CN1252081C - 制备16β－甲基甾族化合物的中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(III)、(IV)、(V)和(VI) 化合物，它们是制备16β-甲基甾族化合物的中间体。各式中各基团的定义同说明书中。

Description

制备16β-甲基甾族化合物的中间体
本申请是申请日为1995年6月1日、申请号为95106623.4的中国专利申请的分案申请。
本发明的目的之一是16β-甲基甾族化合物制备方法和中间体。
因此，本发明的目的之一是制备式(I)化合物的方法：
其特征在于，用一种脱水剂对式(II)化合物进行处理，以使得到式(III)化合物；
Figure C9812375200032
其中环A和B代表以下基团：
或
Figure C9812375200041
其中K代表一个氧代基或是化学式如下的氧代基的保护基：
Figure C9812375200042
或
Figure C9812375200043
n等于2或3，R1代表醚或酯的残基，
式(III)中A和B具有已指出的含义，当K代表氧代基时，将式(III)化合物与该氧代基的合适的保护剂反应，以得到上面定义的其中的K不是氧代基的相应的式(III)化合物，将这种式(III)化合物与有机金属甲基化试剂反应，以便在中间体亚胺水解后得到式(IV)的甲基酮：
Figure C9812375200045
将式(IV)化合物在碱性介质中用环氧化试剂反应，得到式(V)化合物：
Figure C9812375200051
将其第20位上的酮基保护起来，以得到式(VI)化合物：
Figure C9812375200052
其中K′代表与K相同或不同的以下化学式的酮官能基保护基’团：
Figure C9812375200053
或
Figure C9812375200054
n的定义同前，将式(VI)化合物用有机金属甲基化试剂处理，以便得到式(VII)的16β-甲基衍生物：
Figure C9812375200055
将此化合物中3位和20位上的酮基去保护，得到所预期的式(I)产物。
当R1表示醚残基时，它可以是本领域技术人员所了解的以这种形式保护第3位的任何残基，它特别可以是有1到6个碳原子的烷基、有3到8个碳原子的烷氧基烷氧烷基、有6到10个碳原子的芳基或有7到12个碳原子的芳烷基。
当R1代表烷基时，它是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或已基。
当R1代表烷氧基烷氧烷基时，其实例为甲氧基乙氧甲基。
当R1代表芳烷基时，其实例有苄基或苯乙基。
当R1代表芳基时，其实例有苯基或取代的苯基，特别是被一个或多个烷基取代的苯基。
当R1代表醚残基时，它还可以是一个甲硅烷基化的基团，例如三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基，也可以是一个三芳基甲硅烷基，例如三苯基甲硅烷基或者二芳基烷基甲硅烷基，如二苯基叔丁基甲硅烷基。
当R1代表酯残基时，它可以本领域技术人员已知的以这种形式保护第3位的任何残基，特别可以是一个-COR1’基团，其中R1’是上面定义的烷基、芳基或芳烷基。
第3位的酮官能基的保护是用本领域技术人员已知的方法进行的。例如，特别是可以使用化学式为HO-(CH2)n-OH HS(CH2)n-SH或-HO-(CH2)n-SH的混合二醇、二硫醇或硫醇，在酸性介质中，例如在催化剂数量的浓盐酸或氢溴酸及对甲苯磺酸存在下，或者在路易斯酸存在下(如氯化锌、四氯化钛或最好是醚合物形式的三氟化硼)进行。也可以使用甲基乙基二氧戊环在酸(例如上面提到的一种)存在下进行。
也可以使用烷基、烷氧基烷氧烷基、芳烷基或者芳基卤化物在中间会形成烯醇化物的一种碱(例如氢化物、醇化物或碱金属氢氧化物)存在下进行。
也可以在上述的碱性介质中使用三烷基、三芳基或二芳基烷基甲硅烷基卤化物。
还可以使用合适的酰基氯在碱存在下进行，所述的碱可以是含氮碱，例如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶，或者是无机碱，特别是氢化物、醇化物或碱金属氢氧化物。
脱水剂特别是指磷酰氯，最好是在例如吡啶之类的叔胺存在下使用。也可以使用路易斯酸、例如氯化铁、三氟化硼及其络合物(如醚合物)、四氯化钛、氯化铝或氯化锡；无机酸，例如硫酸、磺酸(如对甲苯磺酸或氯磺酸。或者诸如甲磺酰氯等衍生物)。
生成甲基酮的有机金属甲基化试剂的实例有镁化合物、锂化合物、镉化合物或者铜的衍生物，例如CH3Cu、(CH3)2CuMg或(CH3)2CuLi。特别优选镁化合物，例如卤化甲基镁或甲基锂。
上述操作在溶剂中进行，该溶剂优选为一种醚，例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，但是也可以是芳族溶剂，例如甲苯和二甲苯。也可以在醚-芳族溶剂混合物中进行操作。
中间形成的亚胺用含水酸进行水解，例如用乙酸、甲酸或无机酸(如盐酸)。
环氧化试剂可以是一种过酸，例如间氯过苯甲酸、过苯二甲酸、过钨酸，或单独使用或在六氯或六氟丙酮存在使用的过氧化氢。
环氧化试剂也可以是一种氢过氧化物，例如叔丁基过氧化氢，在催化剂数量的乙酰丙酮化钒或其它金属(例如钼)存在下使用。最好是使用过氧化氢。
此操作在略呈碱性的介质内进行，这可以是在碱的存在下(例如碳酸钠)，或是在缓冲介质中，例如，用乙酸钠、磷酸氢二钠或碳酸氢钠缓中，或是用磷酸三钠-磷酸混合物缓冲。
此操作在有机溶剂中进行，例如在二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、甲醇、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物中进行，如果合适，在水存在下进行。
对第20位的酮官能基的保护是按照本领域技术人员已知的方法以酮缩醇、混合酮缩醇或二硫酮缩醇的形式进行。例如可以在酸性介质中，如在催化数量的浓盐酸或氢溴酸及对甲苯磺酸存在下，或者在路易斯酸(例如氯化锌、四氯化钛或者最好是醚合物形式的三氟化硼)，存在下使用化学式为HO-(CH2)n-OH、HS-(CH2)nSH或HO-(CH2)n-SH的混合二醇、二硫醇或硫醇。
与式(VI)的环氧化物反应的有机金属甲基化试剂是上面提到的其中一种，优选的试剂也是上面提到的那些。
第3位和第20位上的酮官能基的释放用与保护基团的本性相适应的方法进行。在酮缩醇的情形，于水或水-链烷醇混合物存在下用酸性试剂。例如用无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、硝酸、对甲苯磺酸、乙酸、甲酸、草酸或这些酸的混合物，或者用酸性树脂，例如磺酸树脂。在硫化酮缩醇或混合酮缩醇的情形，去保护作用是在碱(例如碱性碳酸氢盐)存在下通过碘的作用进行的，或者是在氧化剂(特别是过氧化氢)存在下通过催化数量的碘的作用，或是通过甲基碘、二羟乙酸或金属(如汞、镉、铜或银)的盐的作用来进行。此操作一般可以溶剂中进行，例如在水存在下于混有卤化溶剂(如二氯甲烷)的低级链烷醇(如甲醇或乙醇)内进行。在混合酮缩醇的情形，去保护作用也用例如汞盐(如氯化汞)在约100℃下于乙酸/乙酸钾缓中剂存在下进行，或者在上述的同样条件下用阮内镍进行，或用热的盐酸-乙酸混合物进行。
在R1代表一个醚或酯的残基的情形，也采用酸处理，特别是在以上对酮缩醇所述的条件下。
本发明的一个具体的目的是上面定义的一种方法，其特征在于，开始时使用式(II)化合物，其中的环A和B代表以下基团：
Figure C9812375200091
n的定义如上，特别是等于2。
本发明的另一个具体目的是上面定义的一种方法，其特征在于，用与第3位上的相同的酮缩醇(特别是用亚乙二氧基)保护第20位的酮官能基。
本发明的又一具体目的是作为新工业产物、特别是作为实施本发明的方法所用的中间产物的式(III)产物(其中K具有上述定义，但氧代基例外)，以及前面定义的式(IV)、(V)、(VI)和(VII)产物。
在本发明方法开始时使用的式(II)产物是已知的，或是可以按照本领域技术人员已知的方法由欧洲专利263569中所述的3-酮产物制备。在可以参考的文献中，包括法国专利1,079,781，东德专利281,394或世界专利申请WO 88/03534。
如欧洲专利54810中所述，式(I)产物是倍他米松合成过程中的一种重要的中间产物。
以下实施例说明了本发明，但并非是对它的限制。
实施例：16β-甲基17α-羟基孕甾4，9(11)-二烯3，20-二酮
步骤A：17-氰基雄甾-5，9(11)，16(17)-三烯-3-酮缩环3-(1，2-乙二醇)
将30g 17α-羟基17β-氰基雄甾-5，9(11)二烯-3-酮缩环3-(1，2-乙二醇)与240cm3无水吡啶在惰性气氛下混合在一起，然后加入30cm3磷酰氯。将此反应介质在油浴中于40℃下保持搅拌2小时，然后在45℃下18小时。将该混合物倒入450g冰、240cm3盐酸(玻美度22)和100cm3水的混合物中，在室温下搅拌，随后分离，用水洗结晶，干燥。将此粗产物悬浮在异丙醚-异丙醇(2∶1)混合物中，然后分离出晶体并干燥。得到24.27g预期的产物。熔点：205-208℃。
红外光谱(CHCl3)：
在2217cm-1(CN)，1660、1663和1593cm-1(c＝c)处有吸收峰。
核磁共振谱：(CDCl3+C5D5N-300MHz-ppm)
0.91(s)：18-CH3；1.23(s)：19-CH3；3.96：酮缩醇.；5.44(m)-5.45(m)：H6和H11；6.65：H16.
步骤B：孕甾5，9(11)，16(17)-三烯-3，20二酮缩环3-(1，2-乙二醇)
将9g步骤A的产物和27cm3甲基在惰性气氛下混合，然后加入27cm3氯化甲基镁在四氢呋喃中的3M溶液。将该反应介质加热到60/65℃保持3小时30分钟，然后用冰-甲醇浴冷却，加入36cm3四氯呋喃，随后在氮气氛和最高10℃下倒入用冰-甲醇浴冷却的81cm3冰、27cm3水和135cm3乙酸的混合物中。使温度升至约20℃，用45℃的水浴缓和地加热并减压浓缩，然后将反应介质倒入20倍体积的冰水混合物中。在搅动下升温，然后分离出结晶，用水洗，干燥。得到9.03g粗产物，在45cm3甲醇、5cm3水和0.5cm3三乙胺的混合物中调成糊状。回流加热1.5小时后冷至室温，分离出晶体，用含10％水的甲醇洗并干燥之。得到7.12g预期产物。熔点：217-219℃。
红外光谱：(CHCl3)
在1664、1590、1361cm-1处有吸收峰：不饱和的甲基酮。
核磁共振谱：(CDCl3+C5D5N-300MHz-ppm)
0.87(s)：18-CH3；1.22(s)：19-CH3；2.26(s)：甲基酮3.94(m)：酮缩醇；5.44-5.45(m)：-CH＝第11位和第5位6.71(t)：-CH＝第16位
步骤C：16α，17α-环氧孕甾5，9(11)-二烯-3，20-二酮缩环3-(1，2-乙二醇
将7g步骤B的产物、70cm3四氢呋喃和35cm3甲醇在惰性气氛下混合。加入7cm3浓碳酸钠溶液和7cm3浓度为200体积的过氧化氢。将该反应介质在40/45℃下加热17小时，然后冷至室温，倒入70cm3水和70g冰的混合物中。继续搅拌该混合物，同时令温度上升，然后进行分离，接着用水洗至氧化力消失，干燥。得到7.08g预期的产物，就这样用于下一步骤。
红外光谱：(CHCl3)
吸收峰：1704cm-1(c＝O)，901-855cm-1(环氧化物)。
核磁共振谱：(CDCL3+C5D5N-300MHz-ppm)
1.00(s)：18-CH3；1.20(s)：19-CH3；2.04(s)：甲基酮3.74(s)：-CH＝第16位；3.94(m)：酮缩醇；5.40(m)5.51(t)：-CH＝第11位和第5位
步骤D：16α，17α-环氧孕甾5，9(11)-二烯-3，20-二酮缩环3，20双-(1，2-乙二醇)
将4g步骤C的产物、40cm3二氯乙烷、40cm3乙二醇、20cm3原甲酸乙酯和0.3g二水合对甲苯碘酸在惰性气氛下混合。7小时后在室温和1毫巴下减压浓缩，然后使反应介质保持搅拌30分钟。接着倒入300cm3的10％碳酸氢钠水溶液中，随后脱气30分钟。分离后用水洗所形成的晶体，然后干燥。产物在硅胶上层折，用含0.05％三乙胺的甲苯/乙酸乙酯(8/2)混合物洗脱。将所得的产物置于环已烷中，分离并减压干燥。得到3.28g预期产物。熔点：176-177℃
红外光谱：(CHCl3)
不存在C＝O，存在酮缩醇。
核磁共振谱：(CDCl3+C5D5N-300MHz-ppm)
0.94(s)：18-CH3；1.20(s)：19-CH3；1.42(s)：CH3-；3.41(s)：第16位的H；3.85至4.05：酮缩醇；5.41和5.48：第6位和第11位的H
步骤E：16β-甲基17α-羟基孕甾5，9(11)-二烯-3，20-二酮缩环3，20-双-(1，2-乙二醇)
将24cm3的溴化甲基镁在乙醚中的3M溶液于惰性气氛下用冰冷却。减压并用60/65℃的热浴温热以蒸发掉溶剂。随后加入21cm3四氢呋喃和3g步骤D中得到的产物，接着搅拌16小时，其间使浴温保持70℃。加入4cm3上述镁化合物的醚溶液和10cm3的四氢呋喃，搅拌7小时。再加入10cm3四氢呋喃，回流搅拌16小时，然后冷却至40℃，倒入保持在0℃的16g二水合酸式磷酸钠与900cm3水的混合物。使温度升高，然后分离，产物用水洗，干燥。将产物在15倍体积的含0.05％三乙胺的二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)混合物中调成糊状，在硅胶上层折，用同样的混合物洗脱，得到2.42g预期产物，。熔点：180-181℃。
红外光谱：(CHCl3)
吸收峰：3580cm-1(OH)，1670-1644cm-1(C＝C)
核磁共振谱：(CDCl3+C5D5N-300MHz-ppm)
0.87(s)：18-CH3；1.19(d)：CH3-CH-；1.20(s)：19-CH3；1.39(s)：CH3-C-；3.85至4.05：酮缩醇；；5.45和5.48：第6位和第11位的H
步骤F：16β-甲基17α-羟基孕甾4，9(11)-二烯-3，20-二酮。
将2g步骤E的产物、15cm3丙酮和5cm5水在惰性气氛下混合。加入4滴浓硫酸，将混合物在60℃的浴中加热4小时30分钟。随后加入20cm3水，然后将反应介质冷却，分离出结晶，用水钟。随后加入20cm3水，然后将反应介质冷却，分离出结晶，用水洗，干燥。得到1.55g预期产物。熔点：173℃。
红外光谱：(CHCl3)
吸收峰：3610cm-1(-OH)，1709-1353cm-1(CO-CH3)，1663-1616cm-1(3Δ4酮基)
核磁共振谱：(CDCl3-300MHz-ppm)
0.87(S)：18-CH3；1.19(d，J＝7)：CH3-CH-；1.34(S)：19-CH3；2.27(S)：-CO-CH3；3.01(S)：1H可动；5.52(m)：11位的H；5.75(m)：4位的H。

Claims (1)

1.下式的化合物：
Figure C981237520002C1
其中环A和B代表以下基团：
Figure C981237520002C2
或
Figure C981237520002C3
其中K代表化学式如下的氧代基的保护基：
或
Figure C981237520002C5
n等于2或3，R1代表醚或酯的残基，
当R1代表醚的残基时，R1＝(C1-C6)烷基，(C3-C8)烷氧基烷氧基烷基，(C6-C10)芳基或(C7-C12)芳烷基，并且，R1还可以是一个选自以下的甲硅烷基化的基团：三烷基甲硅烷基，三芳基甲硅烷基，二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基甲硅烷基，当R1代表酯残基时，它是-COR1′，其中R1′＝(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳烷基或(C6-C10)芳基。
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