ITMI20122200A1 - Processo per la preparazione di 6-alfa-fluoro pregnani - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
“PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI 6-ALFA-FLUORO PREGNANIâ€
La presente invenzione ha per oggetto un processo per la preparazione di 6-α-fluoro pregnani.
Stato della tecnica
I 6-α-fluoro pregnani di formula I sono utilizzati come materie prime per la produzione di molti principi attivi steroidei quali il Diflorasone diacetato, il Difluprednate, il Flumethasone ed i suoi derivati, Halobetasol propionato, Fluocinonide, Fluocinolone acetonide, Flunisolide ed altri ancora.
È noto che la fluorurazione in posizione 6 di strutture steroidee non à ̈ molto selettiva, e poiché gli stereoisomeri hanno proprietà farmacologiche differenti, à ̈ necessario ottenere l’isomero voluto (quasi sempre il 6α isomero) in forma pressoché pura, e cioà ̈ con contenuto in 6β isomero inferiore a 0,15%.
Nel corso degli anni, sono stati sviluppati molti processi per ottenere i 6α-fluoro derivati, ma tutti hanno problemi sia di selettività che di purezza complessiva che obbliga a ripetute purificazioni con conseguenti cali di rese ed aumenti di costi.
C’à ̈ quindi bisogno di processi molto selettivi, che diano alte rese e qualità elevate per una produzione industrialmente economica.
EP 1207166 e US 7718793 rivendicano un processo per la produzione di 6-α-fluoro pregnani come da schema 1:
Schema 1
O O
CH31 CH
OR 3 OR1 OH OH CH O 2
3 RCH O 2
3 RSelectfluor
O
R O O F
I
dove R à ̈ un gruppo alchilico, R<1>à ̈ un gruppo acilico, R<2>può essere H,OH, alfa metile o beta metile e dove la linea tratteggiata può rappresentare un doppio legame. La fluorurazione viene effettuata con un agente fluorurante elettrofilo quale Selectfluor o Accufluor.
Tale processo però fornisce una miscela di 6α / 6β in rapporto di circa 95: 5 e con presenza rilevante di altre impurezze quali il 4-fluoro, il 6-idrossi, il 6 cheto derivati ed altre ancora.
Le ripetute purificazioni di tale miscela per ottenere un 6α-fluoro di qualità accettabile porta a rese drammaticamente basse e, conseguentemente, a costi molto alti.
US 6528666 descrive un processo per la produzione di Flumethasone passando per la fluorurazione in posizione 6 di 9β,11-epossi-16α-metil-3,17,21-triidrossi-1,3,5-triene-20-one-21-acetato-3-benzoato con un agente fluorurante elettrofilo in ambiente parzialmente acquoso.
La miscela che si ottiene, dopo cristallizzazione da metanolo, ha una purezza HPLC di circa 90%. Anche in questo caso, le impurezze presenti sono quelle già sopra citate e le ripetute purificazioni per ottenere una qualità accettabile portano a rese molto basse ed a costi molto alti.
WO 2004/052911 descrive un processo di fluorurazione in posizione 6 di composti di formula II,
O CH31
O R OH CH O 2
3R
O
R O
II
dove R à ̈ fenile eventualmente sostituito con cloro, fluoro, idrossi, metossi, etossi, metossicarbonile, metile, etile e dimetilammino, R<1>à ̈ un gruppo acilico e R<2>può essere H,OH, alfa metile o beta metile, con un agente fluorurante elettrofilo ed in presenza di grandi quantità di piridina metansolfonato.
Tutti gli esempi illustrati prevedono il non isolamento del 3-benzoato di formula II.
In un solo caso (Esempio A1) viene riportato che il 3-benzoato può essere isolato come solido grezzo mediante triturazione con etere diisopropilico. Abbiamo verificato che questa triturazione rende solo solida la massa ma non ha capacità di purificazione.
Risulta evidente che il non isolamento o anche la triturazione con etere diisopropilico dei 3-benzoati di formula II porta a prodotti fluorurati che contengono anche le impurezze derivanti dalla reazione di formazione dei 3-enolbenzoati. Infatti, come del resto evidenziato anche in US 6528666, i corrispondenti 6α-fluoro derivati hanno una purezza di circa 90%.
In aggiunta, l’utilizzo di piridina metansolfonato, comporta il pericolo di formazione di esteri metansolfonici che sono sostanze altamente cancerogene.
Le autorità sanitarie mondiali chiedono di dimostrare la pressoché totale assenza di tali sostanze.
Descrizione dell’invenzione
Si à ̈ ora trovato che i 3-(4-nitrobenzoati ) di formula III,
O CH3<1>
O R OH CH O<2>
3R
O
O
O-N<+>
<O>III
dove R<1>à ̈ un gruppo acilico, R<2>può essere H, alfa metile o beta metile e la linea tratteggiata può rappresentare un doppio legame, sono derivati perfettamente cristallizzabili, ottenibili con purezza superiore al 98% e con rese elevate (>90%).
La fluorurazione (Schema 2) dei composti di formula III con agenti fluoruranti elettrofili quali 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]ottano bis tetrafluoroborato oppure 1-fluoro-4-idrossi-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]ottano bis tetrafluoroborato, disponibili con i nomi commerciali di Selectfluor o Accufluor, in solventi inerti ed in presenza di catalizzatori basici, consente di ottenere i corrispondenti 6α-fluoro derivati di formula I aventi un rapporto α / β di 99.5 / 0.5 ed una purezza complessiva HPLC di circa 98%. Nei composti di formula I e III R<1>à ̈ preferibilmente acetile.
È ulteriormente sorprendente il fatto che sia i 3-(2-nitrobenzoati) che i 3-(3-nitrobenzoati) analoghi di formula III non sono facilmente cristallizzabili e quindi non forniscono i 6α-fluoro derivati con le caratteristiche di qualità sopradescritte.
Schema 2
O
CH31
O R
OH
CH O 2
3R
O
Selectfluor
O I
-O+
N
O III
Preferibilmente, il solvente inerte à ̈ acetonitrile e il catalizzatore basico à ̈ piridina.
La temperatura di reazione à ̈ compresa tra 0 e 30°C, preferibilmente a temperatura ambiente.
Il composto di formula III à ̈ preferibilmente scelto fra 9β,11-epossi-16α-metil-3,17,21-triidrossi-1,3,5-triene-20-one-21-acetato-3-(4-nitrobenzoato). 9β,11-epossi-16β-metil-3,17,21-triidrossi-1,3,5-triene-20-one-21-acetato-3-(4-nitrobenzoato) e 9β,11-epossi-3,17,21-triidrossi-1,3,5-triene-20-one-21-acetato-3-(4-nitrobenzoato).
I vantaggi del processo dell’invenzione sono riassunti di seguito:
- altissima selettività α / β, normalmente 99.5 / 0.5.
- quasi assenza di coprodotti o altre impurezze derivanti dalla reazione di enolesterificazione in posizione 3.
- Alte rese chimiche.
- Altissima purezza HPLC: à ̈ sufficiente una ricristallizzazione per ottenere il 6α-fluoro derivato puro soddisfacente le ICH guidelines.
- Facile industrializzazione del processo.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1
9β,11-epossi-16α-metil-3,17,21-triidrossi-1,3,5-triene-20-one-21-acetato-3-(4-nitrobenzoato)
Una soluzione di 9β,11-epossi-16α-metil-17,21-diidrossi-1,4-diene-3,20-dione-21-acetato (16,2 g) in 45 mL di piridina viene scaldata a 75°C. Sotto azoto si aggiunge lentamente il 4-nitrobenzoile cloruro (9,7 g). La miscela di reazione viene mantenuta a 75°C sotto azoto per circa 2 ore. Si raffredda a temperatura ambiente e si versa lentamente in una miscela di ghiaccio (160 g), metilene cloruro (160 mL) e acido solforico al 30% (60 mL). Dopo separazione delle fasi, la fase acquosa viene estratta nuovamente con 160 mL di metilene cloruro. Le fasi organiche riunite vengono lavate 3 volte con soluzione diluita di sodio bicarbonato e poi con acqua . la soluzione organica viene concentrata a piccolo volume, addizionata di metanolo (80 mL) e nuovamente concentrata fino ad eliminazione completa del metilene cloruro. Il solido che cristallizza viene filtrato ed essiccato sotto vuoto a dare 20 g del composto del titolo con purezza 99,1%.
Esempio 2
9β,11-epossi-16β-metil-3,17,21-triidrossi-1,3,5-triene-20-one-21-acetato-3-(4-nitrobenzoato)
Con la stessa procedura descritta nell’esempio 1 ma utilizzando come materia prima il 9β,11-epossi-16β-metil-17,21-diidrossi-1,4-diene-3,20-dione 21-acetato (16,2 g), si ottengono 20,2 g del composto del titolo puro al 98,3%.
Esempio 3
9β,11-epossi-3,17,21-triidrossi-1,3,5-triene-20-one-21-acetato-3-(4-nitrobenzoato)
Con la stessa procedura dell’esempio 1 ma partendo da 9β,11-epossi-17,21-diidrossi-1,4-diene-3,20-dione-21-acetato (36 g), si ottengono 45,2 g del composto del titolo puro al 98,6%.
Esempio 4
9β,11-epossi-6-α-fluoro-16α-metil-17,21-diidrossi-1,4-diene-3,20-dione-21-acetato
Il prodotto dell’esempio 1 (16,9 g) viene sospeso in acetonitrile (130 mL) e piridina (1,5 mL).
Sotto azoto si aggiunge a porzioni il Selecfluor (10,6 g) e si lascia reagire per circa 1 ora ottenendo solubilizzazione del solido. Si diluisce con 130 mL di acqua e si elimina il solvente organico per distillazione sotto vuoto. Il residuo viene addizionato di 150 mL di metilene cloruro e si separano le fasi. La fase organica viene concentrata a piccolo volume ed addizionata di 80 mL di metanolo. Si continua la concentrazione fino ad eliminazione completa del metilene cloruro. Il solido che cristallizza viene filtrato ed essiccato a dare 11 g del composto del titolo con rapporto α/β
99,5 / 0,5. La purezza complessiva à ̈ 98,2%.
Esempio 5
9β,11-epossi-6-α-fluoro-16β-metil-17,21-diidrossi-1,4-diene-3,20-dione-21-acetato
Con la stessa procedura descritta nell’esempio 4, ma usando come materia prima 16,9 g del composto dell’esempio 2, si ottengono 10,6 g del composto del titolo con rapporto α/β 99,6 /0,4.
La purezza complessiva à ̈ 97,9%.
Esempio 6
9β,11-epossi-6-α-fluoro-17,21-diidrossi-1,4-diene-3,20-dione-21-acetato
Usando la procedura dell’esempio 4 ma utilizzando 38,4 g del composto dell’esempio 3, si ottengono 23,8 g del composto del titolo con rapporto α/β 99,4 /0,6. La purezza complessiva à ̈ 97,8%.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di 6-α-fluoro pregnani di formula I O CH31 OR OH CH O 2 3R O F I dove R<1>à ̈ un gruppo acilico, R<2>può essere H, alfa metile o beta metile e la linea tratteggiata può rappresentare un doppio legame, comprendente la fluorurazione con agenti fluoruranti elettrofili in posizione 6 di composti di formula III, O CH31 O R OH CH O 2 3R O O -O N <O>III dove R<1>, R<2>e linea tratteggiata hanno il significato dato sopra, in un solvente inerte, in presenza di un catalizzatore basico e a temperatura compresa tra 0 e 30°C.
- 2. Un processo in accordo alla rivendicazione 1, dove l’agente fluorurante elettrofilo à ̈ 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]ottano bis tetrafluoroborato oppure 1-fluoro-4-idrossi-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]ottano bis tetrafluoroborato.
- 3. Un processo in accordo alla rivendicazione 1, dove il solvente inerte à ̈ acetonitrile.
- 4. Un processo in accordo alla rivendicazione 1, dove il catalizzatore basico à ̈ la piridina.
- 5. Un processo in accordo alla rivendicazione 1, dove la temperatura di reazione preferita à ̈ compresa tra 15 e 25°C.
- 6. Un processo in accordo alla rivendicazione 1, dove R<1>Ã ̈ acetile.
- 7. Un processo in accordo alla rivendicazione 1, dove il composto di formula III à ̈: 9β,11-epossi-16α-metil-3,17,21-triidrossi-1,3,5-triene-20-one-21-acetato-3-(4-nitrobenzoato).
- 8. Un processo in accordo alla rivendicazione 1, dove il composto di formula III à ̈: 9β,11-epossi-16β-metil-3,17,21-triidrossi-1,3,5-triene-20-one-21-acetato-3-(4-nitrobenzoato).
- 9. Un processo in accordo alla rivendicazione 1, dove il composto di formula III à ̈: 9β,11-epossi-3,17,21-triidrossi-1,3,5-triene-20-one-21-acetato-3-(4-nitrobenzoato).
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2013
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Patent Citations (3)
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