CN101851264B - 一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法 - Google Patents
一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，选择甾体化合物I为起始物，经过环氧反应，缩酮反应，加成反应和水解反应，对3位，16、17位，20位或对16、17位，20位进行改造，得到具有16-β-甲基甾体类药物中间体甾体化合物II，该具有16-β-甲基的甾体化合物II常用于制备临床上常用的糖皮质激素类药物，例如：倍他米松，倍他米松磷酸钠，倍他米松醋酸酯，丙酸氯倍他索，丙酸倍氯米松，倍他米松戊酸酯等。甾体化合物I和II中的R＝OH，OCOCH3；R1＝OH；R2＝CH3；R3＝CH3。
Description
技术领域
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其涉及具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法。
背景技术
糖皮质激素是维持生命所必需的，人体内的糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带细胞合成和分泌，对蛋白质、糖、脂肪、水、电解代谢及多种组织器官的功能有要影响。超生理量的糖皮质激素具有抗炎、抗感染、抗内毒素、抗过敏、抗休克和抑制免疫反应等多种药理作用，常被运用于治疗各类应激反应、免疫性疾病和炎症状态。目前主要用于活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、急性白血病等治疗，也用于某些感染的综合治疗。
糖皮质激素类药物与甾体化合物具有相通的骨架甾核，故也称甾体类药物，临床上常用的糖皮质激素类药物有氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松、地塞米松、倍他米松等。具有16-β-甲基甾体类药物的重要中间体，在孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮的制备方面，我们没有检索到相关专利文献，在相关文献报道方面，我们检索到【题名】我国利用剑麻皂素合成甾体药物的研究进展，【作者】韩广甸马兆扬，【机构】北京东方华亚手性药物研究所，北京100024，【刊名】中国医药工业志.2002，33(9).-459-464，【摘要】介绍了由5a-孕甾-16-烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯为起始物，经甲基化、酯化、环氧化和水解得到与孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮结构一样的16-甲基-17-羟基化合物，但会产生难精制的杂质，增加了后续工段精制提纯的难度并影响最终产品的质量。
发明内容
本发明目的是提供了具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，选择剑麻单烯甾体化合物I为起始物，经过环氧反应，缩酮反应，加成反应和水解反应，对3位，16、17位，20位或对16、17位，20位进行改造，得到具有16-β-甲基甾体类药物中间体甾体化合物II。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，包括环氧反应、缩酮反应、加成反应和水解反应，具体工艺过程如下：选取甾体化合物I为反应起始物，将其加入有机溶剂中，加入氧化剂和碱与起始物发生环氧反应，反应结束后分离干燥得到中间体环氧化物；将环氧反应制得的中间体环氧化物加入有机溶剂中，加入二醇化合物和催化剂与中间体环氧化物发生缩酮反应，反应结束后分离干燥得到中间体缩酮物；将缩酮反应得到的中间体缩酮物加入有机溶剂中，滴加格氏试剂与中间体缩酮物发生加成反应，反应结束后分离得到中间体加成物；将加成反应得到的中间体加成产物加入有机溶剂中，加入酸与中间体加成产物发生水解反应，反应结束后分离干燥得到具有16-β-甲基甾体类药物中间体甾体化合物II。
以上所述的具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，其化学反应原理是：
以上所述的甾体化合物I和II中的R＝OH，OCOCH3；R1＝0H；R2＝CH3；R3＝CH3。
以上所述的环氧反应，使用的有机溶剂包括低级醇、卤代烃类、醚类中的一种或多种，有机溶剂的加入量至少要能溶解参加反应的物质，其摩尔数一般为参加反应的起始物的60～100倍，使用的碱类包括氢氧化钠、氢氧化钾或其他无机碱及有机碱，碱的加入方式以溶液形式，使用的氧化剂为双氧水或其他强氧化剂，参与环氧反应的起始物、碱和氧化剂的摩尔比为1∶1.1～2∶1.5～3，环氧反应的温度为-10℃到60℃，时间为5～24h。
以上所述的缩酮反应，使用的有机溶剂包括乙酸乙酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或其他酯和甲醇、乙醇或其他醇，有机溶剂的加入量至少要能溶解参加反应的物质，其摩尔数一般为参加反应的中间体环氧化物的20～60倍，使用的二醇类化合物包括乙二醇或其他二到六个碳的二醇，使用的催化剂为对甲苯磺酸.参与缩酮反应的中间体环氧化物、二醇类化合物、催化剂的摩尔比为1∶1.5～8∶0.02～0.1，缩酮反应的温度为-10℃到80℃，时间为6～10h。
以上所述的加成反应，使用的有机溶剂包括四氢呋喃、乙醚或其他有机醚，有机溶剂的加入量至少要能溶解参加反应的物质，其摩尔数一般为参加反应的中间体缩酮物的20～40倍。使用的格氏试剂由溴甲烷和镁或碘甲烷和镁或氯甲烷和镁制备，加成反应的温度为0℃到80℃，反应进行一段时间后用苯或甲苯替换四氢呋喃或乙醚继续进行加成反应，其摩尔数一般为参加反应的中间体缩酮物的10～20倍，参与加成反应的中间体缩酮物、格式试剂的摩尔比为1∶1～7，反应的时间为8～24h。
以上所述的水解反应，使用的有机溶剂包括卤代烃或其他烃，醇，醚中的一种或多种的混合，例如甲醇、乙醇，甲醚、乙醚或他们的混合物，有机溶剂的加入量至少要能溶解参加反应的物质，其摩尔数一般为参加反应的中间体加成物的11～30倍.使用的酸包括盐酸或其他无机酸，例如硫酸、硝酸，酸加入方法以的溶液的形式，参与水解反应的中间体加成物、有机溶剂、酸的摩尔比为1∶0.3～2，反应温度为0℃到80℃，时间为约5h。
本发明提供的具有16-β-甲基甾体类药物中间体制备方法，具有如下优点：
1.原料是用从制麻工业的剑麻渣、汁中提出剑麻皂素制备而得，易于获取并变废为宝，同时没有昂贵的辅料。
2.工艺简洁，可行性高，操作性强，各步中间体均可通过一般化学方法提纯获得。
3.本发明的化合物是一种甾体类药物中间体，用于制备临床上常用的糖皮质激素类药物，例如：、倍他米松，倍他米松磷酸钠，倍他米松醋酸酯，丙酸氯倍他索，丙酸倍氯米松，倍他米松戊酸酯等。
附图说明
图1是甾体类化合物碳原子编号顺序图(公知技术)。
图2是由甾体化合物I制备甾体化合物II通用原理图。
图3是由5-a-孕甾-16-烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯制备孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮反应原理图。
图4是由5-a-孕甾-16-烯-3β-醇-20-酮制备孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮反应原理图。
图中R＝OH，OCOCH3；R1＝OH；R2＝CH3；R3＝CH3。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。
实施例1
由5-a-孕甾-16-烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯制备孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮，其反应原理如图3所示，具体反应步骤如下：
环氧化反应：
在500ml甲醇溶剂中加入50g5a-孕甾-16-烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯(剑麻单烯)，搅拌使其均匀。控制40℃温度以下，加入19ml H2O2，和30ml25％(w/w)NaOH溶液。加完后，搅拌保温5～24小时，反应完全后，搅拌下，加入亚硫酸氢钠溶液(10％)直到用淀粉-碘化钾试纸测阴性为止。用醋酸(适量)调整溶液PH为6～7。加入350ml水，再减压蒸馏至反应液约200ml，冷却至室温。把反应液慢慢倾入600ml冷水中，搅拌60min。过滤，滤饼干燥，得干燥品(5a-孕甾-16α-17α-环氧-3β-醇-20-酮)43.1g，收率93％。
缩酮反应：
将69ml醋酸乙酯，43ml乙二醇，38ml原甲酸三乙酯分别加入到反应烧瓶中，搅拌，加入0.5g对甲苯磺酸。加入43g上步产品。搅拌6小时。取样做TLC分析。搅拌下，把反应液倒入由140ml甲醇和0.4g无水醋酸钠配制成的溶液中，控温0～20C。搅拌1小时，过滤，干燥，得干燥品(孕甾-16α-17α-环氧-3β醇-20-乙二醇缩酮)42.78g，收率88％。
加成反应：
将267ml四氢呋喃投入到反应烧瓶，搅拌下投入40g上步产品，控温20-30℃，滴加格式试剂(CH3MgCl)200ml，保温搅拌5小时；蒸馏出部分四氢呋喃，加入76ml甲苯，在60～90℃下保温搅拌18～24小时；取样做TLC分析，冷却至50～70℃。反应液慢慢加入到由冰醋酸55ml和水350ml配制溶液中，温度不得超过50℃。分相，水相用甲苯38ml×3进行提取。合并有机相(含加成产物孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-乙二醇缩酮)，进入下步反应。
水解反应：
将8ml浓盐酸加入到25ml水中，配制成盐酸溶液。把盐酸溶液加入到上步产品的甲苯溶液中，加热使温度升到30～70℃；保温搅拌至反应完全，取样做TLC分析，反应完成后，加入350ml水，用35％的氢氧化钠调节反应液的pH值到4.0-7.0。减压蒸馏浓缩，温度控制为40-60℃，真空度0.08Mpa以下，浓缩剩余料液体积约80～100ml时，加入400ml水，继续搅拌半小时。冷却到温度15℃时，保温搅拌30分钟，过滤，滤饼用的冷醋酸乙酯40ml洗涤，干燥，得干燥品(孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮)31.8g，后两步收率86％。
实施例2
由5-a-孕甾-16-烯-3β-醇-20-酮制备孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮，其反应原理如图4所示，具体反应步骤如下：
环氧化反应：
在250ml甲醇中加入25g 5-a-孕甾-16-烯-3β-醇-20-酮搅拌使其均匀。控制40℃温度以下，加入10ml H2O2，和15ml 25％(w/w)NaOH溶液。加完后，搅拌保温5～24小时，反应完全后，搅拌下，加入亚硫酸氢钠溶液(10％)直到用淀粉-碘化钾试纸测阴性为止。用醋酸(适量)调整溶液PH为6～7。加入150ml水，再减压蒸馏至反应液约100ml，冷却至室温。把反应液慢慢倾入300ml冷水中，搅拌60min。过滤，滤饼干燥，得干燥品(5a-孕甾-16α-17α-环氧-3β-醇-20-酮)24.6g，收率94％。
缩酮反应：
将37ml醋酸乙酯，20ml乙二醇，20ml原甲酸三乙酯分别加入到反应烧瓶中，搅拌，加入0.26g对甲苯磺酸。加入23g上步产品。搅拌6小时。取样做TLC分析。搅拌下，把反应液倒入由75ml甲醇和0.2g无水醋酸钠配制成的溶液中，控温0～20C。搅拌1小时，过滤，干燥，得干燥品(孕甾-16α-17α-环氧-3β醇-20-乙二醇缩酮)22.6g，收率88％。
加成反应：
将280ml四氢呋喃投入到反应烧瓶，搅拌下投入22g上步产品，控温20-30℃，滴加格式试剂(CH3MgCl)110ml，保温搅拌5小时；蒸馏出部分四氢呋喃，加入58ml甲苯，在60～90℃下保温搅拌18～24小时；取样做TLC分析，冷却至50～70℃。反应液慢慢加入到由冰醋酸30ml和水180ml配制溶液中，温度不得超过50℃。分相，水相用甲苯21ml×3进行提取。合并有机相(含加成产物孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-乙二醇缩酮)，进入下步反应。
水解反应：
将4.45ml浓盐酸加入到13ml水中，配制成盐酸溶液。把盐酸溶液加入到上步产品的甲苯溶液中，加热使温度升到30～70℃；保温搅拌至反应完全，取样做TLC分析，反应完成后，加入183ml水，用35％的氢氧化钠调节反应液的pH值到4.0-7.0。减压蒸馏浓缩，温度控制为40-60℃，真空度0.08Mpa以下，浓缩剩余料液体积约40--50ml时，加入200ml水，继续搅拌半小时。冷却到温度15℃时，保温搅拌30分钟，过滤，滤饼用的冷醋酸乙酯20ml洗涤，干燥，得干燥品(孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮)17.5g，后两步收率86％。
实施例子3
由5-a-孕甾-16-烯-3β-醇-20-酮制备孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮，其反应原理如图4所示，具体反应步骤如下：
环氧化反应：
在250ml四氢呋喃中加入25g 5-a-孕甾-16-烯-3β-醇-20-酮搅拌使其均匀。控制40℃温度以下，加入10ml H2O2，和15ml 25％(w/w)NaOH溶液。加完后，搅拌保温5～24小时，反应完全后，搅拌下，加入亚硫酸氢钠溶液(10％)直到用淀粉-碘化钾试纸测阴性为止。用醋酸(适量)调整溶液PH为6～7。加入150ml水，再减压蒸馏至反应液约100ml，冷却至室温。把反应液慢慢倾入300ml冷水中，搅拌60min。过滤，滤饼干燥，得干燥品(5a-孕甾-16α-17α-环氧-3β-醇-20-酮)23.9g，收率91％。
缩酮反应：
将37ml甲酸乙酯，20ml乙二醇，20ml原甲酸三乙酯分别加入到反应烧瓶中，搅拌，加入0.26g对甲苯磺酸。加入23g上步产品。搅拌6小时。取样做TLC分析。搅拌下，把反应液倒入由75ml甲醇和0.2g无水醋酸钠配制成的溶液中，控温0～20C。搅拌1小时，过滤，干燥，得干燥品(孕甾-16α-17α-环氧-3β醇-20-乙二醇缩酮)22.8g，收率88％。
加成反应：
将280ml乙醚投入到反应烧瓶，搅拌下投入22g上步产品，控温20-30℃，滴加格式试剂(CH3MgBr)110ml，保温搅拌5小时；蒸馏出部分乙醚，加入58ml甲苯，在30～90℃下保温搅拌18～24小时；取样做TLC分析，冷却至50～70℃。反应液慢慢加入到由冰醋酸30ml和水180ml配制溶液中，温度不得超过50℃。分相，水相用甲苯21ml×3进行提取。合并有机相(含加成产物孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-乙二醇缩酮)，进入下步反应。
水解反应：
将4.45ml浓盐酸加入到13ml水中，配制成盐酸溶液。把盐酸溶液加入到上步产品的甲苯溶液中，加热使温度升到30～70℃；保温搅拌至反应完全，取样做TLC分析，反应完成后，加入183ml水，用35％的氢氧化钠调节反应液的pH值到4.0-7.0。减压蒸馏浓缩，温度控制为40-60℃，真空度0.08Mpa以下，浓缩剩余料液体积约40--50ml时，加入200ml水，继续搅拌半小时。冷却到温度15℃时，保温搅拌30分钟，过滤，滤饼用的冷醋酸乙酯20ml洗涤，干燥，得干燥品(孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮)17.5g，后两步收率86％。
Claims (5)
1.一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，其特征是：包括环氧反应、缩酮反应、加成反应和水解反应，工艺过程如下：选取甾体化合物Ⅰ为反应起始物，将其加入有机溶剂中，加入氧化剂和碱与起始物发生环氧反应，反应结束后分离干燥得到中间体环氧化物；将环氧反应制得的中间体环氧化物加入有机溶剂中，加入二醇化合物和催化剂与中间体环氧化物发生缩酮反应，反应结束后分离干燥得到中间体缩酮物；将缩酮反应得到的中间体缩酮物加入有机溶剂中，滴加格氏试剂与中间体缩酮物发生加成反应，反应结束后分离得到中间体加成物；将加成反应得到的中间体加成产物加入有机溶剂中，加入酸与中间体加成产物发生水解反应，反应结束后分离干燥得到具有16-β-甲基甾体类药物中间体甾体化合物Ⅱ，所述的甾体化合物Ⅰ和Ⅱ中的R=OH,OCOCH3；R1=OH；R2=CH3；R3=CH3：
Ⅰ Ⅱ 。
2.根据权利要求1所述的具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，其特征在于：环氧反应使用的有机溶剂是甲醇、卤代烃类、醚类中的一种或多种的混合，使用的碱类是氢氧化钠、氢氧化钾，碱的加入方式以溶液形式，使用的氧化剂为双氧水，参与环氧反应的起始物、碱和氧化剂的摩尔比为1： 1.1～2：1.5～3，环氧反应的温度为-10℃到60℃，时间为5～24h。
3.根据权利要求1所述的具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，其特征在于：缩酮反应使用的有机溶剂是乙酸乙酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯和甲醇、乙醇，使用的二醇类化合物是乙二醇，使用的催化剂为对甲苯磺酸，参与缩酮反应的中间体环氧化物、二醇类化合物、催化剂的摩尔比为1： 1.5～8：0.02～0.1，缩酮反应的温度为-10℃到80℃，时间为6～10h。
4.根据权利要求1所述的具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，其特征在于：加成反应使用的有机溶剂是四氢呋喃、乙醚，使用的格氏试剂由溴甲烷和镁或碘甲烷和镁或氯甲烷和镁制备，加成反应的温度为0℃到80℃，反应进行一段时间后用苯或甲苯替换四氢呋喃或乙醚继续进行加成反应，参与加成反应的中间体缩酮物格氏试剂的摩尔比为1：1～7，反应的时间为8～24h。
5.根据权利要求1所述的具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，其特征在于：水解反应使用的有机溶剂是卤代烃中的一种或多种，使用的酸是盐酸，酸加入方法以溶液的形式，参与水解反应的中间体加成物、酸的摩尔比为1：0.3～2，反应温度为0℃到80℃，时间为5h。
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method of intermediate of steroidal drug with 16-beta-methyl Effective date of registration: 20160929 Granted publication date: 20110810 Pledgee: Bank of Communications Ltd. the Guangxi Zhuang Autonomous Region branch Pledgor: GUANGXI WANDE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2016450000013 |
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| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20211020 Granted publication date: 20110810 Pledgee: Bank of Communications Ltd. the Guangxi Zhuang Autonomous Region branch Pledgor: GUANGXI WANDE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2016450000013 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110810 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |