CN1035948C - 孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮衍生物的制备方法 - Google Patents

孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明的主题是孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮的新的取代的16-甲基甾类衍生物、其制备方法和在制备16-亚甲基甾类化合物中的应用、以及新的中间体。

Description

孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮衍生物的制备方法
本发明的主题是孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮的新的取代的16-甲基甾类衍生物、其制备方法和在制备16-亚甲基甾类化合物中的应用、以及新的中间体。
因此，本发明的主题是式(I)化合物：
Figure C9210500500071
其中 代表3-酮△4体系、或3-酮△1，4体系、或3-OR4△5体系，其中R4代表氢原子或羟基保护基；R代表甲基、-CH2OH或-CH2OR′，其中R′代表羟基保护基；R1和R1′可以相同或不同，代表甲基、在β位没有氢原子的含5至个碳原子的支链烷基、含至多10个碳原子的芳基、含至多10个碳原子和一个或多个选自氮、硫和氧的杂原子的杂芳基、或苄基；n和m可以相同或不同，代表0或1；R2和R3代表氢原子，或R2代表氟原子，R3代表甲酰氧基或乙酰氧基；在9(11)位上的虚线表示可能存在第二条键。
具体地说，R′可以代表含1至6个碳原子的烷基，更具体地说为甲基、乙基、直链或支链丙基、或直链或支链丁基。
具体地说，R′还可以代表含1至6个碳原子的酰基，更具体地说为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或新戊酰基。
具体地说，R′还可以代表芳烷基，具体说为苄基、四氢吡喃基、烷基、芳基或芳烷基甲硅烷基，特别是三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基或二苯基叔丁基甲硅烷基。
上面所列的R′的定义并非限定性的，与上述方法的操作条件相适应的、本领域技术人员已知的任何羟基保护基均是适用的。
当R1和R1′代表含5至8个碳原子的烷基时，该烷基为新戊基或在β位没有氢原子的类似的高级烷基。
当R1和R1′代表芳基时，该芳基优选为苯基、被一个或两个甲基取代的苯基、或萘基。
当R1和R1′代表杂芳基时，该杂芳基优选为吡啶基、噻唑基或苯并噻唑基。
当R4代表羟基保护基时，该保护基优选为上述R′基团之一。
在式(I)产物中，可以述及式(I′)产物：
Figure C9210500500091
其中，R、R1、R1′、R2、R3、m和n如上所定义，1(2)位和9(11)位上的虚线表示可能存在第二条键。
本发明更为具体的主题是前面定义的式(I)化合物，其中R代表甲基、-CH2OH、或-CH2OR″，其中R″代表含1至4个碳原子的烷基、含1至5个碳原子的酰基或苄基；R1和R1′可以相同或不同，代表甲基、苯基、甲苯基或苄基；n、m、R2、R3及虚线如上所定义。
在如前面定义的式(I)化合物中，本发明的主题是：
——对应于式(IA)的如前面所定义的式(I)化合物：其中K、R、R1、R1′、R2、R3及虚线如前面所定义；——对应于式(IB)的如前面所定义的式(I)化合物：
Figure C9210500500101
其中K、R、R1、R1′、R2、R3及虚线如前面所定义；——对应于式(IC)的如前面所定义的式(I)化合物：
Figure C9210500500102
其中K、R、R1、R1′、R2、R3及虚线如前面所定义。在作为本发明主题的式(I)化合物中，还可以提到如下化合物，其特征在于：
Figure C9210500500103
代表3-酮△1，4体系；R代表-CH2-OR″，R″如前面所定义；R2和R3代表氢原子；9(11)位上的虚线代表第二条键。
在式(I)化合物中，下列化合物是本发明非常具体的主题：
——21-乙酰氧基-16α[双(苯硫基)甲基]-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；
——21-乙酰氧基-16α-[(苯硫基)(苯亚磺酰基)甲基]-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；
——21-乙酰氧基-16α-[双(苯亚磺酰基)甲基]-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮。
本发明的另-个主题是如上定义的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，使式(II)化合物在碱性介质中与式(P)试剂作用，得到式(III)化合物，使式(III)化合物在酸存在下与式HS-R1′(其中R1′具有上述定义)的硫醇或硫酚作用，得到式(IA)化合物：
Figure C9210500500111
其中K、R、R2、R3和虚线具有上面给出的定义
R1S-CH2-NO2                         (P)其中R1具有上面给出的定义其中K、R、R1、R2、R3和虚线具有上面给出的定义
Figure C9210500500121
其中K、R、R1、R1′、R2、R3和虚线具有上述定义，该化合物相应于m和n等于0的式(I)化合物；如果合适，使该式(IA)化合物与一当量的氧化剂作用，得到式(IB)化合物：其中K、R、R1、R1′、R2、R3和虚线具有上述定义，该化合物相应于m和n中一个等于1，另一个等于0的式(I)化合物；或者使该式(IA)化合物与至少两当量的氧化剂作用，得到式(IC)化合物：
Figure C9210500500131
其中K、R、R1、R1′、R2、R3和虚线具有上述定义，该化合物相应于m和n等于1的式(I)化合物。
本发明的一个具体的主题是一种根据前述内容的方法，其特征在于，使式(II )化合物在碱性介质中与式(P)试剂作用，得到式(III)化合物，使式(III)化合物在酸存在下与式HS-R1′(其中R1′具有上述定义)的硫醇或硫酚作用，得到式(IA)化合物；其中K、R、R2、R3和虚线具有上述定义
   R1S-CH2-NO2                         (P)其中R1具有上述定义其中K、R、R1、R2、R3和虚线具有上述定义
Figure C9210500500142
其中K、R、R1、R1′、R2、R3和虚线具有上述定义，该化合物相应于m和n等于0的式(I)化合物；使该式(IA)化合物与至少两当量的氧化剂作用，得到式(IC)化合物：其中K、R、R1、R1′、R2、R3和虚线具有上述定义，该化合物相应于m和n等于0的式(I)化合物。
式P试剂对式(II)化合物的作用在碱存在下进行，所述碱具体说可以是含氨基的碱，例如仲胺或叔胺，如二乙胺或三乙胺、二氮杂双环十一碳烯(DBU)、二氮杂双环壬烯(DBN)：乙酸盐；碳酸盐；氢化物；氢氧化物或碱金属醇盐，优选使用催化量的强碱。
该操作在有机溶剂中进行，例如，溶剂可以是醚，如四氢呋喃或二噁烷：醇，如甲醇或乙醇；芳香族溶剂，如苯或甲苯；还可以是二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氯甲烷。
硫醇或硫酚的作用由酸来催化，所述酸优选弱酸，特别可以是羧酸，如甲酸、乙酸或丙酸；路易斯酸，如氯化锌或氯化铝；还可以是磷酸。如果合适的话，所述酸也可以用作溶剂。溶剂也可以是芳香族溶剂，如苯或甲苯。显然，如果合适，所选择的反应条件应当与化合物(II)所带的羟基保护基相适应，更一般地说，应当与希望保护的分子结构相适应。这是本领域技术人员已知的。
用于将式(IA)化合物转化为单亚砜或二亚砜的氧化剂可以是过酸，如间氯过苯甲酸、过苯甲酸、过苯二甲酸、单过氧邻苯二甲酸的镁盐；还可以是有羧酸如乙酸存在的过氧化氢；还可以是高碘酸盐、过硼酸盐或过硫酸盐，特别是钠盐或钾盐。
本发明的另一个主题是如上定义的式(III)化合物，它可以作为新的工业化合物，特别是用作制备式(I)化合物的中间体。
本发明的另一个主题是如上定义的式(I)化合物在制备式(A)化合物中的应用：
Figure C9210500500161
其中K、R、R2、R3和虚线具有上述定义，
其特征在于：
——使如上定义的式(IA)化合物与至少两当量的氧化剂作用，得到如上定义的式(IC)化合物，将式(IC)化合物趁热与亲硫试剂作用，得到预期的式(A)化合物：
——或者使如上定义的式(IC)化合物趁热与亲硫试剂作用，得到预期的式(A)化合物；
——或者将如上定义的式(IB)化合物加热，如果合适则在亲硫试剂存在下加热，得到式(IV)化合物：
Figure C9210500500162
其中K、R、R1′、R2、R3和虚线具有上述定义，16(17)和16(16′)位上的虚线表示存在乙烯基和烯丙基硫醚混合物，波状线表示存在异构体混合物，使式(IV)化合物与至少一当量的氧化剂作用，得到式(V)化合物：其中K、R、R1′、R2、R3、虚线及波状线具有上述定义，使式(V)化合物趁热与亲硫试剂作用，得到预期的式(A)化合物。
在本发明的应用中，可以：
——分离或不分离式(IC)的二亚砜；
——只通过加热先除去式(IC)二亚砜上的第一个-S[O]R1基团，得到如上定义的式(V)的单亚砜化合物，然后通过趁热与亲硫试剂作用，经过以后将进一步描述的次磺酸酯形式的中间体，除去第二个-S[O]R1基团；
——分离或不分离如此得到的式(V)单亚砜；
——只通过加热除去式(IB)化合物上的-S[O]R1基团；
——分离或不分离通过氧化式(IV)化合物所得到的式(V)单亚砜。
在本发明的应用中用于将式(IA)化合物转化为式(IC)化合物，或将式(IV)化合物转化为式(V)化合物的氧化剂是上面曾经提到的那些氧化剂。
亲硫试剂可以是，例如，三苯基膦、三甲基膦或三乙基膦；亚磷酸三苯基酯、三甲基酯或三乙基酯；亚磷酸二甲基酯或二乙基酯；仲胺，如二乙胺；亚磷酸；硫醇，如苯硫酚或甲硫醇；也可以是硫代硫酸盐或亚硫酸氢盐，如钠盐。特别优选的是三苯基膦。
该操作在有机溶剂或有机溶剂混合物中，最好在回流下进行。溶剂具体可以是芳香族溶剂，如苯、甲苯、二甲苯，也可以是环己烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、单甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚，如果适合也可以与质子性溶剂特别是醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)混合。
如果合适，该操作在碱性碳酸盐如碳酸钠或碳酸钙存在下进行。
附带提一下，在反应过程中可能存在式(V)亚砜的烯丙基形式与次磺酸酯形式(Va)的平衡，式(Va)化合物经还原生成所需的化合物(A)。
本发明的一个具体的主题是如上所述的应用，其特征在于，使如上定义的式(IA)化合物与至少两当量的氧化剂作用，得到如上定义的式(IC)化合物，将此化合物趁热与亲硫试剂作用，得到预期的式(A)化合物。
本发明的另一具体主题是如上所述的应用，其特征在于，使如上定义的式(IC)化合物趁热与亲硫试剂作用，得到预期的式(A)化合物。
当然，有可能使用本领域技术人员已知的方法使所得到的含有一个或两个被护羟基的产物去保护。
本发明最后一个主题是，作为新的工业化合物，特别是作为本发明应用中有用中间体的如上定义的式(IV)化合物，以及式(Vb)化合物和式(Vc)化合物：
Figure C9210500500191
它对应于如上定义的式(V)化合物，其中16(17)和16(16′)位上的虚线代表只存在于16(16′)位上的第二条键；它对应于如上定义的式(V)化合物，其中16(17)和16(16′)位上的虚线代表只存在于16(17)位上的第二条键，但是其中R代表甲基，R2和R3代表氢原子且9(11)位上有双键的化合物除外。
R代表甲基的式(A)化合物已具体描述在美国专利3354184、3178462、3312692、3359287、3064015、3519619中，或者可以通过本领域技术人员已知的方法，由这些专利中所描述的化合物制得。R代表游离或被护-CH2OH的化合物本身描述在例如德国专利1263765、1263766；美国专利3350394、4567001、3354184；法国专利1285336或欧洲专利104054或174496中，或者可以通过本领域技术人员已知的方法，由这些专利或美国专利3309272或3178462中所描述的化合物制得。
式(A)化合物可用作合成有治疗活性的化合物的中间体。
R代表甲基的式(II)化合物特别描述于美国专利2705719、2817671；法国专利1058850；比利时专利711016或英国专利881501、2199325，或者可以通过本领域技术人员已知的方法，由这些专利以及德国专利2207420或美国专利4113722和3976638所述的化合物制得。R代表游离或被护-CH2OH的式(II)化合物描述于例如美国专利2802839、2745852、2773058、2864834；比利时专利540478或789387；德国专利2207420；荷兰专利6902507或苏联专利819119，或者可以通过本领域技术人员已知的方法，由这些专利以及美国专利3976638或2966504、欧洲专利123736或加拿大专利760431所述的化合物制得。
R1代表甲基和苯基的式(P)试剂描述于J.Chem.Soc.Chem.Comm.1983，835，1978，362或J.Org.Chem.1978，43.3101。式(P)的其他试剂可以通过上述参考文献中描述的类似方法进行制备。
下列实施例说明本发明，但并不限制本发明。实施例1：21-乙酰氧基-16α-[双(苯硫基)甲基]-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮
步骤A：21-乙酰氧基-16α-[(苯硫基)硝基甲基]-1，4，9(11)-孕甾三烯-3，20-二酮
在惰性气氛下，于阴暗处将2.01g 21-乙酰氧基-1，4，9(11)，16-孕甾四烯-3，20-二酮和1.1g(苯硫基)硝基甲烷溶于无水THF(20ml)和叔丁醇(20ml)的混合物中。加入0.8ml DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯)，将反应混合物在室温下搅拌8小时。然后加入2g柠檬酸在50ml水中的溶液。用二氯甲烷萃取，经硅胶过滤，用硫酸钠干燥，然后滤出溶剂并减压蒸发，得到3.73g粗产物。将粗反应产物溶解在戊烷(75ml)-乙醚(30ml)混合物中，除去过量的(苯硫基)硝基甲烷。得到2.79g 21-乙酰氧基-16α-[(苯硫基)硝基甲基]-1，4，9(11)-孕甾三烯-3，20-二酮。M.p＝92-100℃。
IR光谱(cm-1)：1740(s)；1720(s)；1655(s)；1615(w)；1595(w)；1540(s)(NO2)；885(w)(C-SPh)
NMR 1H谱：
2个可见的异构体：0.72和0.73(3H，s，Me-18)；1.41(3H，s，Me-19)；2.17和2.20(3H，s，COCH3)；2.67和2.97(1H，d，J＝9，2Hz C17-H)；3.60(1H，m，W1/2＝35Hz，C16-H)；4.43和4.75(2H，AB体系，J＝16，9Hz)和4.58和4.88(2H，AB体系，J＝17，0Hz)；5.38(1H，d，J＝8，14Hz，C16′-H)和5.43(1H，d，J＝5，9Hz，C16′-H)；5，55(1H，大峰，W1/2＝10Hz，C11-H)；6.08(1H，大峰，W1/2＝10Hz，C4-H)；6.30(1H，d-d，J＝10，2Hz，J＝1.7Hz C2-H)；7.17(1H，d，J＝10，2Hz，C1-H)，7.34-7.48(5H，大峰).
NMR 13C谱：
30个碳原子，2个异构体：
偶数29.87和30.65(s)；32.00(s)；34.60(s)；44.38和
44.60(q)；45.91(q)；69.01(s)；130.58(q)；130.98(q)；143.21
和143.34(q)；166.03(q)；170.40(q)；186.24(q)；201.40和
201.65(q).
奇数：13.64(p，18-Me)；20.52(p，COCH3)；26.61(p，19-Me)；
36.29(t)；40.05和40.17(t)；40.97(t)；52.21和52.62(t)；
61.95(t)；98.03和98.54(t)；119.65(t)；124.18(t)；
127.62(t)；129.71(t)；129.87(t)；132.94(t)；133.23(t)；
154.17(t).
质谱：m/z＝512(M+)483；391；314；213。
步骤B：21-乙酰氧基-16α-[双(苯硫基)甲基]1，4，9(11)-孕甾三烯-3，20-二酮
在氮气氛下将苯硫酚(5ml)和2ml乙酸混合在一起，并加热至沸点。加入2.51g 21-乙酰氧基-16α-[(苯硫基)硝基甲基]-1，4，9(11)-孕甾三烯-3，20-二酮，使混合物回流4小时30分钟。当混合物冷却下来时立即加入乙醚(25ml)。用饱和碳酸氢钠溶液中和乙酸之后，加入25ml乙醚。回收有机相，用水洗，然后干燥并浓缩。得到4g棕色油状物。将粗反应产物溶解在乙醚(25ml)-戊烷(100ml)混合物中，除去过量的苯硫酚。用硅胶色谱法(洗脱液：乙醚-二氯甲烷9-1)提纯后得到1.70g预期的二硫化物衍生物，M.p＝98-100℃。
[α]D＝-13.4°(C＝12.7mg/ml；氯仿)。
IR光谱(cm-1)：1750(s)；1720(s)；1665(s)；1630(m)；1610(w)；1585(w)；1550(w)；1480(w)；1440(w)；1410(w)；1370(w)；1270(m)；1120(w)；1155(w)；1070(m)；1050(m)；1025(m)；890(m).
NMR 1H谱：0.61(3H，s，Me-18)；1.37(3H，s，Me-19)；2.10(3H，s，COCH3)；2.87(1H，d，J＝9，2Hz，C17-H)；3.31(1H，m，W1/2＝19Hz，C16-H)；4.25和4.68(2H，AB体系，J＝16.9Hz)；4.33(1H，d，J＝4.8Hz，C16′-H)；5.47(1H，大峰，W1/2＝9Hz(C11-H)；6.03(1H，大峰，W1/2＝5Hz，C4-H)；6.23(1H，d-d，J＝10，1Hz，J＝1，7Hz，C2-H)；7.10(1H，d，J＝10，2Hz，C1-H)，7.18-7.41(10H，大峰).
NMR 13C谱：偶数：30.86(s)；32.14(s)；34.64(s)；40.23(s)；44.54(q)；134.40(q)；143.38(q)；154.45(q)；166.50(q)；170.32(q)；186.31(q)；202.50(q).奇数：13.81(p)；20.53(p)；26.61(p)；36.50(t)；43.52(t)；45.98(t)；52.75(t)；62.47(t)；64.64(t)；69.09(t)；119.89(t)；124.03(t)；127.49(t)；127.88(t)；127.97(t)；129.16(t)；132.27(t)；132.57(t).
质谱：m/z＝489(M+-Sph)。实施例2：21-乙酰氧基-16α-[(苯硫基)-(苯亚磺酰基)甲基]-1，4，9(11)-孕甾三烯-3，20-二酮
将60mg实施例1中得到的二硫化物溶于1ml二氯甲烷中，使整个体系冷却至-60℃。加入26mg间氯过苯甲酸。1小时后，再加入5mg间氯过苯甲酸。反应混合物在-60℃再放置1小时。加入2ml饱和碳酸氢钠溶液，使混合物恢复到室温，用二氯甲烷(2×1.5ml)萃取。有机相用水(3×2ml)洗涤，然后干燥并减压蒸除溶剂。得到56mg预期的粗制单亚砜。
该衍生物不稳定，须保存在冰箱中。实施例3：21-乙酰氧基-16α-[双(苯亚磺酰基)甲基]-1，4，9(11)-孕甾三烯-3，20-二酮
将1.09g实施例1中得到的产物溶于10ml二氯甲烷中并冷却到-78℃。加入796mg 80％的间氯过苯甲酸，使反应混合物在-78℃保持3小时。加入15ml饱和碳酸氢钠溶液；立即使混合物升至室温并用二氯甲烷萃取。然后用水洗涤有机相，干燥并减压蒸除溶剂。得到的二亚砜通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷：乙酸乙酯1/1)纯化，得到649mg预期的化合物。
IR光谱(cm-1)：3050，2960，2920，1745(s)，1720(s)，1660(s)，1625，1615(m)，1580，1450(m)，1375，1320，1270，1240(s)，1150(m)，1090(m)，1050(m)，890.
NMR 1H谱：第一个异构体：0.62(3H，s，Me-18)；1.40(3H，s，Me-19)；2.18(3H，s，COCH3)；3.43-3.54(3H，16-H，16′-H和17-H)；4.29和4.59(2H，AB体系，J＝16.6Hz)；5.51(1H，大峰，W1/2＝10Hz，C11-H)；6.08(1H，大峰，W1/2＝5Hz，C4-H)；6.28(1H，d-d，J＝10.2Hz，J＝1.7Hz，C2-H)；7.15(1H，d，J＝10，1Hz，C1-H)，7.31-7.66(10H，大峰).第二个异构体：0.68(3H，s，Me-18)；1.40(3H，s，Me-19)；2.13(3H，s，COCH3)；3.54-3.62(3H，16H，16′-H和17-H)；4.44和4.79(2H，AB体系，J＝16.5Hz)；5.58(1H，大峰，W1/2＝10Hz，C11-H)；6.08(1H，大峰，Wx＝5Hz，C4-H)；6.28(1H，dd，J＝10.2Hz，J＝17Hz，C2-H)；7.18(1H，d，J＝10.1Hz，C1-H)，7.31-7.66(10H，大峰).
实施例3′：21-乙酰氧基-16α-[(苯硫基)-(苯亚磺酰基)]和16α-[双(苯亚磺酰基)甲基]-1，4，9(11)-孕甾三烯-3，20-二酮
在氩气氛下将0.206g实施例1中得到的二硫化物用2ml乙酸稀释。用冰浴将混合物冷却到0℃。向混合物中加入5滴30％过氧化氢。加入几滴二氯甲烷并使混合物升温。在室温下经21小时后，通过与实施例2的产物对比鉴定出所得到的大部分单亚砜。在室温下，在惰性气氛中使该反应继续进行约50小时，然后加水使反应停止。
按照实施例3的方法处理之后，得到预期的二亚砜，它与实施例3中所得到的产物相同。实施例4：21-乙酰氧基-16-亚甲基-17α-羟基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮
步骤A：21-乙酰氧基-16α-[(苯硫基)甲基]-1，4，9(11)，16-孕甾四烯-3，20-二酮和对应的16α-[(苯硫基)亚甲基]衍生物
将按照实施例2的方法由204mg二硫化物得到的单亚砜溶解在3ml无水甲苯中。加入101mg三苯膦，在氩气氛下将溶液加热回流15小时，加热6小时后加入55mg三苯膦。然后蒸除甲苯，产物通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯9/1然后3/1)纯化。得到16位(δ16-16′或δ16-17)双键位置上有异构的两个位置异构体的混合物143mg。
IR光谱(cm-1)：3020，2910，2820，1750(s)，1720(m)，1660(s)，1620(m)，1580，1550，1430，1370，1260，1040，880.
NMR 1H谱：0.80(3H，s，Me-18)；1.41和1.42(3H，s，Me-19)；2.18和2.19(3H，s，COCH3)；3.38(1H，m，W1/2＝10Hz，C17-H)；3.72和4.09(2H，AB体系，J＝13.6Hz，C16′-H)；4.44和4.67(2H，AB体系，J＝16.6Hz)和4.71和4.90(2H，AB体系，J＝17Hz)；5.50和5.59(1H，大峰，W1/2＝12.5Hz，C11-H)；6.09(1H，大峰，W1/2＝5Hz，C4-H)；6.30(1H，d-d，J＝10.2Hz，J＝1.7Hz，C2-H)；6.31和6.27(1H，d，J＝1.9Hz，C16′-H)，7.16-7.52(6H，大峰).
NMR 13C谱：偶数：32.03；34.27；34.66；36.66；37.12；37.77；40.41；44.05；45.97；47.09；68.08；69.01；134.58；136.18；143.06；143.79；144.11；145.90；151.58；166.37；170.29；186.34；193.57；200.77.奇数：14.16；16.02；20.53；26.54；28.72；35.73；51.19；63.20；117.37；119.84；120.23；123.97；126.43；127.43；128.54；129.02；129.09；131.72；154.47.质谱：m/z＝490，489，488(M+)，448，447，446(M+-COCH3)，430，415，387，319，207.
步骤B：21-乙酰氧基-16α-[(苯亚磺酰基)甲基]-1，4，9(11)，16-孕甾四烯-3，20-二酮和对应的16α-[(苯亚磺酰基)亚甲基]衍生物
在氮气氛下将按前面步骤所述方法得到的6.42g异构体混合物溶于100ml二氯甲烷中，将混合物冷却到-78℃。加入2.92g80％的间氯过苯甲酸，混合物在搅拌下保持约2小时。
混合物在低温下用饱和碳酸氢钠溶液处理，然后用水处理，接着干燥并蒸发至干。经硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯然后乙酸乙酯/甲醇9/1)纯化后，得到3.44g所需亚砜的混合物。
步骤C：21-乙酰氧基-16-亚甲基-17α-羟基-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮
将前面步骤中得到的产物溶于50ml甲苯和50ml甲醇的混合物中，加入2.68g三苯膦。混合物在85-90℃下加热20小时，然后冷却，蒸发溶剂。
经硅胶色谱法(洗脱液：乙醚/二氯甲烷/石油醚4/1/5)纯化后，得到1.97g预期的产物。用甲醇结晶后，M.p.＝213-215℃(分解)。
[α]D＝-32.8°(C＝10.5mg/ml；氯仿)。
IR光谱(cm-1)：3200；2900；2850；2250；1750(s)；1730(s)；1675(s)；1625；1605；1440；1410；1370；1235(s)；1075；915(s).
NMR 1H谱：0.70(3H，s，Me-18)；1.41(3H，s，Me-19)；2.17(3H，s，COCH3)；4.93和5.07(2H，AB体系，J＝17.6Hz)；5.02(1H，s，c＝CH2)；5.15(1H，s，c＝CH2)；5.60(1H，大峰，W1/2＝12Hz，C11-H)；6.07(1H，大峰，W1/2＝5Hz，C4-H)；6.29(1H，d-d，J＝10.2Hz，J＝1.4Hz，C2-H)；7.20(1H，d，J＝10.2Hz，C1-H).
NMR 13C谱：
偶数：31.96(s)；32.25(s)；33.36(s)；35.05(s)；46.04(q)；
45.45(q)；68.65(s)；89.65(q)；114.45(s)；142.28(q)；
152.64(q)；166.49(q)；170.64(q)；186.37(q)；204.00(q).
奇数：14.18(p)；20.60(p)；26.81(p)；36.38(t)；46.31(t)；
120.83(t)；124.05(t)；127.50(t)；154.51(t).实施例5：21-乙酰氧基-16-亚甲基-17α-羟基-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮
在氮气氛下将按实施例4步骤A所述方法得到的205mg混合物溶于3ml二氯甲烷中，并将混合物冷却至-78℃。加入91mg 80％的间氯过苯甲酸。反应2小时后起始产品完全消失。在低温下加入221mg三苯膦，然后减压蒸除二氯甲烷，并用3ml无水甲苯取而代之。加热回流2小时30分钟后，蒸发至干，经硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙醚4/1至0/1)纯化后，得到113mg预期的醇，它与实施例4中得到的产物相同。
M.p.＝213-215℃。实施例6：21-乙酰氧基-16-亚甲基-17α-羟基-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮
在氩气氛下将实施例3中得到的648mg二亚砜溶于10ml甲苯中，并将该溶液冷却到-60℃。加入500mg碳酸钙，将反应混合物加热至80℃二小时。然后加入540mg三苯膦及10ml甲醇。使所得到的溶液在80℃回流11小时，然后冷却并蒸发至干。经硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯7/3然后1/1)纯化，回收得到217mg预期的醇，它与实施例4中所得到的产物相同。
M.p.＝213-215℃。实施例6′：21-乙酰氧基-16-亚甲基-17α-羟基-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮
将在实施例3或3′中得到的287mg二亚砜溶于5ml无水甲苯中，并加入250mg碳酸钙。将溶液加热回流75分钟。加入5滴(1当量)亚磷酸三甲酯和5ml甲醇，在8小时和24小时之后再加入8滴三甲基膦。加热回流34小时后，用薄层色谱法观察到反应已经完全。将溶液冷却，然后加入15ml二氯甲烷和15ml水。将得到的混合物过滤，分离有机相和水相。得到的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥并除去溶剂后，得到256mg粗制预期产物。经硅胶色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯7/3然后1/1)纯化后得到64mg产物，其中36％是与实施例4中所得产物相同的纯的预期产物。M.p.＝213-215℃。实施例7：21-乙酰氧基-16-亚甲基-17α-羟基-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮
在氮气氛下，将702mg实施例1中得到的产物溶于10.5ml二氯甲烷中，并将该溶液冷却到-60℃。加入319mg 80％的间氯过苯甲酸。30分钟后，再加入243.6mg间氯过苯甲酸，将反应保持在-60℃至-40℃之间5小时。然后加入942mg三苯膦，减压蒸除二氯甲烷，并用11ml无水甲苯取而代之。使所得溶液回流7小时。冷却后蒸除溶剂，残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯1/0至1/1)纯化，回收到115mg预期的醇，它与实施例4中得到的产物相同。M.p.＝213-215℃。实施例8：16-亚甲基-17α-羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮
步骤A：16α-[(苯硫基)硝基甲基]-4-孕甾烯-3，20-二酮
在惰性气氛中，于阴暗处将138mg 4，16-孕甾二烯-3，20-二酮和110mg(苯硫基)硝基甲烷溶于2ml四氢呋喃和叔丁醇的混合物(1-1)中，然后加入0.1ml DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯)，将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后加入0.5g柠檬酸在5ml水中的溶液。用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂后，残余物经硅胶色谱法纯化，用乙醚洗脱，得到48.3mg预期的产物，该产物为差向异构体的2∶1混合物。
M.p.＝166-172℃。
IR光谱(CHBr3)：
1702，1660，1551cm-1
NMR谱 (200MHz)：1H：7.4(5H，m)；5.7(1H，s)；5.4(1H，2d)；3.55(1H，m)；2.87(1/3H，d，J＝8.8Hz)；2.64(2/3H，d，J＝8.8Hz)；2.23(2/3 3H，s)；2.16(1/3 3H，s)；1.18(3H，s)；0.71(3H，s).13C(ppm)：14.38；17.47；21.04；28.72；29.23；31.58；31.76；32.64；34.00；35.39；35.83；38.66；38.76；40.67；45.23；53.50；54.75；55.24；66.86；98.66；98.99；124.26；129.53；129.80；131.45；132.94；170.18；199.19；206.37.
步骤B：16-亚甲基-17α-羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮
按照实施例3给出的方法，用上面步骤A得到的产物为起始物进行操作，得到相应的二亚砜，按照实施例6给出的方法将此二亚砜转化，得到预期的16-亚甲基-17α-羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮(如美国专利3,354,184所述得到)。实施例9：3β-乙酰氧基-16-亚甲基-17α-羟基-5-孕甾烯-3，20-二酮
步骤A：3β-乙酰氧基-16α-[(苯硫基)硝基甲基]-5-孕甾烯-20-酮
在惰性气氛中，于阴暗处将124.3g 3β-乙酰氧基-5，16-孕甾二烯-20-酮和89.7mg(苯硫基)硝基甲烷溶于2ml四氢呋喃和叔丁醇的(1-1)混合物中，然后加入0.05ml DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯)，将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后加入0.5g柠檬酸在5ml水中的溶液。用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并过滤后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶色谱法纯化，用乙醚-石油醚(1-3)混合物洗脱，得到66mg预期的产物，该产物为差向异构体的2∶1混合物。M.p.＝135-159℃。
IR光谱(CHBr3)：
1720，1702，1551cm-1
NMR谱(200MHz)：1H：(△)7.4(5H，m)；5.35(1H，2d)；4.6(1H，m)；3.55(1H，m)；2.85(1/3H，d，J＝8，8Hz)；2.64(2/3H，d，J＝8.8Hz)；2.23(2/33H，s)；2.16(1/3 3H，s)； 2.04(3H，s)；1.02(3H，s)；0.66(3H，s).13C(ppm)：14.19；19.32；20.88；21.46；27.72；29.36；31.53；36.58；36.96；38.04；38.72；40.46；45.19；49.64；55.34；55.83；66.90；73.74；98.73；99.06；121.96；129.43；129.71；132.88；139.72；170.56；206.64.
步骤B：3β-乙酰氧基-16-亚甲基-17α-羟基-5-孕甾烯-3，20-二酮
按照实施例3给出的方法，用上面步骤A得到的产物作起始物进行操作，得到相应的二亚砜，按照实施例6给出的方法将此二亚砜转化，得到3β-乙酰氧基-16-亚甲基-17α-羟基-5-孕甾烯-20-酮(如美国专利3,519,619中所述)。实施例10：16-亚甲基-17α-羟基-4-孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮
步骤A：16α-[(苯硫基)硝基甲基]-4，9(11)-孕甾二烯-3，20-二酮
在惰性气氛中，于阴暗处将100mg孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮和100mg(苯硫基)硝基甲烷溶于1ml四氢呋喃和叔丁醇的(1-1)混合物中，然后加入30mg DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]十-碳-7-烯)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后加入0.5g柠檬酸在5ml水中的溶液。用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，残余物经硅胶色谱法纯化，用石油醚-乙酸乙酯(2-1)混合物洗脱，得到129mg预期的产物，该产物为差向异构体的2∶1混合物。用氯仿-甲醇混合物重结晶后，F＝198-200℃(分解)。
IR光谱(CHBr3)：
1707，1665，1614，1552cm-1
NMR谱(200MHz)：1H：(A)7.4(5H，m)；5.75(1H，s)；5.55(1H，m)；5.4(1H，2d)；3.6(1H，m)；2.95(1/3H，d，J＝9Hz)；2.75(2/3H，d，J＝9Hz)；2.24(2/3 3H，s)；2.17(1/3 3H，s)；1.34(3H，s)；0.65(3H，s).13C(ppm)：13.96；26.16；29.50；30.08；31.28；31.98；32.60；33.90；34.25；36.94；40.70；41.07；43.30；43.47；51.58；52.09；66.50；66.68；98.46；98.81；117.84；124.26；129.41；129.70；132.81；145.10；198.70；206.03.
步骤B：16-亚甲基-17α-羟基-孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮
按照实施例3给出的方法，用上面步骤A得到的产物作起始物进行操作，得到相应的二亚砜，按照实施例6给出的方法将此二亚砜转化，得到预期的16-亚甲基-17α-羟基-孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮(如美国专利3,359,287所述)。

Claims (5)

1.制备式(A)化合物的方法其中
Figure C9210500500022
代表3-酮△4体系，或3-酮△1，4体系，或3-OR4△5体系，其中R4代表氢原子或羟基保护基；R代表甲基、-CH2OH或-CH2OR′，其中R′代表羟基保护基；R2和R3代表氢原子，或R2代表氟原子，R3代表甲酰氧基或乙酰氧基；9(11)位上的虚线表示可能存在第二条键，该方法的特征在于，使式(II)化合物在碱性介质中与式(P)试剂作用，得到式(III)化合物，
Figure C9210500500023
其中K、R、R2、R3和虚线具有上述定义，
R1S-CH2-NO2    (P)其中R1代表含至多10个碳原子的芳基或含至多10个碳原子和一个或多个选自氮、硫和氧的杂原子的杂芳基，
Figure C9210500500031
其中K、R、R1、R2、R3和虚线具有上述定义；使式(III)化合物在酸的存在下与其中R1’与R1相同或不同、具有上述对R1的定义的式HS-R1’的硫醇或硫酚作用，得到式(IA)化合物：
Figure C9210500500032
其中K、R、R1、R1′、R2、R3和虚线具有上述定义，使式(IA)化合物与一当量的氧化剂作用，得到式(IB)化合物：其中K、R、R1、R1′、R2、R3和虚线具有上述定义，如果合适，将式(IB)化合物在亲硫试剂存在下加热，得到式(IV)化合物：
Figure C9210500500042
其中K、R、R1′、R2、R3和虚线具有权利要求1中给出的定义；16(17)和16(16′)位上的虚线表示存在乙烯基和烯丙基硫醚的混合物；波状线表示存在异构体混合物使式(IV)化合物与至少一当量的氧化剂作用，得到式(V)化合物：
Figure C9210500500043
其中K、R、R1′、R2、R3、虚线和波状线具有上述定义，使式(V)化合物趁热与亲硫试剂作用，得到式(A)化合物；或者使式(IA)化合物与至少两当量的氧化剂作用，得到式(IC)化合物：其中K、R、R1、R1′、R2、R3和虚线如上所定义，使式(IC)化合物趁热与亲硫试剂作用，得到预期的式(A)化合物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于：
——式(P)试剂对式(II)化合物的作用是在含氨基碱存在下进行的；
——硫醇或硫酚的作用是由羧酸催化的；
——氧化剂为过酸或在羧酸存在下的过氧化氢；
——亲硫剂是三苯基膦。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，起始物为：式(II)化合物，其中R代表甲基、-CH2OH或-CH2OR″，其中R″代表含1至4个碳原子的烷基、含1至5个碳原子的酰基或苄基；式(P)试剂和式HS-R1′的硫醇或硫酚，其中R1′代表苯基或甲苯基。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，式(II)化合物中，
Figure C9210500500061
代表3-酮△1，4体系；R代表-CH2OR″基，其中R″如权利要求3所定义；R2和R3代表氢原子；9(11)位上的虚线代表第二条键。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，由式II化合物制备下列化合物：
——21-乙酰氧基-16α-[双(苯硫基)甲基]孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；
——21-乙酰氧基-16α-[(苯硫基)(苯亚磺酰基)甲基]-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；
——21-乙酰氧基-16α-[双(苯亚磺酰基)甲基]-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；再由上述任一种化合物制得下述化合物：
——21-乙酰氧基-16-亚甲基-17α-羟基-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮。
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