CN109206467A - 一种丙酸氯倍他索的制备方法 - Google Patents

一种丙酸氯倍他索的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109206467A
CN109206467A CN201710526677.2A CN201710526677A CN109206467A CN 109206467 A CN109206467 A CN 109206467A CN 201710526677 A CN201710526677 A CN 201710526677A CN 109206467 A CN109206467 A CN 109206467A
Authority
CN
China
Prior art keywords
clobetasol propionate
reaction
preparation
compound
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710526677.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109206467B (zh
Inventor
耿磊
李亚玲
韩昆颖
齐海迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TIANJIN PHARMACEUTICALS GROUP CORP
Original Assignee
TIANJIN PHARMACEUTICALS GROUP CORP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TIANJIN PHARMACEUTICALS GROUP CORP filed Critical TIANJIN PHARMACEUTICALS GROUP CORP
Priority to CN201710526677.2A priority Critical patent/CN109206467B/zh
Publication of CN109206467A publication Critical patent/CN109206467A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109206467B publication Critical patent/CN109206467B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其是涉及丙酸氯倍他索的制备。本发明以式1化合物为起始物，依次经过氯代反应、酯化反应、开环反应，得丙酸氯倍他索。该发明新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染反应，减轻了环保处理压力。

Description

一种丙酸氯倍他索的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，尤其是涉及一种丙酸氯倍他索的制备方法。
背景技术
丙酸氯倍他索(Clobetasol)，又名17-丙酸氟美松，氯倍他索丙酸酯，化学名16β-甲基-11β-羟基-17-(1-氧代丙基)-9-氟-21-氯-孕甾-1,4-二烯-3,2，为泼尼松龙类似物，是一种强效的外用糖皮质激素类药，具有抑制细胞有丝分裂的作用，能有效地渗透皮肤角质层，加强药物作用。具有较强的抗炎、抗瘙痒和血管收缩作用，还能抑制表皮细胞的DNA合成和有丝分裂。其抗炎作用约为氢化可的松的112倍，氟轻松的18.7倍。
专利CN1923842以倍他米松为起始原材料，经过环酯反应、水解反应、磺化反应和氯化反应制得丙酸氯倍他索，该方法工艺路线较长，影响因素多，产生的副反应也多，而且所使用的溶剂污染较大，不够环保。
专利CN101812107以倍他米松为起始原材料，经过环酯反应、水解反应和氯代反应制备丙酸氯倍他索，该方法所用氯代试剂为BTC，该试剂在反应环节能生成一氧化碳、二氧化碳、氯化氢、光气等物质，对人体毒性较大。
专利CN104387433以1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮为起始原料，经甲基化反应、氰基取代反应、硅烷氧基保护反应、分子内亲核取代反应、溴代环氧反应及上氟反应制得氯倍他索，该方法步骤较繁琐，不利于大生产。
专利US3721687，公开了两种合成工艺：
工艺方法1以9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3,20-二酮作为起始物合成丙酸氯倍他索，9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮与氯化锂混合物，在丙酮与二甲基甲酰胺混合溶液中回流四天，溶液移至真空中，加入乙醇，甲醇，丙酮，混合物再回流4天，大多数溶液移至真空中，加水至残渣中，粗提产品进入醚液中，用氯仿通过中性铝过滤纯化，用乙醇重结晶，生成丙酸氯倍他索原料。该方法存在使用丙酮量过大，反应时间长，操作存在一定的危险性等不足。
工艺方法2采用21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17-氧代丙基-4烯-3，20-二酮合成丙酸氯倍他索。将21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-4烯-3，20-二酮溶于丙酮中，冰浴冷却，边搅拌边缓慢加入铬酸，4小时后，混合物达到室温，加入醚，再放置 20分钟，用水洗涤混合物，接着溶液移至真空中；残渣用丙酮-石油醚重结晶。该工艺方法较繁琐，对环境造成污染，有机溶剂用量过大，生产操作时对安全造成威胁。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简单，工艺成熟，安全和环保的丙酸氯倍他索制备方法。
本发明的技术方案是：
一种丙酸氯倍他索的制备方法，包括以下工艺和步骤:
1)氯代反应：在SO2存在下，化合物1与氯代试剂反应，得到化合物2；
2)酯化反应：在缚酸剂存在下，化合物2与丙酰氯反应，得到化合物3；
3)开环反应：化合物3与氟化氢反应，得到丙酸氯倍他索。
所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
1)氯代反应：所述氯代试剂选自乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、氯化锂、氯代丁二酰亚胺、二氯海因中的一种或几种，优选氯代丁二酰亚胺；
2)酯化反应：所述缚酸剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、吡啶、三乙胺、二乙胺、DMAP中的一种或几种，优选吡啶或三乙胺；
3)开环反应：化合物3与氟化氢反应，得到丙酸氯倍他索。
所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
步骤1)反应温度选自-20～40℃，优选0～10℃。
所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
步骤1)反应体系中加入了有机胺，所述有机胺选自吡啶、二甲基吡啶、二乙胺、三乙胺、哌啶、甲酰胺、四氢吡咯中的一种或几种，优选吡啶。
所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于，所用SO2的量与有机胺重量体积比选自15～30％。
所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
步骤1)反应溶剂选自吡啶、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈中的一种或几种，优选吡啶。
所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
步骤1)使用的氯代试剂与式A化合物的摩尔比选自1.05～3:1，优选1.1:1。
所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
步骤1)式A化合物在反应溶剂中的浓度选自0.3～5mol/L，优选0.5mol/L。
所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
步骤1)反应时间选自1～3h。
本发明提供的丙酸氯倍他索制备方法中，氯代反应为关键的步骤，我们在研发过程中通过文献中所用方法进行实验，发现存在反应不好控制、产率较低等情况，因此对氯代反应进一步深入研究，发现在SO2存在下，氯代反应收率比较高，且反应时间短，反应过程简单，产物纯度较高，我们经实验证实，在不加入SO2的情况下，该反应基本不会进行。
本发明具有的优点和积极效果是：本发明的反应条件温和，环境友好，易操作，成本低，产率高的氯倍他索制备方法，该发明新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染反应，减轻了环保处理压力。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
发明实施例1氯代反应
发明实施例1-1
将5.0g化合物1溶于25ml吡啶中，通入氮气，室温加入6.5g氯代丁二酰亚胺，滴加SO2/吡啶溶液(与吡啶重量体积比20％，10ml)，反应1h后，将反应液稀释至500ml 0℃水中，搅拌1h后过滤，干燥得到5.1g化合物2，摩尔收率97.1％，HPLC纯度98.5％。
发明实施例1-2
将10.0g化合物1溶于50ml二甲基甲酰胺中，降温至-5℃，加入30ml甲酰胺，通入SO2(与甲酰胺重量体积比20％)，滴加6.0ml苯甲酰氯，反应1h后，将反应液稀释至 1000ml0℃水中，搅拌1h后过滤，干燥得到10.1g化合物2，摩尔收率96.2％，HPLC纯度98.8％。
发明实施例1-3
将8.0g化合物1溶于100ml丙酮中，降温至15℃，加入20ml四氢吡咯，通入SO2(与四氢吡咯重量体积比20％)，滴加2ml乙酰氯，反应2h后，将反应液稀释至400ml 0℃水中，搅拌2h后过滤，干燥得到8.2g化合物2，摩尔收率97.6％，HPLC纯度97.9％。
发明实施例2酯化反应
发明实施例2-1
将10g化合物2溶于50ml二甲基甲酰胺中，加入吡啶3ml，冰水浴条件下滴加丙酰氯1ml，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，将反应液稀释于冰水中，搅拌2h后过滤，干燥，得到10.5g化合物3，摩尔收率91.4％。
发明实施例2-2
将10g化合物2溶于50ml四氢呋喃中，加入三乙胺3ml，冰水浴条件下滴加丙酰氯1ml，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，将反应液稀释于冰水中，搅拌2h后过滤，干燥，得到10.2g化合物3，摩尔收率88.8％。
发明实施例2-3
将10g化合物2溶于60ml丙酮中，加入碳酸氢钠3g，冰水浴条件下滴加丙酰氯1ml，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，将反应液稀释于冰水中，搅拌2h后过滤，干燥，得到9.8g化合物3，摩尔收率85.3％。
发明实施例3开环反应
发明实施例3-1
反用瓶中加入10g的化合物3，70ml二甲基甲酰胺，搅拌，降温到-5℃，通入氟化氢气体，保持在-5～0℃反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，稀释于冰水中，使用氨水调节至pH＝7，过滤，干燥，得到9.8g的丙酸氯倍他索，摩尔收率93.7％，HPLC 纯度98.7％。
发明实施例3-2
反用瓶中加入15g的化合物3，100ml四氢呋喃，搅拌，降温到-5℃，加入40ml 47 ％氟化氢水溶液，保持在-5～0℃反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，稀释于冰水中，使用氨水调节至pH＝7，过滤，干燥，得到14.8g的丙酸氯倍他索，摩尔收率94.3％， HPLC纯度99.0％。
发明实施例3-3
反用瓶中加入20g的化合物3，130ml四氢呋喃，搅拌，降温到-5℃，加入63ml 47 ％氟化氢水溶液，保持在-5～0℃反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，稀释于冰水中，使用氨水调节至pH＝7，过滤，干燥，得到19.3g的丙酸氯倍他索，摩尔收率92.2％， HPLC纯度98.7％。
对照实施例酯化反应
对照实施例1
将5.0g化合物1溶于25ml吡啶中，通入氮气，室温加入6.5g氯代丁二酰亚胺，反应1h后，TLC检测结果显示化合物1未进行反应。
对照实施例2
将5.0g化合物1溶于25ml吡啶中，通入氮气，室温加入6.5g氯代丁二酰亚胺，加入10ml吡啶，反应1h后，TLC检测结果显示化合物1未进行反应。
对照实施例3
将5.0g化合物1溶于25ml吡啶中，通入氮气，室温加入6.5g氯代丁二酰亚胺，通入SO2，反应1h后，TLC检测结果显示化合物1未进行反应。
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡以本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (10)

1.一种丙酸氯倍他索的制备方法，包括以下工艺和步骤:
1)氯代反应：在SO2存在下，化合物1与氯代试剂反应，得到化合物2；
2)酯化反应：在缚酸剂存在下，化合物2与丙酰氯反应，得到化合物3；
3)开环反应：化合物3与氟化氢反应，得到丙酸氯倍他索。
2.如权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
1)氯代反应：所述氯代试剂选自乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、氯化锂、氯代丁二酰亚胺、二氯海因中的一种或几种；
2)酯化反应：所述缚酸剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、吡啶、三乙胺、二乙胺、DMAP中的一种或几种；
3)开环反应：化合物3与氟化氢反应，得到丙酸氯倍他索。
3.如权利要求2所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
1)氯代反应：所述氯代试剂选自氯代丁二酰亚胺；
2)酯化反应：所述缚酸剂选自三乙胺或吡啶；
3)开环反应：化合物3与氟化氢反应，得到丙酸氯倍他索。
4.如权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
步骤1)反应温度选自-20～40℃。
5.如权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
步骤1)反应体系中加入了有机胺，所述有机胺选自吡啶、二甲基吡啶、二乙胺、三乙胺、哌啶、甲酰胺、四氢吡咯中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于，所用SO2的量与有机胺重量体积比选自15～30％。
7.如权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
步骤1)反应溶剂选自吡啶、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈中的一种或几种。
8.如权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
步骤1)使用的氯代试剂与式A化合物的摩尔比选自1.05～3:1。
9.如权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
步骤1)式A化合物在反应溶剂中的浓度选自0.3～5mol/L。
10.如权利要求1所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
步骤1)反应时间选自1～3h。
CN201710526677.2A 2017-06-30 2017-06-30 一种丙酸氯倍他索的制备方法 Active CN109206467B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710526677.2A CN109206467B (zh) 2017-06-30 2017-06-30 一种丙酸氯倍他索的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710526677.2A CN109206467B (zh) 2017-06-30 2017-06-30 一种丙酸氯倍他索的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109206467A true CN109206467A (zh) 2019-01-15
CN109206467B CN109206467B (zh) 2022-09-09

Family

ID=64977236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710526677.2A Active CN109206467B (zh) 2017-06-30 2017-06-30 一种丙酸氯倍他索的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109206467B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112028957A (zh) * 2020-07-29 2020-12-04 河南利华制药有限公司 一种氯倍他索丙酸酯中间体及制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1596241A (zh) * 2001-11-29 2005-03-16 塔罗制药美国公司 6α－氟皮质甾类的制备方法
CN101812107A (zh) * 2010-04-20 2010-08-25 浙江仙居仙乐药业有限公司 一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法
CN104387433A (zh) * 2014-12-01 2015-03-04 江西赣亮医药原料有限公司 一种氯倍他索的制备方法及丙酸氯倍他索的制备方法
CN105254697A (zh) * 2015-11-17 2016-01-20 湖南成大生物科技有限公司 △16甾体类化合物的制备方法
CN109206471A (zh) * 2017-06-30 2019-01-15 天津药业研究院有限公司 一种哈西奈德的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1596241A (zh) * 2001-11-29 2005-03-16 塔罗制药美国公司 6α－氟皮质甾类的制备方法
CN101812107A (zh) * 2010-04-20 2010-08-25 浙江仙居仙乐药业有限公司 一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法
CN104387433A (zh) * 2014-12-01 2015-03-04 江西赣亮医药原料有限公司 一种氯倍他索的制备方法及丙酸氯倍他索的制备方法
CN105254697A (zh) * 2015-11-17 2016-01-20 湖南成大生物科技有限公司 △16甾体类化合物的制备方法
CN109206471A (zh) * 2017-06-30 2019-01-15 天津药业研究院有限公司 一种哈西奈德的制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112028957A (zh) * 2020-07-29 2020-12-04 河南利华制药有限公司 一种氯倍他索丙酸酯中间体及制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109206467B (zh) 2022-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080125407A1 (en) Method for preparation of fluticasone propionate
CN105418721A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的齐墩果酸化学修饰物及其制备方法
CN111518151B (zh) 一种高纯度氢化可的松的制备方法
CN107033210B (zh) 一种氟维司群及其中间体的制备方法
CN109206467A (zh) 一种丙酸氯倍他索的制备方法
CN105693802A (zh) 16β-甲基甾族化合物的制备方法
US20050080063A1 (en) Process for the production of 16,17-[{cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion or its 21-isobutyrat by transketalisation
CN110453242A (zh) 一种电化学合成吴茱萸次碱的方法
EP3115358B1 (en) Method of preparation and chiral inversion of chiral-1-t-butoxycarbonyl-3-hydroxy piperidine
CN114276406B (zh) 去羟米松中间体的制备方法
CN109206471B (zh) 一种哈西奈德的制备方法
CN109678919B (zh) 一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法
CN116120393A (zh) 一种氧化型谷胱甘肽及其晶型和杂质的制备方法
CN113372375B (zh) 一种坦西莫司中间体的制备方法
CN109134576B (zh) 一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法
CN105017366B (zh) 25‑羟基‑7‑酮基胆固醇合成方法
CN107814824B (zh) 一种醋酸四烯物的制备方法
CN110386889B (zh) 一种nsc128981的合成方法
CN114380884A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的齐墩果酸衍生物及其制备方法
CN106046028A (zh) 具有组蛋白去甲基化酶抑制活性天然产物的合成
CN108299466B (zh) 一种改进的度鲁特韦合成方法
ES2906158T3 (es) Proceso para convertir ascomicina bruta en pimecrolimus purificado
CN106588786A (zh) 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法
CN112175034B (zh) 一种制备17α-羟基黄体酮的方法
US7935838B2 (en) Process for production of steroid compound

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 300 457 days north of Xinye Jiujie Street and east of Xinhuan West Road, Dongli District Development Zone, Tianjin

Applicant after: Tianjin Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd.

Address before: 300 457 days north of Xinye Jiujie Street and east of Xinhuan West Road, Dongli District Development Zone, Tianjin

Applicant before: TIANJIN PHARMACEUTICALS Group Corp.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant