CN102964415B - 一种黄体酮中间体3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及黄体酮中间体3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮的合成方法改进，包括如下的步骤：
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成方法，特别是涉及一种黄体酮中间体3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮的合成方法。
背景技术
黄体酮（4-孕甾烯-3,20-二酮）的结构式为：
黄体酮是孕激素药物和重要的中间体。黄体酮中间体3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮传统的合成工艺是以双烯醇酮醋酸酯为原料，在乙醇中与氢气和活性镍存在下得3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮-3-醋酸酯，再经碱水解得到中间体----3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮的粗品，粗品中约含有5%左右的杂质，需要精制为含量98.5%以上方可进行黄体酮下步沃氏氧化反应。
3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮粗品中约4%的杂质为3β，20-二羟基-5-孕甾烯-20-酮。该杂质是由于氢化反应过程中吸氢过量，生成C20(R)、C20(S)-羟基差向异构体副产物。文献《孕甾双烯酮催化加氢所得差向异构体的分离及其绝对构型的测定》（兰州大学学报 自然科学版，1988,24,163-165）中综述了杂质的产生原理及分析方法。文献《3β-羟基-孕甾-5-烯-20-酮-3-醋酸酯的合成工艺改进》（中国医药工业杂志，2002,33,528-529）中报道了工业化氢化反应中产生杂质的处理方案及生产应用。
黄体酮中间体3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮传统的合成工艺中由于催化氢化工序生产过程中不易控制、催化剂活性镍的用量过大，无法避免地会出现吸氢过量致使20位酮基被转化成不需要的C20(R)、C20(S)-羟基的混合物。在生产过程中需对中间体进行精制处理以及为了降低生产成本，需要对氢化反应过头的杂质进行琼斯氧化、水解两步反应才能用于制备目标产物黄体酮。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种黄体酮中间体3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮的合成方法，本发明方法具有中间体不需精制一次质量收率高、生产成本低、产品纯度高、适合工业化生产的优点。
本发明的技术方案是采用如下工艺路线实现的：
本发明具体包括如下的步骤：
步骤⑴：以双烯醇酮醋酸酯为原料（Ⅱ），通过一步缩酮保护的方法制备化合物3β-羟基-5，16-孕甾二烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅲ）；
步骤⑵：将化合物3β-羟基-5，16-孕甾二烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅲ）通过一步氢化反应制备化合物3β-羟基-5-孕甾烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅳ）；
步骤⑶：将化合物3β-羟基-5-孕甾烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅳ）通过一步碱水解反应制备化合物3β-羟基-5-孕甾烯- 20,20-亚乙二氧（Ⅴ）；化合物（Ⅴ）再通过一步反应制备3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮（Ⅰ）。
本发明较好的技术方案是：步骤⑴是在乙二醇的作用下，采用二氯甲烷或三氯甲烷或苯或甲苯作为溶剂下进行，所使用的催化剂为盐酸吡啶或对甲苯磺酸。
其中步骤⑵是在氢气及催化剂钯炭的作用下进行反应。使用的钯炭为钯含量1%～5%的钯炭催化剂。
其中步骤⑶首先在甲醇做溶剂下与碱作用进行碱水解反应，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钾或碳酸钠；碱水解反应完全后，直接在甲醇溶剂中与对甲苯磺酸或质量百分比浓度≥35%的精制盐酸或质量百分比浓度为5%～15%的硫酸水溶液中作用进行酸解反应得到3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮。
本发明的制备方法进一步说明如下：使用双烯醇酮醋酸酯（Ⅱ）与乙二醇在盐酸吡啶的作用下缩酮得到3β-羟基-5，16-孕甾二烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅲ），其中Ⅱ与乙二醇的质量比为1：3～9，优选1:3～5，Ⅱ与盐酸吡啶的质量比为1：0.04～0.08，优选:1:0.05～0.06。双烯醇酮醋酸酯和乙二醇、盐酸吡啶于-5℃～50℃，优选15℃～25℃下，反应约4-6小时，反应完全。溶剂选用二氯甲烷或三氯甲烷。
3β-羟基-5，16-孕甾二烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅲ）与氢气在钯含量2%的钯炭催化剂存在下进行氢化反应。其中Ⅲ与2%钯炭的质量比为1:0.01～0.04，优选1:0.01～0.03；反应温度为15℃～50℃，优选36℃～40℃；反应压力为0.02MPa～0.10MPa,优选0.04MPa～0.06MPa。
3β-羟基-5-孕甾烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅳ）在氢氧化钠或氢氧化钾的作用下进行碱水解反应，其中Ⅳ与氢氧化钠的质量比为1:0.05～0.08，优选1:0.05～0.06；反应温度5℃～64℃，优选25℃～30℃。
3β-羟基-5-孕甾烯- 20,20-亚乙二氧（Ⅴ）在质量百分比浓度≥35%的精制盐酸作用下进行酸解反应，其中Ⅳ与质量百分比浓度≥35.0%精制盐酸的质量比为1:0.5～0.7，优选1:0.5～0.6；反应温度5℃～30℃，优选15℃～20℃。
钯炭催化剂根据其有效含量常见规格有1%～5%，本发明采用的钯炭催化剂的规格为2%，若选用其他规格可按有效含量折算用量。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.在双烯醇酮醋酸酯进行催化氢化反应前，先将易于发生氢化反应的20位酮基进行缩酮保护后再进行催化氢化反应。这样可以避免产生不需要的20位羟基副产物，减少了精制工序和副产物氧化回收处理工序；
2.在进行催化氢化反应时，使用钯含量2%的钯炭催化剂替代过量很多的活性镍催化剂。这样在生产过程中可以大大提高安全性、易于进行反应控制、有助于提高产品质量；
3.在进行3位醋酸酯水解和20位缩酮去保护反应时，采用一勺烩工艺。在甲醇溶剂中，先在碱性条件下进行3位醋酸酯碱水解反应；碱水解反应完全后，水解产物不经过出料分离直接与酸进行缩酮去保护的酸解反应。这样有效地保证了本发明工艺路线的收率水平；
4. 本发明减少了传统合成工艺的精制工序和副产物氧化回收处理工序。其质量总收率达86%以上，比现有技术收率（80%～82%）高4个百分点以上；产品不需精制纯度可达到99.0%以上，高于现有技术纯度（98.5%）的标准。
具体实施方式
以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
实施例一
1、制备化合物3β-羟基-5，16-孕甾二烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅲ）
首先，依次将450kg的二氯甲烷、150kg的原甲酸三乙酯、150kg的乙二醇、50kg的双烯醇酮醋酸酯、2.5kg的盐酸吡啶加入反应器中，搅拌均匀并于20℃保温5小时进行反应；待反应完毕，降温至5℃以下，开始滴加三乙胺，控温5℃～10℃滴加，加毕搅拌30分钟；减压蒸干所有溶剂后，再用20kg的甲醇夹带，再蒸干甲醇后，加入50kg甲醇回流30分钟；回流状态下，滴加150kg纯水，加毕再回流1小时；降温至5℃以下，继续搅拌30分钟后，静置2小时以上，离心甩干，用水洗后干燥，得到55.7kg化合物（Ⅲ）。
2、制备化合物3β-羟基-5-孕甾烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅳ）
首先，将480kg的乙醇、30kg的化合物（Ⅲ）、0.6kg钯含量2%的钯炭、240kg的乙醇投入反应器中，搅拌均匀并升温至50℃，溶解30分钟以上；用氢气将反应器内的空气置换干净，再降温，于38℃氢气压力0.05MPa反应3小时；待反应完毕，用氮气将反应器内的氢气置换干净，过滤；滤液常压蒸馏回收大部分乙醇，在减压蒸干溶剂，降温至5℃以下，慢慢加入500kg纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，离心甩干，干燥，得到29.9kg化合物（Ⅳ）。
3、制备化合物3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮（Ⅰ）
首先，将240kg甲醇、25kg化合物（Ⅳ）、1.5kg氢氧化钠投入反应器中，于25℃保温反应2小时；待反应完毕，降温至10℃以内，滴加15kg质量百分比浓度≥35.0%的精制盐酸，控温10℃～15℃滴加，加毕于17℃反应5小时；待反应完毕，降温至5℃以下，慢慢滴加17.5kg碳酸氢钠溶于125kg纯水的溶液，中和至pH＞6.5，减压蒸干甲醇后，降温至5℃以下，慢慢加入400kg纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，离心甩干，用水洗后干燥，得到19.4kg3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮，纯度99.1%。
实施例二
1、制备化合物3β-羟基-5，16-孕甾二烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅲ）
首先，依次将550kg的三氯甲烷、150kg的原甲酸三乙酯、180kg的乙二醇、50kg的双烯醇酮醋酸酯、1.8kg的对甲苯磺酸加入反应器中，搅拌均匀并于25℃保温4小时进行反应；待反应完毕，降温至5℃以下，开始滴加三乙胺，控温5℃～10℃滴加，加毕搅拌30分钟；减压蒸干所有溶剂后，再用20kg的甲醇夹带，再蒸干甲醇后，加入50kg甲醇回流30分钟；回流状态下，滴加150kg纯水，加毕再回流1小时；降温至5℃以下，继续搅拌30分钟后，静置2小时以上，离心甩干，用水洗后干燥，得到55.5kg化合物（Ⅲ）。
2、制备化合物3β-羟基-5-孕甾烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅳ）
首先，将480kg的乙醇、30kg的化合物（Ⅲ）、0.6kg钯含量2%的钯炭、240kg的乙醇投入反应器中，搅拌均匀并升温至50℃，溶解30分钟以上；用氢气将反应器内的空气置换干净，再降温，于38℃氢气压力0.05MPa反应3小时；待反应完毕，用氮气将反应器内的氢气置换干净，过滤；滤液常压蒸馏回收大部分乙醇，在减压蒸干溶剂，降温至5℃以下，慢慢加入500kg纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，离心甩干，干燥，得到29.8kg化合物（Ⅳ）。
3、制备化合物3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮（Ⅰ）
首先，将240kg甲醇、25kg化合物（Ⅳ）、1.3kg氢氧化钾投入反应器中，于25℃保温反应2小时；待反应完毕，降温至10℃以内，滴加15kg质量百分比浓度≥35.0%的精制盐酸，控温10℃～15℃滴加，加毕于17℃反应5小时；待反应完毕，降温至5℃以下，慢慢滴加17.5kg碳酸氢钠溶于125kg纯水的溶液，中和至pH＞6.5，减压蒸干甲醇后，降温至5℃以下，慢慢加入400kg纯水，继续降温至5℃以下，搅拌30分钟后，静置2小时以上，离心甩干，用水洗后干燥，得到19.5kg3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮，纯度99.0%。
Claims (2)
1.一种黄体酮中间体3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮的合成方法，包括如下步骤：
该合成路线由以下反应步骤构成：
⑴ 、20-位酮基保护
以双烯醇酮醋酸酯（Ⅱ）为起始原料在乙二醇的作用下，采用二氯甲烷或三氯甲烷或苯或甲苯作为溶剂下进行，所使用的催化剂为盐酸吡啶或对甲苯磺酸，得到化合物3β-羟基-5，16-孕甾二烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅲ）；
⑵ 、△16-烯键加氢
步骤⑴得到的化合物（Ⅲ）在氢气作用下进行，所使用的催化剂为钯炭，得到化合物3β-羟基-5-孕甾烯-3-醋酸酯-20,20-亚乙二氧（Ⅳ）；
⑶ 、3-位酯水解和20-位缩酮去保护
步骤⑵得到的化合物（Ⅳ）首先进行的碱水解反应是在甲醇作溶剂下进行，所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，得到化合物3β-羟基-5-孕甾烯- 20,20-亚乙二氧（Ⅴ）；
碱水解反应完全后，得到的化合物（Ⅴ）不经过出料工序直接在甲醇中与质量百分比浓度≥35.0%的精制盐酸作用进行酸解反应得到3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮（Ⅰ）。
2.根据权利要求1的一种黄体酮中间体3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮的合成方法，其特征在于：反应步骤⑵中，在△16-烯键进行催化氢化反应时，所使用的钯炭催化剂为钯含量2%的钯炭催化剂。
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