CN101851264B - 一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法 - Google Patents
一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101851264B CN101851264B CN2010101231734A CN201010123173A CN101851264B CN 101851264 B CN101851264 B CN 101851264B CN 2010101231734 A CN2010101231734 A CN 2010101231734A CN 201010123173 A CN201010123173 A CN 201010123173A CN 101851264 B CN101851264 B CN 101851264B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- methyl
- ketal
- beta
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 title claims abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 77
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 9
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- -1 diol compound Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 abstract description 7
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 abstract description 3
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 abstract description 3
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 abstract description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 abstract description 2
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 abstract description 2
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 abstract description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 abstract 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 abstract 1
- 229960004648 betamethasone acetate Drugs 0.000 abstract 1
- AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N betamethasone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N 0.000 abstract 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 11
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 235000011624 Agave sisalana Nutrition 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N Tigogenin Natural products CC1COC2CC(C)(OC12)C3CCC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CCC34C RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001986 anti-endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000703 anti-shock Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960004495 beclometasone Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 210000001235 zona fasciculata Anatomy 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，选择甾体化合物I为起始物，经过环氧反应，缩酮反应，加成反应和水解反应，对3位，16、17位，20位或对16、17位，20位进行改造，得到具有16-β-甲基甾体类药物中间体甾体化合物II，该具有16-β-甲基的甾体化合物II常用于制备临床上常用的糖皮质激素类药物，例如：倍他米松，倍他米松磷酸钠，倍他米松醋酸酯，丙酸氯倍他索，丙酸倍氯米松，倍他米松戊酸酯等。甾体化合物I和II中的R＝OH，OCOCH3；R1＝OH；R2＝CH3；R3＝CH3。
Description
技术领域
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其涉及具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法。
背景技术
糖皮质激素是维持生命所必需的，人体内的糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带细胞合成和分泌，对蛋白质、糖、脂肪、水、电解代谢及多种组织器官的功能有要影响。超生理量的糖皮质激素具有抗炎、抗感染、抗内毒素、抗过敏、抗休克和抑制免疫反应等多种药理作用，常被运用于治疗各类应激反应、免疫性疾病和炎症状态。目前主要用于活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、急性白血病等治疗，也用于某些感染的综合治疗。
糖皮质激素类药物与甾体化合物具有相通的骨架甾核，故也称甾体类药物，临床上常用的糖皮质激素类药物有氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松、地塞米松、倍他米松等。具有16-β-甲基甾体类药物的重要中间体，在孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮的制备方面，我们没有检索到相关专利文献，在相关文献报道方面，我们检索到【题名】我国利用剑麻皂素合成甾体药物的研究进展，【作者】韩广甸马兆扬，【机构】北京东方华亚手性药物研究所，北京100024，【刊名】中国医药工业志.2002，33(9).-459-464，【摘要】介绍了由5a-孕甾-16-烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯为起始物，经甲基化、酯化、环氧化和水解得到与孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮结构一样的16-甲基-17-羟基化合物，但会产生难精制的杂质，增加了后续工段精制提纯的难度并影响最终产品的质量。
发明内容
本发明目的是提供了具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，选择剑麻单烯甾体化合物I为起始物，经过环氧反应，缩酮反应，加成反应和水解反应，对3位，16、17位，20位或对16、17位，20位进行改造，得到具有16-β-甲基甾体类药物中间体甾体化合物II。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，包括环氧反应、缩酮反应、加成反应和水解反应，具体工艺过程如下：选取甾体化合物I为反应起始物，将其加入有机溶剂中，加入氧化剂和碱与起始物发生环氧反应，反应结束后分离干燥得到中间体环氧化物；将环氧反应制得的中间体环氧化物加入有机溶剂中，加入二醇化合物和催化剂与中间体环氧化物发生缩酮反应，反应结束后分离干燥得到中间体缩酮物；将缩酮反应得到的中间体缩酮物加入有机溶剂中，滴加格氏试剂与中间体缩酮物发生加成反应，反应结束后分离得到中间体加成物；将加成反应得到的中间体加成产物加入有机溶剂中，加入酸与中间体加成产物发生水解反应，反应结束后分离干燥得到具有16-β-甲基甾体类药物中间体甾体化合物II。
以上所述的具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，其化学反应原理是：
以上所述的甾体化合物I和II中的R＝OH，OCOCH3；R1＝0H；R2＝CH3；R3＝CH3。
以上所述的环氧反应，使用的有机溶剂包括低级醇、卤代烃类、醚类中的一种或多种，有机溶剂的加入量至少要能溶解参加反应的物质，其摩尔数一般为参加反应的起始物的60～100倍，使用的碱类包括氢氧化钠、氢氧化钾或其他无机碱及有机碱，碱的加入方式以溶液形式，使用的氧化剂为双氧水或其他强氧化剂，参与环氧反应的起始物、碱和氧化剂的摩尔比为1∶1.1～2∶1.5～3，环氧反应的温度为-10℃到60℃，时间为5～24h。
以上所述的缩酮反应，使用的有机溶剂包括乙酸乙酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或其他酯和甲醇、乙醇或其他醇，有机溶剂的加入量至少要能溶解参加反应的物质，其摩尔数一般为参加反应的中间体环氧化物的20～60倍，使用的二醇类化合物包括乙二醇或其他二到六个碳的二醇，使用的催化剂为对甲苯磺酸.参与缩酮反应的中间体环氧化物、二醇类化合物、催化剂的摩尔比为1∶1.5～8∶0.02～0.1，缩酮反应的温度为-10℃到80℃，时间为6～10h。
以上所述的加成反应，使用的有机溶剂包括四氢呋喃、乙醚或其他有机醚，有机溶剂的加入量至少要能溶解参加反应的物质，其摩尔数一般为参加反应的中间体缩酮物的20～40倍。使用的格氏试剂由溴甲烷和镁或碘甲烷和镁或氯甲烷和镁制备，加成反应的温度为0℃到80℃，反应进行一段时间后用苯或甲苯替换四氢呋喃或乙醚继续进行加成反应，其摩尔数一般为参加反应的中间体缩酮物的10～20倍，参与加成反应的中间体缩酮物、格式试剂的摩尔比为1∶1～7，反应的时间为8～24h。
以上所述的水解反应，使用的有机溶剂包括卤代烃或其他烃，醇，醚中的一种或多种的混合，例如甲醇、乙醇，甲醚、乙醚或他们的混合物，有机溶剂的加入量至少要能溶解参加反应的物质，其摩尔数一般为参加反应的中间体加成物的11～30倍.使用的酸包括盐酸或其他无机酸，例如硫酸、硝酸，酸加入方法以的溶液的形式，参与水解反应的中间体加成物、有机溶剂、酸的摩尔比为1∶0.3～2，反应温度为0℃到80℃，时间为约5h。
本发明提供的具有16-β-甲基甾体类药物中间体制备方法，具有如下优点：
1.原料是用从制麻工业的剑麻渣、汁中提出剑麻皂素制备而得，易于获取并变废为宝，同时没有昂贵的辅料。
2.工艺简洁，可行性高，操作性强，各步中间体均可通过一般化学方法提纯获得。
3.本发明的化合物是一种甾体类药物中间体，用于制备临床上常用的糖皮质激素类药物，例如：、倍他米松，倍他米松磷酸钠，倍他米松醋酸酯，丙酸氯倍他索，丙酸倍氯米松，倍他米松戊酸酯等。
附图说明
图1是甾体类化合物碳原子编号顺序图(公知技术)。
图2是由甾体化合物I制备甾体化合物II通用原理图。
图3是由5-a-孕甾-16-烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯制备孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮反应原理图。
图4是由5-a-孕甾-16-烯-3β-醇-20-酮制备孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮反应原理图。
图中R＝OH，OCOCH3；R1＝OH；R2＝CH3；R3＝CH3。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。
实施例1
由5-a-孕甾-16-烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯制备孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮，其反应原理如图3所示，具体反应步骤如下：
环氧化反应：
在500ml甲醇溶剂中加入50g5a-孕甾-16-烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯(剑麻单烯)，搅拌使其均匀。控制40℃温度以下，加入19ml H2O2，和30ml25％(w/w)NaOH溶液。加完后，搅拌保温5～24小时，反应完全后，搅拌下，加入亚硫酸氢钠溶液(10％)直到用淀粉-碘化钾试纸测阴性为止。用醋酸(适量)调整溶液PH为6～7。加入350ml水，再减压蒸馏至反应液约200ml，冷却至室温。把反应液慢慢倾入600ml冷水中，搅拌60min。过滤，滤饼干燥，得干燥品(5a-孕甾-16α-17α-环氧-3β-醇-20-酮)43.1g，收率93％。
缩酮反应：
将69ml醋酸乙酯，43ml乙二醇，38ml原甲酸三乙酯分别加入到反应烧瓶中，搅拌，加入0.5g对甲苯磺酸。加入43g上步产品。搅拌6小时。取样做TLC分析。搅拌下，把反应液倒入由140ml甲醇和0.4g无水醋酸钠配制成的溶液中，控温0～20C。搅拌1小时，过滤，干燥，得干燥品(孕甾-16α-17α-环氧-3β醇-20-乙二醇缩酮)42.78g，收率88％。
加成反应：
将267ml四氢呋喃投入到反应烧瓶，搅拌下投入40g上步产品，控温20-30℃，滴加格式试剂(CH3MgCl)200ml，保温搅拌5小时；蒸馏出部分四氢呋喃，加入76ml甲苯，在60～90℃下保温搅拌18～24小时；取样做TLC分析，冷却至50～70℃。反应液慢慢加入到由冰醋酸55ml和水350ml配制溶液中，温度不得超过50℃。分相，水相用甲苯38ml×3进行提取。合并有机相(含加成产物孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-乙二醇缩酮)，进入下步反应。
水解反应：
将8ml浓盐酸加入到25ml水中，配制成盐酸溶液。把盐酸溶液加入到上步产品的甲苯溶液中，加热使温度升到30～70℃；保温搅拌至反应完全，取样做TLC分析，反应完成后，加入350ml水，用35％的氢氧化钠调节反应液的pH值到4.0-7.0。减压蒸馏浓缩，温度控制为40-60℃，真空度0.08Mpa以下，浓缩剩余料液体积约80～100ml时，加入400ml水，继续搅拌半小时。冷却到温度15℃时，保温搅拌30分钟，过滤，滤饼用的冷醋酸乙酯40ml洗涤，干燥，得干燥品(孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮)31.8g，后两步收率86％。
实施例2
由5-a-孕甾-16-烯-3β-醇-20-酮制备孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮，其反应原理如图4所示，具体反应步骤如下：
环氧化反应：
在250ml甲醇中加入25g 5-a-孕甾-16-烯-3β-醇-20-酮搅拌使其均匀。控制40℃温度以下，加入10ml H2O2，和15ml 25％(w/w)NaOH溶液。加完后，搅拌保温5～24小时，反应完全后，搅拌下，加入亚硫酸氢钠溶液(10％)直到用淀粉-碘化钾试纸测阴性为止。用醋酸(适量)调整溶液PH为6～7。加入150ml水，再减压蒸馏至反应液约100ml，冷却至室温。把反应液慢慢倾入300ml冷水中，搅拌60min。过滤，滤饼干燥，得干燥品(5a-孕甾-16α-17α-环氧-3β-醇-20-酮)24.6g，收率94％。
缩酮反应：
将37ml醋酸乙酯，20ml乙二醇，20ml原甲酸三乙酯分别加入到反应烧瓶中，搅拌，加入0.26g对甲苯磺酸。加入23g上步产品。搅拌6小时。取样做TLC分析。搅拌下，把反应液倒入由75ml甲醇和0.2g无水醋酸钠配制成的溶液中，控温0～20C。搅拌1小时，过滤，干燥，得干燥品(孕甾-16α-17α-环氧-3β醇-20-乙二醇缩酮)22.6g，收率88％。
加成反应：
将280ml四氢呋喃投入到反应烧瓶，搅拌下投入22g上步产品，控温20-30℃，滴加格式试剂(CH3MgCl)110ml，保温搅拌5小时；蒸馏出部分四氢呋喃，加入58ml甲苯，在60～90℃下保温搅拌18～24小时；取样做TLC分析，冷却至50～70℃。反应液慢慢加入到由冰醋酸30ml和水180ml配制溶液中，温度不得超过50℃。分相，水相用甲苯21ml×3进行提取。合并有机相(含加成产物孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-乙二醇缩酮)，进入下步反应。
水解反应：
将4.45ml浓盐酸加入到13ml水中，配制成盐酸溶液。把盐酸溶液加入到上步产品的甲苯溶液中，加热使温度升到30～70℃；保温搅拌至反应完全，取样做TLC分析，反应完成后，加入183ml水，用35％的氢氧化钠调节反应液的pH值到4.0-7.0。减压蒸馏浓缩，温度控制为40-60℃，真空度0.08Mpa以下，浓缩剩余料液体积约40--50ml时，加入200ml水，继续搅拌半小时。冷却到温度15℃时，保温搅拌30分钟，过滤，滤饼用的冷醋酸乙酯20ml洗涤，干燥，得干燥品(孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮)17.5g，后两步收率86％。
实施例子3
由5-a-孕甾-16-烯-3β-醇-20-酮制备孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮，其反应原理如图4所示，具体反应步骤如下：
环氧化反应：
在250ml四氢呋喃中加入25g 5-a-孕甾-16-烯-3β-醇-20-酮搅拌使其均匀。控制40℃温度以下，加入10ml H2O2，和15ml 25％(w/w)NaOH溶液。加完后，搅拌保温5～24小时，反应完全后，搅拌下，加入亚硫酸氢钠溶液(10％)直到用淀粉-碘化钾试纸测阴性为止。用醋酸(适量)调整溶液PH为6～7。加入150ml水，再减压蒸馏至反应液约100ml，冷却至室温。把反应液慢慢倾入300ml冷水中，搅拌60min。过滤，滤饼干燥，得干燥品(5a-孕甾-16α-17α-环氧-3β-醇-20-酮)23.9g，收率91％。
缩酮反应：
将37ml甲酸乙酯，20ml乙二醇，20ml原甲酸三乙酯分别加入到反应烧瓶中，搅拌，加入0.26g对甲苯磺酸。加入23g上步产品。搅拌6小时。取样做TLC分析。搅拌下，把反应液倒入由75ml甲醇和0.2g无水醋酸钠配制成的溶液中，控温0～20C。搅拌1小时，过滤，干燥，得干燥品(孕甾-16α-17α-环氧-3β醇-20-乙二醇缩酮)22.8g，收率88％。
加成反应：
将280ml乙醚投入到反应烧瓶，搅拌下投入22g上步产品，控温20-30℃，滴加格式试剂(CH3MgBr)110ml，保温搅拌5小时；蒸馏出部分乙醚，加入58ml甲苯，在30～90℃下保温搅拌18～24小时；取样做TLC分析，冷却至50～70℃。反应液慢慢加入到由冰醋酸30ml和水180ml配制溶液中，温度不得超过50℃。分相，水相用甲苯21ml×3进行提取。合并有机相(含加成产物孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-乙二醇缩酮)，进入下步反应。
水解反应：
将4.45ml浓盐酸加入到13ml水中，配制成盐酸溶液。把盐酸溶液加入到上步产品的甲苯溶液中，加热使温度升到30～70℃；保温搅拌至反应完全，取样做TLC分析，反应完成后，加入183ml水，用35％的氢氧化钠调节反应液的pH值到4.0-7.0。减压蒸馏浓缩，温度控制为40-60℃，真空度0.08Mpa以下，浓缩剩余料液体积约40--50ml时，加入200ml水，继续搅拌半小时。冷却到温度15℃时，保温搅拌30分钟，过滤，滤饼用的冷醋酸乙酯20ml洗涤，干燥，得干燥品(孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮)17.5g，后两步收率86％。
Claims (5)
1.一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，其特征是：包括环氧反应、缩酮反应、加成反应和水解反应，工艺过程如下：选取甾体化合物Ⅰ为反应起始物，将其加入有机溶剂中，加入氧化剂和碱与起始物发生环氧反应，反应结束后分离干燥得到中间体环氧化物；将环氧反应制得的中间体环氧化物加入有机溶剂中，加入二醇化合物和催化剂与中间体环氧化物发生缩酮反应，反应结束后分离干燥得到中间体缩酮物；将缩酮反应得到的中间体缩酮物加入有机溶剂中，滴加格氏试剂与中间体缩酮物发生加成反应，反应结束后分离得到中间体加成物；将加成反应得到的中间体加成产物加入有机溶剂中，加入酸与中间体加成产物发生水解反应，反应结束后分离干燥得到具有16-β-甲基甾体类药物中间体甾体化合物Ⅱ，所述的甾体化合物Ⅰ和Ⅱ中的R=OH,OCOCH3；R1=OH；R2=CH3；R3=CH3：
Ⅰ Ⅱ 。
2.根据权利要求1所述的具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，其特征在于：环氧反应使用的有机溶剂是甲醇、卤代烃类、醚类中的一种或多种的混合，使用的碱类是氢氧化钠、氢氧化钾，碱的加入方式以溶液形式，使用的氧化剂为双氧水，参与环氧反应的起始物、碱和氧化剂的摩尔比为1： 1.1～2：1.5～3，环氧反应的温度为-10℃到60℃，时间为5～24h。
3.根据权利要求1所述的具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，其特征在于：缩酮反应使用的有机溶剂是乙酸乙酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯和甲醇、乙醇，使用的二醇类化合物是乙二醇，使用的催化剂为对甲苯磺酸，参与缩酮反应的中间体环氧化物、二醇类化合物、催化剂的摩尔比为1： 1.5～8：0.02～0.1，缩酮反应的温度为-10℃到80℃，时间为6～10h。
4.根据权利要求1所述的具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，其特征在于：加成反应使用的有机溶剂是四氢呋喃、乙醚，使用的格氏试剂由溴甲烷和镁或碘甲烷和镁或氯甲烷和镁制备，加成反应的温度为0℃到80℃，反应进行一段时间后用苯或甲苯替换四氢呋喃或乙醚继续进行加成反应，参与加成反应的中间体缩酮物格氏试剂的摩尔比为1：1～7，反应的时间为8～24h。
5.根据权利要求1所述的具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，其特征在于：水解反应使用的有机溶剂是卤代烃中的一种或多种，使用的酸是盐酸，酸加入方法以溶液的形式，参与水解反应的中间体加成物、酸的摩尔比为1：0.3～2，反应温度为0℃到80℃，时间为5h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101231734A CN101851264B (zh) | 2010-03-12 | 2010-03-12 | 一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101231734A CN101851264B (zh) | 2010-03-12 | 2010-03-12 | 一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101851264A CN101851264A (zh) | 2010-10-06 |
| CN101851264B true CN101851264B (zh) | 2011-08-10 |
Family
ID=42802966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010101231734A Expired - Fee Related CN101851264B (zh) | 2010-03-12 | 2010-03-12 | 一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101851264B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102603844B (zh) * | 2012-02-20 | 2014-06-11 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 一种倍他米松中间体的制备方法 |
| CN102964415B (zh) * | 2012-12-03 | 2015-01-07 | 华中药业股份有限公司 | 一种黄体酮中间体3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮的合成方法 |
| CN103819495B (zh) * | 2014-02-28 | 2016-08-17 | 上海新华联制药有限公司 | 倍他米松中间体的制备方法 |
| CN106699830A (zh) * | 2016-11-20 | 2017-05-24 | 中国石油大学(华东) | 一种16‑β甲基孕甾烯甾体激素中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2720747B1 (fr) * | 1994-06-02 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation d'un stéroïde 16béta-méthyl et nouveaux intermédiaires. |
-
2010
- 2010-03-12 CN CN2010101231734A patent/CN101851264B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101851264A (zh) | 2010-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101851263B (zh) | 一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法 | |
| CN101851264B (zh) | 一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法 | |
| CN103965277A (zh) | 一种从甾醇发酵物合成二氟波尼酯的方法 | |
| CN105399791B (zh) | 一种倍他米松中间体的制备方法 | |
| CN1325508C (zh) | 一锅法制备泼尼松龙衍生物 | |
| CN101397325A (zh) | 氟米龙及其衍生物的制备 | |
| Min et al. | Total synthesis of abeo-steroids via cycloaddition strategy | |
| CN105980396B (zh) | 对映异构-孕酮及其中间体的合成 | |
| US9624157B2 (en) | Process for the preparation of ingenol-3-angelate from 20-deoxy-ingenol | |
| CN101434632B (zh) | 一种3α,7α-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法 | |
| Pérez-Díaz et al. | Novel steroidal penta-and hexacyclic compounds derived from 12-oxospirostan sapogenins | |
| CN103665078B (zh) | 一种17α-羟基甾体酯的制备方法 | |
| CN100436473C (zh) | 糠酸莫美他松中间体21-酯及制法 | |
| CN103421070A (zh) | 一种改进的孕甾烯类化合物c21-乙酰氧基化方法 | |
| Fraga et al. | Biotransformation of two stemodane diterpenes by Mucor plumbeus | |
| DE1618825C3 (de) | 3,5-Diketale von 3,5,17-Trioxo-13beta-alkyl-4,5,-seco-gonanen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CN101974053A (zh) | 具有16-α-甲基甾体类药物中间体的制备方法 | |
| DE3427486A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 6(alpha)-methylsteroiden | |
| Fishman et al. | Synthesis of epimeric 15-hydroxyestriols, new and potential metabolites of estradiol | |
| US2715621A (en) | Steroids | |
| US2732384A (en) | J-keto-l | |
| CN113968888B (zh) | 一种胆甾衍生物的制备方法、其中间体及应用 | |
| Marker | Steroidal Sapogenins. 172. Pregnen-5-ol-3-dione-12, 20 from Botogenin and Neobotogenin | |
| CN114437163B (zh) | 一锅法制备罗库溴铵中间体17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯的方法 | |
| CN109796515B (zh) | 一种制备双丙酸阿氯米松用的还原后中间体的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20101006 Assignee: JIANGXI GANLIANG MEDICINE RAW MATERIAL Co.,Ltd. Assignor: GUANGXI WONDER PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. Contract record no.: 2015360000049 Denomination of invention: Preparation method of intermediate of steroidal drug with 16-beta-methyl Granted publication date: 20110810 License type: Exclusive License Record date: 20150527 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 530000, No. 152, Wu Hua Road, ASEAN Economic Development Zone, the Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning Patentee after: GUANGXI WANDE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 530000, No. 152, Wu Hua Road, ASEAN Economic Development Zone, the Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning Patentee before: GUANGXI WONDER PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method of intermediate of steroidal drug with 16-beta-methyl Effective date of registration: 20160929 Granted publication date: 20110810 Pledgee: Bank of Communications Ltd. the Guangxi Zhuang Autonomous Region branch Pledgor: GUANGXI WANDE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2016450000013 |
|
| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20211020 Granted publication date: 20110810 Pledgee: Bank of Communications Ltd. the Guangxi Zhuang Autonomous Region branch Pledgor: GUANGXI WANDE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2016450000013 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110810 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |