JPS606700A - 含フツ素ステロイド化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、含フツ素ステロイド化合物の製法、さらに詳
しくは６α−フルオロ−９β、１１β一エポキシステロ
イド化合物の製法に関する。

含フツ素ステロイド化合物、特に晶ＩＪ腎疼質ホルモン
へフッ素を導入した化合物は、すく゛れた薬理作用（、
たとえば、抗炎症、鉱質代謝および糖代鶴１）を有して
いることが知られている。

この含フツ素ステロイド化合物、たとえばさフッ素副腎
皮質ホルモンの一般的な製法は、原料ステロイド化合物
とフッ素化剤を反応させることからなり、フッ素を導入
できる位置は、２．４．６．９．１５および１６位のα
およびβ位である。そのうち６αおよび／または９α位
にフッ素を導入すると著しい抗炎症作用の増強が見られ
る。また、これらステロイド骨格へのフッ素の導入に加
え、Ａ環部分、Ｂ環部分および側鎖を化学修飾すること
により副作用を抑制できるので、すぐれた抗炎症剤とし
てリウマチ等の治療に利用することができる。

なお、参照に容易な様に、ここでステロイド化合物の位
置番号を示す： ６ また、たとえば６位にフッ素が導入され庭ステロイド化
合物の異性体は、 の様に表示される。

ステロイド化合物の６位をフッ素化する際に用、いられ
る７゛ン素化剤としては、Ｆ２　、ＸｅＦ２、ＣＦ３０
Ｆ　、　Ｆｃ１０３等が従来から知られている。

また９β、１１β−エポキシステロイド化合物のフッ素
化にはフッ素化剤としてＦｅ２Ｏ２を利用することも知
られている（特開昭５４−１５７５５４号公報参照）。

しかしながら、Ｆ　Ｃ１０３を用いてフッ素化を行うと
、時により爆発を起こすので工業的には利用できない。

その他の上記フッ素化剤を用いてフッ素化を行っても収
率は低い。

最近、ＣＨ３ＣＯ０Ｆ　（酢酸存在下、Ｃｌ−１３ＣＯ
ＯＮａにＦ２を作用させると発生するとされている。）
なるフッ素化剤が開発され、含フツ素芳香族化合物ある
いは含フツ素糖類の合成に成功している。

その反応は、 に代表され、一般に前着の芳香環では水素とフッ素が置
換し、後者の糖類の２重結合ではその両端にフッ素およ
びアセトキシ基がそれぞれ付加するものである。

そこで本発明者らは、さらに該ＣＨ３ＣＯ０Ｆを９β、
１１β−エポキシステロイド化合物のフッ素化反応に利
用すべく鋭意研究を進めたところ、謔くべきことに９β
、１１β−エポキシステロイド化合物におけるフッ素化
反応機構は前記反応（１）および（２）の反応機構とは
全く異なっており、予懇外の含フツ素ステロイド化合物
が収率よ〈生成することを見い出し本発明を完成するに
至った。

“′°゛″′”“−°“　。、９ Ｃ００Ｍ 〔式中、Ｒは低級アルキル基またはハロゲン化低級アル
キル基、Ｍはアルカリ金属を示す。〕で表わ５れるｆｙ
　／Ｖ　ｇ　、７酸塩１／Ｃ７’／素ｆｆ、ｘをす用５
せ、次いで得られた反を混合物と９β、１１β−エポキ
システロ４ド化谷物を反応させて６α−フルオロ−９β
、１１゛β−エポキシステロ埼ド化合物を得ることを特
徴とする含フツ素ステロイド化合物の製法を要旨とする
ものでおる。

本発明の反応を反応式で゛例示すれば、次の通りである
：　。

このステロイド化合物のフッ素化反応は、前記芳香族化
合物および糖類のフッ素化反応からは全く予想できない
ものである。すなわち、上記反応式に見られるごとく、
６位のしかもα位にのみ選択的にフッ素が付加し、Ａお
よびＢ環の電子配置が変化し、３位のアシル基がカルボ
ニル基に変換される。

本発明において、カルボン酸塩ＣＩ）は低級アルキルカ
ルボン酸またはハロゲン化低級アルキルカルボン酸のア
ルカリ金属塩を意味する。カルポーン酸としては、酢酸
、プロピオン酸、酪酸およびこれらのハロゲン化誘導体
、たと菟ばトリフルオロ酢酸などが好ましく例示できる
。アルカリ金属としてはナトリウムまたはカリウムが好
ましい。

本発明で用いら五るフッ素ガスは、通常Ｎ２またはＩ−
Ｉ　ｅ等の不活性ガスで希釈されており、二股に２０モ
ル％以下の濃度で用いられる。

□本発明のフッ素化反応は、通常フッ素”に不活性”な
′中゛性または弱酸性溶媒を用いて行なわれ好ま七では
クロロフルオロカーボン系溶媒および／または臀機酸の
混合溶媒中で行なわｎる。クロロ゛フρオロカーボン系
溶媒は、下記反応温度で液体であればよく、例えば、Ｃ
Ｇ１３　Ｆ　（フロン−１１）、ＣＣｌ２Ｆ２（７ｏｙ
−１２−）、ＣＢｒＦ３　（７０７−１３８１）、ＣＨ
Ｃｌ２Ｆ　（）ｏｙ−’２１　）、ＣＨＣｌＦ２（フロ
ン−２２）、ＣＣＩ　Ｆ２　Ｃｅ　ｌ　Ｆ２（７０：／
−１１４）、ＣＢｒＦ２ＣＢｒＦ２　（７０：／　−１
１４Ｂ２）等が挙げられる。また、有機酸としては低級
カルボン酸（たとえば、酢酸、プロピオン酸、酪酸など
）が挙げられる。

本発明の製法でフッ素化するステロイド化合物は９β、
１１β−エポキシステロイド化合物であシ、たとえば次
式（Ｉ’）〜（■）で表わされる：（Ｉ）　（ＩＩ） ０　Ｑ （ｉ［’）　（、ＩＶ　） 〔上記各式中、ｍｌは低級アルコキシル基、低級アシル
オキシ基、芳香族アシルオキシ基またはＮ。

Ｎ−ジアルキルアミノ基　Ｒ２およびに３はそれぞれヒ
ドロキシル基またはアシルオキシ基、足は水素、ヒドロ
キシル基または低級アルキル基、妙は水素、□はα位ま
たはβ位の結合を表わす。〕。

これらステロイド化合物の中には、前記溶媒に溶解し難
いものがあるが、これらは予め少量の四塩化炭素、クロ
ロホルム、塩化メチレンなどのフッ素化反応に不活性な
溶媒に溶解しておき、反応に供することもできる。

本発明の製法において、反応温度は、前慇のカルボン酸
塩とフッ素ガスの反応および後段のステロイド化合物の
フッ素化反応のいずれにおいても通常−５０〜−１００
°Ｃ１好ましくは−６０〜−８０°Ｃであシ、反応時間
は普通全体で１時間以内である。

本発明によれば、９β、１１β−エポキシステロイド化
合物の６α位にのみフッ素を選択的に導入することがで
きる。６−７Ａ／オロ異性体には６α−フルオロ体およ
び６β−フルオロ体の２種が存在するが、６α−フルオ
ロ体のみが顕著な薬理作用、特１に抗炎症作用を発現す
ることができ、一方６β−フルオロ体はは：とんど薬理
作用を示さない。従って、本発明の製法で６α−フルオ
ロ体のみを収率よ〈製造できるとぼうことは工業上の大
きな利点そある。゛　′ なお、本発明の製法で得られた６α−フルオロ−９β′
、１１β−エポキシステロイド化合物は、→ツ化水素を
用いる既知の方法によって９β、１１β−エポキサイド
を□開環し、６α、９α−ジフルオロ−１１′β−ヒド
ロキシステロイド化合物に誘導することができ、さらに
薬理効果のすぐれた化合物とすることができ名。

次に実施例および比較例を示し、本発明を具体的に説明
する。

実施例 、、（ａｌｃ、Ｒ３（：ＯＯＦ　〕合成ニー。１００ｍ
／ポリエチレン製容器にＣＣ１３Ｆ（フロン−１１）５
０ｍ／、酢酸２ｆｎｌおよび微粉末酢酸すトリウム６０
０ｑ（７，３ミリモ／ｌ／）を入れ：、ドラ。

イアイス−アセトンで外部から冷却し、激しく攪拌しな
がら、窒素ガスで１０モル％に希釈したフッ素ガス（８
，９ミリモ）ｖ　）を１００ｍＪ／分の流速で上記混合
物中に通じた。

（ｂ）９β、１１β−エポキシステロイド化合物のフッ
素化反応ニー ３０４２日フラスコに、式： ％式％ で示される９β、１１β−エポキシステロイド化合物２
００１５Ｆ（０，３９ミリモ／Ｉ／）の塩化メチレン５
１ｒＪ溶液を入れ、窒素気流下、ドライアイス−アセト
ンで冷却し、よく攪拌しながら（ａ）で調製したＣＣｌ
３Ｆ溶液ｌＯ−を添加した。１０分間攪拌した後、飽和
亜硫酸ナトリウム水溶液５１ｎｌを加え、室温で１時間
激しく攪拌した。その後、有機相を水相から分離した。

水相を酢酸エチルで抽出し、抽出物と有機相を合せ、脱
イオン水で洗浄し、次いで溶媒を室温でエバポレータを
用いて除去して白色固体を得た。この白色固体をメタノ
ールで再結晶化して白色結晶１１５岬を得た。収率６９
％。

得られた白色結晶について、核磁気共鳴分析および質量
分析を行い、後記の分析結果を得た。この結果から生成
化合物は、式： ％式％ テ示すれる６α−フルオロ−９β、１１β−エポキシス
テロイドと同定した。

１）１−ＮＭＲ（溶媒：　ＣＤＣｌ３　／ＣＤ３０Ｄ　
＝’ｌ　／　１、内部標準：テトラメチルシラン）：δ
（ＰＰｍ）＝６．４０　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝１１Ｈ２，
１−Ｈ）、６，１９（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、４−Ｈ）、６．
０２（ＩＨ，ｂｒ。

ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ　、２−Ｈ）、５．２４　（Ｉ　Ｈ、
ｄ。

ｍ　、Ｊ　＝５　ＱＨｚ　、　５−ｆ（）　、４．７　
２　、（Ｉ　Ｈ、ｄ。

Ｊ＝１７Ｈｚ　、　２１−見）、４．６７（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１７１（ｚ　、２ｌ−Ｈ）、１．９６　（３１−１
，Ｓ　。

２１−　ＯＣＯＣＨ３）、１．２４（３Ｂ、ｓ　Ｃ１９
−Ｃす３）、０．９１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６１Ｈｚ　、１
６−Ｃす３）、０．７２（３Ｈ，８，１８−Ｃす３）。

１９Ｆ　−ＮＭＲ（外部標準：　ＣＦ３　Ｃ：０Ｏ１（
）　：　δ（ｐｐｍ）＝１０８．８４　（Ｉ　Ｆ　、　
Ｊ５Ｈ−Ｆ＝５　Ｑｌ−１ｚ。

Ｊ　７Ｈ−Ｆ＝　１５　Ｈｚ　、　８　Ｈｚ　）。

ＭＳ（分子量（Ｍ）＝４３２　（Ｃ２４Ｈ２９０６Ｆ）
：ｍ／ｅ＝４３３　（Ｍ＋＋１　）、４３２（Ｍ＋）、
４１２（Ｍ＋−２０）、３７２（Ｍ＋−６０）１．４　
ａ　（（ＣＨａＣＯ：ｌ”）。

比較例 、３０β２日フラスコに実施例で用いたのと同じ９β、
１１β−エポキシ化合物２００〜（０，３９ミリモｌｖ
）の塩化メチレン５ｔｎｌ溶液を入れ、窒素ガ゛スで１
０モル％に希釈したＦＣ１０３ガス（１，８ミリモル）
を１００ｍ／／分の流速で上記溶液中に通じた。その後
、実施例１と同様に飽和亜硫酸水溶液を加え、以下同様
に後処理して白色結晶の実施例と同じ６α−７／Ｌ／オ
ロー９β、１１β−エポキシステロイド化合物８２ｑを
得た。収率４９％。

なお、フッ素化反応中に時々小爆発があった。

特許出願人　三菱化成工業株式会社Ｃ１９ｊｚ１１名）
代　理　人　弁理士　青白　葆　（出）２名）手続補正
書（自発） 昭和５８年ｌＯ月１８日 昭和５８年特許願第　１１３９２２　号２、発明の名称 含フツ素ステロイド化合物の製法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　東京都千代田区丸の内　二丁目５番２号名称　（
５９６）三菱化成工業株式会社代表者鈴木精二　（外１
名） ４、代理人 ７、補正の内容 明細書の発明の詳細な説明の欄中、次の個所を補正しま
す。

（１）６頁６行、［のアシル基がカルボニル」を「がケ
ト」と訂正。

’（２１１０頁１７行、「実施例」の次に「１」を挿入
。

（３１１３頁末行の後に次の文章を挿入：「実施例２ （ａ　ｌ　ＣＨａ　Ｃ００Ｆの合成ニー実施例１と同様
にしてＣＨ３ＣＯ０Ｆを合成した。

！Ｉｎ　９β、１１β−エポキシステロイド化合物のフ
ッ素化反応ニー ９β、１１β−エポキシステロイド化合物としで示され
る化合物１００１１ｆ／（０，３０５ミリモル）を用い
た他は、実施例１と同様にして反応を行ない白色結晶６
８ＩＩｖを得た。収率：　７１％。

得られた白色結晶について、核磁気共鳴（ＮＭｋ）分析
を行ない、後記の分析結果を得た。この結果から生成化
合物は、式： で示される６α−フルオロ−９β、１１β−エポキシス
テロイドと同定した。

”Ｈ−ＮＭｋ（溶媒、ｄ６−アセトン、内部標準：テト
ラメチルシラン）：δ（ｐｐｒｔｈ）　＝　ｓ、ｓ　ｓ
（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　＝ｌＨｚ、　４−Ｈ）、５．６６
　（ＩＨ。

ｄ　、ｄ　、ｄ　、ｄ　Ｉ　Ｊ＝５ＱＨｚ、１１）（Ｚ
、ｇＨ２゜ＩＨ２，６−Ｈ）、１．４０　（３Ｈ、Ｓ　
、　１９−ＣＨ５）。

１、’０４（３Ｈ９Ｓ、１８　ＣＨ３）。

１９Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（溶媒＋ｄｓ−アセトン、／ｄ４
−メタノール＝１７１、外部標準：　ＣＦ３ＣＯ０Ｈ）
：δ（ＰＰ”）　＝１０６．１１　（Ｉ　Ｆ　、Ｊ６Ｈ
Ｆ＝５０１−１２゜Ｊ７ｐｉ−Ｆ＝１７）１ｚ　、１２
．８Ｈ２）。」、以上 手続補正書（蛙） １．事件の表示 昭和５８年特許願第　１１３９２２　号２、発明の名称 含フツ素ステロイド化合物の製法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　東京都千代田区丸の内　二丁目５番２号名称（５
９６）三菱化成工業株式会社 代表者　鈴木精二　（外１名） ４、代理人 ５、補正命令の日付　（自発） ７、補正の内容　・ 明ｆ１Ｂ嘗の発明の詳細な説明の欄中、次の箇所を補正
します。

（］）９９１１行ｒそれぞれＪの後に「水素１ノを挿入
。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式：　ＲＣＯＯＭ 〔式中、艮は低級アルキル基または）１０ゲンイヒ低級
   ７　／レキル基、Ｍはアルカリ金属を示す。〕で表わさ
   れるカルボン酸塩にフ゛ン素ガスを作用させ、次いで得
   られた反応混合物と９β、１１β−エポキシステロイド
   化合物を反応させて６α−フルオロ−９β、１１β−エ
   ポキシステロイド化合物を得ることを特徴とする含フツ
   素ステロイド化合物の製法。