CN103641877A - 氢化可的松中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及氢化可的松中间体的制备方法，由化合物I经过氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应和置换反应制得，本发明收率较高，成本较低，反应路线如下。
Description
技术领域
本发明涉及一种甾体激素药物的化学合成方法，具体涉及氢化可的松中间体的制备方法。
背景技术
氢化可的松作为甾体皮质激素类药物中产量最大的品种，广泛应用于治疗肾上腺皮质功能不足和自身免疫性疾病。我国的甾体药物及其中间体工业已经具备一定规模，已经成为世界上氢化可的松、泼尼松龙的最大出口国。目前氢化可的松的合成主要是由RSA进行生物发酵法和化学合成法相结合制得。
化合物可的松醋酸酯的制备，目前绝大多数生产厂家按《全国原料药工艺汇编》（国家医药管理总局，一九八零）中氢化可的松中间体RSA工艺生产。该工艺的一部分描述以化合物4-孕甾烯－16ɑ，17ɑ－环氧－11ɑ－羟基－3，20－二酮为原料，经加成、氢化、上碘、置换得到化合物可的松醋酸酯（V）。其反应式如下：
这种制备方法，合成步骤较长，收率偏低，反应还涉及到上溴、氢化等危险操作，对生产的要求较高，同时反应涉及到上碘等高成本操作，工艺成本较高。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是提供一种氢化可的松中间体的制备方法，它使用相当比较便宜的起始原料，提高产品收率，节约生产成本。
解决上述技术问题，本发明化合物氢化可的松中间体的制备方法的技术解决方案为：
本发明的可的松醋酸酯的结构式如式VI所示，由化合物I经过氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应和置换反应制得，反应路线如下：
具体过程如下：
（一）氰基取代反应：优选氮气保护下，将化合物I加入有机溶剂中，加入占化合物I重量0.3～1.0倍的氰化试剂，反应温度为0～50℃，优选为40～50℃，水析，抽滤，干燥后得到化合物II；氰基取代反应的有机溶剂包括碳原子数小于6的脂肪醇类、碳原子数小于6的脂肪酸类或碳原子数小于6的醚类中的一种或多种，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮，最优选甲醇或乙醇；氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾，优选丙酮氰醇；氰基取代反应中优选加入占化合物II重量0.05～2.0倍的催化剂，催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾中的一种或多种。
（二）硅烷氧基保护反应：优选氮气保护下，将化合物II加入有机溶剂和有机碱中，搅拌均匀，然后滴加占化合物II重量0.5～2.5倍的硅烷氧基试剂，滴加时间为3～4h，滴加完毕后保温0.5～1h，反应温度选自0～60℃，优选30～40℃，反应完成后，加入水溶液终止，分液，油层浓缩至干，水析，过滤，干燥，得化合物III；有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、碳原子数小于6的芳香烃和丙酮中的一种或多种，优选为三氯甲烷或甲苯；有机碱为4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、DBU中的一种或多种，优选为咪唑和三乙胺；溴甲基二甲基氯硅烷、溴甲基二甲基溴硅烷、溴甲基二甲基碘硅烷中的一种或多种，优选溴甲基二甲基溴硅烷。
（三）分子内亲核取代反应：优选氮气保护下，将化合物III加入有机溶剂中，搅拌，然后滴加占化合物III摩尔当量3.0～5.0倍的碱金属试剂，滴加时间为4～8h，滴加完毕后保温0.5～1h，滴加温度和保温温度为-10～50℃，优选为10～20℃，反应完后，加入盐酸终止，分液，油层浓缩至干，水析，过滤，干燥，得化合物IV。分子内亲核取代反应的有机溶剂为四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、环己烷、乙醚、苯、碳原子数小于6的芳香烃中的一种或多种,优选为四氢呋喃和二甲基四氢呋喃；碱金属试剂为碱金属试剂为正丁基锂（C4H9Li）或叔丁醇钾（C4H9OK）。
（四）置换反应：优选氮气保护下，将化合物IV加入有机溶剂，加入占化合物IV重量0.1～1.0倍的醋酸盐，反应毕，水析，过滤，干燥，得到化合物V。置换反应的有机溶剂为冰醋酸、碳原子数小于6的脂肪酮、二甲基甲酰胺（DMF）中的一种或多种，优选为DMF和冰醋酸；反应温度选自0℃到80℃，优选60～70℃。
本发明的有益效果是：
本发明起始原料为比较基础的甾体原料，价格便宜，合成步骤也相对较短，各步反应相对容易实现，收率较高，使生产更加经济、安全、环保，更适合工业生产。
本发明避开了到上溴、氢化等危险操作，大大降低了对高端设备的依赖，简化了生产。
本发明避免了使用相对昂贵的起始原料，避免了上碘等高成本的操作，大大降低了工艺成本。
具体实施方式
实施例1
氰基取代反应
室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的2000ml四口圆底烧瓶中依次加入200ml甲醇、100ml丙酮氰醇、200.0g化合物I，搅拌均匀后，加入200ml质量浓度为10%的碳酸钾水溶液，体系控温于40～50℃反应30小时，TLC检测原料不再减少。将反应体系滴加至4000ml水中，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物II210g，收率：105%，HPLC纯度为97.8%。
硅烷氧基保护反应
室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的2000ml四口圆底烧瓶中依次加入250ml三氯甲烷、100.0g化合物II、52g咪唑，搅拌均匀后，控温至30℃到40℃，缓慢滴加210g溴甲基二甲基溴硅烷，3～4h滴加完毕，保温反应0.5小时，TLC检测无原料剩余。往反应体系滴加200ml水中，搅拌0.5h，分液。三氯甲烷层减压浓缩至干，加入500ml水，搅拌分散，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物III130.0g，收率：130%，HPLC纯度为97.1%。
分子内亲核取代反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的2000ml四口圆底烧瓶中依次加入600ml四氢呋喃、100.0g化合物III，搅拌均匀后，体系控温至10℃到20℃，缓慢滴加358ml2mol/L正丁基锂，约4～6h滴加完毕，保温反应0.5h，TLC检测无原料剩余。控温T≤10℃，将反应体系滴加至200ml浓盐酸中，搅拌5小时。体系用10%氢氧化钠水溶液调PH=6～7，控温T≤50℃浓缩至无明显馏分，向剩余体系中滴加500ml水，搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物IV81g，收率：81.0%，HPLC纯度为97.0%。
置换反应
室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的2000ml四口圆底烧瓶中依次加入350ml二甲基甲酰胺（DMF）、70g化合物IV、28g醋酸钾。搅拌均匀后，体系升温至60～70℃，保温反应15小时。TLC检测无原料剩余，体系降至室温，向体系中滴加700ml水，滴加完毕后继续搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物V70g，收率：100.0%，HPLC纯度大于97.0%。粗品用氯仿和丙酮重结晶，得类白色固体64g，HPLC纯度为98.8%。
实施例2
氰基取代反应
室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的2000ml四口圆底烧瓶中依次加入300ml丙酮、120g丙酮氰醇、200.0g化合物I，搅拌均匀后，加入150ml体积浓度为10%的碳酸钠溶液，体系控温于40～50℃反应20小时，TLC检测原料不再减少。向反应体系滴加1000ml水中，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物II208g，收率：104%，HPLC纯度97.5%。
硅烷氧基保护反应
室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的2000ml四口圆底烧瓶中依次加入600ml甲苯、100g化合物II、54g三乙胺，搅拌均匀后，控温至30℃到35℃，缓慢滴加70g溴甲基二甲基氯硅烷，约4h滴加完毕，保温反应1小时，TLC检测无原料剩余。向反应体系滴加200ml水，搅拌1小时。分液，甲苯层浓缩至干，加入500ml水，搅拌分散，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物III131g，收率：131%，HPLC纯度为97.4%。分子内亲核取代反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的2000ml四口圆底烧瓶中依次加入700ml和二甲基四氢呋喃、100g化合物III，搅拌均匀后，体系控温至10℃到15℃，缓慢加入58.4g叔丁醇钾，约5h滴加完毕，保温反应0.5小时，TLC检测无原料剩余。控温T≤20℃，将反应体系滴加至200ml浓盐酸中，搅拌5小时。体系用10%氢氧化钠水溶液调PH=6～7，控温T≤50℃浓缩至无明显馏分，向剩余体系中滴加500ml水，搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物IV82g，收率：82.0%，HPLC纯度为97.3%。
置换反应
室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的2000ml四口圆底烧瓶中依次加入460ml冰醋酸、70g化合物IV、30g醋酸钠、24ml水。搅拌均匀后，体系升温至55～60℃，保温反应20小时。TLC检测无原料剩余，体系降至室温，向体系中滴加1500ml水，滴加完毕后继续搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物V69g，收率：98.5%，HPLC纯度为97.7%。粗品用氯仿和丙酮重结晶，得类白色固体63g，HPLC纯度为99.2%。
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种氢化可的松中间体的制备方法，其特征在于，由化合物I经过氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应和置换反应制得，反应路线如下：
2.如权利要求1所述的氢化可的松中间体的制备方法，其特征在于，氰基取代反应的氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾。
3.如权利要求1或2的氢化可的松中间体的制备方法，其特征在于，氰基取代反应中加入催化剂，催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾中的一种或多种。
4.如权利要求1的氢化可的松中间体的制备方法，其特征在于，硅烷氧基保护反应为化合物II与硅烷氧基试剂在有机碱存在下反应，硅烷氧基试剂为溴甲基二甲基氯硅烷、溴甲基二甲基溴硅烷、溴甲基二甲基碘硅烷中的一种或多种，有机碱为咪唑、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。
5.如权利要求1的氢化可的松中间体的制备方法，其特征在于，分子内亲核取代反应为化合物III与正丁基锂或叔丁醇钾反应。
6.如权利要求1的氢化可的松中间体的制备方法，其特征在于，置换反应为化合物IV与醋酸盐反应。
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