CN1070499C - 6α,9α－二氟化甾族化合物的制备方法和中间体 - Google Patents

6α,9α－二氟化甾族化合物的制备方法和中间体 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式(Ⅰ)6α，9α-二氟化甾族化合物的新制备方法，该方法的特征在于首先进行起始原料式(Ⅱ)化合物的氧化降解反应，然后保护所得式(Ⅲ)化合物的3位酮官能团，将所得的式(Ⅳ)化合物与亲电子氟化剂反应得到式(Ⅴ)化合物，最后将式(Ⅴ)化合物进行亲核氟化反应，则得到所期望的式(Ⅰ)化合物。本发明还提供了一种新的中间体式(Ⅵ)化合物。

Description

6α,9α-二氟化甾族化合物的制备方法和中间体
本发明的目的是6α,9α-二氟化甾族化合物的新制备方法和所得到的新中间体。
因此，本发明的一个目的是式(Ⅰ)化合物的制备方法：
Figure C9410118400051
其中R代表氢原子或酯残基，该方法的特征在于将式(Ⅱ)化合物用氧化降解试剂处理，以便得到式(Ⅲ)化合物，
Figure C9410118400061
Figure C9410118400062
将式(Ⅲ)化合物3位的酮官能团以烯醇醚或酯形式保护起来，如果需要，将式(Ⅲ)化合物17β位的酸官能团以酯形式保护起来，以便得到式(Ⅳ)化合物：
Figure C9410118400063
其中R如上所定义，R1代表烯醇醚或酯残基，将其与亲电子氟化剂反应，以便得到式(Ⅴ)化合物：
Figure C9410118400071
使其与亲核氟化剂反应，以便得到所期望的式(Ⅰ)化合物，当R代表酯残基时，若需要将式(Ⅰ)化合物皂化以得到相应的酸。
酯残基是指本领域普通技术人员已知的任何残基，特别是含有1至6个碳原子的烷基、含有6至10个碳原子的芳基，或含有7至12个碳原子的芳烷基。
当R代表烷基时，它可以是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
当R代表芳基时，它可以是例如苯基或特别是被一个或多个烷基取代的苯基。
当R代表芳烷基时，它可以是例如苄基或苯乙基。
酯残基还指甲硅烷基化残基，例如三烷基甲硅烷基残基，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基，再例如三芳基甲硅烷基残基，如三苯基甲硅烷基，或二芳基烷基甲硅烷基，如二苯基叔丁基甲硅烷基。
3位的烯醇醚残基是指以此形式保护该3位的本领域普通技术人员已知的任何残基，特别是含有1至6个碳原子的烷基例如甲基、乙基或丙基，苄基、四氢吡喃基，或甲硅烷基化基团例如上述基团之一。
3位的烯醇酯残基是指式-COR残基，R是如上所定义的烷基，或如上所定义的芳基或芳烷基，并且可以被一个或多个硝基、卤素特别是氯取代，优选这些基团是含有1至4个碳原子的烷基。
本发明的具体目的是如上所述的方法，其特征在于首先将式(Ⅲ)化合物的酸官能团保护起来，以便得到式(Ⅲ＇)化合物：
Figure C9410118400081
其中R＇代表酯残基，然后将式(Ⅲ＇)化合物3位的酮官能团以烯醇醚或酯形式保护起来，以便得到如上所定义的式(Ⅳ)化合物，其中R具有上述R＇的定义，按上述方法继续进行该合成。
对17位酸官能团的保护反应可以通过任一种上述酯残基来进行，烷基残基特别是甲基和乙基是特别优选的。
对3位酮官能团的保护反应可以通过上述任一种醚或酯残基来进行，特别优选酯残基。可特别提及的是被一个或多个硝基、氯或甲基任意取代的苯甲酰基，或乙酰基、丙酰基、丁酰基或戊酰基残基。
本发明的具体目的还是如上所述的方法，其特征在于在相同的反应中分别以烯醇醚和烯醇酯的形式保护3位酮官能团和17β位酸官能团，以便得到如上所定义的式(Ⅳ)化合物，其中R和R1代表相同的保护基，并按上述方法继续进行合成。
然后按上述方法，优选分别以甲硅烷基化醚和酯形式进行3位和17位的保护反应。
本发明的另一具体目的是如上所述的方法，其特征在于只将3位酮官能团以烯醇醚或酯形式保护起来，以便得到如上所定义的式(Ⅳ)化合物，其中R代表氢原子，然后按上述方法继续进行合成。
然后优选以烯醇酯形式特别是上述形式之一进行3位的保护反应。
用于本发明方法中的氧化降解试剂可以是例如高碘酸、四乙酸铅、高锰酸钾、过氧化氢、在过氧化氢存在下使用的具催化活性的高碘酸、碱金属过硫酸盐如过硫酸氢钾制剂(2KHSO5-KHSO4-K2SO4三聚盐)或过一硫酸钾。特别优选高碘酸。
上面提及了3位和17位的各种保护反应，也就是说对相应试剂及其使用的选择是本领域普通技术人员已知的。在17位以酯的形式进行的保护反应可以(例如)在酸性介质中或在二环己基碳二亚胺和二甲基氨基吡啶存在下通过醇的作用来进行，或者在甲酯的情况下，也可通过重氮甲烷、硫酸甲酯或碳酸甲酯的作用来进行。
在非均相中在相转移催化剂存在下更有利于进行保护反应，优选的相转移催化剂可以是季铵盐，例如溴化四丁基铵、氯化三乙基苄基铵或氯化三辛基甲基铵，或磷盐。所用的有机溶剂可以是氯化了的溶剂例如氯仿、二氯甲烷，芳族溶剂例如甲苯、二甲苯或苯，或脂族或环脂族溶剂例如己烷或环己烷。
在3位以烯醇酯形式进行的保护反应可以(例如)在含氮碱存在下通过适当的酰基氯的作用来进行，或用烯醇酯通过酯基转移作用来进行，例如下面类型的乙酸酯，
Figure C9410118400101
以烯醇醚形式的保护反应可以例如在碱性介质中通过烷基卤的作用来进行，或也可以在酸性介质中通过二氢吡喃、原甲酸烷基酯或醇的作用来进行。
在17位以酯形式和在3位以烯醇醚形式进行的保护反应也可以以相同的反应进行，特别是在以甲硅烷基化酯和醚形式保护的情况下，通过适当卤化物的作用进行。当然在这种情况下，甲硅烷基化酯的特别不稳定的特性将导致因水解而回到酸，然后在6位进行氟化反应。
如上所述，在本发明方法中使用的氟化剂必须是亲电子试剂。
可以特别提及的是高氯酰基氟、三氟甲磺酰氟及其衍生物、N-氟代吡啶鎓吡啶七氟二硼酸盐、乙酰基或三氟乙酰基次氟酸盐、N-氟代吡啶鎓、N-氟代磺酰胺类或N-氟代磺酰亚胺类，例如N-氟代苯磺酰亚胺，或优选SelectfluorR或N-氟代-N-氯甲基三亚乙基二胺双四氟硼酸盐。该反应在溶剂介质中进行，例如在四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、甲苯中进行，特别是在用SelectfluorR进行氟化反应的情况下，该反应在质子或非质子传递极性溶剂中，例如在二甲基甲酰胺、甲醇或优选乙腈中，还优选在水存在下进行。反应温度为环境温度或低温。该反应可以在相转移催化剂特别是上述相转移催化剂之一的存在下进行，而且若需要可以使用助溶剂，特别是如上所述的氯化了的溶剂。
6位的亲电子氟化反应涉及水解后使3位酮去保护，并恢复到△1,4双键体系。
与式(Ⅴ)化合物反应的亲核氟化剂优选为氢氟酸，特别是氢氟酸水溶液，或氢氟酸与四氢呋喃或优选二甲基甲酰胺的配合物。该反应在(例如)-10至+25℃之间的温度下，在有或优选没有助溶剂存在的条件下进行。
任选的最后的皂化反应是按照本领域普通技术人员已知的技术进行的。可以提及的是在碱存在下的水解或醇解反应，例如在碱金属或碱土金属氢氧化物或适宜的含氮碱存在下的水解或醇解反应。
本发明的另一个目的是作为新的工业化合物，特别是作为实施上述方法必需的中间体的式(Ⅵ)化合物：其中R如上所定义，X代表氢或氟原子，Y与虚线结合起来代表3-酮基-△4体系，或者X代表氢原子，Y与虚线结合起来代表3-OR1-△3,5体系，R1如上所定义
式(Ⅱ)化合物被描述于美国专利3,947,409中。
式(Ⅰ)化合物被描述于例如法国专利2,026,919中。上述酯特别具有抗炎性能。
下列实施例说明了本发明，但并不限制本发明。实施例1：
6α,9α-二氟-11β,17α-二羟基-16α-甲基-17β-甲氧羰基-雄甾-1,4-二烯-3-酮步骤A:9,11β-环氧-16α-甲基-17α-羟基-17β-羧基-雄甾-1,4-二烯-3-酮
将200g 9,11β-环氧-16a-甲基-17α,21-二羟基-20-酮基-孕甾-1,4-二烯-3-酮和800cm3甲醇混合在一起，然后在最高达40℃搅拌下在20分钟内加入128.5g原高碘酸。将悬浮液在惰性气氛下于23/25℃保持搅拌1小时，然后在5分钟内将其倒入1000cm3水、2000g冰和200g偏亚硫酸氢钠的混合物中。然后将所得混合物在0,+10℃保持搅拌30分钟，过滤并用水洗涤。干燥后，得到192g所期望的产物，将其用于下面的步骤。
IR光谱(CHCl3):
吸收蜂于3600cm-1:OH；1706cm-1：酸C=O；1662,1623,1607cm-1：酮基-3-△1,4.
NMR谱(CDCl3,300MHz,ppm)
0.97(d):16-CH3；1.09(s):18-CH3；1.45(s):19-CH3；3.21(s):H11；3.94:OH；6.19(s):H4；6.23(dd):H2；6.64(d):H1。步骤B:9,11β-环氧-16α-甲基-17α-羟基-17β-甲氧羰基-雄甾-1,4-二烯-3-酮
将192g在步骤A中所得到产物、800cm3二氯甲烷和4g溴化四丁基铵混合在一起。在惰性气氛下在+18,+22℃在5分钟内加入400cm3 2N苏打，然后加入45.8cm3硫酸二甲酯。将反应混合物保持搅拌1小时30分钟，然后滗析并用二氯甲烷反萃取水相。收集的有机相用水洗涤、浓缩至约400cm3，然后用异丙醚代替二氯甲烷继续蒸馏。经1小时将所得产物放置冷却到环境温度，同时保持搅拌，然后在这些条件下再保持1小时，接着分离，结晶用异丙醚洗涤并干燥。得到185.4g所期望的产物。
1R光谱(CHCl3)：
吸收峰于3600和3540cm-1:OH；1743,1713和1438cm-1:CO2Me；1662,1624和1608cm-1：酮基-3-△1,4.
NMR谱(CDCl3,300MHz,ppm)
0.93(d):16-CH3；0.98(s):18-CH3；1.44(s):19-CH3；2.97(s):OH；3.21(t):H11；3.77(s):CO2CH3；6.15(s):H4；6.19(dd):H2；6.61(d):H1.
元素分析(C22H28O5:372.5)
          C％   H％
计算值     70.9    7.6
实测值     71.0    7.8
步骤C:3-苯甲酰氧基-9,11β-环氧-16α-甲基-17α-羟基-17β-甲氧羰基-雄甾-1,3,5-三烯
在惰性气氛下在+20,+22℃下将30g在步骤B中所得到的产物、75mg氢醌和42cm3吡啶混合在一起，将混合物加热至70℃，并加入13cm3苄基氯。将反应混合物在70℃保持6小时，然后恢复到40℃。加入30cm3甲醇，然后在40℃保持搅拌30分钟，然后放置使其恢复到环境温度。将溶液倒入300cm3水和44cm322°B盐酸的混合物中，加入270cm3甲醇，并将全部混合物保持搅拌1小时。分离出结晶，用水洗涤并干燥。得到36.95g所期望的产物，通过将其溶于2体积二氯甲烷中，加入5体积甲醇并蒸馏出二氯甲烷来使其纯化。在搅拌下使其恢复到环境温度后，然后在0℃下1小时后，分离得到24.97g干燥的所期望的产物。
IR光谱(CHCl3)：
吸收峰于3600cm-1和3540cm-1:OH；1730cm-1:C=O；1438cm-1:OCH3；1657,1620,1603和1585cm-1：芳香C=C＇s.
NMR谱(CDCl3,300MHz,ppm)
0.94(d,J=7):16-CH3；0.98(s):18-CH3；1.28(s):19-CH3；3.11(s):11位H；3.78(s):CO2CH3；5.49(d,J=10):1位H；5.80(dd):2位H；5.8∶6位H；5.93(s):4位H；7.48：间位H；7.61(tt)：对位H；8.08：邻位H。
元素分析(C29H32O6:476.6)
         C％   H％
计算值    73.1    6.8
实测值    72.9    6.9步骤D:6α-氟-9,11β-环氧-16α-甲基-17α-羟基-17β-甲氧羰基-雄甾-1,4-二烯-3-酮
在惰性气氛下将20g在步骤C中所得到的产物和100cm3乙腈混合在一起，然后加入2cm3水。将悬浮液冷却到-1,+1℃，然后缓慢加入17.4gN-氟代-N-氯甲基三亚乙基二胺双四氟硼酸盐。加毕，将悬浮液在-1,+1℃保持搅拌1小时，然后将其倒入400cm3水和10cm3 20％氢氧化铵溶液中。在搅拌下加入0.4g偏亚硫酸氢钠，然后在环境温度下继续搅拌30分钟。如果必要，加入足量的20％氢氧化铵以调节pH至8，然后分离出结晶并用水洗涤，然后干燥。得到16.34g所期望的产物。
NMR谱(CDCl3,300MHz,ppm)
0.93(d):CH3-CH；0.99(s):18-CH3；1.41(s):19-CH3；3.33(d)：环氧化物H；3.78(s):-CO2CH3；5.43(dddd,J HF=49):63位H；6.25(dd):2位H；6.44(t):4位H；6.52(dd)；1位H。
元素分析(C22H27FO5:390.45)
         C％    H％    F％
计算值    67.67    6.97    4.87
实测值    67.9     6.9     4.7步骤E:6a,9α-二氟-11β,17a-二羟基-16a-甲基-17β-甲氧羰基-雄甾-1,4-二烯-3-酮
在惰性气氛下，将180cm3氢氟酸-二甲基甲酰胺配合物和18g按步骤D中所述方法得到的产物混合在一起。将混合物在22℃±3℃下搅拌3小时，然后将溶液倒入0,+2℃的1.8升水和9cm3 22°B氢氧化铵的混合物中。保持温度在10℃以下在30分钟内加入290cm3 22°B氢氧化铵，这是使pH保持在4.5±0.5所必需的量。
然后搅拌1小时同时使温度升高，然后将反应混合物静置1小时，分离出结晶，用中性pH的水洗涤并干燥。得到18.86g粗的所期望的产物，将其溶于约7体积的氯仿中。回流后蒸馏出约2/3的氯仿，然后将剩余产物缓慢冷却到0,+5℃，并在此温度下保持1小时。分离出结晶并干燥。所得到的18.3g所期望的产物必须进行去溶剂化。为此将结晶物加入10体积水中，在搅拌下使温度升至90,95℃并保持30分钟，同时蒸掉氯仿。冷却后分离出结晶，用水洗涤并干燥，得到15.8g产物。
M.p.=227℃
αD 20=+60°±1°(C=1％ DMF)。％F计算值：9.25，实测值：9至9.2。
用作起始原料的氢氟酸-二甲基甲酰胺配合物的制备如下：
在惰性气氛在+19,+21℃下将210cm3二甲基甲酰胺搅拌10分钟。缓慢加入冷却到-15,-20℃的冷凝的氢氟酸，使温度升至约45℃，用-15,-20℃下的外浴将此温度的升高限制在+50,+60℃。以此方式在1小时15分钟内加入全部250g氢氟酸。然后将溶液在惰性气氛及搅拌下保持几分钟，之后在上述条件下加入甾族化合物。
实施例2：
6α,9α-二氟-11β,17α-二羟基-16α-甲基-17β-羧基-雄甾-1,4-二烯-3-酮
在惰性气氛下将7.9g在实施例1中所得到的产物、75cm3甲醇和4cm3水混合在一起，然后在环境温度下保持搅拌10分钟。在5分钟内加入2.5g碳酸钾的20cm3水溶液，然后将全部混合物缓慢回流。回流3小时30分钟后，将混合物冷却到+50℃，加入乙酸直至pH达到约6为止，这需约3cm3乙酸。浓缩溶液至约40cm3，冷却到20℃后加入水。分离出结晶并用甲醇-水混合物洗涤，然后用水洗涤并干燥。
得到7.3g所期望的产物，通过使其在甲醇中趁热形成糊状物并经丙酮重结晶，用活性炭处理进行纯化。
αD 20=+65.5°(C=1％ DMF)。
元素分析(C21H26F2O5)
         C％   H％  F％
计算值    63.79   6.63   9.61
实测值    63.7    6.6    9.3
NMR谱(CDCl3,300MHz,ppm)
1.02(d):CH3；1.26(s):18-CH3；1.58(s):19-CH3；4.40(d,m):11位H；5.40(d,m):6位H；6.33(d):2位H；7.18(d):1位H；6.43(s):4位H。
IR光谱(石蜡糊)
吸收峰于3559-3541cm-1:OH；1698-1661cm-1:C=O和共轭的C=O；1615-1603cm-1:C=C。

Claims (7)

1．式(Ⅰ)化合物的制备方法：
其中R代表氢原子、烷基、芳基或芳烷基，
该方法的特征在于将式(Ⅱ)化合物用氧化降解试剂处理，以便得到式(Ⅲ)化合物，
Figure C9410118400023
将式(Ⅲ)化合物3位的酮官能团以烯醇酯形式保护起来，并且将式(Ⅲ)化合物17β位的酸官能团以酯形式保护起来，以便得到式(Ⅳ)化合物：
Figure C9410118400031
其中R′如上所定义，R1代表烯醇酯残基，将其与亲电子氟化剂反应，以便得到式(Ⅴ)化合物：
使其与亲核氟化剂反应，以便得到所期望的式(Ⅰ)化合物，若需要将式(Ⅰ)化合物皂化以得到相应的酸。
2．根据权利要求1的方法，其特征在于首先将式(Ⅲ)化合物的酸官能团保护起来，以便得到式(Ⅲ＇)化合物其中R′如权利要求1中所定义，将式(Ⅲ′)化合物3位的酮官能团以烯醇酯形式保护起来，以便得到权利要求1中所定义的式(Ⅳ)化合物，并按权利要求1中所述方法继续合成。
3．根据权利要求1或2的方法，其特征在于将17β位酸官能团以烷基酯形式保护起来。
4．根据权利要求1或2的方法，其特征在于氧化降解剂是原高碘酸。
5．根据权利要求1或2的方法，其特征在于亲电子氟化剂是SelectfluorR或N-氟代-N-氯甲基三亚乙基二胺双四氟硼酸盐。
6．根据权利要求1或2的方法，其特征在于亲核氟化剂是氢氟酸-二甲基甲酰胺配合物。
7．式(Ⅵ)化合物
Figure C9410118400041
其中R′如权利要求1中所定义，且X代表氟原子。
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