FI114397B - Menetelmä 16beta-metyylisteroidin ja uusien välituotteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävät välituotteet - Google Patents
Menetelmä 16beta-metyylisteroidin ja uusien välituotteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävät välituotteet Download PDFInfo
- Publication number
- FI114397B FI114397B FI952718A FI952718A FI114397B FI 114397 B FI114397 B FI 114397B FI 952718 A FI952718 A FI 952718A FI 952718 A FI952718 A FI 952718A FI 114397 B FI114397 B FI 114397B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- give
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
114397
Menetelmä 16/3-inetyylisteroidin ja uusien välituotteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävät välituotteet Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 16/5-metyyli-5 steroidin ja uusien välituotteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet.
Keksinnön kohteena on siis menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi (I) 10 0 jolle on tunnusomaista, että kaavan (II) mukaista yhdistettä :
_/CN
0H (ID
AB
It I I
.. 15 • > · , jossa renkaat A ja B esittävät tähdettä:
« ' I
• f · « · » t • · I I 1 · x^y. Γ.χϋχ " ::: 1 C\
(ch2)„J
i I; ,to^^ • · 2 114397 jossa K esittää oksoradikaalia tai oksoradikaalia suojaa-vaa ryhmää, jonka kaava on: 5 \ /(CH2)n , ^ x(CH2)n tai χ /(CH2)n > o s s n on yhtäsuuri kuin 2 tai 3 ja Rj esittää eetteri- tai es-10 teritähdettä, käsitellään dehydratoivalla aineella, jolloin saadaan kaavan (III) mukaista yhdistettä: jossa A ja B merkitsevät samaa kuin edellä ja joka K:n esittäessä oksoradikaalia saatetaan reagoimaan mainittua 20 oksoradikaalia sopivasti salpaavan reagenssin kanssa, jolloin saadaan vastaavaa kaavan (III) mukaista yhdistettä, ·', ,· jossa K tarkoittaa oksoradikaalin eri arvoja, kuten edellä ·: : määriteltiin, ja joka kaavan (III) mukainen yhdiste saate- taan reagoimaan organometallisen metyloivan aineen kanssa, · 25 jolloin saadaan imiinivälituotteen hydrolyysin jälkeen • · : *. metyyliketonia, jonka kaava on (IV): • » ·; Γ 30 (iv) ’ t jota käsitellään emäksisessä ympäristössä epoksoivalla | 35 aineella, jolloin saadaan kaavan (V) mukaista yhdistettä: * » » * · 3 114397
GiS1^ jonka 20-ketofunktio suojataan, jolloin saadaan kaavan (VI) mukaista yhdistettä: " " 15 jossa K', joka on samanlainen tai erilainen kuin K, esittää ketonifunktiota suojaavaa ryhmää, jonka kaava on: /°\ \ /(CH2)n -· \ /(cM2)n tai \ c^2) n '
20 0 S S
jossa n on sama kuin edellä ja jota käsitellään organome-·: tallisella metylointireagenssilla, jolloin saadaan 166- metyylijohdannainen, jonka kaava on (VII): : 25 k 1 XXX - (VII) 30 • · ···' jonka asemassa 3 ja 20 olevista ketonifunktioista poiste- : taan suojaavat ryhmät, jolloin saadaan haluttua kaavan (I) mukaista yhdistettä.
• _ Kun Rj esittää eetteri tähdettä, kyse voi olla mistä 35 tahansa alan ammattimiehen tuntemasta tähteestä tämän muo- 4 114397 don 3-aseman suojaamiseksi ja etenkin voi olla kyse 1-6 hiiliatomia sisältävästä alkyyliradikaalista, 3-8 hiili-atomia sisältävästä alkoksialkoksialkyyliradikaalista, 6 -10 hiiliatomia sisältävästä aryyliradikaalista tai 7-12 5 hiiliatomia sisältävästä aralkyyliradikaalista.
Kun Rx esittää alkyyliradikaalia, kyse voi olla esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, sek-butyyli-, tert-butyyli-, pentyyli- tai heksyyliradikaalista.
10 Kun Rj^ esittää alkoksialkoksialkyyliradikaalia, on kyse esimerkiksi metoksietoksimetyyliradikaalista.
Kun Rx esittää aralkyyliradikaalia, on kyse esimerkiksi bentsyyli- tai fenetyyliradikaalista.
Kun Rx esittää aryyliradikaalia, on kyse esimerkik-15 si fenyyliradikaalista tai substituoidusta fenyyliradikaa- lista, esimerkiksi yhdestä tai useammasta alkyyliradikaalista.
Kun Rx esittää eetteri tähdettä, kyse voi olla vielä silyloidusta ryhmästä, esimerkiksi trialkyylisilyyliryh-20 mästä, kuten trimetyylisilyyli-, tert-butyylidimetyylisi- lyyli- tai vielä esimerkiksi triaryylisilyyliryhmästä, ku-ten trifenyylisilyyli- tai diaryylialkyylisilyyliryhmästä, kuten difenyylitert-butyylisilyyliryhmästä.
• · :·. Kun Rx esittää esteri tähdettä, kyse voi olla mistä . 25 tahansa alan ammattimiehen tuntemasta tähteestä tämän muo- * l t don 3-aseman suojaamiseksi ja voi olla kyse etenkin -COR^ * · ·; · tähteestä, kun Rx on alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliradi- • · '· * kaali, kuten edellä määriteltiin.
3-asemassa olevan ketonifunktion suojaaminen suo-j* 30 ritetaan alan ammattimiehen tuntemilla menetelmillä. Voi-: : daan siis käyttää etenkin diolia, ditiolia tai sekatiolia, jonka kaava on H0-(CH2 )n-0H, HS-(CH2)n-SH tai H0-(CH2)n-SH !!! happamassa ympäristössä esimerkiksi väkevän kloorivety- *; tai bromivetyhapon läsnä ollessa katalyyttisinä määrinä 35 paratolueenisulfonihappoa tai vielä Lewisin hapon, kuten 5 114397 sinkkikloridin, titaanitetrakloridin tai booritrifluoridin läsnä ollessa mieluiten eteraattina. Voidaan myös käyttää metyylietyylidioksolaania hapon, esimerkiksi jonkin edellä mainitun hapon läsnä ollessa.
5 Voidaan vielä käyttää alkyyli-, alkoksialkoksial- kyyli-, aralkyyli- tai aryylihalogenidia emäksen läsnä ollessa, joka muodostaa välituotteena enolaattia, esimerkiksi hydridin, alkoholaatin tai alkaalihydroksidin läsnä ollessa.
10 Voidaan vielä käyttää trialkyyli-, triaryyli- tai diaryylialkyylisilyylihalogenidia alkaalisessa liuoksessa kuten edellä.
Voidaan vielä käyttää sopivaa happokloridia tekemällä reaktio emäksen läsnä ollessa, joka voi olla typpeä 15 sisältävä emäs, esimerkiksi trietyyliamiini, pyridiini, dimetyyliaminopyridiini tai epäorgaaninen emäs, etenkin hydridi, alkoholaatti tai alkaalihydroksidi.
Dehydratoiva aine on etenkin fosforioksikloridi, jota käytetään mieluiten tertiäärisen amiinin, kuten pyri-20 diinin läsnä ollessa. Voidaan vielä käyttää Lewisin happoa, kuten ferrikloridia, booritrifluoridia ja sen komp-lekseja, esimerkiksi eteraattia, titaanitetrakloridia, alumiinikloridia tai tinakloridia, epäorgaanista happoa, ;·, kuten rikkihappoa, sulfonihappoa, kuten paratolueenisulfo- • · · . 25 nihappoa tai kloorisulfonihappoa tai johdannaista, kuten metaanisulfonyylikloridia.
• ♦ « ·;_· Organomet ai linen metyloiva reagenssi, josta saa- ’· * daan metyyliketöniä, on esimerkiksi magnesiumyhdiste, li- tiumyhdiste tai kadmiumyhdiste tai kuparijohdannainen, ku-30 ten CH3Cu, (CH3)2CuMg tai (CH3)2CuLi. Magnesiumyhdiste, ku-: ten metyylimagnesium- tai metyylilitiumhalogenidi on eri- . tyisen hyvä.
Reaktio suoritetaan liuottimessa, joka on mielui-’!* ten eetteri, kuten etyylieetteri, tetrahydrofuraani tai : 35 dioksaani, mutta se voi olla myös aromaattinen liuotin.
6 114397 kuten tolueeni tai ksyleeni. Voidaan myös suorittaa reaktio eetteri-aromaattinen liuotin -seoksessa.
Välituotteena syntyneen imiinin hydrolyysi suoritetaan hapon vesiliuoksella, esimerkiksi etikkahapolla, muu-5 rahaishapolla tai epäorgaanisella hapolla, kuten kloorive-tyhapolla.
Epoksoiva aine voi olla perhappo, kuten metakloori-perbentsoehappo, perftaalihappo, perwolframihappo tai vielä vetyperoksidia, jota käytetään yksinään tai heksakloori-10 tai heksafluoriasetonin läsnä ollessa.
Epoksoiva aine voi olla vielä hydroperoksidi, kuten terbutyylihydroperoksidi, jota käytetään vanadium- tai muiden metallien, kuten molybdeeniasetyyliasetonaatin läsnä ollessa katalyyttisinä määrinä. Vetyperoksidi on erityisen 15 hyvä.
Reaktio suoritetaan lievästi emäksisessä liuoksessa joko emäksen, kuten esimerkiksi natriumhydroksidin läsnä ollessa, joka on joko puskuroitu esimerkiksi natriumasetaa-tilla, dinatriumfosfaatilla tai natriumbikarbonaatilla tai 2 0 trinatriumfosfaatti-fosforihappo-seoksessa.
Reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, ku- • · *'·* ten metyleenikloridissa, hiilitetrakloridissa, kloroformis- * » « « ' * sa, metanolissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, tolu- • ·· eenissa, etyyliasetaatissa tai näiden liuottimien seoksessa : 25 tarvittaessa veden läsnä ollessa.
• *: 2 0-ketofunktion suojaaminen suoritetaan ketaali-, sekaketaali- tai ditioketaalimuodossa alan ammattimiehen tuntemilla menetelmillä. Näin käytetään diolia, ditiolia tai kaavan HO- (CH2) n-OH, HS-(CH2)n-SH tai HO-(CH2)n-SH mu-30 kaista sekatiolia happamassa ympäristössä esimerkiksi väke- • · *!' vän kloorivetyhapon tai bromivetyhapon läsnä ollessa, kata- yjy lyyttisinä määrinä sulfonihappoa tai vielä Lewisin hapon, • » » : : kuten sinkkikloridin, titaanitetrakloridin tai booritri- fluoridin läsnä ollessa eteraatin muodossa.
7 114397
Organometallinen metylointireagenssi, joka saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen epoksidin kanssa on yksi niistä, joita edellä mainittiin, parhaita reagensseja ovat myös ne, jotka mainittiin edellä.
5 3- ja 20-asemassa olevien ketonifunktioiden vapaut taminen suoritetaan suojaavan ryhmän luonteeseen sopivilla tavoilla. Käytetään hapanta ainetta veden tai vesialkanoli-seoksen läsnä ollessa ketaalin tapauksessa. On kyse esimerkiksi epäorgaanisesta tai orgaanisesta haposta, kuten kloo-10 rivety-, bromivety-, rikki-, perkloori-, typpi-, paratolu-eenisulfoni-, etikka-, muurahais-, oksaalihaposta tai happojen seoksesta tai vielä happamasta hartsista, esimerkiksi sulfonihappohartsista. Tioketaalin tai sekaketaalin tapauksessa suojäävien ryhmien poisto tapahtuu jodin reaktiolla 15 emäksen, esimerkiksi alkaalimetallibikarbonaatin läsnä ollessa tai jodin reaktiolla katalyyttisinä määrinä hapetti-men, etenkin vetyperoksidin läsnä ollessa metyylijodidin, glyoksyylihapon tai vielä metallisuolojen, kuten elohopea-, kadmium-, kupari- tai hopeasuolojen reaktiolla. Reaktio 20 voidaan yleensä suorittaa liuottimessa, kuten alemmassa al-kanolissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa sekoitettuna halogenoituun liuottimeen, esimerkiksi metyleeniklori-' diin veden läsnä ollessa. Sekaketaalin ollessa kyseessä • ·· suojaavien ryhmien poisto voidaan vielä suorittaa esimer- •*t ·;· 25 kiksi elohopeasuolalla, kuten elohopeakloridilla etikkahap- : po/kaliumasetaattipuskurin läsnä ollessa noin 100 °C:ssa » i « *; Raneyn nikkelillä samoissa olosuhteissa kuin edellä tai kuumassa kloorivetyhappo-etikkahapposeoksessa.
Tapauksessa, jossa Ri esittää eetteri- tai esteri- » 3 0 tähdettä, käytetään myös happokäsittelyä, etenkin edellä • » ketaalille kuvatuissa olosuhteissa.
·,·,· Keksinnön kohteena on etenkin menetelmä, kuten se ·’t>_: edellä kuvattiin, jolle on tunnusomaista, että lähtöaineena käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa renkaat A 35 ja B esittävät tähdettä
• I
8 114397 r.xty
(CH2)n J
jossa n on sama kuin edellä ja etenkin yhtä kuin 2.
Keksinnön kohteena on myös etenkin menetelmä, joka 5 edellä määriteltiin ja jolle on tunnusomaista, että 20-ketofunktio suojataan samalla ketaalilla kuin 3-asemasta ja etenkin etyleenidioksiryhmällä.
Keksinnön kohteena ovat vielä uusina teollisina yhdisteinä ja etenkin hyödyllisinä välituotteina käytettäessä 10 keksinnön mukaista menetelmää kaavan (III) mukainen yhdis te, jossa K tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi oksoradi-kaalia, sekä kaavojen (IV), (V), (VI) ja (VII) mukaiset yh disteet kuten ne edellä määriteltiin, lukuunottamatta yhdisteitä 3,3-etyleenidioksi-5,9(11),16-pregnatrieen-20-oni 15 ja 3,3,20,20-bis(etyleenidioksi)-17alfa-hydroksi-16beeta- metyyli-5,9(11)-pregnadieeni.
, Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt kaavan # (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa 3-ketoyhdisteestä, jota on kuvattu EP-patentissa 20 nro 263 569, alan ammattimiehen tuntemilla menetelmillä.
: Mahdollisten viitteiden joukosta voidaan mainita FR- ,, j patentti nro 1 079 781, DE-patentti nro 281 394 tai julkai- / SU W0 88/03 534.
Kaavan (I) mukainen yhdiste on tärkeä välituote j. 25 beetametasonin synteesissä sekä esimerkiksi EP-patentissa / . nro 54 810 kuvatussa synteesissä.
Esimerkki kuvaa keksintöä sitä mitenkään rajoitta- * 1 · matta.
> M I I I • · · 9 114397
Esimerkki 16B-metyyli-17a-hydroksipregna-4,9 (11) dien-3,20- dioni
Vaihe A: 17-syanoandrost-5,9(11),16(17)-trien-3- 5 onin syklinen 3-(l,2-etandiyyli)asetaali
Sekoitetaan inertissä kaasuatmosfäärissä 30 g 17α-hydroksi-178-syanoandrost-5,9(11 )dien-3-onin syklistä 3-(1,2-etandiyyli)asetaalia ja 240 cm3 vedetöntä pyridii-niä, lisätään sitten 30 cm3 fosforioksikloridia. Pidetään 10 sekoituksessa 2 tuntia 40 °C:n öljyhauteella, sitten 18 tuntia 45 °C:ssa. Seos kaadetaan seokseen, jossa on 450 g jäätä, 240 can3 22-painoprosenttista ( eBe) kloorivetyhappoa ja 100 cm3 vettä. Sekoitetaan huoneenlämpötilassa, sitten sentrifugoidaan ja pestään kiteet vedellä ja sitten kuiva-15 taan. Raakatuote suspendoidaan isopropyylieetteri-isopro-panoli-seokseen (2-1), sitten sentrifugoidaan ja kiteet kuivataan. Näin saadaan 24,27 g haluttua yhdistettä. Sp. = 205 - 208 °C.
IR-spektri: (CHC13) 20 Absorptiot 2 217 cm'1 (CN), 1 660, 1 630 ja 1 593 cm'1 (C=C).
. \ NMR-spektri: (CDC13 + C5D5N - 300 MHz - ppm) 0,91 (s): 18-CH3; 1,23 (s): 19-CH3; 3,96: ketaali; 5,44 ;· (m) - 5,45 (m): H6 ja Hn; 6,65: H16.
» · · \ . 25 Vaihe B: pregna-5,9(11),16(17)-trien-3,20-dionin syklinen 3-(1,2-etandiyyli )asetaali · Sekoitetaan inertissä kaasuatmosfäärissä 9 g vai- * · ~ • ' heessa A saatua yhdistettä ja 27 cm tolueenia, pannaan sitten 27 cm3 3 M metyylimagnesiumkloridiliuosta tetrahyd-30 rofuraanissa. Pidetään 3 tuntia 30 minuuttia 60/65 °C:ssa, : jäähdytetään sitten jää/metanolihauteella ja lisätään 36 cm3 tetrahydrofuraania, kaadetaan sitten typpipaineen alla korkeintaan 10 °C:ssa seokseen, jossa on 81 cm3 jäätä, » · ;* 27 cm3 vettä ja 135 cm3 etikkahappoa, jota on jäähdytetty * ί “ ϊ 35 jää-metanoli-hauteella. Annetaan lämpötilan nousta noin * t » * · 10 114397 20 °C:seen, konsentroidaan alennetussa paineessa kuumentamalla lievästi vesihauteella 45 °C:ssa, kaadetaan sitten 20 tilavuuteen veden ja jään seosta. Annetaan lämpötilan nousta sekoittaen, kuivataan sitten kiteet, pestään ne vedellä 5 ja kuivataan. Näin saadaan 9,03 g raakatuotetta, joka hienonnetaan seokseen, jossa on 45 cm3 metanolia, 5 cm3 vettä ja 0,5 cm3 trietyyliamiinia. Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 1 tunti 30 minuuttia, jäähdytetään sitten huoneenlämpötilaan, kiteet sentrifugoidaan, ne pestään 10 % me lo tanolilla vedessä ja kuivataan. Näin saadaan 7,12 g haluttua yhdistettä. Sp. = 217 - 219 °C.
IR-spektri: (CHC13)
Absorptiot 1 664, 1 590, 1 361 cm'1: tyydyttymätön α,β- metyyliketoni 15 NMR-spektri: (CDC13 - C5D5N - 300 MHz - ppm) 0,87 (s): 18-CH3; 1,22 (s): 19-CH3; 2,26 (s): metyyliketo- ni; 3,94 (m) : ketaali; 5,44 - 5,45 (m) : -CH= 11- ja 5- asemassa; 6,71 (t): -CH= 16-asemassa.
Vaihe C: 16a, 17o!-epoksipregna-5,9 (11) -dien-3,20- 20 dionin syklinen 3-(1,2-etandiyyli)asetaali , Sekoitetaan inertissä kaasuatmosfäärissä 7 g vai heessa B saatua yhdistettä, 70 cm3 tetrahydrofuraania ja 35 1 * · 2 * cm metanolia. Pannaan 7 cm väkevää natriumhydroksidia ja ·· 7 cm3 vetyperoksidia 200 tilavuuteen. Kuumennetaan t 25 40/45 °C:ssa 17 tuntia, jäähdytetään sitten huoneeniämpöti- : laan ja kaadetaan seokseen, jossa on 70 cm3 vettä ja 70 g ; jäätä. Pidetään sekoituksessa ja annetaan lämpötilan nous ta, sitten sentrifugoidaan, pestään vedellä hapetusvoiman !. lopettamiseksi ja kuivataan. Näin saadaan 7,08 g haluttua ·*, 30 yhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vai- '!* heessa.
t IR-spektri: (CDCl3)
Absorptiot 1704 (C=0) , 901 - 855 cm'1 (epoksidi) NMR-spektri: (CDC13 - C5D5N - 3 00 MHz - ppm) t t t * t 11 114397 1,00 (s): 18-CH3; 1,20 (s): 19-CH3; 2,04 (s): metyyliketo-ni; 3,74 (s): -CH= 16-asemassa; 3,94 (m): ketaali; 5,40 (m) 5,51 (t): -CH= 11- ja 5-asemassa.
Vaihe D: 16a,17a-epoksipregna-5,9(ll)-dien-3,20- 5 dionin syklinen 3,20-bis-(1,2-etandiyyli)asetaali
Sekoitetaan inertissä kaasuatmosfäärissä 4 g vaiheessa C valmistettua yhdistettä, 40 cm3 metyleenikloridia, 40 cm3 etyleeniglykolia, 20 cm3 etyyliortoformiaattia ja 0,3 g paratolueenisulfonihapon dihydraattia. 7 tunnin ku-10 luttua konsentroidaan 0,1 MPa:n (1 mbar:n) alennetussa paineessa huoneenlämpötilassa sekoittaen 30 minuuttia. Kaadetaan sitten 300 cm3 10 % natriumbikarbonaattiliuosta, sitten poistetaan kaasuja 30 minuutin ajan. Sentrifugoi-daan, pestään vedellä, kuivataan sitten muodostuneet ki-15 teet. Yhdiste kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla tolueeni-etyyliasetaatti-seoksella (8 - 2), jossa on 0,05 % trietyyliamiinia. Saatu yhdiste liuotetaan syklo-heksaaniin, sentrifugoidaan ja kuivataan alennetussa paineessa. Näin saadaan 3,28 g haluttua yhdistettä. Sp. = 20 176 - 177 °C.
IR-spektri: (CHC13) : .Ei C=0:ta. Ketaalin läsnäolo todetaan.
IR-spektri: (CDC13 + C5D5N - 300 MHz - ppm) ;· 0,94 (s): 18-CH3; 1,20 (s): 19-CH3; 1,42 (s): CH3-; 3,41 » * ·
, ; 25 (s): H 16-asemassa; 3,85 - 4,05: ketaali; 5,41 ja 5,48: H
* · t 6-asemassa ja H 11-asemassa.
* » ", ,* Vaihe E: 16B-metyyli-17a-hydroksipregna-5,9(ll)- " ’ dien-3,20-dionin syklinen 3,20-bis-(1,2-etandiyyli)asetaa- li
: 30 Jäädytetään inertissä kaasuatmosfäärissä 24 cm3 3M
metyylimagnesiumbromidiliuosta eetterissä. Liuotin haihdu-, . ·, tetaan alennetussa paineessa ja lämmitetään 60/65 °C:n i » hauteella. Sitten lisätään 21 cm3 tetrahydrofuraania ja 3 g » · '/ vaiheessa D saatua yhdistettä, sitten sekoitetaan 16 35 tuntia ja pidetään hauteen lämpötila 70 °C:ssa. Lisätään 12 114397 uudelleen 4 cm3 edellä mainittua magnesiumyhdisteen eette-riliuosta ja 10 cm3 tetrahydrofuraania ja sekoitetaan 7 tuntia. Lisätään uudelleen 10 cm3 tetrahydrofuraania, pidetään pystyjäähdyttäjän alla 16 tuntia, jäähdytetään sit-5 ten noin 40 °C:seen ja kaadetaan seokseen, jota on pidetty 0 °C:ssa ja jossa on 16 g natriumvetyfosfaatin dihydraat-tia ja 900 cm3 vettä. Lämpötilan annetaan nousta, sitten sentrifugoidaan ja yhdiste pestään vedellä ja kuivataan. Yhdiste puhdistetaan vatkaamalla 15 tilavuuteen metyleeni-10 kloridi-etyyliasetaatti-seosta (9-1), jossa on 0,05 % tri-etyyliamiinia, sitten kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla samalla seoksella, jolloin saadaan 2,42 g haluttua yhdistettä. Sp. = 180 - 181 °C.
IR-spektri: (CHC13) 15 Absorptiot 3 580 cm'1: OH; 1 670 - 1 644 cm'1: C=C.
NMR-spektri: (CDC13 + C5D5N - 300 MHz -ppm) 0,87 (s): 18-CH3; 1,19 (d): CH3-CH-; 1,20 (s): 19-CH3; 1,39 (s): CH3-C-; 3,85 - 4,05: ketaalit; 5,45 ja 5,48: H 6-ase-massa ja H 11-asemassa.
20 Vaihe F: 16B-metyyli-17a-hydroksipregna-4,9(ll)- dien-3,20-dioni .· ·. Sekoitetaan inertissä kaasuatmosfäärissä 2 g vai- <t heessa E saatua yhdistettä, 15 cm3 asetonia ja 5 cm3 vettä.
.. Lisätään 4 tippaa väkevää rikkihappoa ja kuumennetaan 4 \ . 25 tuntia 30 minuuttia 60 °C:n hauteella. Sitten lisätään 20 • · cm3 vettä, annetaan jäähtyä, sentrifugoidaan kiteet ja pes- « ♦ *; · tään ne vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 1,55 g haluttua '· ‘ yhdistettä. Sp. = 173 °C.
IR-spektri: (CHC13) i‘ 30 Absorptiot 3 610 cm'1: -OH; 1 709 - 1 353 cm'1: C0-CH3; ; : 1 663 - 1 616 cm'1: keto 3 Δ 4.
NMR-spektri: (CDC13 - 300 MHz - ppm) o,87 (s): 18-CH3; 1,19 (d,J = 7): CH3-CH-; 1,34 (s): 19-CH3; 2,27 (s): -C0-CH3; 3,01 (s): liikkuva 1H; 5,52 (m): H 35 11-asemassa; 5,75 (m): H 4-asemassa.
* ·
Claims (8)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi : 5 ° tunnettu siitä, että kaavan (II) mukaista yhdistettä: jossa renkaat A ja B esittävät tähdettä: 10 ' h K 0 0 tai (CH2)nJ i · » 1 I - · I • I ... j ‘: · R 1 o jossa K esittää oksoradikaalia tai oksoradikaalia suojaavaa ryhmää, jonka kaava on: t · » • · • · · * 1 t 1 1 • · 14 114397 /°\ /°\ . /S\ \ /(CH2)n , \ / ( C H 2 ) n tai ______ CH 2 ) n ,
0. S n on yhtäsuuri kuin 2 tai 3 ja Ri esittää eetteri- tai es-teritähdettä, käsitellään dehydratoivalla aineella, jolloin saadaan kaavan (III) mukaista yhdistettä: _ xCK i111) A B J 5 jossa A ja B merkitsevät samaa kuin edellä ja joka K:n esittäessä oksoradikaalia saatetaan reagoimaan mainittua oksoradikaalia sopivasti salpaavan reagenssin kanssa, jolloin saadaan vastaavaa kaavan (III) mukaista yhdistettä, 10 jossa K tarkoittaa oksoradikaalin eri arvoja, kuten edellä määriteltiin, ja joka saatetaan reagoimaan organometallisen metyloivan aineen kanssa, jolloin saadaan imiinivälituot-teen hydrolyysin jälkeen metyyliketonia, jonka kaava on (IV) : 3 : ·· ί 1 (IV) *ί A B is • » · *·' * jota käsitellään emäksisessä ympäristössä epoksoivalla ai neella, jolloin saadaan kaavan (V) mukaista yhdistettä: s et9^ • · 15 114397 jonka 20-ketofunktio suojataan, jolloin saadaan kaavan (VI) mukaista yhdistettä: K' jf Ί (VI) L A B J jossa K', joka on samanlainen tai erilainen kuin K, esittää 5 ketonifunktiota suojaavaa ryhmää, jonka kaava on: 0 s \ ^(CilzK ' s jossa n on sama kuin edellä ja jota käsitellään organome-tallisella metylointireagenssilla, jolloin saadaan Ιββ-me-tyylijohdannainen, jonka kaava on (VII): 10 K · (I ^-f—°H Il I (VII) > « jonka asemassa 3 ja 20 olevista ketonifunktioista poiste- * ·· taan suojaavat ryhmät, jolloin saadaan haluttua kaavan (I) » : mukaista yhdistettä. : 15
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että dehydratoiva aine on fosforioksiklori-di, jota käytetään tertiäärisen amiinin läsnä ollessa. ► 1' t 1
>·· 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- * » · * · nettu siitä, että organome tai linen metyloiva aine on me-2 0 tyylimagnesium- tai metyylilitiumhalogenidi. • i » •,,,ί
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- nettu siitä, että epoksoiva reagenssi on vetyperoksidia. • · « 114397 16
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että organometailinen metyloiva aine, joka saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen epoksidin kanssa on jokin patenttivaatimuksessa 3 mainituista aineista.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa renkaat A ja B esittävät tähdettä: rx& (CH2)n J 10 jossa n on sama kuin edellä ja etenkin yhtäsuuri kuin 2.
7. Jonkin pantettivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2 0-ketofunktio suojataan samalla ketaalilla kuin 3-asemassa ja etenkin etyleenidiok-siryhmällä.
8. Kaavan (III) mukainen yhdiste, kuten se patent tivaatimuksessa 1 määriteltiin, käytettäväksi teollisina : yhdisteinä, jolloin K:11a on patenttivaatimuksessa 1 määri - tellyt arvot paitsi ei oksoradikaalia, sekä kaavojen (IV), (V), (VI) ja (VII) mukaiset yhdisteet, kuten ne määritel- > · t . 20 tiin patenttivaatimuksessa 1, lukuunottamatta yhdisteitä , 3,3-etyleenidioksi-5,9(11),16-pregnatrieen-20-oni ja ’ ,1 3,3,20,20-bis(etyleenidioksi)-17alfa-hydroksi-16beetame- * · ’ ’ tyyli-5,9 (11)-pregnadieeni . < > · » • · * · « I » * > 1 • · · • » ♦ 17 114397
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9406743A FR2720747B1 (fr) | 1994-06-02 | 1994-06-02 | Nouveau procédé de préparation d'un stéroïde 16béta-méthyl et nouveaux intermédiaires. |
| FR9406743 | 1994-06-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI952718A0 FI952718A0 (fi) | 1995-06-02 |
| FI952718A7 FI952718A7 (fi) | 1995-12-03 |
| FI114397B true FI114397B (fi) | 2004-10-15 |
Family
ID=9463797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI952718A FI114397B (fi) | 1994-06-02 | 1995-06-02 | Menetelmä 16beta-metyylisteroidin ja uusien välituotteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävät välituotteet |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5596108A (fi) |
| EP (1) | EP0685487B1 (fi) |
| JP (1) | JP3950489B2 (fi) |
| KR (1) | KR100369766B1 (fi) |
| CN (3) | CN1057303C (fi) |
| AT (1) | ATE157669T1 (fi) |
| AU (1) | AU689564B2 (fi) |
| CA (1) | CA2150738C (fi) |
| DE (1) | DE69500643T2 (fi) |
| DK (1) | DK0685487T3 (fi) |
| ES (1) | ES2106623T3 (fi) |
| FI (1) | FI114397B (fi) |
| FR (1) | FR2720747B1 (fi) |
| GR (1) | GR3024626T3 (fi) |
| HU (1) | HU219490B (fi) |
| RU (1) | RU2151774C1 (fi) |
| TW (1) | TW427997B (fi) |
| UA (1) | UA48107C2 (fi) |
| ZA (1) | ZA954453B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10014847A1 (de) | 2000-03-24 | 2001-10-04 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verfahren und Vorrichtung zum Nachweis von Verbindungen in einem Gasstrom |
| CN100408025C (zh) * | 2006-11-24 | 2008-08-06 | 上海医药(集团)有限公司 | 倍他米松β-11物的自乳化组合物及其制备方法和应用 |
| KR101778603B1 (ko) * | 2009-08-13 | 2017-09-14 | 마리누스 파마슈티컬스 | 3α-히드록시, 3β-메틸-5α-프레그난-20-온 (가낙솔론)의 제조 방법 |
| CN101851264B (zh) * | 2010-03-12 | 2011-08-10 | 广西万德药业股份有限公司 | 一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法 |
| CN103819495B (zh) * | 2014-02-28 | 2016-08-17 | 上海新华联制药有限公司 | 倍他米松中间体的制备方法 |
| CN107286216A (zh) * | 2016-03-31 | 2017-10-24 | 天津金耀集团有限公司 | 具有多个烯烃甾体化合物的制备方法 |
| CN105693802B (zh) * | 2016-04-12 | 2017-08-25 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 16β‑甲基甾族化合物的制备方法 |
| CN106866777B (zh) * | 2017-04-12 | 2019-05-24 | 杭州弘任医药科技有限公司 | 苯甲孕酮的制备方法 |
| IT201800009683A1 (it) * | 2018-10-22 | 2020-04-22 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di 3α-idrossi-5α-pregnan-20-one (brexanolone) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2703799A (en) * | 1954-05-12 | 1955-03-08 | Searle & Co | 9alpha-halo-11-oxo-16alpha, 17alpha-epoxyprogesterones |
| US2705711A (en) * | 1954-09-24 | 1955-04-05 | Searle & Co | 9beta, 11beta; 16alpha, 17alpha-bisepoxyprogesterone |
| DE1041043B (de) * | 1955-07-13 | 1958-10-16 | Nat Res Dev | Verfahren zur Herstellung von 17ª‡-Hydroxy-16-halogenallopregnanen |
| GB805497A (en) * | 1955-07-13 | 1958-12-10 | Glaxo Lab Ltd | Steroid intermediates for the preparation of adreno-cortical hormones |
| US2951857A (en) * | 1956-03-13 | 1960-09-06 | Searle & Co | 11-oxygenated 16-halo-17-hydroxy-progesterones |
| US3219674A (en) * | 1959-03-11 | 1965-11-23 | Syntex Corp | 15-dehydro-16 methyl steroids and process for the production thereof |
| US3761498A (en) * | 1971-06-05 | 1973-09-25 | Plurichemie Anstalt | New process of preparation of steroids |
| NZ222103A (en) * | 1986-10-10 | 1990-08-28 | Gist Brocades Nv | 9-alpha-hydroxy steroids and pharmaceutical preparations containing them |
| HU198736B (en) * | 1986-12-29 | 1989-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 16-dehydro-20-oxopregnane derivatives |
-
1994
- 1994-06-02 FR FR9406743A patent/FR2720747B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-15 TW TW084104785A patent/TW427997B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 US US08/444,229 patent/US5596108A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 ZA ZA954453A patent/ZA954453B/xx unknown
- 1995-05-31 JP JP15546595A patent/JP3950489B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 UA UA95062622A patent/UA48107C2/uk unknown
- 1995-06-01 CA CA002150738A patent/CA2150738C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 DE DE69500643T patent/DE69500643T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 EP EP95401273A patent/EP0685487B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 ES ES95401273T patent/ES2106623T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 DK DK95401273.8T patent/DK0685487T3/da active
- 1995-06-01 KR KR1019950014481A patent/KR100369766B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 HU HU9501595A patent/HU219490B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 CN CN95106623A patent/CN1057303C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 AT AT95401273T patent/ATE157669T1/de active
- 1995-06-01 RU RU95108877/04A patent/RU2151774C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 CN CNB200610054918XA patent/CN100379753C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 AU AU20442/95A patent/AU689564B2/en not_active Ceased
- 1995-06-02 FI FI952718A patent/FI114397B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-13 US US08/710,198 patent/US5795982A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-04 GR GR970402264T patent/GR3024626T3/el unknown
-
1998
- 1998-04-22 US US09/064,576 patent/US6117994A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 CN CNB981237525A patent/CN1252081C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI114397B (fi) | Menetelmä 16beta-metyylisteroidin ja uusien välituotteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävät välituotteet | |
| US5585482A (en) | Preparation of 11-keto steroids | |
| US5401840A (en) | Intermediate steroid compounds | |
| AU667413B2 (en) | New 17,20-epoxide derivatives of pregnane, their preparation, their use in the preparation of cortisone derivatives and intermediates | |
| JP3037507B2 (ja) | プレグナ−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−３−オンの新規なステロイド誘導体、それらの製造法、プレグナ−４，９（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン型のステロイド化合物の製造への使用及び新規な中間体 | |
| HU221161B1 (en) | 3-oxo delta4,9-steroids and process for producing them | |
| US5352808A (en) | Process for steroid preparation | |
| US4585591A (en) | 17β-ethynylsteroids and process for preparing same | |
| US5770748A (en) | Intermediate steroid compound | |
| EP0175540A2 (en) | 20-Silyl ether steroids, and preparing 17-hydroxy-20-keto steroids | |
| HK1098760B (en) | AN INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF A 16β -METHYL STEROID |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A. |
|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 114397 Country of ref document: FI |
|
| MM | Patent lapsed |