ITMI20081429A1 - Processo per la sintesi stereoselettiva del 22-r epimero di ciclesonide - Google Patents
Processo per la sintesi stereoselettiva del 22-r epimero di ciclesonideInfo
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCESSO PER LA SINTESI STEREOSELETTIVA DEL 22-R EPIMERO DI CICLESONIDEâ€
La presente invenzione ha per oggetto un nuovo processo per la sintesi stereoselettiva del 22-R epimero di Ciclesonide, che à ̈ un glucocorticoide non alogenato ad attività antiinfiammatoria particolarmente usato nel trattamento dei fenomeni asmatici.
Stato della tecnica
US 5482934 descrive la sintesi di Ciclesonide a partire da 16-α-idrossiprednisolone che viene esterificato a dare il 16,17,21-triisobutirrato. La successiva idrolisi dei 16, 17 esteri, seguita dalla contemporanea chetalizzazione, consente di ottenere la miscela epimerica R/S di Ciclesonide in rapporti di circa 1:1. L'epimero 22-R puro viene ottenuto mediante separazione con HPLC preparativo.
L'uso di HPLC preparativo non à ̈ adatto per produzioni industriali ed inoltre il 16-α-idrossiprednisolone à ̈ una materia prima costosa.
US 5728826 riporta la reazione tra 16-α-idrossiprednisolone e cicloesancarbossaldeide a dare una miscela epimerica R/S=92/8 dell'intermedio 11,21-diidrossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4-dien-3,20-dione. La successiva sililazione in posizione 21 fornisce una miscela epimerica R/S che, dopo ricristallizzazione, varia tra 96/4 e 99,3/0,7. Le rese di questa cristallizzazione variano dal 37% al 80%. L'idrolisi finale del 21-sililetere non modifica sostanzialmente il rapporto epimerico.
Poiché le ICH Guidelines limitano il contenuto delle impurezze conosciute a non più dello 0,15%, risulta evidente che sarebbero necessarie ripetute cristallizzazioni per ottenere una purezza epimerica accettabile. Ne consegue che le rese diventano assolutamente non accettabili, e quindi, considerando anche il costo elevato sia della materia prima sia dei reattivi, il processo non à ̈ economicamente industrializzabile.
US 5733901 descrive la preparazione dell'intermedio di Ciclesonide 11,21-diidrossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4-dien-3,20-dione, per reazione tra 16-α-idrossiprednisolone e cicloesancarbossaldeide in differenti condizioni operative. Il rapporto epimerico R/S varia tra 27/73 a 93/7. Con cristallizzazioni frazionate, nelle migliori condizioni, si ottiene un rapporto R/S di 96/4. Viene descritta anche la separazione degli epimeri tramite HPLC preparativo, con l'ottenimento dell'epimero R al 99,6%. I costi e le qualità di questo intermedio non sono tuttavia adeguati per la preparazione di Ciclesonide.
WO 02/38584 riporta la reazione di transchetalizzazione tra desonide e cicloesancarbossaldeide.
Il rapporto epimerico R/S =97,8/2,2 che si ottiene dopo purificazione à ̈ inadeguato per la preparazione di Ciclesonide; inoltre il Desonide à ̈ una prodotto di gran lunga più costoso di 16-α-idrossiprednisolone.
US 6787533 descrive l'arricchimento in epimero R di Ciclesonide per ripetute cristallizzazioni da alcooli/acqua. Ciclesonide grezzo con rapporto R/S approssimativamente 90/10, dopo 4 cristallizzazioni con etanolo/acqua, fornisce un prodotto purificato con rapporto R/S di 99,5/0,5. Le rese (circa il 50%) sono basse; inoltre, la qualità non à ̈ ancora sufficiente per soddisfare le ICH Guidelines.
US 2007135398 descrive l'arricchimento in epimero R di Ciclesonide che soddisfa le ICH Guidelines, ma solo dopo ben 5 ripetute cristallizzazioni da acetone/isoottano e diclorometano/isoottano. Il rapporto R/S ottenuto à ̈ 99,9/0,1. Le rese sono basse (circa 50%).
WO 2008/015696 descrive la preparazione di R-Ciclesonide puro mediante separazione della miscela epimerica con HPLC e utilizzando fasi stazionarie chirali. Tale processo non à ̈ adatto per produzioni industriali.
WO 2008/035066 riporta la reazione tra 16-α-idrossiprednisolone e cicloesancarbossaldeide/complesso con metabisolfito a dare il corrispondente intermedio con rapporto epimerico R/S = 97,5/2,5. La successiva esterificazione con isobutirril cloruro produce Ciclesonide grezzo che, dopo due cristallizzazioni da metanolo, fornisce una forma cristallina solvata (Forma C) con rapporto R/S = 99,7/0,3. La desolvatazione non modifica il rapporto epimerico. Anche in questo caso, la qualità non à ̈ adeguata e la materia prima à ̈ costosa.
C'à ̈ quindi la necessità di disporre di un processo che utilizzi materie prime a basso costo, con rese elevate e che sia finalmente adatto per produzioni industriali.
C'à ̈ inoltre la necessità di disporre di efficienti sistemi di purificazione che consentano di ottenere R-Ciclesonide di qualità conforme a ICH Guidelines in buone rese e quindi a costi contenuti.
Descrizione dell'invenzione
Noi abbiamo trovato che à ̈ possibile produrre R-Ciclesonide in scala industriale mediante un nuovo ed efficiente processo in accordo al seguente schema di sintesi:
La materia prima, commercialmente disponibile e a basso costo, à ̈ il Tetraene acetato (I) che viene convertito nel corrispondente 16,17-diolo (II) mediante la ben conosciuta reazione con potassio permanganato in condizioni acide. La successiva reazione di acetalizzazione con cicloesancarbossaldeide in presenza di un catalizzatore acido fornisce la miscela epimerica R/S di 21-acetossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione (III). Come catalizzatore acido si può usare acido perclorico dal 60% al 70%, acido metansolfonico, acido p-toluensolfonico, acido fluoridrico 70%, acido bromidrico in acido acetico. Il rapporto epimerico R/S può variare da 2:98 a 90:10 in funzione della concentrazione del catalizzatore acido e dai tempi di reazione. L'idrolisi basica di (III) consente di ottenere il derivato R/S 21-idrossi (IV) che, riesterificato con isobutirrile cloruro o anidride isobutirrica, fornisce il corrispondente 21-isobutirrato (V). L'idrolisi basica può essere fatta con idrossidi o carbonati alcalini in mezzo idroalcolico. La reazione di idrobromurazione di (V) con dibromantina o N-bromosuccinimmide o N-bromoacetammide fornisce la bromidrina (VI) con sostanzialmente lo stesso rapporto epimerico presente nel composto (III).
Si à ̈ trovato che la bromidrina (VI) può essere arricchita in epimero R fino ad un rapporto di 97: 3 mediante ulteriore trattamento con catalizzatori acidi quali ad esempio acido perclorico 70%, acido metansolfonico, acido p-toluensolfonico, acido fluoridrico 70%, acido bromidrico in acido acetico. La R-bromidrina così ottenuta (VII) viene sottoposta a dealogenazione con tributilstagno idruro a dare R-Ciclesonide (VIII) con rapporto epimerico R/S = 97:3.
Si à ̈ inoltre trovato che la ricristallizzazione con acetonitrile fornisce R-Ciclesonide puro, con un contenuto in S-epimero inferiore a 0,15% e quindi finalmente conforme alle ICH Guidelines. Inoltre, la forma cristallina à ̈ identica a quella ottenuta in US 6787533.
La resa complessiva à ̈ circa 50% in peso da Tetraene acetato (I). Una resa così elevata, a partire da materia prima e reattivi a basso costo, rende questo processo assolutamente conveniente dal punto di vista economico. Inoltre, tutti i passaggi sono perfettamente adatti ad uno sviluppo industriale su larga scala.
I seguenti composti sono nuovi costituiscono un ulteriore oggetto dell'invenzione.
(R/S) 21-acetossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione.
(R) 21-acetossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione.
(S) 21-acetossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione.
(R/S) 21-idrossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione.
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(S) 21-idrossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione.
(R/S) 21-isobutirroilossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione.
(R) 21-isobutirroilossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione.
(S) 21-isobutirroilossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione.
(R/S) 9-α-bromo-11-β-idrossi-21-isobutirroilossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4-dien-3,20-dione.
(R)) 9-α-bromo-11-β-idrossi-21-isobutirroilossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4-dien-3,20-dione.
(S)) 9-α-bromo-11-β-idrossi-21-isobutirroilossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4-dien-3,20-dione.
L'invenzione à ̈ illustrata in maggior dettaglio nei seguenti Esempi e Preparazioni.
Preparazione 1 - 21-acetossi-16,17-diidrossi-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione (II).
Ad una soluzione di 100 g di Tetraene acetato (I) e 40 mL di acido formico in 3 l di acetone, raffreddata a 0°C, si aggiungono 1000 mL di una soluzione acquosa al 5% di Potassio permanganato. Si agita a 0°C per circa 1 ora, quindi si distrugge l'eccesso di ossidante con una soluzione acquosa di sodio metabisolfito. Si filtrano via i sali insolubili e si concentra la risultante soluzione fino ad eliminazione del solvente organico. Il solido che precipita viene filtrato ed essiccato a dare 103 g di (II).
Esempio 1
a) (R/S) 21-acetossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione (III).
Ad una sospensione di 100 g di 21-acetossi-16,17-diidrossi-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione in 500 ml di tetraidrofurano e 40 mL di cicloesancarbossaldeide si aggiungono 50 mL di una soluzione al 33% di acido bromidrico in acido acetico. La miscela viene agitata a temperatura ambiente per 2-3 ore, quindi viene versata in 1 L di acqua. Si neutralizza con sodio carbonato e si distilla via il solvente organico. La miscela viene estratta con diclorometano e la fase organica separata, dopo anidrificazione su sodio solfato, viene evaporata a secco. Si ottengono 140 g di (III) grezzo come solido amorfo. Rapporto R/S = 20:80
b) (R/S) 21-idrossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione (IV).
Ad una soluzione di 140 g di (III) in 1700 mL di metanolo si aggiungono 600 mL di una soluzione acquosa al 10% di potassio carbonato. Si agita a temperatura ambiente per 2 ore, quindi si neutralizza con acido acetico glaciale. Si distilla via il solvente organico ottenendo la precipitazione del prodotto che viene filtrato, lavato con acqua ed essiccato sottovuoto a 50°C fino a peso costante. Si ottengono 105 g di (IV).
c) (R/S) 21-isobutirroilossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione (V).
Ad una soluzione di 105 g di (IV) e 40 mL di trietilammina in 350 mL di diclorometano si aggiungono in circa 30 minuti 35 mL di isobutirrile cloruro. La miscela di reazione viene agitata a temperatura ambiente per 3 ore, quindi si aggiungono 350 mL di acqua. La fase organica separata viene anidrificata ed evaporata a secco. Si ottengono 120 g di (V) come solido amorfo.
d) (R/S) 9-α-bromo-11-β-idrossi-21-isobutirroilossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4-dien-3,20-dione (VI).
Ad una soluzione di g 120 g di (V) e 3,5 mL di acido perclorico al 70% in 1200 mL di tetraidrofurano e 120 mL di acqua, si aggiunge lentamente una soluzione di 70 g di dibromantina in 400 mL di tetraidrofurano. Si agita a temperatura ambiente per circa 1 ora, quindi si aggiunge una soluzione di 40 g di sodio solfito in 400 mL di acqua. Si distilla via il solvente organico ottenendo la precipitazione del prodotto che viene filtrato e cristallizzato da etanolo a dare 106 g di (VI).
e) epimero (R) di 9-α-bromo-11-β-idrossi-21-isobutirroilossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4-dien-3,20-dione
predominante (VII).
A 550 mL di acido fluoridrico 70%, raffreddati a -5/-10°C, si aggiungono a porzioni 106 g di (VI). Si agita a -5°C per 5 ore, quindi si versa cautamente in 2,5 L di ammonio idrato 15%. Si aggiusta a pH 7, quindi si estrae con diclorometano. La fase organica separata ed anidrificata su sodio solfato viene evaporata a secco. Il residuo viene triturato con etanolo a dare 93 g di (VII).
f) R-Ciclesonide (VIII).
Una miscela di 93 g di (VII), 56 mL di tributilstagno idruro, 1,2 g di azo-bis-isobutirronitrile in 930 mL di tetraidrofurano viene agitata all'ebollizione per 5 ore. Al termine, si raffredda a temperatura ambiente e si versa in 930 mL di acqua. Si distilla via il solvente organico e si estrae la fase acquosa con diclorometano. La fase organica separata ed anidrificata su sodio solfato, viene evaporata a secco. Il residuo viene triturato con esano a dare 75 g di Ciclesonide grezzo che, dopo due cristallizzazioni da acetonitrile, fornisce 48 g di R-Ciclesonide puro. Il contenuto in S-epimero à ̈ < 0,15%.
Esempio 2
a) Operando come nell'Esempio 1 a) ma lasciando reagire la massa per circa 50 minuti, si ottiene (III) con rapporto epimerico R/S = 2:98.
Gli stadi b, c, d, operando come nei corrispettivi stadi dell'Esempio 1, forniscono i corrispondenti intermedi con rapporto epimerico R/S = 2:98.
Gli stadi e, f, operando come nei corrispettivi stadi dell'Esempio 1, forniscono gli stessi risultati dell'Esempio 1.
Esempio 3
a) Ad una miscela di 500 mL di acido fluoridrico 70% e 40 mL di cicloesancarbossaldeide, raffreddata a -10°C, si aggiungono 100 g di 21-acetossi-16,17-diidrossi-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione. La miscela viene agitata a temperatura ambiente per 5 ore, quindi viene versata in 2,5 L di ammonio idrato 15%. Si aggiusta a pH 7 e si estrae con diclorometano. La fase organica separata, dopo anidrificazione su sodio solfato, viene evaporata a secco. Si ottengono 120 g di (III) grezzo come solido amorfo. Rapporto R/S = 90:10.
Gli stadi b, c, d, operando come nei corrispettivi stadi dell'Esempio 1, forniscono i corrispondenti intermedi con rapporto epimerico R/S = 90:10.
Gli stadi e, f, operando come nei corrispettivi stadi dell'Esempio 1 forniscono gli stessi risultati dell'Esempio 1.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di (R)-Ciclesonide secondo il seguente schema: che comprende: a) acetalizzazione del diolo di formula II con cicloesancarbossaldeide in presenza di un catalizzatore acido a dare la miscela epimerica R/S di 21-acetossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione (III); b) idrolisi basica di (III) a dare il derivato R/S 21-idrossi (IV); c) esterificazione con isobutirrile cloruro o anidride isobutirrica a dare il corrispondente 21-isobutirrato (V); d) idrobromurazione di (V) con dibromantina, N-bromosuccinimmide o N-bromoacetammide a dare la bromidrina (VI) con sostanzialmente lo stesso rapporto epimerico presente nel composto (III); e) arricchimento in epimero R della bromidrina (VI) per trattamento con acidi; f) dealogenazione con tributilstagno idruro.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il catalizzatore acido dello stadio b) e l'acido per trattamento dello stadio e) Ã ̈ scelto fra acido perclorico dal 60% al 70%, acido metansolfonico, acido p-toluensolfonico, acido fluoridrico 70%, acido bromidrico in acido acetico.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui l'idrolisi basica dello stadio c) Ã ̈ effettuata con idrossidi o carbonati alcalini in mezzo idroalcolico.
- 4. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-3 in cui l'R-Ciclesonide (VIII) ha un rapporto epimerico R/S uguale o superiore a 97:3.
- 5. Processo di purificazione di R-Ciclesonide che comprende la cristallizzazione da acetonitrile.
- 6. Un composto scelto fra: (R/S) 21-acetossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione. (R) 21-acetossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione. (S) 21-acetossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione. (R/S) 21-idrossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione. (R) 21-idrossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione. (S) 21-idrossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione. (R/S) 21-isobutirroilossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione. (R) 21-isobutirroilossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione. (S) 21-isobutirroilossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dione. (R/S) 9-α-bromo-11-β-idrossi-21-isobutirroilossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4-dien-3,20-dione. (R)) 9-α-bromo-11-β-idrossi-21-isobutirroilossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4-dien-3,20-dione. (S)) 9-α-bromo-11-β-idrossi-21-isobutirroilossi-16,17-[[cicloesilmetilene]bis(ossi)]-pregna-1,4-dien-3,20-dione.
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|---|---|---|---|---|
| EP3250211A4 (en) * | 2015-01-30 | 2018-09-05 | Coral Drugs Pvt. Ltd. | Novel process for preparation of glucocorticoid steroids |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070135398A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-06-14 | Pierluigi Rossetto | Process for the preparation of ciclesonide |
| WO2008035066A2 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Cipla Limited | Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal form |
-
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- 2008-07-31 IT ITMI2008A001429A patent/IT1390851B1/it active
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