매이다. 한 실시양태에서, 복합체 또는 응집체는 결정질 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 복합체 또는 응집체는 비결정질 형태로 존재한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다. 수화물의 예에는 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 및 오수화물이 포함되나 이들로 한정되지 않는다.

생물학적 물질, 예컨대, 핵산 분자, 폴리펩티드, 숙주 세포 등과 관련하여 사용될 때 용어 "천연 발생" 또는 "천연"은 자연에서 발견되고 인간에 의해 조작되지 않은 물질을 지칭한다. 유사하게, "비천연 발생" 또는 "비천연"은 자연에서 발견되지 않거나 인간에 의해 구조적으로 변경되거나 합성된 물질을 지칭한다.

용어 "JAK" 또는 "단지 또 다른 키나제(Just Another Kinase)"는 야누스 키나제 1(JAK1), 야누스 키나제 2(JAK2), 야누스 키나제 3(JAK3) 및 티로신 키나제 2(TYK2)를 포함하나 이들로 한정되지 않는 야누스 키나제 또는 이의 변이체를 지칭한다. JAK 변이체는 천연 JAK와 실질적으로 상동한 단백질, 즉 천연 JAK의 아미노산 서열에 비해 하나 이상의 천연 또는 비천연 아미노산 결실, 삽입 또는 치환을 갖는 단백질(예를 들면, JAK 유도체, 상동체 및 단편)을 포함한다. JAK 변이체의 아미노산 서열은 천연 JAK와 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 약 95% 이상 동일하다.

용어 "JAK에 의해 매개된 병태, 장애 또는 질환" 및 "JAK에 의해 매개된 병태, 장애 또는 질환"은 비정상적인 또는 이상조절된, 예를 들면, 정상 JAK 활성보다 더 높은 JAK 활성을 특징으로 하는 병태, 장애 또는 질환을 지칭한다. 비정상적인 JAK 기능적 활성은 세포에서의 JAK 과다발현, 통상적으로 JAK를 발현하지 않는 세포에서의 JAK의 발현, 또는 예를 들면, JAK의 돌연변이에 의해 야기된 항시적 활성화로 인한 이상조절의 결과로서 발생할 것이다. JAK에 의해 매개된 병태, 장애 또는 질환은 부적절한 JAK 활성에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 특히, JAK에 의해 매개된 병태, 장애 또는 질환은 JAK 활성의 조절이 근본적인 병태, 장애 또는 질환에 대한 일부 효과를 발생시키는, 예를 들면, JAK 억제제가 치료되는 환자들 중 적어도 일부에서 일부 개선을 발생시키는, 병태, 장애 또는 질환이다.

피라졸릴아미노퀴나졸린의 브롬화수소 염

약학 화합물의 상이한 고체 형태들이 상기 약학 화합물의 가공 능력, 안정성 및/또는 생체이용률에 영향을 미칠 수 있는 상이한 물리적 및 화학적 성질을 가질 수 있는 한, 상기 약학 화합물의 한 고체 형태의 선택은 복잡하다. 잠재적 약학 고체 형태는 비결정질 고체 형태 및 결정질 고체 형태를 포함한다. 비결정질 고체 형태는 긴-범위 구조적 차수의 결여를 특징으로 하는 반면, 결정질 고체 형태는 구조적 주기성을 특징으로 한다. 비결정질 고체 형태는 종종 그의 향상된 용해 프로파일 때문에 선택되는 반면, 결정질 고체는 종종 물리적 및/또는 화학적 안정성 때문에 선택된다(문헌[Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev. 2001, 48, 3-26; Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev. 2001, 48, 27-42]).

비결정질 형태이든 아니면 결정질 형태이든, 약학 화합물의 잠재적 고체 형태는 단일 성분 고체 및 다중 성분 고체를 포함한다. 단일 성분 고체는 다른 화합물의 부재 하에 약학 화합물로 구성된다. 단일 성분 결정질 물질들 사이의 다양성은 잠재적으로 다형성 현상으로부터 발생할 수 있고, 이때 다수의 3차원적 배열들이 특정 약학 화합물에 대해 존재한다(문헌[Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, SSCI, West Lafayette, 1999]). 약제 개발 및 약물 발견에서 다형성의 중요성은 연질 젤라틴 캡슐제로서 제형화된 HIV 프로테아제(protease) 억제제인 리토나비르(Ritonavir)의 개발에 의해 강조되었다. 상기 제품이 출시된 지 약 2년 후, 상기 제형에서 가용성이 보다 낮은 신규 다형체의 예기치 않은 침전은 보다 균질한 제형이 개발될 때까지 시장으로부터의 상기 제품의 회수를 불가피하게 하였다(문헌[Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev. 2000, 4, 413-417]).

약학 화합물의 잠재적 고체 형태들 사이의 추가 다양성은 다중 성분 고체의 가능성으로부터 발생할 수 있다. 약학 화합물의 다중 성분 고체의 예에는 상기 약학 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 고체; 및 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 보조결정, 및 포접화합물(clathrate) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함되나 이들로 한정되지 않는다. 나아가, 다중 성분 결정 형태는 다형성에 대한 민감성을 나타낼 수도 있고, 이때 주어진 다중 성분 조성물은 1종 초과의 3차원적 결정질 배열로 존재할 수 있다. 주어진 약학 화합물에 대한 고체 형태의 발견은 안전하고 효과적이고 안정하고 시판가능한 약학 화합물의 개발에 있어서 중요하다.

한 실시양태에서, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염이 본원에서 제공된다:

[화학식 I]

화학식 I의 화합물은 JAK 키나제 억제제로서 확인되었고 2010년 2월 26일자로 출원되고 2010년 12월 16일자로 미국 특허출원 공개 제2010/0317659호로서 공개된 미국 특허출원 제12/714,323호(이의 개시내용은 전체적으로 참고로 도입됨)에 따라 제조될 수 있다.

한 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물이 본원에서 제공된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "브롬화수소 염"은 용어 "브롬화수소산 염"과 상호교환적으로 사용된다.

한 실시양태에서, 브롬화수소 염은 비용매화된 염이다. 또 다른 실시양태에서, 브롬화수소 염은 용매화된 염이다. 한 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 염(이의 수화물 및 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함함)에서 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올 대 브롬화수소산의 몰비는 약 0.5 내지 약 3, 약 0.5 내지 약 2, 약 0.8 내지 약 1.2, 약 0.9 내지 약 1.1, 또는 약 0.95 내지 약 1.05이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 염(이의 수화물 및 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함함)에서 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올 대 브롬화수소산의 몰비는 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 0.95, 약 1, 약 1.05, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.8, 약 2, 약 2.2, 약 2.4, 약 2.6, 약 2.8 또는 약 3이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 염(이의 수화물 및 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함함)에서 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올 대 브롬화수소산의 몰비는 약 1이다.

한 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물은 약 1 몰 당량의 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올 및 약 1 몰 당량의 브롬화수소산을 포함한다.

일부 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물은 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.2% 이상, 약 99.4% 이상, 약 99.5% 이상, 약 99.6% 이상, 약 99.7% 이상, 약 99.8% 또는 99.9% 이상의 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물은 약 95% 내지 99.9%, 약 96% 내지 99.9%, 약 97% 내지 99.9%, 약 98% 내지 99.9%, 약 98.5% 내지 99.9%, 약 99% 내지 99.9%, 약 99.2% 내지 99.9%, 약 99.4% 내지 99.9%, 약 99.5% 내지 99.9%, 약 99.6% 내지 99.9%, 약 99.7% 내지 99.9%, 약 99.8% 내지 99.9%, 또는 약 99.9%의 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물은 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.2%, 약 99.4%, 약 99.5%, 약 99.6%, 약 99.7%, 약 99.8% 또는 약 99.9%의 순도를 갖는다.

한 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물은 비결정질 형태이다. 또 다른 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물은 결정질 형태이다.

A. 형태 A

한 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염은 결정질 형태 A로 존재한다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 약 7.5˚, 10.8˚ 및 14.8˚로부터 선택된 2-θ 각도에서 하나 이상의 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 약 7.5˚, 10.8˚ 및 14.8˚의 2-θ 각도에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 약 7.5˚, 9.3˚, 10.8˚, 11.3˚, 13.3˚, 14.0˚, 14.6˚, 14.8˚, 15.9˚, 18.1˚, 22.1˚, 22.7˚, 26.4˚ 또는 29.3˚의 2-θ 각도에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 약 7.5˚, 9.3˚, 10.8˚, 11.3˚, 13.3˚, 14.0˚, 14.6˚, 14.8˚, 15.9˚, 18.1˚, 22.1˚, 22.7˚, 26.4˚ 및 29.3˚의 2-θ 각도에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다.

일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 약 274℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 열중량측정 온도기록도(thermogravimetric thermogram)에서 약 25℃ 내지 약 114℃에서 약 1% 이하, 약 0.9% 이하, 약 0.8% 이하, 약 0.7% 이하, 약 0.6% 이하, 약 0.5% 이하, 약 0.4% 이하, 약 0.3% 이하, 약 0.2% 이하 또는 약 0.1% 이하의 중량 손실을 보인다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 열중량측정 온도기록도에서 약 25℃ 내지 약 114℃에서 약 0.4% 중량 손실을 보인다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 열중량측정 온도기록도에서 약 142℃ 내지 약 218℃에서 약 1% 이하, 약 0.9% 이하, 약 0.8% 이하, 약 0.7% 이하, 약 0.6% 이하, 약 0.5% 이하, 약 0.4% 이하, 약 0.3% 이하, 약 0.2% 이하 또는 약 0.1% 이하의 중량 손실을 보인다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 열중량측정 온도기록도에서 약 142℃ 내지 약 218℃에서 약 0.3% 중량 손실을 보인다.

일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 비흡습성을 나타내고, 예를 들면, 습도가 약 0% 상대습도(RH)부터 약 80% 상대습도(RH)까지 증가하였을 때 약 2% 미만의 질량 증가를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 약 5% RH에서 평형화 시 약 0.6% 이하, 약 0.5% 이하, 약 0.4% 이하, 약 0.3% 이하, 약 0.2% 이하 또는 약 0.1% 이하의 중량 손실을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 약 5% RH에서 평형화 시 약 0.3%의 중량 손실을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 25℃에서 약 5% 상대습도부터 약 95% 상대습도까지의 습도 증가에 반응하여 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하, 약 0.8% 이하, 약 0.6% 이하, 약 0.4% 이하, 약 0.2% 이하 또는 약 0.1% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 25℃에서 약 5% 상대습도부터 약 95% 상대습도까지의 습도 증가에 반응하여 약 1%의 중량 증가를 보인다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 25℃에서 약 95% 상대습도부터 약 5% 상대습도까지의 습도 감소에 반응하여 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하, 약 0.8% 이하, 약 0.6% 이하, 약 0.4% 이하, 약 0.2% 이하 또는 약 0.1% 이하의 중량 손실을 보인다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 25℃에서 약 95% 상대습도부터 약 5% 상대습도까지의 습도 감소에 반응하여 약 1%의 중량 손실을 보인다.

일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 상기 브롬화수소 염을 함유하는 약품의 합성, 가공 및/또는 제조에 바람직한 특징을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 약품의 가공 및 제조에 중요한 특징인 유리한 안정성 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 압축 시 안정하다.

일부 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 실질적으로 순수하다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 실질적 브롬화수소 염은 다른 고체 형태, 예를 들면, 비결정질 형태 및 결정질 형태 B, C, D, E 또는 F를 실질적으로 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 실질적 브롬화수소 염의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.8% 이상이다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 실질적 브롬화수소 염의 순도는 약 95% 내지 99.8%, 약 96% 내지 99.8%, 약 97% 내지 99.8%, 약 98% 내지 99.8%, 약 98.5% 내지 99.8%, 약 99% 내지 99.8%, 약 99.5% 내지 99.8%, 또는 약 99.8%이다. 일부 실시양태에서, 형태 A의 실질적 브롬화수소 염의 순도는 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 이상, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 약 99.8%이다.

한 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 a = 8.6 Å, b = 9.8 Å, c = 12.6 Å, α = 77˚, β = 73˚ 및 γ = 84˚의 대략적인 유닛(unit) 셀(cell) 치수를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 a = 8.55 Å, b = 9.75 Å, c = 12.61 Å, α = 77.3˚, β = 72.7˚ 및 γ = 84.0˚의 대략적인 유닛 셀 치수를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 a = 8.554 Å, b = 9.753 Å, c = 12.610 Å, α = 77.32˚, β = 72.71˚ 및 γ = 83.96˚의 대략적인 유닛 셀 치수를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 P₁의 공간 기의 유닛 셀을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 P_-1의 공간 기의 유닛 셀을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 약 979 Å³/셀의 부피를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 약 490 Å³/화학식 유닛의 V/Z 값을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 A의 브롬화수소 염은 약 1.46 g/㎤의 밀도를 갖는다.

B. 형태 B

또 다른 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염은 결정질 형태 B로 존재한다. 일부 실시양태에서, 형태 B의 브롬화수소 염은 약 4.9˚, 6.7˚ 및 18.6˚로부터 선택된 2-θ 각도에서 하나 이상의 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 B의 브롬화수소 염은 약 4.9˚, 6.7˚ 및 18.6˚의 2-θ 각도에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다.

C. 형태 C

또 다른 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염은 결정질 형태 C로 존재한다.

일부 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 B의 브롬화수소 염은 약 6.6˚ 및 18.4˚로부터 선택된 2-θ 각도에서 하나 이상의 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 B의 브롬화수소 염은 약 6.6˚ 및 18.4˚의 2-θ 각도에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 약 6.6˚, 11.9˚, 13.5˚, 15.2˚, 15.4˚, 17.5˚, 17.7˚, 18.2˚, 18.4˚, 19.3˚, 19.8˚, 20.0˚, 20.3˚, 22.3˚, 24.6˚, 25.5˚, 27.0˚, 27.3˚ 또는 27.8˚의 2-θ 각도에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 6.6˚, 11.9˚, 13.5˚, 15.2˚, 15.4˚, 17.5˚, 17.7˚, 18.2˚, 18.4˚, 19.3˚, 19.8˚, 20.0˚, 20.3˚, 22.3˚, 24.6˚, 25.5˚, 27.0˚, 27.3˚ 및 27.8˚의 2-θ 각도에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다.

일부 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 약 222℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 약 273℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 열중량측정 온도기록도에서 약 132℃ 내지 약 253℃에서 약 20% 이하, 약 18% 이하, 약 16% 이하, 약 14% 이하, 약 12% 이하, 약 10% 이하, 약 8% 이하, 약 6% 이하, 약 4% 이하 또는 약 2% 이하의 중량 손실을 보인다. 일부 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 열중량측정 온도기록도에서 약 132℃ 내지 약 253℃에서 약 10%의 중량 손실을 보인다.

일부 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 상기 브롬화수소 염을 함유하는 약품의 합성, 가공 및/또는 제조에 바람직한 특징을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 약품의 가공 및 제조에 중요한 특징인 유리한 안정성 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 압축 시 안정하다.

일부 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 실질적으로 순수하다. 일부 실시양태에서, 형태 C의 실질적 브롬화수소 염은 다른 고체 형태, 예를 들면, 비결정질 형태 및 결정질 형태 A, B, D, E 또는 F를 실질적으로 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 형태 C의 실질적 브롬화수소 염의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.8% 이상이다. 일부 실시양태에서, 형태 C의 실질적 브롬화수소 염의 순도는 약 95% 내지 99.8%, 약 96% 내지 99.8%, 약 97% 내지 99.8%, 약 98% 내지 99.8%, 약 98.5% 내지 99.8%, 약 99% 내지 99.8%, 약 99.5% 내지 99.8%, 또는 약 99.8%이다. 일부 실시양태에서, 형태 C의 실질적 브롬화수소 염의 순도는 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 이상, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 약 99.8%이다.

한 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 a = 8.6 Å, b = 9.8 Å, c = 14.1 Å, α = 107˚, β = 92˚ 및 γ = 99˚의 대략적인 유닛 셀 치수를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 a = 8.60 Å, b = 9.77 Å, c = 14.12 Å, α = 107.4˚, β = 91.6˚ 및 γ = 99.0˚의 대략적인 유닛 셀 치수를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 a = 8.602 Å, b = 9.767 Å, c = 14.118 Å, α = 107.44˚, β = 91.55˚ 및 γ = 98.96˚의 대략적인 유닛 셀 치수를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 P₁의 공간 기의 유닛 셀을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 P_-1의 공간 기의 유닛 셀을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 약 1114 Å³/셀의 부피를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 약 557 Å³/화학식 유닛의 V/Z 값을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 약 1.282 g/㎤의 밀도를 갖는다.

일부 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염의 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 몰 당 약 0.4 몰의 톨루엔을 함유한다. 일부 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 ¹H NMR 스펙트럼에서 약 2.31 ppm, 7.18 ppm 또는 7.25 ppm에서 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 C의 브롬화수소 염은 ¹H NMR 스펙트럼에서 약 2.31 ppm, 7.18 ppm 및 7.25 ppm에서 피크를 갖는다.

D. 형태 D

또 다른 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염은 결정질 형태 D로 존재한다. 일부 실시양태에서, 형태 D의 브롬화수소 염은 약 7.4˚, 10.8˚ 및 14.8˚로부터 선택된 2-θ 각도에서 하나 이상의 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다.

E. 형태 E

또 다른 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염은 결정질 형태 E로 존재한다.

일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 약 6.4˚, 8.0˚, 11.7˚ 및 19.5˚로부터 선택된 2-θ 각도에서 하나 이상의 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 약 6.4˚, 8.0˚, 11.7˚ 및 19.5˚의 2-θ 각도에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 약 6.4˚, 8.0˚, 11.7˚, 13.7˚, 13.8˚, 15.7˚, 16.0˚, 19.5˚, 20.5˚, 21.7˚, 24.8˚, 25.0˚, 25.7˚, 27.1˚, 28.3˚ 또는 29.2˚의 2-θ 각도에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 약 6.4˚, 8.0˚, 11.7˚, 13.7˚, 13.8˚, 15.7˚, 16.0˚, 19.5˚, 20.5˚, 21.7˚, 24.8˚, 25.0˚, 25.7˚, 27.1˚, 28.3˚ 및 29.2˚의 2-θ 각도에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다.

일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 약 2℃, 약 76℃, 약 174℃ 또는 약 201℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 약 186℃의 피크 온도를 갖는 발열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 열중량측정 온도기록도에서 약 26℃ 내지 약 81℃에서 약 20% 이하, 약 18% 이하, 약 16% 이하, 약 14% 이하, 약 12% 이하, 약 10% 이하, 약 8% 이하, 약 6% 이하, 약 4% 이하 또는 약 2% 이하의 중량 손실을 보인다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 열중량측정 온도기록도에서 약 26℃ 내지 약 81℃에서 약 12%의 중량 손실을 보인다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 열중량측정 온도기록도에서 약 100℃ 내지 약 182℃에서 약 10% 이하, 약 8% 이하, 약 6% 이하, 약 4% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하, 약 0.8% 이하, 약 0.6% 이하, 약 0.4% 이하 또는 약 0.2% 이하의 중량 손실을 보인다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 열중량측정 온도기록도에서 약 100℃ 내지 약 182℃에서 약 2%의 중량 손실을 보인다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 상기 브롬화수소 염을 함유하는 약품의 합성, 가공 및/또는 제조에 바람직한 특징을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 약품의 가공 및 제조에 중요한 특징인 유리한 안정성 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 압축 시 안정하다.

일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 비흡습성을 나타내고, 예를 들면, 습도가 약 0% 상대습도(RH)부터 약 80% 상대습도(RH)까지 증가하였을 때 약 2% 미만의 질량 증가를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 25℃에서 약 5% 상대습도부터 약 95% 상대습도까지의 습도 증가에 반응하여 약 1% 이하, 약 0.8% 이하, 약 0.6% 이하, 약 0.4% 이하, 약 0.2% 이하 또는 약 0.1% 이하의 중량 증가를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 25℃에서 약 5% 상대습도부터 약 95% 상대습도까지의 습도 증가에 반응하여 약 0.6%의 중량 증가를 보인다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 25℃에서 약 95% 상대습도부터 약 5% 상대습도까지의 습도 감소에 반응하여 약 1% 이하, 약 0.8% 이하, 약 0.6% 이하, 약 0.4% 이하, 약 0.2% 이하 또는 약 0.1% 이하의 중량 손실을 보인다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 25℃에서 약 95% 상대습도부터 약 5% 상대습도까지의 습도 감소에 반응하여 약 0.6%의 중량 손실을 보인다.

일부 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 실질적으로 순수하다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 실질적 브롬화수소 염은 다른 고체 형태, 예를 들면, 비결정질 형태 및 결정질 형태 A, B, C, D 또는 F를 실질적으로 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 실질적 브롬화수소 염의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상 또는 약 99.8% 이상이다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 실질적 브롬화수소 염의 순도는 약 95% 내지 99.8%, 약 96% 내지 99.8%, 약 97% 내지 99.8%, 약 98% 내지 99.8%, 약 98.5% 내지 99.8%, 약 99% 내지 99.8%, 약 99.5% 내지 99.8%, 또는 약 99.8%이다. 일부 실시양태에서, 형태 E의 실질적 브롬화수소 염의 순도는 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 이상, 약 98.5%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 약 99.8%이다.

한 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 a = 7.2 Å, b = 18.2 Å, c = 27.4 Å, α = 90˚, β = 90˚ 및 γ = 90˚의 대략적인 유닛 셀 치수를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 a = 7.17 Å, b = 18.22 Å, c = 27.45 Å, α = 90˚, β = 90˚ 및 γ = 90˚의 대략적인 유닛 셀 치수를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 a = 7.166 Å, b = 18.223 Å, c = 27.449 Å, α = 90˚, β = 90˚ 및 γ = 90˚의 대략적인 유닛 셀 치수를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 약 3585 Å³/셀의 부피를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 약 448 Å³/비대칭 유닛의 V/Z 값을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 형태 E의 브롬화수소 염은 약 1.59 g/㎤의 밀도를 갖는다.

F. 형태 F

또 다른 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염은 결정질 형태 F로 존재한다. 일부 실시양태에서, 형태 F의 브롬화수소 염은 약 6.6˚의 2-θ 각도에서 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다.

본원에서 제공된 염의 순도는 표준 분석 방법, 예컨대, 박층 크로마토그래피(TLC), 겔 전기영동, 기체 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 질량 분광법(MS)에 의해 측정될 수 있다. 고체 형태의 본원에서 제공된 염은 단일 결정 X-선 회절, X-선 분말 회절(XRPD), 현미경관찰(예를 들면, 주사전자현미경관찰(SEM)), 열 분석(예를 들면, 시차주사열량측정(DSC), 열중량측정 분석(TGA) 및 고열단(hot-stage) 현미경관찰) 및 분광법(예를 들면, 적외선, 라만 및 고체 상태 핵 자기 공명)을 포함하나 이들로 한정되지 않는, 당업자에게 공지된 다수의 방법들의 이용을 통해 특징규명될 수 있다. 고체 형태의 본원에서 제공된 염의 입자 크기 및 크기 분포는 통상적인 방법, 예컨대, 레이저 광 산란 기법에 의해 측정될 수 있다.

X-선 분말 회절 패턴의 피크의 수치 값은 기계마다 또는 샘플마다 약간 달라질 수 있으므로, 언급된 값들은 절대치로서 해석되어서는 안 되고 미국 약전(387면 내지 389면, 2007)에서 권장된 허용가능한 편차, 예컨대, 0.1˚를 갖는다.

제조 방법

한 실시양태에서, 제1 예정된 온도에서 용매에서 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올을 브롬화수소산과 반응시키는 단계를 포함하는, 본원에서 제공된 바와 같은 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물의 제조 방법이 본원에서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 제2 예정된 온도에서 상기 염을 침전시키는 단계를 추가로 포함한다.

본원에서 제공된 염의 제조에 사용되기에 적합한 용매는 하기 용매들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다: 석유 에테르, 펜탄, 헥산(들), 헵탄(들), 옥탄, 이소옥탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린(tetralin) 및 쿠멘(cumene)을 포함하는 탄화수소; 다이클로로메탄(DCM), 1,2-다이클로로에탄, 1,1-다이클로로에텐, 1,2-다이클로로에텐, 클로로포름, 트라이클로로에탄, 트라이클로로에텐, 사염화탄소, 테트라플루오로에텐, 메틸사이클로헥산, 클로로벤젠 및 트라이플루오로메틸벤젠을 포함하는 할로겐화된 탄화수소; 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 트라이플루오로에탄올(TFE), 이소프로판올(IPA), 1-프로판올, 헥사플루오로이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 3-메틸-1-부탄올, 1-펜탄올, t-아밀 알코올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올 및 에틸렌글리콜을 포함하는 알코올; 다이에틸 에테르, 다이이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 메틸 노나플루오로부틸 에테르, 다이페닐 에테르, 1,2-다이메톡시에탄, 바이(2-메톡시에틸)에테르, 1,1-다이메톡시메탄, 2,2-다이메톡시프로판 및 아니솔을 포함하는 에테르; 아세톤, 부탄온, 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 부틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 3-펜탄온 및 사이클로펜탄온을 포함하는 케톤; 메틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트(EtOAc), 에틸 트라이플루오로아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트(IPAc), 이소부틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트를 포함하는 에스터; 에틸렌 카보네이트 및 프로필렌 카보네이트를 포함하는 카보네이트; 포름아마이드, N,N-다이메틸포름아마이드(DMF) 및 N,N-다이메틸아세트아마이드를 포함하는 아마이드; 아세토니트릴(ACN) 및 프로피오니트릴을 포함하는 니트릴; 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함하는 설폭사이드; 설폴란을 포함하는 설폰; 니트로메탄 및 니트로벤젠을 포함하는 니트로 화합물; N-메틸 피롤리돈, 2-메틸 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란(THF), 다이옥산 및 피리딘을 포함하는 헤테로사이클; 아세트산, 트라이클로로아세트산 및 트라이플루오로아세트산을 포함하는 카복실산; 헥사메틸포스포르아마이드를 포함하는 포스포르아마이드; 황화탄소; 물; 및 이들의 혼합물.

일부 실시양태에서, 용매는 아세톤, 아세토니트릴, t-부탄올, 클로로포름, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헵탄, 헥사플루오로이소프로판올, 이소프로판올, 이소프로필 에테르, 메탄올, 메틸 에틸 케톤, 니트로메탄, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 트라이플루오로에탄올, 물 또는 이들의 혼합물이다.

일부 실시양태에서, 염 형성 단계는 약 -10℃ 내지 약 150℃, 약 10℃ 내지 약 110℃, 또는 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 염 형성 반응은 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃ 또는 약 50℃의 온도에서 수행된다.

일부 실시양태에서, 염 형성 단계는 약 1 당량의 산의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 염 형성 단계는 반응의 수율을 최대화하기 위해 과량의 산의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 산 상의 산성 기 대 화학식 I의 화합물의 몰비는 약 1, 약 1.01, 약 1.05, 약 1.1 또는 약 1.2이다. 일부 실시양태에서, 산 상의 산성 기 대 화학식 I의 화합물의 몰비는 약 0.5 내지 약 10, 약 0.9 내지 약 5, 또는 약 0.95 내지 약 2.5이다.

일부 실시양태에서, 염 형성 단계는 용액에서 수행된다(즉, 화학식 I의 화합물 및 산 둘다가 용매에 용해된다). 일부 실시양태에서, 염 형성 단계는 용매 중의 화학식 I의 화합물과 산의 슬러리 혼합물로서 수행된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 완전히 용해되지 않는 반면, 산은 완전히 용해된다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 염은 냉각, 냉장, 용매 증발, 항용매의 첨가 또는 항용매 내로의 염 혼합물의 역 첨가를 포함하나 이들로 한정되지 않는 통상적인 방법의 이용을 통해 반응 용액 또는 슬러리 혼합물로부터 침전된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 염은 냉각 시 반응 용액 또는 슬러리 혼합물로부터 침전된다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 염은 항용매의 첨가를 통해 반응 용액 또는 슬러리 혼합물로부터 침전된다. 적합한 항용매는 하기 용매들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다: 석유 에테르, 펜탄, 헥산(들), 헵탄(들), 옥탄, 이소옥탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린 및 쿠멘을 포함하는 탄화수소; 1,2-다이클로로에탄, 1,1-다이클로로에텐, 1,2-다이클로로에텐, 클로로포름, 트라이클로로에탄, 트라이클로로에텐, 사염화탄소, 테트라플루오로에텐, 클로로벤젠 및 트라이플루오로메틸벤젠을 포함하는 할로겐화된 탄화수소; 1-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 3-메틸-1-부탄올, 1-펜탄올, t-아밀 알코올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올 및 에틸렌글리콜을 포함하는 알코올; 다이에틸 에테르, 다이이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 메틸 노나플루오로부틸 에테르, 다이페닐 에테르, 1,2-다이메톡시에탄, 바이(2-메톡시에틸)에테르, 1,1-다이메톡시메탄, 2,2-다이메톡시프로판 및 아니솔을 포함하는 에테르; 부탄온, 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 부틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 3-펜탄온 및 사이클로펜탄온을 포함하는 케톤; 이소부틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트를 포함하는 에스터; 에틸렌 카보네이트 및 프로필렌 카보네이트를 포함하는 카보네이트; 설폴란을 포함하는 설폰; 니트로메탄 및 니트로벤젠을 포함하는 니트로 화합물; 다이옥산 및 피리딘을 포함하는 헤테로사이클; 황화탄소; 물; 및 이들의 혼합물. 일부 실시양태에서, 항용매는 아세토니트릴, 클로로포름, 에탄올, 에틸 아세테이트, 헵탄, 이소프로판올, 이소프로필 에테르, 메틸 에틸 케톤, 니트로메탄, 톨루엔, 물, 테트라하이드로퓨란, 또는 이들의 혼합물이다.

2종의 용매가 용매/항용매 쌍으로서 사용되는 경우, 본원에서 제공된 염은 항용매에서보다 용매에서 더 높은 가용성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 용매/항용매 쌍에서 용매와 항용매는 적어도 부분적으로 혼화가능하다.

일부 실시양태에서, 침전 단계는 약 -50℃ 내지 약 100℃, 약 -30℃ 내지 약 50℃, 또는 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 침전 단계는 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃ 또는 약 30℃의 온도에서 수행된다.

침전(결정화) 단계를 가속화하기 위해, 본 방법은 침전 단계의 개시 전에 또는 동안에 반응 용액 또는 혼합물을 시딩하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 첨가되는 시드 결정의 양은 반응 용액에 존재하는 용해되지 않은 시드 결정이 있도록 사용되는 용매 중의 포화량을 초과한다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 침전물을 통상적인 방법, 예컨대, 여과 및 원심분리로 단리한 후 용매로 세척한 다음 건조하는 단리 단계를 추가로 포함한다.

다른 염 형성 방법도 본원의 개시내용에 적용될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 염은 음이온 교환 컬럼을 이용하는 음이온 교환을 통해 상기 화합물의 염, 예를 들면, HCl 염을 브롬화수소 염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.

침전 및 결정화 이외에, 본원에서 제공된 고체 염은 분무 건조, 롤러 건조, 동결건조 및 용융 결정화를 포함하는, 당업자에게 공지된 통상적인 방법의 이용을 통해 제조될 수도 있다.

약학 조성물

한 실시양태에서, (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이들의 결정질 형태(형태 A, B, C, D, E 및 F를 포함함); 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서, 브롬화수소 염은 결정질 형태로 존재한다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물에서 사용된 브롬화수소 염은 결정질 형태 A로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물에서 사용된 브롬화수소 염은 결정질 형태 B로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물에서 사용된 브롬화수소 염은 결정질 형태 C로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물에서 사용된 브롬화수소 염은 결정질 형태 D로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물에서 사용된 브롬화수소 염은 결정질 형태 E로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물에서 사용된 브롬화수소 염은 결정질 형태 F로 존재한다.

적합한 부형제는 당업자에게 잘 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비한정적 예는 본원에서 제공되어 있다. 특정 부형제가 약학 조성물 또는 투여형 내로의 도입에 적합한 지는 투여 방법을 포함하나 이것으로 한정되지 않는, 당업계에서 잘 공지된 다양한 인자들에 의해 좌우된다. 예를 들면, 경구 투여형, 예컨대, 정제는 비경구 투여형에서 사용되기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 투여형 중의 구체적인 활성 성분에 의해 좌우될 수도 있다. 예를 들면, 몇몇 활성 성분들의 분해는 몇몇 부형제, 예컨대, 락토스에 의해 가속화될 수 있거나 물에 노출되었을 때 가속화될 수 있다. 일차 또는 이차 아민을 포함하는 활성 성분은 이러한 가속화된 분해에 특히 민감하다. 따라서, 존재하는 경우 락토스 또는 다른 단당류 또는 이당류를 거의 함유하지 않는 약학 조성물 및 투여형이 본원에서 제공된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "락토스 무함유"는 존재하는 경우 존재하는 락토스의 양이 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에 불충분하다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 락토스 무함유 조성물은 본원에서 제공된 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 락토스 무함유 투여형은 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 예비젤라틴화된 전분 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.

본원에서 제공된 브롬화수소 염은 단독으로 또는 본원에서 제공된 하나 이상의 다른 염과 함께 투여될 수 있다. 본원에서 제공된 염을 포함하는 약학 조성물은 경구, 비경구 및 국소 투여를 위해 다양한 투여형으로 제형화될 수 있다. 상기 약학 조성물은 지연 방출, 연장 방출, 장기 방출, 지속 방출, 박동 방출, 제어 방출, 가속화된 방출, 신속 방출, 표적화된 방출, 프로그래밍된 방출 및 위 체류 투여형을 포함하는 변경 방출 투여형으로서 제형화될 수도 있다. 이들 투여형들은 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기법에 따라 제조될 수 있다(상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]; 및 문헌[Modified-Release Drug Delivery Technology, 2^nd ed.; Rathbone et al., Eds.; Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008] 참조).

한 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에서 제공된 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 경구 투여용 투여형으로 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에서 제공된 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 비경구 투여용 투여형으로 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에서 제공된 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 국소 투여용 투여형으로 제공된다.

본원에서 제공된 약학 조성물은 유닛 투여형 또는 다중 투여형으로 제공될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 유닛 투여형은 인간 및 동물 대상체에게 투여되기에 적합하고 당업계에서 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적으로 이산된 유닛을 지칭한다. 각각의 유닛 투여량은 필요한 약학 담체 또는 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 예정된 양의 활성 성분(들)을 함유한다. 유닛 투여형의 예에는 앰플, 주사기, 및 개별적으로 포장된 정제 및 캡슐제가 포함된다. 예를 들면, 100 mg 유닛 투여량은 포장된 정제 또는 캡슐제 내에 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 유닛 투여형은 그의 분획 또는 다중체로 투여될 수 있다. 다중 투여형은 분리된 유닛 투여형으로 투여되도록 단일 용기 내에 포장된 복수의 동일한 유닛 투여형이다. 다중 투여형의 예에는 바이알, 정제 또는 캡슐제의 병, 파인트(pint) 또는 갤런(gallon)의 병이 포함된다.

본원에서 제공된 약학 조성물은 1회 투여될 수 있거나 시간 간격을 두고 다회 투여될 수 있다. 치료의 정확한 투여량 및 지속기간은 치료되는 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 수 있고, 공지된 시험 프로토콜의 이용을 통해, 또는 생체내 또는 시험관내 시험 또는 진단 데이터로부터의 외삽에 의해 결정될 수 있다는 것이 이해된다. 임의의 특정 개체에 대한 구체적인 투약 요법은 개체 필요성, 및 제형을 투여하거나 제형의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조절되어야 한다는 것도 이해된다.

A. 경구 투여

경구 투여를 위해 본원에서 제공된 약학 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 투여형으로 제공될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 경구 투여는 협측, 설 및 설하 투여도 포함한다. 적합한 경구 투여형은 정제, 신속용융제(fastmelts), 저작 정제, 캡슐제, 환제, 스트립, 트로치, 로젠지, 향정, 카세제, 펠렛, 약물처리된 저작 검, 벌크 산제, 발포성 또는 비발포성 산제 또는 과립제, 경구 운무제(mists), 용액, 유제(emulsion), 현탁액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭시르 및 시럽을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 활성 성분(들) 이외에, 약학 조성물은 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤화제, 윤활제, 활택제, 착색제, 안료 이동 억제제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 분산제, 방부제, 용매, 비수성 액체, 유기산 및 이산화탄소의 공급원을 포함하나 이들로 한정되지 않는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.

결합제 또는 과립화제는 압축 후 정제가 온전한 상태로 남아있는 것을 보장하기 위해 정제에 점착성을 부여한다. 적합한 결합제 또는 과립화제는 전분, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화된 전분(예를 들면, 스타치(STARCH) 1500); 젤라틴; 당, 예컨대, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스; 천연 검 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 알긴산, 알긴산염, 아일랜드 이끼(Irish moss)의 추출물, 판와(panwar) 검, 가티 검, 이사브골(isabgol) 외피의 점액, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비굼(Veegum), 낙엽송 아라보갈락탄, 분말화된 트라가칸쓰 및 구아 검; 셀룰로스, 예컨대, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC); 미세결정질 셀룰로스, 예컨대, 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105(에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.), 미국 펜실베니아주 마쿠스 훅 소재); 및 이들의 혼합물을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 충전제는 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 본원에서 제공된 약학 조성물 중의 결합제 또는 충전제의 양은 제형의 종류에 따라 달라지고 당업계에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 결합제 또는 충전제는 본원에서 제공된 약학 조성물에 약 50 중량% 내지 약 99 중량%로 존재할 수 있다.

적합한 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 분말화된 당을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 충분한 양으로 존재하는 경우 일부 희석제, 예컨대, 만니톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스 및 이노시톨은 저작에 의한 구강내 붕해를 허용하는 성질을 몇몇 압축된 정제에 부여할 수 있다. 이러한 압축된 정제는 저작 정제로서 사용될 수 있다. 본원에서 제공된 약학 조성물 중의 희석제의 양은 제형의 종류에 따라 달라지고 당업계에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.

적합한 붕해제는 아가; 벤토나이트; 셀룰로스, 예컨대, 메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스; 목재 생성물; 천연 스폰지; 양이온 교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대, 구아 검 및 비굼 HV; 시트러스 펄프; 가교결합된 셀룰로스, 예컨대, 크로스카멜로스; 가교결합된 중합체, 예컨대, 크로스포비돈; 가교결합된 전분; 탄산칼슘; 미세결정질 셀룰로스, 예컨대, 나트륨 전분 글리콜레이트; 폴아크릴린(polacrilin) 칼륨; 전분, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 예비젤라틴화된 전분; 점토; 얼라인(aligns); 및 이들의 혼합물을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 본원에서 제공된 약학 조성물 중의 붕해제의 양은 제형의 종류에 따라 달라지고 당업계에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 본원에서 제공된 약학 조성물은 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량% 또는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 붕해제를 함유할 수 있다.

적합한 윤활제는 스테아르산칼슘; 스테아르산마그네슘; 광유; 경질 광유; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대, 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 스테아르산; 나트륨 라우릴 설페이트; 탈크; 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유를 포함하는 수소화된 식물유; 스테아르산아연; 에틸 올레에이트; 에틸 라우레에이트; 아가; 전분; 라이코포듐(lycopodium); 실리카 또는 실리카 겔, 예컨대, 에로실(AEROSIL)(등록상표) 200(더블유알 그레이스 컴파니(W.R. Grace Co.), 미국 매릴랜드주 발티모어 소재) 및 카브-오-실(CAB-O-SIL)(등록상표) (캐보트 컴파니(Cabot Co.), 미국 매사추세츠주 보스톤 소재); 및 이들의 혼합물을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 본원에서 제공된 약학 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 윤활제를 함유할 수 있다.

적합한 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 카브-오-실(등록상표)(캐보트 컴파니, 미국 매사추세츠주 보스톤 소재), 및 아스베스토스(asbestos) 무함유 탈크를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 착색제는 임의의 승인받고 허가받은 수용성 FD&C 안료, 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 수불용성 FD&C 안료, 및 이들의 색채 레이크(lake) 및 혼합물을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 색체 레이크는 수용성 안료를 중금속의 수화 산화물에 흡착시켜 상기 안료의 불용성 형태를 발생시킴으로써 형성된 조합물이다. 적합한 향미제는 식물, 예컨대, 과일로부터 추출된 천연 향미제, 기분좋은 맛 감각을 생성하는 화합물, 예컨대, 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트의 합성 블렌드를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예컨대, 사카린 및 아스파탐을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸쓰, 벤토나이트 및 계면활성제, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 20(트윈(TWEEN)(등록상표) 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80(트윈(등록상표) 80) 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 현탁제 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸쓰, 비굼, 아카시아, 나트륨 카보메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 방부제는 글리세린, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산나트륨 및 알코올을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 습윤화제는 프로필렌글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 다이에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 유제(emulsion)에서 사용되는 적합한 비수성 액체는 광유 및 면실유를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 유기산은 시트르산 및 주석산을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 이산화탄소의 적합한 공급원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

많은 담체들 및 부형제들이 심지어 동일한 제형 내에서 복수의 기능을 수행할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

경구 투여를 위한 본원에서 제공된 약학 조성물은 압축된 정제, 정제 분쇄물, 저작 로젠지, 신속 용해 정제, 다중 압축 정제 또는 장용(enteric) 코팅된 정제, 당 코팅된 또는 필름 코팅된 정제로서 제공될 수 있다. 장용 코팅된 정제는 위 산의 작용에 저항하되 장에서 용해되거나 붕해되어 활성 성분을 위의 산성 환경으로부터 보호하는 물질로 코팅된 압축된 정제이다. 장용 코팅물은 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 쉘락(shellac), 암모니아화된 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 당 코팅된 정제는 불쾌한 맛 또는 향을 감추고 정제를 산화로부터 보호하는 데 있어서 유리할 수 있는 당 코팅물에 의해 둘러싸인 압축된 정제이다. 필름 코팅된 정제는 수용성 물질의 박층 또는 필름으로 덮여진 압축된 정제이다. 필름 코팅물은 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 필름 코팅물은 당 코팅물과 동일한 일반적인 특징을 부여한다. 적층된 정제 및 프레스 코팅된 또는 건식 코팅된 정제를 포함하는 다중 압축된 정제는 1회 초과의 압축 주기에 의해 만들어진 압축된 정제이다.

정제 투여형은 단독으로 사용되거나 결합제, 붕해제, 제어 조절 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제를 포함하는 본원에 기재된 하나 이상의 담체 또는 부형제와 함께 사용되는 분말화된, 결정질 또는 과립 형태의 활성 성분으로부터 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 저작 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.

경구 투여를 위한 본원에서 제공된 약학 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분 또는 알긴산칼슘으로부터 만들어질 수 있는 연질 또는 경질 캡슐제로서 제공될 수 있다. 건식 충전된 캡슐제(DFC)로도 공지된 경질 젤라틴 캡슐제는 한 구획이 다른 한 구획 상에서 미끄러짐으로써 활성 성분을 완전히 밀봉하는 2개의 구획으로 구성된다. 연질 탄성 캡슐제(SEC)는 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화된 연질 구형 외피, 예컨대, 젤라틴 외피이다. 연질 젤라틴 외피는 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 방부제는 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 소르브산을 포함하는, 본원에 기재된 방부제이다. 본원에서 제공된 액체 투여형, 반고체 투여형 및 고체 투여형은 캡슐 내에 포획될 수 있다. 적합한 액체 투여형 및 반고체 투여형은 프로필렌 카보네이트, 식물유 또는 트라이글리세라이드 중의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 제4,328,245호, 제4,409,239호 및 제4,410,545호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 활성 성분의 용해를 변경시키거나 지속시키기 위해 당업자에 의해 공지된 바와 같이 코팅될 수도 있다.

경구 투여를 위한 본원에서 제공된 약학 조성물은 유제, 용액, 현탁액, 엘릭시르 및 시럽을 포함하는 액체 투여형 및 반고체 투여형으로 제공될 수 있다. 유제는 한 액체가 또 다른 액체 전체에 작은 구상입자의 형태로 분산되어 있는, 수중유 또는 유중수일 수 있는 2상 시스템이다. 유제는 약학적으로 허용가능한 비수성 액체 또는 용매, 유화제 및 방부제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용가능한 현탁제 및 방부제를 포함할 수 있다. 수성 알코올성 용액은 약학적으로 허용가능한 아세탈, 예컨대, 저급 알킬 알데하이드의 다이(저급 알킬) 아세탈, 예를 들면, 아세트알데하이드 다이에틸 아세탈; 및 하나 이상의 하이드록실 기를 갖는 수혼화성 용매, 예컨대, 프로필렌글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭시르는 투명하고 달콤한 하이드로알코올성 용액이다. 시럽은 당, 예를 들면, 수크로스의 농축된 수용액이고 방부제도 함유할 수 있다. 액체 투여형의 경우, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액은 투여를 위해 편리하게 측정되도록 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 액체 담체, 예를 들면, 물로 희석될 수 있다.

다른 유용한 액체 투여형 및 반고체 투여형은 본원에서 제공된 활성 성분(들); 및 1,2-다이메톡시메탄, 다이글라임(diglyme), 트라이글라임(triglyme), 테트라글라임(tetraglyme), 폴리에틸렌 글리콜-350-다이메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-다이메틸 에테르 및 폴리에틸렌 글리콜-750-다이메틸 에테르를 포함하는 다이알킬화된 모노알킬렌 또는 폴리알킬렌 글리콜을 함유하는 액체 투여형 및 반고체 투여형을 포함하나 이들로 한정되지 않고, 이때 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭한다. 이들 제형들은 하나 이상의 항산화제, 예컨대, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 중아황산염, 메타중아황산나트륨, 티오다이프로피온산 및 이의 에스터, 및 다이티오카바메이트를 추가로 포함할 수 있다.

경구 투여를 위한 본원에서 제공된 약학 조성물은 리포좀, 교질입자(micelles), 미소구(microspheres) 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수도 있다. 교질입자형 투여형은 미국 특허 제6,350,458호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

경구 투여를 위한 본원에서 제공된 약학 조성물은 액체 투여형으로 재구성될 비발포성 또는 발포성 과립제 및 산제로서 제공될 수 있다. 비발포성 과립제 또는 산제에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤화제를 포함할 수 있다. 발포성 과립제 또는 산제에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소의 공급원을 포함할 수 있다.

착색제 및 향미제는 상기 투여형들 모두에서 사용될 수 있다.

경구 투여를 위한 본원에서 제공된 약학 조성물은 지연 방출 투여형, 지속 방출 투여형, 박동 방출 투여형, 제어 방출 투여형, 표적화된 방출 투여형 및 프로그래밍된 방출 투여형을 포함하는 즉석 또는 변경 방출 투여형으로서 제형화될 수 있다.

B. 비경구 투여

본원에서 제공된 약학 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위한 주사, 관주 또는 이식에 의해 비경구 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액내, 방광내 및 피하 투여를 포함한다.

비경구 투여를 위한 본원에서 제공된 약학 조성물은 용액, 현탁액, 유제, 교질입자, 리포좀, 미소구 및 나노시스템을 포함하는, 비경구 투여에 적합한 임의의 투여형, 및 주사 전 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 투여형으로 제형화될 수 있다. 이러한 투여형들은 약학 분야에서 숙련된 자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다(상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 참조).

비경구 투여를 위한 약학 조성물은 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 미생물의 성장에 대한 항균제 또는 방부제, 안정화제, 가용성 향상제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제, 분산제, 습윤화제 또는 유화제, 착물화제, 금속이온봉쇄제(sequestering agent) 또는 킬레이팅제, 냉동보호제, 동결보호제, 증점제, pH 조절제 및 불활성 기체를 포함하나 이들로 한정되지 않는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함할 수 있다.

적합한 수성 비히클은 물, 식염수, 생리식염수 또는 인산염 완충 식염수(PBS), 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균 물 주사액, 덱스트로스 및 락테이트 첨가된 링거 주사액을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 비수성 비히클은 식물 유래의 고정유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 페퍼민트유, 해바라기유, 참깨유, 대두유, 수소화된 식물유, 수소화된 대두유, 및 코코넛유 및 팜씨유의 중간쇄 트라이글리세라이드를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 수혼화성 비히클은 에탄올, 1,3-부탄다이올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 다이메틸 설폭사이드를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

적합한 항균제 또는 방부제는 페놀, 크레졸, 수은, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 티메로살, 염화벤즈알코늄(예를 들면, 염화벤즈에토늄), 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 소르브산을 포함한나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 등장화제는 염화나트륨, 글리세린 및 덱스트로스를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 완충제는 인산염 및 시트르산염을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 항산화제는 중아황산염 및 메타중아황산나트륨을 포함하는 본원에 기재된 항산화제이다. 적합한 국소 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함하나 이것으로 한정되지 않는다. 적합한 현탁제 및 분산제는 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 본원에 기재된 현탁제 및 분산제이다. 적합한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 및 트라이에탄올아민 올레에이트를 포함하는 본원에 기재된 유화제이다. 적합한 금속이온봉쇄제 및 킬레이팅제는 EDTA를 포함하나 이것으로 한정되지 않는다. 적합한 pH 조절제는 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 젖산을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 착물화제는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르 7-β-사이클로덱스트린(캡티졸(CAPTISOL)(등록상표), 사이덱스(CyDex), 미국 캔자스주 르넥사 소재)을 포함하는 사이클로덱스트린을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

본원에서 제공된 약학 조성물이 다회 투여량 투여를 위해 제형화되는 경우, 다회 투여량 비경구 제형은 정균 또는 정진균 농도로 항균제를 함유해야 한다. 모든 비경구 제형들이 당업계에서 공지되고 실시되는 바와 같이 멸균되어야 한다.

한 실시양태에서, 비경구 투여를 위한 약학 조성물은 사용될 준비가 된 멸균 용액으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 사용 전에 비히클로 재구성될 동결건조된 산제 및 피하 정제를 포함하는 멸균 건조 가용성 제품으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 사용될 준비가 된 멸균 현탁액으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 사용 전에 비히클로 재구성될 멸균 건조 불용성 제품으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 사용될 준비가 된 멸균 유제로서 제공된다.

비경구 투여를 위한 본원에서 제공된 약학 조성물은 지연 방출 투여형, 지속 방출 투여형, 박동 방출 투여형, 제어 방출 투여형, 표적화된 방출 투여형 및 프로그래밍된 방출 투여형을 포함하는 즉석 또는 변경 방출 투여형으로서 제형화될 수 있다.

비경구 투여를 위한 본원에서 제공된 약학 조성물은 이식된 데포(depot)로서의 투여를 위한 현탁액, 고체, 반고체 또는 요변성(thixotropic) 액체로서 제형화될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물은 체액에서 불용성을 나타내되 상기 약학 조성물 중의 활성 성분이 확산될 수 있게 하는 외부 중합체성 막에 의해 둘러싸인 고체 내부 매트릭스에 분산되어 있다.

적합한 내부 매트릭스는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화된 또는 비가소화된 염화폴리비닐, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스터의 하이드로겔, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐 알코올 및 가교결합된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

적합한 외부 중합체성 막은 폴리에틸렌; 폴리프로필렌; 에틸렌/프로필렌 공중합체; 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체; 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체; 실리콘 고무; 폴리다이메틸 실록산; 네오프렌 고무; 염소화된 폴리에틸렌; 염화폴리비닐; 비닐 아세테이트, 염화비닐리덴, 에틸렌 및 프로필렌과의 염화비닐 공중합체; 이오노머(ionomer) 폴리에틸렌 테레프탈레이트; 부틸 고무; 에피클로로하이드린 고무; 에틸렌/비닐 알코올 공중합체; 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원중합체; 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

C. 국소 투여

본원에서 제공된 약학 조성물은 피부, 구멍 또는 점막으로 국소 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 국소 투여는 피부(내), 결막, 각막내, 안구내, 눈, 귀, 경피, 비강, 질, 요도, 호흡기, 폐 및 직장 투여를 포함한다.

본원에서 제공된 약학 조성물은 유제, 용액, 현탁액, 크림, 겔, 하이드로겔, 연고, 살포 산제, 드레싱, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 발포체, 필름, 에어로졸, 관류제(irrigations), 분무제, 좌약제, 붕대 및 피부 패치를 포함하는, 국소 또는 전신 효과를 위한 국소 투여에 적합한 임의의 투여형으로 제형화될 수 있다. 본원에서 제공된 약학 조성물의 국소 제형은 리포좀, 교질입자, 미소구, 나노시스템 및 이들의 혼합물도 포함할 수 있다.

본원에서 제공된 국소 제형에서 사용되기에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 미생물의 성장에 대한 항균제 또는 방부제, 안정화제, 가용성 향상제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제, 분산제, 습윤화제 또는 유화제, 착물화제, 금속이온봉쇄제 또는 킬레이팅제, 침투 향상제, 냉동보호제, 동결보호제, 증점제 및 불활성 기체를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

약학 조성물은 전형적으로 전기천공, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 또는 미세바늘 또는 바늘 부재 주사, 예컨대, 파우더젝트(POWDERJECT)(상표)(키론 코포레이션(Chiron Corp.), 미국 캘리포니아주 에머리빌 소재) 및 바이오젝트(BIOJECT)(상표)(바이오젝트 메디칼 테크놀로지스 인코포레이티드(Bioject Medical Technologies Inc.), 미국 오레곤주 투알라틴 소재)에 의해 국소 투여될 수도 있다.

본원에서 제공된 약학 조성물은 연고, 크림 및 겔의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 연고 비히클은 돈지(lard), 벤조인화된(benzoinated) 돈지, 올리브유, 면실유 및 기타 오일, 백색 바셀린을 포함하는 유성 또는 탄화수소 비히클; 유화가능한 또는 흡수 비히클, 예컨대, 친수성 바셀린, 하이드록시스테아린 설페이트 및 무수 라놀린; 물 제거가능한 비히클, 예컨대, 친수성 연고; 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수용성 연고 비히클; 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함하는, 유중수(W/O) 유제 또는 수중유(O/W) 유제인 유제 비히클을 포함한다(상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 참조). 이들 비히클은 연화성을 갖지만 일반적으로 항산화제 및 방부제의 첨가를 필요로 한다.

적합한 크림 베이스(base)는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 적합한 크림 비히클은 물 세척가능할 수 있고 오일 상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. 상기 오일 상은 일반적으로 바셀린 및 지방 알코올, 예컨대, 세틸 또는 스테아릴 알코올로 구성되는 "내부" 상으로도 지칭된다. 수성 상은 반드시는 아니지만 통상적으로 부피 면에서 오일 상을 초과하고, 일반적으로 보습제를 함유한다. 크림 제형 중의 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다.

겔은 반고체 현탁액 종류의 시스템이다. 단일 상 겔은 액체 담체 전체에 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 함유한다. 적합한 겔화제는 가교결합된 아크릴산 중합체, 예컨대, 카보머, 카복시폴리알킬렌 및 카보폴(CARBOPOL)(등록상표); 친수성 중합체, 예컨대, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올; 셀룰로스성 중합체, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메틸셀룰로스; 검, 예컨대, 트라가칸쓰 및 잔탄 검; 알긴산나트륨; 및 젤라틴을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 균일한 겔을 제조하기 위해, 분산제, 예컨대, 알코올 또는 글리세린을 첨가할 수 있거나, 분쇄, 기계적 혼합 및/또는 교반을 통해 겔화제를 분산시킬 수 있다.

본원에서 제공된 약학 조성물은 좌약제, 페사리, 요도좌제(bougies), 찜질제(poultices) 또는 습포제(cataplasm), 페이스트, 산제, 드레싱, 크림, 회반죽, 피임제, 연고, 용액, 유제, 현탁액, 탐폰, 겔, 발포체, 분무제 또는 관장제의 형태로 직장으로, 요도로, 질로 또는 질주위로 투여될 수 있다. 이들 투여형들은 상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]에 기재된 바와 같은 통상적인 방법의 이용을 통해 제조될 수 있다.

직장, 요도 및 질 좌약제는 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 용융되거나 연화되어 체구(body orifices) 내에서 활성 성분(들)을 방출시키는, 체구 내로 삽입되는 고체 물체이다. 직장 및 질 좌약제에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체는 본원에서 제공된 약학 조성물로 제형화되었을 때 체온에 근접한 융점을 발생시키는 베이스 또는 비히클, 예컨대, 경화제; 및 중아황산염 및 메타중아황산나트륨을 포함하는 본원에 기재된 항산화제를 포함한다. 적합한 비히클은 코코아 버터(테오브로마유(theobroma oil)), 글리세린-젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜), 경뇌유, 파라핀, 백색 및 황색 왁스, 지방산의 모노글리세라이드, 다이글리세라이드 및 트라이글리세라이드의 적절한 혼합물, 및 하이드로겔, 예컨대, 폴리비닐 알코올, 하이드록시에틸 메타크릴레이트 및 폴리아크릴산을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 다양한 비히클들의 조합물도 사용될 수 있다. 직장 및 질 좌약제는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장 및 질 좌약제의 전형적인 중량은 약 2 g 내지 약 3 g이다.

본원에서 제공된 약학 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 유제, 겔 형성 용액, 용액용 산제, 겔, 안구 삽입물 및 이식재의 형태로 눈으로 투여될 수 있다.

본원에서 제공된 약학 조성물은 비강내로 또는 흡입에 의해 호흡관에 투여될 수 있다. 상기 약학 조성물은 가압된 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저(atomizer), 예컨대, 미세한 운무를 생성하기 위해 전기수력학을 이용하는 아토마이저, 또는 분사기를 단독으로 또는 적합한 추진제, 예컨대, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 함께 사용하여 전달하기 위한 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 상기 약학 조성물은 단독으로 또는 불활성 담체, 예컨대, 락토스 또는 인지질과 함께 취입을 위한 건조 산제; 및 비강 점적제로서 제공될 수도 있다. 비강내 사용의 경우, 상기 산제는 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 생체접착제를 포함할 수 있다.

가압된 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저 또는 분사기에서 사용될 용액 또는 현탁액은 에탄올, 수성 에탄올, 또는 본원에서 제공된 활성 성분의 분산, 가용화 또는 연장 방출에 적합한 대안적인 물질; 용매로서 추진제; 및/또는 계면활성제, 예컨대, 소르비탄 트라이올레에이트, 올레산 또는 올리고젖산을 함유하도록 제형화될 수 있다.

본원에서 제공된 약학 조성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기, 예컨대, 약 50 ㎛ 이하 또는 약 10 ㎛ 이하까지 미분화될 수 있다. 이러한 크기의 입자는 당업자에게 공지된 분쇄 방법, 예컨대, 나선형 제트 제분, 유동층 제트 제분, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 분무 건조의 이용을 통해 제조될 수 있다.

흡입기 또는 취입기에서 사용될 캡슐, 블리스터(blister) 및 카트리지는 본원에서 제공된 약학 조성물; 적합한 산제 베이스, 예컨대, 락토스 또는 전분; 및 성능 변경제, 예컨대, l-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘의 산제 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수물 또는 일수화물의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 흡입/비강내 투여를 위한 본원에서 제공된 약학 조성물은 적합한 향미제, 예컨대, 멘톨 및 레보멘톨; 및/또는 감미제, 예컨대, 사카린 및 사카린 나트륨을 추가로 포함할 수 있다.

국소 투여를 위한 본원에서 제공된 약학 조성물은 지연 방출, 지속 방출, 박동 방출, 제어 방출, 표적화된 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함하는 즉석 방출 또는 변경 방출이 달성되도록 제형화될 수 있다.

D. 변경 방출

본원에서 제공된 약학 조성물은 변경 방출 투여형으로서 제형화될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "변경 방출"은 동일한 경로에 의해 투여되었을 때 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 장소가 즉석 방출 투여형의 방출 속도 또는 장소와 상이한 투여형을 지칭한다. 변경 방출 투여형은 지연 방출, 연장 방출, 장기 방출, 지속 방출, 박동 방출, 제어 방출, 가속화된 방출, 신속 방출, 표적화된 방출, 프로그래밍된 방출 및 위 체류 투여형을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 변경 방출 투여형의 약학 조성물은 매트릭스 제어 방출 장치, 삼투 제어 방출 장치, 다중미립자 제어 방출 장치, 이온 교환 수지, 장용 코팅물, 다층 코팅물, 미소구, 리포좀 및 이들의 조합물을 포함하나 이들로 한정되지 않는, 당업자에게 공지된 다양한 변경 방출 장치 및 방법의 이용을 통해 제조될 수 있다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 활성 성분(들)의 입자 크기 및 다형성을 변화시킴으로써 변경될 수도 있다.

변경 방출의 예에는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,639,480호; 제5,733,566호; 제5,739,108호; 제5,891,474호; 제5,922,356호; 제5,958,458호; 제5,972,891호; 제5,980,945호; 제5,993,855호; 제6,045,830호; 제6,087,324호; 제6,113,943호; 제6,197,350호; 제6,248,363호; 제6,264,970호; 제6,267,981호; 제6,270,798호; 제6,375,987호; 제6,376,461호; 제6,419,961호; 제6,589,548호; 제6,613,358호; 제6,623,756호; 제6,699,500호; 제6,793,936호; 제6,827,947호; 제6,902,742호; 제6,958,161호; 제7,255,876호; 제7,416,738호; 제7,427,414호; 제7,485,322호; 문헌[Bussemer et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2001, 18, 433-458]; 문헌[Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd ed.; Rathbone et al., Eds.; Marcel Dekker AG: 2005]; 문헌[Maroni et al., Expert. Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 855-871]; 문헌[Shi et al., Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 1039-1058]; 문헌[Polymers in Drug Delivery; Ijeoma et al., Eds.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2006]; 문헌[Badawy et al., J. Pharm. Sci. 2007, 9, 948-959]; 상기 문헌[Modified-Release Drug Delivery Technology; Conway, Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2008, 2, 1-8]; 문헌[Gazzaniga et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008, 68, 11-18]; 문헌[Nagarwal et al., Curr. Drug Deliv. 2008, 5, 282-289]; 문헌[Gallardo et al., Pharm. Dev. Technol. 2008, 13, 413-423]; 문헌[Chrzanowski, AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 635-638]; 문헌[Chrzanowski, AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 639-645]; 문헌[Kalantzi et al., Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 49-63]; 문헌[Saigal et al., Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 64-70]; 및 문헌[Roy et al., J. Control Release 2009, 134, 74-80]에 기재된 변경 방출들이 포함되나 이들로 한정되지 않는다.

1. 매트릭스 제어 방출 장치

본원에서 제공된 약학 조성물은 당업자에게 공지된 매트릭스 제어 방출 장치의 이용을 통해 제조될 수 있다. 문헌[Takada et al. in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery; Mathiowitz Ed.; Wiley: 1999; Vol. 2]을 참조한다.

일부 실시양태에서, 변경 방출 투여형의 본원에서 제공된 약학 조성물은 합성 중합체, 및 천연 중합체 및 유도체, 예컨대, 다당류 및 단백질을 포함하나 이들로 한정되지 않는 수팽윤성, 부식성 또는 가용성 중합체인 부식성 매트릭스 장치의 이용을 통해 제형화된다.

부식성 매트릭스의 형성에 유용한 물질은 키틴, 키토산, 덱스트란 및 풀룰란(pullulan); 검 아가, 검 아라비아, 검 카라야, 로커스트 콩 검, 검 트라가칸쓰, 카라기닌, 검 가티, 구아 검, 잔탄 검 및 스클레로글루칸(scleroglucan); 전분, 예컨대, 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예컨대, 펙틴; 포스파타이드, 예컨대, 레시틴; 알기네이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 셀룰로스, 예컨대, 에틸 셀룰로스(EC), 메틸에틸 셀룰로스(MEC), 카복시메틸 셀룰로스(CMC), CMEC, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 프로피오네이트(CP), 셀룰로스 부티레이트(CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), CAP, CAT, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), HPMCP, HPMCAS, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(HPMCAT) 및 에틸 하이드록시에틸 셀룰로스(EHEC); 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스터; 폴리아크릴아마이드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체(유드라기트(EUDRAGIT)(등록상표), 롬 아메리카 인코포레이티드(Rohm America, Inc.), 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재); 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락타이드; L-글루탐산과 에틸-L-글루타메이트의 공중합체; 분해성 젖산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산; 및 다른 아크릴산 유도체, 예컨대, 부틸메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-다이메틸아미노에틸)메타크릴레이트 및 (트라이메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 단독중합체 및 공중합체를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물은 비부식성 매트릭스 장치로 제형화된다. 활성 성분(들)은 불활성 매트릭스에 용해되거나 분산되고 일단 투여되면 주로 불활성 매트릭스를 통한 확산에 의해 방출된다. 비부식성 매트릭스 장치로서 사용되기에 적합한 물질은 불용성 플라스틱, 예컨대, 폴리에틸렌; 폴리프로필렌; 폴리이소프렌; 폴리이소부틸렌; 폴리부타다이엔; 폴리메틸메타크릴레이트; 폴리부틸메타크릴레이트; 염소화된 폴리에틸렌; 염화폴리비닐; 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체; 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 에틸렌/프로필렌공중합체; 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체; 비닐 아세테이트, 염화비닐리덴, 에틸렌 및 프로필렌과의 염화비닐 공중합체; 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트; 부틸 고무; 에피클로로하이드린 고무; 에틸렌/비닐 알코올 공중합체; 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원중합체; 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체; 염화폴리비닐; 가소화된 나일론; 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트; 천연 고무; 실리콘 고무; 폴리다이메틸실록산 및 탄산규소 공중합체; 친수성 중합체, 예컨대, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 크로스포비돈 및 가교결합된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트; 및 지방 화합물, 예컨대, 카나우바(carnauba) 왁스, 미세결정질 왁스 및 트라이글리세라이드를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

매트릭스 제어 방출 시스템에서, 원하는 방출 동역학은 예를 들면, 사용되는 중합체 종류, 중합체 점도, 중합체 및/또는 활성 성분(들)의 입자 크기, 활성 성분(들) 대 중합체의 비, 및 조성물 중의 다른 부형제 또는 담체를 통해 제어될 수 있다.

변경 방출 투여형의 본원에서 제공된 약학 조성물은 직접 압축, 건식 또는 습식 과립화 후 압축, 및 용융 과립화 후 압축을 포함하는, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

2. 삼투 제어 방출 장치

변경 방출 투여형의 본원에서 제공된 약학 조성물은 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭 막 기술(AMT) 및 압출 코어 시스템(ECS)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 삼투 제어 방출 장치의 이용을 통해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 장치는 2종 이상의 구성요소를 갖는다: (a) 활성 성분을 함유하는 코어; 및 (b) 상기 코어를 캡슐화하는, 하나 이상의 전달 포트를 갖는 반투과성 막. 반투과성 막은 전달 포트(들)를 통한 압출에 의해 약물 방출이 일어나도록 물이 사용 수성 환경으로부터 코어 내로 유입되는 것을 제어한다.

삼투 장치의 코어는 활성 성분(들) 이외에 임의적으로 물을 사용 환경으로부터 상기 장치의 코어 내로 전달하기 위한 구동력을 생성하는 삼투제를 포함한다. 삼투제의 한 부류는 "삼투중합체" 및 "하이드로겔"로도 지칭되는 수팽윤성 친수성 중합체이다. 삼투제로서 적합한 수팽윤성 친수성 중합체는 친수성 비닐 및 아크릴산 중합체, 다당류, 예컨대, 알긴산칼슘, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교결합된 PVP, 폴리비닐 알코올(PVA), PVA/PVP 공중합체, 소수성 단량체, 예컨대, 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트를 갖는 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블록을 함유하는 친수성 폴리우에탄, 나트륨 크로스카멜로스, 카라기닌, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 카복시메틸 셀룰로스(CMC) 및 카복시에틸 셀룰로스(CEC), 알긴산나트륨, 폴리카보필, 젤라틴, 잔탄 검 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

삼투제의 다른 부류는 물을 흡수하여 둘러싸는 코팅물의 차단막을 가로지른 삼투압 구배에 영향을 미칠 수 있는 오스모겐(osmogen)이다. 적합한 오스모겐은 무기 염, 예컨대, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨 및 황산나트륨; 당, 예컨대, 덱스트로스, 프럭토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 말토스, 만니톨, 라피노스, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스 및 자일리톨; 유기산, 예컨대, 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세박산, 소르브산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔설폰산, 석신산 및 주석산; 우레아; 및 이들의 혼합물을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

상이한 용해 속도의 삼투제를 사용하여 활성 성분(들)이 투여형으로부터 얼마나 신속히 먼저 전달되는 지에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 비결정질 당, 예컨대, 만노겐(MANNOGEM)(상표) EZ(에스피아이 파마(SPI Pharma), 미국 델라웨어주 루이스 소재)을 사용하여, 처음 2시간 동안 보다 빠른 전달을 제공함으로써 원하는 치료 효과를 즉각적으로 생성할 수 있고 남은 양을 점진적으로 및 연속적으로 방출시킴으로써 연장된 기간에 걸쳐 원하는 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지할 수 있다. 이 경우, 활성 성분(들)은 대사되고 배출된 활성 성분의 양을 대체할 정도의 속도로 방출된다.

코어는 투여형의 성능을 향상시키거나 안정성 또는 가공을 촉진하기 위해 본원에 기재된 매우 다양한 다른 부형제 및 담체도 포함할 수 있다.

반투과성 막의 형성에 유용한 물질은 생리학적 관련 pH에서 수투과성 및 수불용성을 갖거나 화학적 변경, 예컨대, 가교결합에 의해 수불용성을 갖기 쉬운 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아마이드, 폴리에스터 및 셀룰로스성 유도체를 포함한다. 코팅물의 형성에 유용한 적합한 중합체의 예에는 가소화된, 비가소화된 및 강화된 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 다이아세테이트, 셀룰로스 트라이아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), CA 에틸 카바메이트, CAP, CA 메틸 카바메이트, CA 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(CAT), CA 다이메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 설포네이트, CA 부틸 설포네이트, CA p-톨루엔 설포네이트, 아가 아세테이트, 아밀로스 트라이아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트라이아세테이트, 아세트알데하이드 다이메틸 아세테이트, 로커스트 콩 검의 트라이아세테이트, 하이드록실화된 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴)산 및 에스터 및 폴리(메타크릴)산 및 에스터, 및 이들의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 폴리스타이렌, 할로겐화폴리비닐, 폴리비닐 에스터 및 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스가 포함된다.

반투과성 막은 소수성 미세다공성 막일 수도 있고, 이때 공극은 미국 특허 제5,798,119호에 개시된 바와 같이 실질적으로 기체로 충전되고 수성 매질에 의해 젖지 않지만 수증기에 대한 투과성을 나타낸다. 이러한 소수성 및 수증기 투과성 막은 전형적으로 소수성 중합체, 예컨대, 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 폴리스타이렌, 할로겐화폴리비닐, 불화폴리비닐리덴, 폴리비닐 에스터 및 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스로 구성된다.

반투과성 막의 전달 포트(들)는 기계 또는 레이저 천공에 의해 코팅 후 형성될 수 있다. 전달 포트(들)는 수용성 물질 플러그(plug)의 부식에 의해, 또는 코어 내의 만입부(indentation) 상에 존재하는 막의 보다 얇은 부분의 파열에 의해 원위치에서 형성될 수도 있다. 또한, 전달 포트는 미국 특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 종류의 비대칭 막 코팅물의 경우에서 같이 코팅 과정 동안 형성될 수 있다.

방출된 활성 성분(들)의 총량 및 방출 속도는 실질적으로 반투과성 막의 두께 및 다공도, 코어의 조성, 및 전달 포트의 수, 크기 및 위치를 통해 조절될 수 있다.

삼투 제어 방출 투여형의 약학 조성물은 제형의 성능 또는 가공을 촉진하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 추가 통상적인 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.

삼투 제어 방출 투여형은 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기법에 따라 제조될 수 있다. 상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy); 문헌[Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21]; 문헌[Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708]; 및 문헌[Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27]을 참조한다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물은 활성 성분(들) 및 다른 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 비대칭 삼투막을 포함하는 AMT 제어 방출 투여형으로서 제형화된다. 예를 들면, 미국 특허 제5,612,059호 및 국제 특허출원 공개 제WO 2002/17918호를 참조한다. AMT 제어 방출 투여형은 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화 및 딥 코팅 방법을 포함하는, 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기법에 따라 제조될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물은 활성 성분(들), 하이드록실에틸 셀룰로스 및 다른 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 삼투막을 포함하는 ESC 제어 방출 투여형으로서 제형화된다.

3. 다중미립자 제어 방출 장치

변경 방출 투여형의 본원에서 제공된 약학 조성물은 직경이 약 10 ㎛ 내지 약 3 mm, 약 50 ㎛ 내지 약 2.5 mm, 또는 약 100 ㎛ 내지 약 1 mm인 다수의 입자, 과립 또는 펠렛을 포함하는 다중미립자 제어 방출 장치로서 제조될 수 있다. 이러한 다중미립자는 습식 및 건식 과립화, 압출/구형과립화, 롤러 압착, 용융 응고 및 시드 코어의 분무 코팅을 포함하는, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Multiparticulate Oral Drug Delivery; Ghebre-Sellassie Ed.; Marcel Dekker: 1994]; 및 문헌[Pharmaceutical Pelletization Technology; Ghebre-Sellassie Ed.; Marcel Dekker: 1989]을 참조한다.

본원에 기재된 다른 부형제 또는 담체는 다중미립자의 가공 및 형성을 보조하기 위해 약학 조성물과 블렌딩될 수 있다. 생성된 입자는 그 자체가 다중미립자 장치를 구성할 수 있거나 다양한 필름 형성 물질, 예컨대, 장용 중합체, 수팽윤성 중합체 및 수용성 중합체에 의해 코팅될 수 있다. 다중미립자는 캡슐제 또는 정제로서 더 가공될 수 있다.

4. 표적화된 전달

리포좀-기제 전달 시스템, 재밀봉된 적혈구-기제 전달 시스템 및 항체-기제 전달 시스템을 포함하는 본원에서 제공된 약학 조성물은 치료될 대상체의 신체의 특정 조직, 수용체 또는 다른 영역으로 표적화되도록 제형화될 수도 있다. 예에는 미국 특허 제5,709,874호; 제5,759,542호; 제5,840,674호; 제5,900,252호; 제5,972,366호; 제5,985,307호; 제6,004,534호; 제6,039,975호; 제6,048,736호; 제6,060,082호; 제6,071,495호; 제6,120,751호; 제6,131,570호; 제6,139,865호; 제6,253,872호; 제6,271,359호; 제6,274,552호; 제6,316,652호; 및 제7,169,410호에 개시된 것들이 포함되나 이들로 한정되지 않는다.

사용 방법

한 실시양태에서, 치료 유효량의 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이들의 결정질 형태(형태 A, B, C, D, E 및 F를 포함함)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 증식성 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서, 증식성 질환은 진성 적혈구증가증(PCV), 본태성 혈소판증가증 및 특발성 골수섬유증(IMF)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 골수증식성 장애이다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 이마티닙 내성 CML, 급성 골수성 백혈병(AML) 및 급성 거대모구성 백혈병(AMKL)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 골수종을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 림프증식성 질환이다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 두경부암, 전립선암, 유방암, 난소암, 흑색종, 폐암, 뇌종양, 췌장암 및 신장암종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 암이다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 면역 기능장애, 면역결핍, 면역조절, 자가면역 질환, 조직 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 상처 치유, 신장 질환, 다발성 경화증, 갑상선염, 1형 당뇨병, 사르코이드증, 건선, 알레르기성 비염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염(UC), 전신 홍반루프스(SLE), 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 골다공증, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 및 안구 건조 증후군(또는 건성 각막결막염(KCS))을 포함하나 이들로 한정되지 않는 염증성 질환 또는 장애이다.

또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이들의 결정질 형태(형태 A, B, C, D, E 및 F를 포함함)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 JAK에 의해 매개된 병태, 장애 또는 질환을 치료하거나, 예방하거나 호전시키는 방법이 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서, JAK에 의해 매개된 병태, 장애 또는 질환은 진성 적혈구증가증(PCV), 본태성 혈소판증가증 및 특발성 골수섬유증(IMF)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 골수증식성 장애이다. 일부 실시양태에서, JAK에 의해 매개된 병태, 장애 또는 질환은 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 이마티닙 내성 CML, 급성 골수성 백혈병(AML) 및 급성 거대모구성 백혈병(AMKL)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 백혈병이다. 일부 실시양태에서, JAK에 의해 매개된 병태, 장애 또는 질환은 골수종을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 림프증식성 질환이다. 일부 실시양태에서, JAK에 의해 매개된 병태, 장애 또는 질환은 두경부암, 전립선암, 유방암, 난소암, 흑색종, 폐암, 뇌종양, 췌장암 및 신장암종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 암이다. 일부 실시양태에서, JAK에 의해 매개된 병태, 장애 또는 질환은 면역 기능장애, 면역결핍, 면역조절, 자가면역 질환, 조직 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 상처 치유, 신장 질환, 다발성 경화증, 갑상선염, 1형 당뇨병, 사르코이드증, 건선, 알레르기성 비염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염(UC), 전신 홍반루프스(SLE), 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 골다공증, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 및 안구 건조 증후군(또는 건성 각막결막염(KCS))을 포함하나 이들로 한정되지 않는 염증성 질환 또는 장애이다.

일부 실시양태에서, 진성 적혈구증가증(PCV), 본태성 혈소판증가증, 특발성 골수섬유증(IMF) 및 과호산구 증후군(HES)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 골수증식성 장애; 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 이마티닙 내성 CML, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 급성 거대모구성 백혈병(AMKL)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 백혈병; 골수종을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 림프증식성 질환; 두경부암, 전립선암, 유방암, 난소암, 흑색종, 폐암, 뇌암, 췌장암, 위암, 갑상선암, 신장암종, 카포시 육종, 캐슬맨병 및 흑색종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 암; 및 면역 기능장애, 면역결핍 또는 면역조절, 예컨대, 조직 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 상처 치유, 신장 질환, 자가면역 질환, 다발성 경화증, 갑상선염, 1형 당뇨병, 사르코이드증, 건선, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 중증근육무력증, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염(UC), 전신 홍반루프스(SLE), 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 골다공증, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 결막염, 포도막염, 홍채염, 공막염, 비염, 동염, 기관지염, 심근염, 허혈 재관류 손상, 전신 염증성 반응 증후군(SIRS) 및 패혈증을 포함하나 이들로 한정되지 않는 염증성 질환 또는 장애로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 호전을 위해 개시된 화합물 및 조성물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 사용하는 방법이 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서, JAK에 의해 매개된 질환 및 장애는 재협착증, 섬유증 및 공피증을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, JAK에 의해 매개된 질환은 바이러스 질환, 예컨대, 엡스테인 바(Epstein Barr) 바이러스(EBV), 간염(B형 간염 또는 C형 간염) 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 T 림프구친화성 1형 바이러스(HTLV-1), 수두대상포진 바이러스 및 인간 유두종 바이러스(HPV)를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 염은 약 0.01 mg/kg 내지 약 1,000 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 염은 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 1,000 mg/kg/일, 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일, 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 250 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 양으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 염은 약 1 mg/kg/일, 약 2 mg/kg/일, 약 3 mg/kg/일, 약 4 mg/kg/일, 약 5 mg/kg/일, 약 6 mg/kg/일, 약 7 mg/kg/일, 약 8 mg/kg/일, 약 9 mg/kg/일, 약 10 mg/kg/일, 약 15 mg/kg/일, 약 20 mg/kg/일, 약 25 mg/kg/일, 약 30 mg/kg/일, 약 35 mg/kg/일, 약 40 mg/kg/일, 약 50 mg/kg/일, 약 60 mg/kg/일, 약 70 mg/kg/일, 약 75 mg/kg/일, 약 80 mg/kg/일, 약 90 mg/kg/일, 약 100 mg/kg/일, 약 105 mg/kg/일, 약 120 mg/kg/일, 약 130 mg/kg/일, 약 140 mg/kg/일, 약 150 mg/kg/일, 약 160 mg/kg/일, 약 170 mg/kg/일, 약 180 mg/kg/일, 약 190 mg/kg/일, 약 200 mg/kg/일, 약 300 mg/kg/일, 약 400 mg/kg/일, 약 500 mg/kg/일, 약 600 mg/kg/일, 약 700 mg/kg/일, 약 750 mg/kg/일, 약 800 mg/kg/일, 약 900 mg/kg/일, 또는 약 1,000 mg/kg/일의 양으로 대상체에게 투여된다.

본원에서 제공된 염의 투여되는 투여량은 유닛 "mg/kg/일" 이외의 다른 유닛으로 표현될 수도 있다. 예를 들면, 비경구 투여의 경우 투여량은 mg/㎡/일로서 표현될 수 있다. 당업자는 대상체의 신장 또는 체중, 또는 이들 둘다가 주어졌을 때 mg/kg/일로 표현된 투여량을 mg/㎡/일로 표현된 투여량으로 전환하는 방법을 용이하게 인식할 것이다(웹사이트[www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm] 참조). 예를 들면, 65 kg 인간의 경우 1 mg/kg/일의 투여량은 약 38 mg/㎡/일과 동등하다.

치료될 질환 및 대상체의 상태에 따라, 본원에서 제공된 염은 경구, 비경구(예를 들면, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 관주, 피하 주사, 또는 이식재), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소(예를 들면, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 본원에서 제공된 염은 단독으로, 또는 각각의 투여 경로에 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제 및 비히클과 함께 적합한 투약 유닛으로 제형화될 수 있다.

본원에서 제공된 염은 단회 투여량, 예컨대, 단회 볼루스 주사, 또는 경구 정제 또는 환제로서 전달될 수 있거나, 시간에 걸쳐 전달될 수 있다(예컨대, 시간에 걸쳐 연속 관주 또는 시간에 걸쳐 분할된 볼루스 투여량으로서 전달될 수 있다).

본원에서 제공된 염은 매일 1회(QD) 투여될 수 있거나 다회 매일 투여량, 예컨대, 매일 2회(BID), 매일 3회(TID) 및 매일 4회(QID) 투여량으로 분할될 수 있다. 또한, 투여는 연속적, 즉 매일 수행될 수 있거나 간헐적으로 수행될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙적 간격을 두면서 중단하고 시작하는 것을 의미하기 위한 것이다. 예를 들면, 본원에서 제공된 염의 간헐적 투여는 주 당 1일 내지 6일 동안의 투여, 주기적 투여(예를 들면, 연속 2주 내지 8주 동안의 매일 투여 후, 1주 이하 동안 투여가 수행되지 않는 나머지 기간), 또는 격일제 투여이다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 염의 투여 빈도는 약 매일 투약 내지 약 매달 투약의 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 염의 투여는 1일 당 1회, 1일 당 2회, 1일 당 3회, 1일 당 4회, 이틀마다 1회, 주 당 2회, 1주마다 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회 또는 4주마다 1회이다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공된 염은 1일 당 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 염 1일 당 2회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 염은 1일 당 3회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 염은 1일 당 4회 투여된다.

일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

한 실시양태에서, 증식성 질환은 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 증식성 질환은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 진행된 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 전이성 고형 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다. 또 다른 실시양태에서, 증식성 질환은 진행된 암이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 전이성 암이다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 하기 암들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다: (1) 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 예컨대, 골수모구성, 전구골수구성, 골수단핵구성, 단핵구성, 적백혈병성 백혈병 및 골수형성이상 증후군 또는 이들의 증상(예컨대, 빈혈, 혈소판감소증, 호중구감소증, 이혈구감소증 또는 범혈구감소증), 불응성 빈혈(RA), 환상철적혈모구를 갖는 RA(RARS), 과다한 모구를 갖는 RA(RAEB), 형질전환중인 RAEB(RAEB-T), 전백혈병 및 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 백혈병, (2) 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 모발세포 백혈병을 포함하나 이들로 한정되지 않는 만성 백혈병; (3) 진성 적혈구증가증; (4) 호지킨 질환 및 비호지킨 질환을 포함하나 이들로 한정되지 않는 림프종; (5) 무증상 다발성 골수종, 비분비 골수종, 골경화성 골수종, 혈장세포 백혈병, 고립 형질세포종 및 수질외 형질세포종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다발성 골수종; (6) 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; (7) 의미 미결정의 단일클론 감마글로불린병증; (8) 양성 단일클론 감마글로불린병증; (9) 중쇄 질환; (10) 골 육종, 골육종, 연골육종, 에윙 육종, 악성 거대세포 종양, 골의 섬유육종, 척삭종, 골막 육종, 연조직 육종, 혈관육종(맥관육종), 섬유육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 전이성 암, 신경집종, 횡문근육종 및 활액 육종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 골 및 결합 조직 육종; (11) 신경아교종, 성상세포종, 뇌간 신경아교종, 뇌실막종, 희소돌기아교종, 비신경아교 종양, 청각 신경집종, 두개인두종, 수모세포종, 수막종, 송과체종, 송과체모세포종 및 원발성 뇌 림프종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 뇌종양; (12) 선암종, 소엽(소세포)암종, 유관내암종, 수질 유방암, 점액성 유방암, 관형 유방암, 유두형 유방암, 원발성 암, 파제트병 및 염증성 유방암을 포함하나 이들로 한정되지 않는 유방암; (13) 크롬친화세포종 및 부신피질암종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 부신암; (14) 유두 또는 소엽 갑상선암, 수질 갑상선암 및 역형성 갑상선암을 포함하나 이들로 한정되지 않는 갑상선암; (15) 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 비포마, 소마토스타틴 분비 종양 및 카시노이드 또는 췌도 세포 종양을 포함하나 이들로 한정되지 않는 췌장암; (16) 쿠싱병, 프로락틴 분비 종양, 말단거대증 및 요붕증을 포함하나 이들로 한정되지 않는 뇌하수체암; (17) 안구 흑색종, 예컨대, 홍채 흑색종, 맥락막 흑색종 및 섬모체 흑색종, 및 망막모세포종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 안암; (18) 편평세포암종, 선암종 및 흑색종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 질암; (19) 편평세포암종, 흑색종, 선암종, 기저세포암종, 육종 및 파제트병을 포함하나 이들로 한정되지 않는 외음부암; (20) 편평세포암종 및 선암종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 자궁경부암; (21) 자궁내막암종 및 자궁 육종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 자궁암; (22) 난소 상피암종, 경계선종양, 생식세포종양 및 간질종양을 포함하나 이들로 한정되지 않는 난소암; (23) 편평암, 선암종, 선낭암종, 점막표피모양암종, 선편평암종, 육종, 흑색종, 형질세포종, 사마귀모양암종 및 귀리세포(소세포)암종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 식도암; (24) 돌출형(폴립모양), 궤양형성, 표재 전파성 또는 확산 전파성 선암종, 악성 림프종, 지방육종, 섬유육종 및 암육종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 위암; (25) 결장암; (26) 직장암; (27) 간세포암종 및 간모세포종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 간암; (28) 선암종을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 담낭암; (29) 유두형, 결절형 및 확산형 담관암종을 포함하나 이들로 한정되지 않은 담관암종; (30) 비소세포폐암, 편평세포암종(표피모양암종), 선암종, 대세포암종 및 소세포폐암을 포함하나 이들로 한정되지 않는 폐암; (31) 생식세포종양, 고환종(역형성, 고전적(전형적) 또는 정모세포성), 비고환종, 배아암종, 기형종암종 및 융모막암종(난황낭종양)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 정소암; (32) 선암종, 평활근육종 및 횡문근육종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 전립선암; (33) 음경암; (34) 편평세포암종을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 구강암; (35) 기저암; (36) 선암종, 점막표피모양암종 및 선낭암종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 타액선암; (37) 편평세포암 및 사마귀모양암종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 인두암; (38) 기저세포암종, 편평세포암종 및 흑색종, 표재 전파성 흑색종, 결절형 흑색종, 흑색점 악성 흑색종 및 말단흑자흑색종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 피부암; (39) 신장세포암, 선암종, 콩팥세포암종, 섬유육종 및 이행세포암(신우 및/또는 요도)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 신장암; (40) 윌름종양; (41) 이행세포암종, 편평세포암, 선암종 및 암육종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 방광암; 및 점액육종, 골원성 육종, 내피세포육종, 림프관-내피세포육종, 중피종, 활액막종, 혈관모세포종, 상피암종, 낭선암종, 기관지원성 암종, 땀샘암종, 피지샘암종, 유두형 암종 및 유두형 선암종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 기타 암(문헌[Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia] 및 문헌[Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America] 참조).

일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암(예를 들면, 대장암), 자궁내막암, 식도암, 위암, 신경아교종(예를 들면, 신경아교모세포종), 두경부암, 간암, 폐암(예를 들면, 소세포폐암 및 비소세포폐암), 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종(예를 들면, 골육종), 피부암(예를 들면, 편평세포암종), 위암, 정소암, 갑상선암 및 자궁암을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암(예를 들면, 대장암), 자궁내막암, 위암, 신경아교종(예를 들면, 신경아교모세포종), 두경부암, 간암, 비소세포폐암, 난소암, 췌장암 및 전립선암을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐 선암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 식도암 또는 상부 GI 암이다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법들 중 하나에 의해 치료될 대상체는 항암치료로 치료받지 않았다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법들 중 하나에 의해 치료될 대상체는 항암치료로 치료받았다.

몇몇 질환 또는 장애가 특정 연령 군에서 보다 더 흔하지만, 본원에서 제공된 방법은 환자의 연령과 관계없이 대상체를 치료하는 것을 포함한다. 추가로, 문제가 되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 시도에서 수술을 받은 대상체뿐만 아니라 수술을 받지 않은 대상체를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 암을 갖는 대상체는 불균질한 임상 징후 및 다양한 임상 결과를 갖기 때문에, 특정 대상체에게 제공되는 치료는 그의/그녀의 예후에 따라 달라질 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 각각의 방법은 제2 치료제를 투여하는 단계를 독립적으로 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 제2 치료제는 항암제이다. 한 실시양태에서, 항암제는 사이타라빈(사이토신 아라비노사이드 또는 Ara-C로도 공지되어 있음), 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, HDAC(고 투여량 사이타라빈), 6-머캡토푸린, 메토트렉세이트 및 페메트렉세드를 포함하나 이들로 한정되지 않는 항대사물질이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 빈카 알칼로이드(예를 들면, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈) 및 탁산(예를 들면, 파클리탁셀, 알부민 결합된 파클리탁셀(아브락산(ABRAXANE)(등록상표)), 및 독세탁셀)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 항마이크로튜불 약제이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 부설판, 카무스틴, 클로람부실, 사이클로포스프아마이드, 플루다라빈, 이포스프아마이드, 메클로르에타민, 멜팔란 및 니트로소우레아(예를 들면, 바이스클로로에틸니트로스우레아, 하이드록시우레아, 카무스틴 및 로무스틴)를 포함하나 이들로 한정되지 않는 알킬화제이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 카보플라틴, CI-973, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 사트라플라틴(JM-216)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 백금 물질이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 아드리아마이신, 다우노루비신 및 독소루비신을 포함하나 이들로 한정되지 않는 안쓰라사이클린이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 아드리아마이신, 블레오마이신, 다우노마이신(다우노루비신으로도 공지되어 있음), 독소루비신, 이다루비신 및 미토마이신을 포함하나 이들로 한정되지 않는 항종양 항생제이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 캄프토테신, 에토포사이드, 이리노테칸 및 토포테칸을 포함하나 이들로 한정되지 않는 토포이소머라제(topoisomerase) 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 에를로티닙 및 이마티닙을 포함하나 이들로 한정되지 않는 키나제 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 젬시타빈을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 뉴클레오사이드이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 효소(아스파라기나제), 호르몬(타목시펜, 류프롤라이드, 플루타마이드 및 메게스트롤), 하이드록시우레아, 인터페론 및 오블리머센으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 베바시주맙 및 세톡시맙을 포함하나 이들로 한정되지 않는 단일클론 항체이다. 최신 암 치료의 보다 포괄적인 논의에 대해서는 웹사이트[http://www.nci.nih.gov/], 웹사이트[http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm]의 FDA 승인된 종양학 약물 목록, 및 문헌[The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999](이들의 전체 내용은 본원에 참고로 도입됨)을 참조한다.

본원에서 제공된 염의 투여 경로는 제2 치료의 투여 경로와 무관하다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공된 염은 경구 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 염은 정맥내로 투여된다. 따라서, 이들 실시양태에 따라, 본원에서 제공된 염은 경구 또는 정맥내로 투여되고, 제2 치료는 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장, 경협측(transbuccal), 비강내, 리포좀, 흡입, 질, 안구내, 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달, 피하, 지방내, 관절내, 경막내 또는 서방출 투여형으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에서 제공된 염 및 제2 치료는 동일한 투여 방식, 예를 들면, 경구 또는 IV로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 염은 하나의 투여 방식, 예를 들면, 경구 투여되는 반면, 제2 약제(항암제)는 또 다른 투여 방식, 예를 들면, IV로 투여된다.

본원에서 제공된 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 치료 또는 항암제는 수술, 방사선치료, 내분비치료, 생물학적 반응 변경제(예를 들면, 인터페론, 인터류킨, 및 종양 괴사 인자(TNF)), 온열요법 및 냉동요법, 및 임의의 부작용을 약화시키는 약제(예를 들면, 진토제)를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 세포를 유효량의 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이들의 결정질 형태(형태 A, B, C, D, E 및 F를 포함함)와 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 세포의 성장을 억제하는 방법이 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서, 세포는 포유동물 세포이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 세포는 인간 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 종양 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 포유동물 종양 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 인간 종양 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 암세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 포유동물 암세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 인간 암세포이다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법에 의해 치료될 수 있는 암세포는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암(예를 들면, 대장암), 자궁내막암, 식도암, 위암, 신경아교종(예를 들면, 신경아교모세포종), 두경부암, 간암, 폐암(예를 들면, 소세포폐암 및 비소세포폐암), 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종(예를 들면, 골육종), 피부암(예를 들면, 편평세포암종), 위암, 정소암, 갑상선암 및 자궁암의 세포를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

일부 실시양태에서, 상기 세포는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암(예를 들면, 대장암), 자궁내막암, 위암, 신경아교종(예를 들면, 신경아교모세포종), 두경부암, 간암, 비소세포폐암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암의 세포이다.

세포 성장의 억제는 예를 들면, 관심있는 화합물과 접촉된 세포의 수를 카운팅하거나, 세포 증식을 상기 화합물과 접촉되지 않은 동일한 세포와 비교하거나, 상기 세포를 포함하는 종양의 크기를 측정함으로써 측정될 수 있다. 세포의 수뿐만 아니라 세포의 크기도 당업계에서 공지된 임의의 방법(예를 들면, 세포 내에서 새로 생성된 DNA 내로의 ³H-타이미딘의 도입을 측정하는 트립판 블루 배제 및 세포 카운팅)의 이용을 통해 용이하게 평가될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, JAK 키나제를 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이들의 결정질 형태(형태 A, B, C, D, E 및 F를 포함함)와 접촉시키는 단계를 포함하는, JAK 키나제의 활성을 조절하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, JAK 키나제를 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는, JAK 키나제의 활성을 억제하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, JAK 키나제는 구성적으로 활성화(constitutively activating)된다. 일부 실시양태에서, JAK 키나제는 돌연변이된다.

본원에서 제공된 염은 당업자에게 잘 공지되어 있는 포장재를 사용하는 제품으로서 제공될 수도 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호를 참조한다. 약품 포장재의 예에는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장재가 포함되나 이들로 한정되지 않는다.

의료인에 의해 사용될 때 적정량의 활성 성분을 대상체에게 투여하는 것을 단순화할 수 있는 키트도 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 키트는 용기, 및 본원에서 제공된 염의 투여형을 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 키트는 하나 이상의 용기 내에 본원에서 제공된 염의 투여형을 포함하는 용기를 포함한다.

본원에서 제공된 키트는 활성 성분을 투여하는 데에 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예에는 주사기, 바늘 부재 주입기 드립 백, 패치 및 흡입기가 포함되나 이들로 한정되지 않는다. 본원에서 제공된 키트는 활성 성분의 투여를 위한 콘돔을 포함할 수도 있다.

본원에서 제공된 키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하는 데에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 상기 키트는 활성 성분을 용해시켜 비경구 투여에 적합한 미립자 무함유 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 비히클의 예에는 주사용수 USP, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트 첨가된 링거 주사액을 포함하나 이들로 한정되지 않는 수성 비히클; 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함하나 이들로 한정되지 않는 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나 이들로 한정되지 않는 비수성 비히클이 포함되나 이들로 한정되지 않는다.

본 개시내용은 하기 비한정적 실시예에 의해 더 이해될 것이다.

실시예

본원에서 사용된 바와 같이, 특정 약어가 구체적으로 정의되어 있는 지와 관계없이 이들 공정, 반응식 및 실시예에서 사용된 부호 및 약정은 현대 과학 문헌, 예를 들면, 문헌[Journal of the American Chemical Society] 또는 문헌[Journal of Biological Chemistry]에서 사용된 부호 및 약정과 일치한다. 구체적으로, 하기 약어들이 실시예 및 본 명세서 전체에서 제한없이 사용될 수 있다: g(그램); mg(밀리그램); ㎖(밀리리터); ㎕(마이크로리터); ℓ(리터); mM(밀리몰); μM(마이크로몰); Hz(헤르츠); MHz(메가헤르츠); mmol(밀리몰); eq.(당량); hr 또는 hrs(시간); min(분); MS(질량 분광측정); NMR(핵 자기 공명); ESI(전자분무 이온화); DSC(시차주사열량측정); OM(광학 현미경관찰); TGA(열중량측정 분석); XRPD(X-선 분말 회절); API(활성 약학 성분); RT(실온); ACN(아세토니트릴); t-BuOH(tert-부탄올); CHCl₃(클로로포름); DCM(다이클로로메탄); DMF(N,N-다이메틸포름아마이드); DMSO(다이메틸설폭사이드); EtOAc(에틸 아세테이트); EtOH(에탄올); HEIPA(헥사플루오로이소프로판올); IPA(이소프로판올); IPE(이소프로필 에테르); MCH(메틸사이클로헥산); MEK(메틸 에틸 케톤); MeOH(메탄올); MTBE(메틸 t-부틸 에테르); TFE(2,2,2-트라이플루오로에탄올); THF(테트라하이드로퓨란); Me(메틸); Et(에틸); iPr(이소프로필); tBu(tert-부틸); Boc(tert-부톡실카보닐); 및 Bn(벤질).

하기 실시예들 모두의 경우, 당업자에게 공지된 표준 마감처리 및 정제 방법이 이용될 수 있다. 달리 표시되어 있지 않은 한, 모든 온도는 ℃(섭씨온도)로 표현되어 있다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 모든 절차들을 실온에서 수행하였다. 본원에서 제공된 방법들은 특정 실시예의 사용을 통해 적용가능한 화학반응을 예시하기 위한 것이고 본 개시내용의 범위를 표시하기 위한 것이 아니다.

NMR 스펙트럼의 경우, 모든 샘플들을 중수소화된(deuterated) DMSO에서 제조하였다. 커플링 상수(J)는 헤르츠(Hz)로 표시되고, 피크는 TMS(δ 0.00 ppm)를 기준으로 나열된다.

120˚의 2-θ 각도를 갖는 CPS(Curved Position Sensitive) 검출기를 갖춘 이넬(Inel) XRG-3000 회절계를 이용하여 X-선 분말 회절 분석을 수행하였다. 0.03˚ 2-θ의 해상도에서 CuKα 방사선을 이용하여 실시간 데이터를 수집하였다. 튜브 전압 및 전류의 세기를 각각 40 kV 및 30 mA로 설정하였다. 단색화장치(monochromator) 슬릿을 5 mm x 160 ㎛에서 설정하였다. 패턴은 2.5˚ 내지 40˚ 2-θ에서 표시된다. 샘플을 분석용 박막 유리 모세관 내에 준비하였다. 데이터 획득 동안 상기 모세관의 회전을 허용하도록 동력화된 측각기 헤드 상에 각각의 모세관을 장착하였다. 샘플을 300초 동안 분석하였다. 실리콘 기준 표준물을 사용하여 기구 보정을 수행하였다.

96-웰 플레이트 내의 샘플의 XRPD 패턴을 브루커(Bruker) D-8 디스커버(Discover) 회절계 및 브루커 일반 영역 회절 검출 시스템(GADDS, v. 4.1.20)으로 수집하였다. 미세 초점 튜브(40 kV, 40 mA), 고벨(Gobel) 거울 및 0.5 mm 이중 핀홀 시준기(collimator)를 이용하여 CuKα 방사선의 입사 광선을 생성하였다. 웰 플레이트를 병진 단(translation stage)에 고착시키고 각각의 샘플을 입사 광선과 교차하도록 이동시킴으로써 분석을 위해 샘플을 위치시켰다. 변속 기하구조를 이용하여 샘플을 분석하였다. 배향 통계를 최적화하기 위해 분석 동안 입사 광선을 각각의 샘플 상에서 스캐닝하였다. 광선 중단을 이용하여 낮은 각도에서 입사 광선으로부터의 공기 산란을 최소화하였다. 샘플로부터 15 cm 떨어져 위치하는 하이-스타(Hi-Star) 영역 검출기를 이용하여 회절 패턴을 수집하고 GADDS로 처리하였다. 0.04˚ 2-θ의 단계 크기를 이용하여 회절 패턴의 GADDS 이미지의 강도를 적분하였다. 적분된 패턴은 2-θ의 함수로서 회절 강도를 표시한다. 분석 전, 실리콘 표준물을 분석하여 Si 111 피크 위치를 검증하였다.

패날리티칼 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) 회절계를 이용하여 XPRD 분석을 수집하였다. 옵틱스(Optix) 긴 핀(fin) 초점 공급원을 이용하여 생성한 Cu 방사선을 이용하여 샘플을 분석하였다. 타원형으로 등급화된 다층 거울을 이용하여 상기 공급원의 CuKα X-선을 표본을 통해 검출기 상으로 집중시켰다. 표본을 3 ㎛ 두께 필름들 사이에 끼워 넣고 변속 기하구조에서 분석하고 배향 통계를 최적화하도록 회전시켰다. 광선 중지를 이용하여 공기 산란에 의해 발생된 배경을 최소화하였다. 헬륨 및 항산란 연장을 이용하였다. 솔러(Soller) 슬릿을 입사 광선 및 회절된 광선에 대해 이용하여 축 발산을 최소화하였다. 표본으로부터 240 mm 떨어져 위치하는 주사 위치 민감성 검출기(엑셀러레이터(X'Celerator))를 이용하여 회절 패턴을 수집하였다. 분석 전, 실리콘 표본(NIST 표준 기준 물질 640c)을 분석하여 실리콘 111 피크의 위치를 검증하였다.

TA 인스트루먼츠 시차주사열량측정기 Q2000을 이용하여 시차주사열량측정(DSC)을 수행하였다. 각각의 샘플을 알루미늄 DSC 팬 내에 넣고 그의 중량을 정확히 기록하였다. 기밀 밀봉된 레이저 핀홀 또는 덮개로 덮여지고 권축된 팬을 이용하였다. 샘플 셀을 -30℃에서 평형화시키고 질소 퍼지 하에 10℃/분의 속도로 200℃ 또는 250℃의 최종 온도까지 가열하였다. 인듐 금속을 보정 표준물로서 사용하였다. 온도는 전이 최대에서 기록된다.

TA 인스트루먼츠 Q5000IR 열중량측정 분석기를 이용하여 열중량측정 분석(TGA)을 수행하였다. 각각의 샘플을 알루미늄 샘플 팬 내에 넣고 TG 퍼니스(furnace) 내로 삽입하고 중량을 정확히 측정하였다. 상기 퍼니스를 질소 하에 10℃/분의 속도로 주위 온도부터 350℃의 최종 온도까지 가열하였다. 니켈 및 알루멜(ALUMEL)(상표)을 보정 표준물로서 사용하였다.

흡습/탈습 데이터를 VTI SGA-100 증기 흡착 분석기 상에서 수집하였다. 흡착 및 탈착 데이터를 질소 퍼지 하에 10% RH 간격으로 5% 내지 95% 상대습도(RH)의 범위에 걸쳐 수집하였다. 분석 전, 샘플을 건조하지 않았다. 분석을 위해 사용된 평형 기준은 5분 이내의 0.0100% 미만의 중량 변화이었고, 이때 중량 기준이 충족되지 않은 경우 최대 평형화 시간은 3시간이었다. 데이터를 샘플의 초기 수분 함량에 대해 보정하지 않았다. NaCl 및 PVP를 보정 표준물로서 사용하였다.

탄소, 수소, 질소 및 브롬에 대한 원소 분석은 로버트슨 마이크로릿 레이보레이토리(Robertson Microlit Laboratory)(미국 뉴저지주 매디슨 소재)에 의해 수행되었다.

올림푸스 BX51 현미경 상에 장착된 린캄(Linkam) FTIR 600 고열단을 이용하여 고열단 현미경관찰을 수행하였다. 온도 판독치를 열전대로부터 수득하였다. 샘플을 커버 유리 상에 놓고, 제2 커버 유리를 샘플의 상부에 놓았다. 상기 단이 가열되었을 때, 교차된 편광판을 갖는 10X 대물렌즈를 이용하여 각각의 샘플을 시각적으로 관찰하였다.

실시예 1

(4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염의 제조

환저 플라스크 내의 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올(260 g, 0.744 mol)과 에탄올(2.86 ℓ)의 혼합물을 질소 하에 환류 온도에서 30분 내지 40분 동안 가열한 후, 환류를 유지하면서 48% 수성 HBr(125.5 g, 0.744 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃ 내지 30℃로 냉각시키고 상기 혼합물을 25℃ 내지 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 수집하고 새로 제조된 에탄올(0.52 ℓ)로 철저히 세척하였다. 상기 고체를 55℃ 내지 65℃에서 12시간 내지 14시간 동안 건조하여 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올 브롬화수소(276 g, 86%)를 수득하였다. HPLC (AUC) 99.9%.

실시예 2

형태 A의 특징규명

형태 A를 X-선 분말 회절(XRPD), 열중량측정(TG), 시차주사열량측정(DSC), 흡습 분석, 고열단 현미경관찰 및 양성자 핵 자기 공명 분광법(¹H NMR)으로 특징규명하였다. 전체적으로, 형태 A의 HBr 염은 잔류 용매(들)를 함유하는, 화학식 I의 화합물의 결정질 염과 일치한다.

결정질 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴은 도 1에 나타나 있다. 결정질 형태 A의 몇몇 XRPD 피크들이 표 1에 요약되어 있다.

[표 I]

XRPD 데이터는 결정질 물질을 표시하는 피크의 해상을 나타내었다. XRPD 패턴은 성공적으로 지수화되었는데, 이것은 샘플이 주로 단일 결정질 상으로 구성되어 있다는 것을 암시한다. 배정된 흡광 부호와 일치하는 공간 기뿐만 아니라 유닛 셀 파라미터 및 유도된 양도 표 II에 요약되어 있다. 화학식 I의 화합물이 라세미체이기 때문에, P₁(#1) 및 P_-1(#2) 둘다가 HBr 염의 유닛 셀에 대한 가능한 공간 기들이다. 이들 공간 기들은 지수화에만 기초하여 식별될 수 없다.

열중량측정 데이터는 약 25℃ 내지 약 114℃에서 약 0.4 중량% 손실을 보인 후 약 142℃ 내지 약 218℃에서 약 0.3 중량% 손실을 보인다. 두 중량 손실은 잔류 용매, 가능하게는 에탄올 및/또는 물의 방출로 인한 것일 수 있다. 약 259℃(시작)에서 아마도 분해에 기인하는 급격한 중량 손실이 일어난다.

[표 II]

DSC 온도기록도는 약 274.2℃(피크 최대)에서 분해에 기인하는 강한 넓은 흡열을 나타내었다.

흡습 데이터는 한정된 흡습성 물질과 일치한다. 데이터는 약 5% RH에서 평형화 시 약 0.3 중량% 손실을 보인다. 상대습도가 약 5% RH부터 약 95% RH까지 증가하였을 때 1.0 중량% 증가가 관찰된다. 상대습도가 약 95% RH부터 약 5% RH까지 감소하였을 때 약 1.0 중량% 손실이 관찰되었다.

약 7.0 ppm 내지 8.5 ppm 범위에서의 양성자 핵 자기 공명(¹H NMR) 화학적 이동 및 적분 값은 화학식 I의 화합물의 염과 전체적으로 일치한다. 약 1.06 ppm에서의 피크는 아마도 화학식 I의 화합물의 몰 당 약 0.02 몰의 에탄올에 기인한다.

건조 조건 하에 및 광유를 사용하는 조건 하에 형태 A의 HBr 염에 대한 고열단 현미경관찰을 수행하였다. 두 조건 하에 HBr 염의 고열단 현미경관찰은 용융 전 물질의 물리적 변화를 보이지 않았다. 상기 물질은 약 218℃ 내지 약 228℃에서 용융되었다. 드라이아이스를 사용하여 상기 물질을 급랭시킴으로써 갈색 고체를 발생시켰는데, 이것은 용융에서의 분해를 암시한다. 상기 물질을 다시 실온으로 가온함으로써 갈색 오일을 발생시켰다.

물리적 형태에서의 임의의 변화를 평가하기 위해 다양한 용매를 사용하여 추가 열 현미경관찰 연구를 수행하였다(표 III). 소량의 형태 A의 HBr 염을 헥사플루오로이소프로판올 또는 다이메틸설폭사이드에 용해시킨 후 가열하여 용매를 증발시키는 6종의 실험들을 수행하였다. 6종의 실험들 중 5종의 실험들에서, 용매를 신속히 제거한 후, 유리를 형성하고자 하는 시도에서 슬라이드를 드라이아이스 상에서 냉각시켰다. 1종 실험에서, 용매를 점진적인 가열로 서서히 제거하였다. 헥사플루오로이소프로판올을 서서히 또는 신속히 제거함으로써 복굴절 및 흡광을 나타내는 미공지된 형태의 백색 고체를 발생시켰다. 다이메틸설폭사이드를 증발시킨 후 얼음 상에서 급격히 냉각시킴으로써 유리를 발생시켰다. 그러나, 용매(메탄올, 물 또는 톨루엔)의 첨가 및 승온에서의 증기 부하(stress)는 유리를 시각적으로 결정화시키는 것으로 보이지 않았다.

[표 III]

실시예 3

형태 A의 가용성

선택된 용매 중의 형태 A의 HBr 염의 가용성을 주위 조건 하에 용매 첨가로 평가하여 다형체 스크린에 대한 예비 정보를 제공하였다. 표 IV에 나타낸 바와 같이, HBr 염은 헥사플루오로이소프로판올에서 충분한 가용성(>128 mg/㎖) 및 다이메틸포름아마이드에서 충분한 가용성(>114 mg/㎖)을 나타내었다. 이 물질은 메탄올, 메탄올/클로로포름(1:1) 및 메탄올/테트라하이드로퓨란에서 불충분한 가용성(약 14 mg/㎖ 내지 20 mg/㎖)을 나타내었다. 상기 물질은 에탄올, 2,2,2-트라이플루오로에탄올 및 t-부탄올/물의 1:1 혼합물에서 약간의 가용성(약 3 mg/㎖ 내지 7 mg/㎖)을 나타내고 아세톤, 아세토니트릴, 클로로포름, 다이클로로메탄, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알코올, 니트로메탄, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 물 및 다이메틸포름아마이드/물(1:4 및 1:9)의 혼합물에서 약 2 mg/㎖ 미만의 가용성을 나타내는 것으로 평가되었다.

[표 IV]

실시예 4

(4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염의 다형체 스크리닝

a. 증발

주위 온도에서 발생된 용액을 개방 웰 플레이트로부터 증발시키거나(신속 증발, FE) 핀홀을 함유하는 알루미늄 호일로 덮여진 웰 플레이트로부터 증발시켜(느린 증발, SE) 건조하였다.

b. 회전 증발

용액을 주위 온도에서 발생시키고 여과하였다. 그 다음, 승온에서 회전 증발기(RE)를 이용하여 용매를 제거하였다.

c. 용액의 냉각 실험

결정질 형태 A의 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염을 함유하는 용액을 승온에서 제조하고, 고온 여과하고, 가열 장치의 전원을 끄거나(느린 냉각, SC), 여과된 용액을 주위 교반 플레이트 상에 놓거나(신속 냉각, FC), 또는 고온 여과 샘플을 냉각된 용기 내에 넣음으로써(급속 냉각, CC) 실온으로 냉각시켰다. 형성된 고체를 진공 여과로 단리하였다.

d. 용매 항용매 실험

용매 또는 용매 혼합물을 주위 온도에서 첨가하여 용액을 발생시키고 여과하였다. 과량의 항용매를 첨가하였다. 침전된 고체를 진공 여과로 단리하였다.

e. 슬러리 실험

용매 또는 용매 혼합물을 결정질 형태 A의 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염에 첨가하여 슬러리를 제조하였다. 그 다음, 혼합물을 주위 온도 또는 설정 온도에서 밀봉된 바이알 내에서 교반하였다. 주어진 양의 시간이 경과된 후, 고체를 진공 여과로 단리하였다.

f. 진공 확산

결정질 형태 A의 (4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염을 용매 또는 용매 혼합물에 용해시키고 용액을 함유하는 바이알을 항용매가 함유된 밀봉된 챔버 내에 넣음으로써 증기 확산 실험을 수행하였다.

g. 열 및 증기 부하 실험

샘플을 주위 온도 또는 승온에서 특정된 상대습도의 RH 용기 내에 주어진 양의 시간 동안 넣어 두었다. 샘플을 열 부하 동안 특정된 온도에서 가열/진공 오븐 내에 넣어 두었다.

요약하건대, 형태 A를 대다수의 실험에서 수득하였다. 구별되는 XRPD 패턴을 나타내는, 형태 C, D 및 E로 명명된 3종의 다른 결정질 물질들을 수득하였다. 형태 B 및 F로 명명된 2종의 추가 결정질 형태를 형태 A와의 혼합물로서 단리하였다. 표 V는 다양한 결정질 형태의 제조 조건을 요약한다.

미세규모 및 중간규모 실험 동안 사용할 화학식 I의 화합물의 비결정질 HBr 염을 제조하기 위한 2회 시도가 이루어졌다. 승온에서 헥사플루오로이소프로판올로부터 HBr 염을 회전 증발시킴으로써 수행되는 제1 시도는 XRPD 결과에 기초하여 무질서한 형태 A + 형태 F로서 명명된 물질을 발생시켰다. 이 무질서한 혼합물은 미세규모 실험을 위한 출발 물질들 중 하나이었다. 형태 A와 형태 F의 이 무질서한 혼합물에 대한 추가 특징규명을 수행하지 않았다.

[표 V]

t-부탄올/물(1:1)로부터 냉동건조함으로써 화학식 I의 화합물의 비결정질 HBr 염을 제조하기 위한 두 번째 시도는 XRPD 결과에 기초하여 무질서한 형태 A로서 명명된 물질을 발생시켰다. 이 무질서한 물질은 한정된 수의 중간규모 실험을 위해 사용되었다.

미세규모 및 중간규모에서 96-웰 플레이트 내에서 수행된 HBr 염의 다형체 스크린의 결과는 표 VI 내지 XIII에 제시되어 있다. 상기 스크린 동안 단리된 고체 물질을 XRPD로 분석하였다.

[표 VI]

미세규모에서의 다형체 스크리닝(96-웰 플레이트)

결정화 기법에 기초하여 96-웰 플레이트를 4개의 대역으로 나누었다: (i) 용액으로부터의 느린 증발(표 VII), (ii) 용액으로부터의 신속 증발(표 VIII), (iii) 무질서한 물질의 슬러리로부터의 느린 증발(표 IX), 및 (iv) 무질서한 물질의 슬러리로부터의 신속 증발(표 X). 다양한 용매 및 용매 혼합물을 사용하여 결정화 조건을 변화시켰다.

미세규모 실험의 약 3분의 2가 형태 A와 일치하는 물질을 발생시켰다. 나머지 웰들은 형태 B 및 형태 C로 명명된 2종의 새로운 물질들, 또는 이들 물질들과 형태 A의 혼합물을 발생시켰다. 결과는 형태 B가 순수한 물질로서 단리되지 않았다는 것을 암시한다.

형태 A와 형태 B의 혼합물을 하기 실험 조건 하에 수득하였다: 헥사플루오로이소프로판올/아세토니트릴, 헥사플루오로이소프로판올/니트로메탄, 또는 헥사플루오로이소프로판올/물의 1:1 혼합물로부터의 느린 또는 신속 증발.

형태 C는 메탄올/톨루엔의 2:1 혼합물의 느린 증발로부터 수득되었다. 형태 A와 형태 C의 혼합물도 톨루엔을 함유하는 용매 혼합물로부터 수득되었다. XRPD 결과는 여러 실험 조건 및 용매 혼합물로부터 형태 A와 형태 F의 혼합물을 표시한다. 테트라하이드로퓨란 및 테트라하이드로퓨란과 에탄올의 1:1 혼합물 중의 슬러리의 느린 증발로부터 2회 실험은 관찰된 약 6.8˚ 2-θ에서 추가 피크를 갖는, 형태 A와 주로 일치하는 물질을 발생시켰다. 2:1 메탄올/니트로메탄 혼합물의 느린 증발로부터 단일 실험은 약 19.1˚ 2-θ에서 1개의 추가 피크를 갖는, 형태 A와 동일한 XRPD 패턴을 나타내는 물질을 발생시켰다.

[표 VII]

[표 VIII]

[표 IX]

[표 X]

중간 규모에서의 다형체 스크린

미세규모 실험으로부터 수득된 예비 정보를 이용하여 중간규모 실험을 디자인하였다. 성장의 열역학적 조건 및 동역학적 조건 하에 고체의 발생을 목표로 하는 다양한 결정화 조건을 수행하였다. 실험은 냉각(느린, 신속 및 급속 냉각), 용매/항용매 침전, 항용매를 사용한 증기 확산, 및 승온 및 주위 온도에서 다양한 용매 및 용매 혼합물에서의 슬러리화를 포함하였다. HBr 염의 형태 A 또는 무질서한 형태 A를 출발 물질로서 사용하였다.

충분한 양으로 단리된 모든 고체들을 X-선 분말 회절로 분석하였다. 표 XI은 형태 A를 사용하여 수행한 실험을 요약하는 반면, 표 XII는 HBr 염의 다양한 형태들을 사용하여 수행한 실험을 요약한다. 표 XIII은 2종의 물질을 목표로 하는 규모 확대 실험에 대한 조건을 요약한다.

[표 XI]

[표 XII]

[표 XIII]

형태 A 염을 출발 물질로서 사용하여 16종의 중간규모 실험들을 수행하였다. 이들 실험들 중 5종의 실험들로부터 형태 A와 일치하는 물질을 수득하였다: HBr 염의 다이메틸포름아마이드 용액 내로의 클로로포름의 확산, 헥사플루오로이소프로판올/아세토니트릴 및 헥사플루오로이소프로판올/아세톤을 사용하는 용매/항용매 실험, 테트라하이드로퓨란과 에탄올의 1:1 혼합물로부터의 급속 냉각, 메탄올과 니트로메탄의 1:1 혼합물로부터의 신속 냉각.

헥사플루오로이소프로판올/니트로메탄을 사용하는 용매/항용매 실험으로부터 형태 A와의 혼합물로서 형태 B를 단지 1회 수득하였다.

순수한 형태 C를 메탄올/톨루엔(1:1) 중의 HBr 염 용액의 신속 냉각으로부터만 수득하였다. 톨루엔 중의 승온 슬러리는 소량의 형태 A를 갖는, 형태 C와 일치하는 물질을 발생시켰다.

형태 E를 다이메틸포름아마이드/물 혼합물에서의 느린 냉각 실험으로부터 무질서한 물질로서 수득하였다. 약 60℃에서 형태 A를 물에 약 7일 동안 슬러리화함으로써 형태 A와 형태 E의 혼합물과 일치하는 물질을 발생시켰다. 물을 함유하는 2종의 추가 실험들은 주로 형태 A와 일치하되 극소량의 형태 E를 함유할 수 있는 물질을 발생시켰다.

형태 D를 2종의 실험들로부터 수득하였다: 에탄올 중의 승온 슬러리 및 에탄올/물(4:1) 느린 냉각 실험. XRPD 결과는 형태 D가 형태 A와 유사하다는 것을 암시하지만, 유의한 이동이 20˚ 2-θ 초과의 각도에서 관찰된다. 2개의 XRPD 패턴들 사이의 유사성은 2종의 상기 물질들이 구조적으로 관련되어 있을 수 있다는 것을 암시한다.

약 45℃에서 에틸 아세테이트 중의 슬러리는 미세규모 실험 동안 관찰된 피크와 유사한 쇼울더(shoulder)를 약 6.8˚ 2-θ에서 갖는, 형태 A와 일치하는 물질을 발생시켰다.

무질서한 형태 A를 출발 물질로서 사용하여 6종의 실험들을 수행하였다. 동결건조에 의해 제조된 무질서한 형태 A의 사용은 에탄올에서의 느린 냉각 실험으로부터 결정질 형태 A를 발생시켰지만 약 3일 동안 약 94% 상대습도에의 노출 시 무질서한 상태를 유지하였다. 형태 A와 형태 B의 혼합물을 약 60℃에서 진공 하에 약 2일 동안 건조함으로써 소량의 형태 B를 갖는, 주로 형태 A와 일치하는 물질을 발생시켰다. 형태 C를 약 80℃에서 진공 하에 약 1일 동안 건조함으로써 형태 A와 형태 C의 혼합물을 발생시켰다.

형태 D를 약 40℃에서 진공 하에 약 3일 동안 건조함으로써 형태 A와 일치하는 물질을 발생시켰다. 약 60℃에서 진공 하에 약 2일 동안 건조한 후 형태 E의 XRPD 패턴의 변화가 관찰되지 않았다.

중간규모 실험 동안 이용된 방법과 동일한 방법을 이용하여 약 400 mg 규모로 형태 C를 제조하였고, 수율은 약 34%이었다. 순수한 형태 E를 단리하기 위한 시도에서 5종의 실험들을 대규모로 수행하였고, 이때 용매 비, 물 활성 및 온도가 변화되었다. 약 40℃에서 다이메틸포름아마이드/물(1:3) 용매 시스템 중의 형태 A와 형태 E의 혼합물의 슬러리로부터 약 5일 동안 순수한 형태 E를 단리하였다. 잔류 다이메틸포름아마이드를 제거하기 위해 고체를 여과 동안 물로 세척하였다.

실시예 5

형태 C의 특징규명

형태 C를 X-선 분말 회절(XRPD), 열중량측정(TG), 시차주사열량측정(DSC), 흡습 분석 및 양성자 핵 자기 공명 분광법(¹H NMR)으로 특징규명하였다. 특징규명 데이터는 아마도 톨루엔을 함유하는, 화학식 I의 화합물의 용매화된 결정질 HBr 염과 일치한다.

결정질 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴은 도 2에 나타나 있다. 결정질 형태 C의 몇몇 XRPD 피크들은 표 XIV에 요약되어 있다.

[표 XIV]

XRPD 데이터는 결정질 물질을 표시하는 피크의 해상을 나타내었다. 패턴은 성공적으로 지수화되었는데, 이것은 샘플이 주로 단일 결정질 상으로 구성되어 있다는 것을 암시한다. 배정된 흡광 부호와 일치하는 공간 기뿐만 아니라 유닛 셀 파라미터 및 유도된 양도 표 XV에 요약되어 있다. P₁ 및 P_-1 둘다가 형태 C의 유닛 셀에 대한 가능한 공간 기들이다. 이들 공간 기들은 지수화에만 기초하여 식별될 수 없다. 형태 C에 대한 557.1 Å³/화학식 유닛의 지수화된 부피는 형태 A에 대한 489.5 Å³/화학식 유닛의 지수화된 부피보다 유의하게 더 크다. 67.6 Å³/화학식 유닛의 차이는 화학식 유닛 당 약 3 몰의 물 또는 0.5 몰의 톨루엔에 대해 충분하다.

[표 XV]

열중량측정 데이터는 약 132℃ 내지 약 253℃에서 약 10 중량% 손실을 보이는데, 이것은 아마도 HBr 염의 몰 당 약 0.5 몰의 톨루엔의 손실과 관련되어 있다. 지수화 결과는 톨루엔 또는 물의 존재 가능성을 암시하지만, 이 온도 범위에서 관찰된 중량 손실은 톨루엔 용매화물의 가능성과 더 높은 상관관계를 갖는다. 아마도 분해와 관련되어 있는 급격한 중량 손실이 약 263℃에서 관찰된다. 형태 C를 약 80℃에서 약 1일 동안 진공 건조함으로써 형태 A와 형태 C의 혼합물을 발생시켰다.

DSC 온도기록도는 약 222.4℃에서 피크 최대를 갖는 작은 넓은 흡열을 보이는데, 이것은 아마도 열중량측정으로부터 관찰된 용매의 손실과 관련되어 있다. 강하고 급격한 흡열이 약 272.9℃에서 관찰되는데, 이것은 아마도 분해와 동시에 일어나는 물질 용융과 관련되어 있다.

약 7.0 ppm 내지 8.5 ppm 범위 내의 양성자 핵 자기 공명(¹H NMR) 화학적 이동 및 적분 값은 화학식 I의 화합물의 HBr 염과 전체적으로 일치한다. 약 7.25 ppm, 약 7.18 ppm 및 약 2.31 ppm에서의 피크들은 화학식 I의 화합물의 몰 당 약 0.4 몰의 톨루엔에 기인한다. 약 3.5 ppm에서의 피크는 아마도 물에 기인한다.

실시예 6

형태 E의 특징규명

형태 E를 X-선 분말 회절(XRPD), 열중량측정(TG), 시차주사열량측정(DSC), 흡습 분석, 양성자 핵 자기 공명 분광법(¹H NMR) 및 원소 분석으로 특징규명하였다. 형태 E는 약 60℃에서 2일 동안 진공 건조하였을 때 물리적으로 안정하였다.

결정질 형태 E의 대표적인 XRPD 패턴은 도 3에 나타나 있다. 결정질 형태 E의 몇몇 XRPD 피크들은 표 XVI에 요약되어 있다.

[표 XVI]

XRPD 데이터는 결정질 물질을 표시하는 피크의 해상을 나타내었다. 패턴은 성공적으로 지수화되었는데, 이것은 샘플이 주로 단일 결정질 상으로 구성되어 있다는 것을 암시한다. 배정된 흡광 부호와 일치하는 공간 기뿐만 아니라 유닛 셀 파라미터 및 유도된 양도 표 XVII에 요약되어 있다. 형태 E에 대한 화학식 유닛 당 448.1 Å³의 지수화된 부피는 형태 A에 대한 화학식 유닛 당 489.5 Å³의 지수화된 부피보다 더 작다. 화학식 유닛 당 41.4 Å³의 차이는 화학식 유닛 당 1 몰의 HBr에 대해 충분하다.

열중량측정 데이터는 약 26℃ 내지 약 81℃에서 약 11.9 중량% 손실을 보이는데, 이것은 아마도 표면 물의 방출과 관련되어 있다. 약 100℃ 내지 약 182℃에서 추가 약 2.1 중량% 손실이 관찰되는데, 이것은 아마도 약 0.5 몰의 물 또는 약 0.1 몰의 다이메틸포름아마이드의 방출에 기인한다. 아마도 분해와 관련된 급격한 중량 손실이 약 227℃에서 일어난다.

DSC 온도기록도는 약 -2.0℃에서 급격한 흡열 후 약 75.3℃에서 넓은 흡열을 나타내었는데, 이것은 아마도 잔류 물 용융 후 잔류 물의 방출과 관련되어 있다. 약 173.6℃에서의 강한 흡열은 물질 용융에 기인할 수 있다. 약 185.9℃에서의 발열에 의해 암시되는 바와 같이 새로운 물질이 용융물로부터 재결정화된 후, 약 200.8℃에서의 급격한 흡열에 의해 암시되는 바와 같이 용융으로 진행된다.

흡습 데이터는 한정된 흡습성 물질과 일치한다. 데이터는 약 5% RH에서 평형화 시 약 0.2 중량% 손실을 보인다. 약 5% 내지 약 95% RH에서 0.6 중량% 증가가 관찰된다. 상대습도가 약 5% RH까지 감소하였을 때 약 0.6 중량% 손실이 관찰되었다.

[표 XVII]

그러나, 원소 분석은 1:1 염이 여전히 온전한 상태로 존재하는 경우 예측된 백분율의 대략 절반의 백분율로 브롬화물이 존재한다는 것을 암시한다(C₁₉H₁₇BrFN₅O에 대한 예측된 값: C: 53.04%, H: 3.98%, N: 16.28%, Br: 18.57%; C₁₉H₁₆ _.5Br₀ _.5FN₅O에 대한 예측된 값: C: 58.54%, H: 4.27%, N: 17.97%, Br: 10.25%; 실험 값: C: 57.05%, H: 4.32%, N: 17.54%, Br: 9.46%). 탄소, 질소 및 수소에 대한 실험 값은 1:1 브롬화수소 염에 대한 예측된 값보다 더 높지만 유리 염기에 대한 예측된 값보다 더 낮다.

실시예 7

형태 B, D 및 F의 특징규명

형태 B, D 및 F를 X-선 분말 회절(XRPD)로 특징규명하였다. 단리된 형태 B를 약 60℃에서 약 1일 동안 진공 건조함으로써 형태 A와 소량의 형태 B의 혼합물을 발생시켰다. 단리된 형태 D를 약 40℃에서 약 3일 동안 진공 건조함으로써 형태 A를 발생시켰다.

결정질 형태 B, D 및 F에 대한 대표적인 XRPD 패턴은 각각 도 4, 5 및 6에 나타나 있다. 형태 B의 경우, 도 4에 나타낸 바와 같이, 7.47˚ 2-θ에서의 피크는 물질 중의 추가 상으로서 형태 A의 존재에 기인할 수 있다. 형태 F의 경우, 도 6은 형태 A와 형태 F의 혼합물의 XRPD 패턴을 나타내는데, 이때 형태 A로 인한 피크를 빼야 했다. 결정질 형태 B, D 및 F의 몇몇 XRPD 피크들은 각각 표 XVIII, XIX 및 XX에 요약되어 있다.

[표 XVIII]

[표 XIX]

[표 XX]

실시예 8

라세미체 (4-플루오로페닐)(4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 I 기 임상 연구

라세미체 (4-플루오로페닐)(4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올 HBr 염의 I 기 임상 연구를 지원자들에서 이중 맹검 플라세보 대조된 3개 파트 연구로 수행하였다. 1 파트에서, 대상체들은 60 mg/일 내지 750 mg/일의 단회 경구 투여량의 상기 라세미체를 제공받았다. 2 파트에서, 대상체들은 240 mg/일 내지 720 mg/일의 QD 투여량의 상기 라세미체를 14일 동안 연속적으로 제공받았다. 2 파트 연구의 한 집단에서, 360 mg의 BID 투여량의 상기 라세미체가 14일 동안 연속적으로 제공되었다(총 720 mg/일). 3 파트에서, 단회 투약 후 무작위화된 개방-표지 2-열 2-기간 교차 식이 효과를 연구하였다. 상기 연구의 모든 파트들의 경우, 라세미체 (4-플루오로페닐)(4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올(그의 R 거울상이성질체 및 S 거울상이성질체의 키랄 분석을 포함함)에 대해 PK 파라미터를 혈장 및 소변(1 및 2 파트의 경우)에서 평가하였다. 하기 PK 파라미터를 혈장 농도 데이터로부터 산출하였다: 0시간부터 마지막 정량가능한 농도의 시간까지 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC₀ _-τ), 0시간부터 무한대까지 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적(AUC₀ _-∞), 최대 관찰된 혈장 농도(C_최대), C_최대에 도달하는 데에 소요되는 시간(t_최대), 말기 제거 속도 상수(λz), 말기 반감기(t₁ _/2), 혈관외 투여 후 겉보기 제거율(CL/F), 및 혈관외 투여 후 말기 동안 분포의 겉보기 부피(Vz/F). 소변 수집 데이터의 경우, 하기 파라미터들을 계산하였다: 0시간부터 48시간까지 소변에 배출된 약물의 총량(Ae₀ _-48) 및 소변에 배출된 약물의 분율(Fe). 단회 또는 다회 경구 투여량의 라세미체 (4-플루오로페닐)(4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 인간 대상체에 대한 안전성, 내약성 및 약력학적 효과를 평가하기 위한 연구도 디자인하였다. 약력학적 효과는 JAK2 및 JAK1을 통한 사이토카인 신호전달을 이용한 생체외 자극 후 STAT 인산화 수준의 측정에 기초한다. 또한, 연구의 2 파트에 대해서만, 유동세포분석(flow cytometry)을 수행하여 세포 종류 특이적 세포 표면 마커에 의해 확인된 세포 하위세트의 우세도를 측정하였다.

전술된 실시예는 청구된 실시양태들을 만들고 이용하는 방법의 완전한 개시 및 설명을 당업계에서 통상의 기술을 가진 자에게 제시하기 위해 제공되는 것이고 본원에 개시된 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다. 당업자에게 자명한 변경은 하기 특허청구범위 내에 포함된다. 본 명세서에서 인용된 모든 공개문헌들, 특허들 및 특허출원들은 각각의 이러한 공개문헌, 특허 또는 특허출원이 본원에 참고로 도입되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시되는 것처럼 본원에 참고로 도입된다.

Claims

(4-플루오로페닐)(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)퀴나졸린-2-일)메탄올의 브롬화수소 염, 또는 이의 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물.
제1항에 있어서,
결정질 형태로 존재하는 브롬화수소 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
비용매화된 브롬화수소 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
용매화된 브롬화수소 염.
제4항에 있어서,
용매가 톨루엔인, 브롬화수소 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
결정질 형태 A로 존재하는 브롬화수소 염.
제6항에 있어서,
실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 브롬화수소 염.
제6항 또는 제7항에 있어서,
약 7.5˚, 10.8˚ 또는 14.8˚의 2-θ로 표시된 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 브롬화수소 염.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
시차주사열량측정(differential scanning calorimetry) 온도기록도에서 약 274℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 갖는 브롬화수소 염.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
열중량측정(thermogravimetric) 온도기록도에서 약 25℃ 내지 약 114℃에서 약 1% 이하 또는 약 142℃ 내지 약 218℃에서 약 1% 이하의 중량 손실을 갖는 브롬화수소 염.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
비흡습성을 나타내는 브롬화수소 염.
제11항에 있어서,
25℃에서 약 5% 상대습도부터 약 95% 상대습도까지의 습도 증가에 반응하여 약 1% 이하의 질량 증가, 또는 25℃에서 약 95% 상대습도부터 약 5% 상대습도까지의 습도 감소에 반응하여 약 1% 이하의 질량 손실을 갖는 브롬화수소 염.
제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
a = 8.6 Å, b = 9.8 Å, c = 12.6 Å, α = 77˚, β = 73˚ 및 γ = 84˚의 유닛(unit) 셀(cell) 치수를 갖는 브롬화수소 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
결정질 형태 B로 존재하는 브롬화수소 염.
제14항에 있어서,
약 4.9˚, 6.7˚ 또는 18.6˚의 2-θ로 표시된 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 브롬화수소 염.
제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
결정질 형태 C로 존재하는 브롬화수소 염.
제16항에 있어서,
실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 브롬화수소 염.
제16항 또는 제17항에 있어서,
약 6.6˚ 또는 18.4˚의 2-θ로 표시된 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 브롬화수소 염.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
시차주사열량측정 온도기록도에서 약 222℃ 또는 약 273℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 갖는 브롬화수소 염.
제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
열중량측정 온도기록도에서 약 132℃ 내지 253℃에서 약 10%의 중량 손실을 갖는 브롬화수소 염.
제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
a = 8.6 Å, b = 9.8 Å, c = 14.1 Å, α = 107˚, β = 92˚ 및 γ = 99˚의 유닛 셀 치수를 갖는 브롬화수소 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
결정질 형태 D로 존재하는 브롬화수소 염.
제22항에 있어서,
약 7.4˚, 10.8˚ 또는 14.8˚의 2-θ로 표시된 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 브롬화수소 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
결정질 형태 E로 존재하는 브롬화수소 염.
제24항에 있어서,
실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 브롬화수소 염.
제24항 또는 제25항에 있어서,
약 6.4˚, 8.0˚, 11.7˚ 또는 19.5˚의 2-θ로 표시된 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 브롬화수소 염.
제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
시차주사열량측정 온도기록도에서 약 76℃, 약 174℃ 또는 약 201℃의 피크 온도를 갖는 흡열, 또는 약 186℃의 피크 온도를 갖는 발열을 갖는 브롬화수소 염.
제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
열중량측정 온도기록도에서 약 26℃ 내지 약 81℃에서 약 12%의 중량 손실, 또는 약 100℃ 내지 약 182℃에서 약 2%의 중량 손실을 갖는 브롬화수소 염.
제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
비흡습성을 나타내는 브롬화수소 염.
제29항에 있어서,
25℃에서 약 5% 상대습도부터 약 95% 상대습도까지의 습도 증가에 반응하여 약 1% 이하의 질량 증가, 또는 25℃에서 약 95% 상대습도부터 약 5% 상대습도까지의 습도 감소에 반응하여 약 1% 이하의 질량 손실을 갖는 브롬화수소 염.
제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
a = 7.2 Å, b = 18.2 Å, c = 27.4 Å, α = 90˚, β = 90˚ 및 γ = 90˚의 유닛 셀 치수를 갖는 브롬화수소 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
결정질 형태 F로 존재하는 브롬화수소 염.
제32항에 있어서,
약 6.6˚의 2-θ로 표시된 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 브롬화수소 염.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
실질적으로 순수한 브롬화수소 염.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 브롬화수소 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
제35항에 있어서,
경구, 비강, 기관지 또는 국소 투여용으로 제형화된 약학 조성물.
제35항 또는 제36항에 있어서,
단일 투여형으로서 제형화된 약학 조성물.
제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
경구, 비경구 또는 정맥내 투여형으로서 제형화된 약학 조성물.
제38항에 있어서,
경구 투여형이 정제 또는 캡슐제인, 약학 조성물.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 브롬화수소 염 또는 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 증식성 질환의 치료 방법.
제40항에 있어서,
증식성 질환이 암인, 치료 방법.
제40항에 있어서,
증식성 질환이 백혈병인, 치료 방법.
제40항에 있어서,
증식성 질환이 염증성 질환인, 치료 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 브롬화수소 염 또는 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 야누스 키나제(JAK)에 의해 매개된 병태, 장애 또는 질환의 치료 방법.
제44항에 있어서,
JAK에 의해 매개된 병태, 장애 또는 질환이 암인, 치료 방법.
제44항에 있어서,
JAK에 의해 매개된 병태, 장애 또는 질환이 백혈병인, 치료 방법.
제44항에 있어서,
JAK에 의해 매개된 병태, 장애 또는 질환이 염증성 질환인, 치료 방법.
세포를 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 브롬화수소 염 또는 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 세포의 성장을 억제하는 방법.
제48항에 있어서,
세포가 암세포인, 방법.
JAK를 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 브롬화수소 염 또는 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, JAK의 활성을 조절하는 방법.
제50항에 있어서,
JAK가 구성적으로 활성화(constitutively activating)되는, 방법.