CN1228782A - 9α,21－二卤代－孕甾烷－11β,17α－二醇－20－酮的17－二酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供制备9α,21－二卤代—孕甾烷－11β,17α－二醇－20－酮的17－酯,尤其是按照上面给出的图式制备具有17－酯的抗炎甾体改进的方法,其中RCO、R1、X、Y和虚线均如本说明书中所定义。该新方法特别适用于糠酸毛他松的制备。

Description

9α,21-二卤代-孕甾烷-11β,17α-二醇-20- 酮的17-酯的制备方法
本发明的领域
本发明是涉及9α,21-二卤代-孕甾烷-11β,17α-二醇-20-酮的17-酯的新合成方法，特别是涉及治疗炎性疾病的一个合成的抗炎甾体化合物糠酸毛他松(Mometasone Furoate)的合成方法。
本发明的背景
糠酸毛他松，另外称作9α,21-二氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)，是一个具有以下结构的有效的抗炎甾体化合物。
Figure A9719744200081
它已在USP 4472393中特别是在实施例12中描述过。实施例12描述了两种制备糠酸毛他松的方法，方法Ⅰ和Ⅱ，分别使用9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮和21-氯-17α-羟基-16α-甲基-1,4,9(11)-孕甾三烯-3,20-二酮作原料。只有方法Ⅰ在这里与本发明有关，可以把它解释如下：
在USP 4472393的实施例12中的方法Ⅰ：
Figure A9719744200091
(这里4-DMAP是4-二甲氨基吡啶)。实施例12的方法，即方法Ⅰ是以三种独立和不同的阶段进行的，如在上面图式中所表示的。
对该方法进一步研究表明在每一阶段都形成若干个甾族副产物，结果是产率减少并需要精心纯化。因此，第一阶段(21-氯原子的引入)还产生羟基磺内酯(见下面),9α,11β-氯代醇和21-吡啶鎓盐(根据NMR分析最后这个化合物总计约占产物的5％)。第二阶段酯化引入17-(2-呋喃甲酰氧代)基团，通常产生约4-6％的烯醇二糠酸酯环氧化物(21-氯-9β,11β-环氧-20(21)-烯-17α,20-二醇17,20-二糠酸酯)。我们已经测定所述磺内酯和烯醇二糠酸酯环氧化物有以下结构：
第三阶段(打开环氧化物环)通常产生大约7-8％具有9,10键断开的芳香化A环的二个降解产物。因此，所有这些步骤都引入杂质，以致于所期望产物的收率由此而减少，并且最终产物需要精心纯化，这也导致进一步的损失。
因此，本发明的一个目标就是提供制备糠酸毛他松和有关的9α,21-二卤代-孕甾烷-11β,17α-二醇-20-酮的17-酯，尤其是抗炎甾体化合物的改进方法。
本发明概要
本发明提供9α,21-二卤代-孕甾烷-11β,17α-二醇-20-酮的17-酯的制备方法，其包括：
(1)使9β,11β-环氧-孕甾烷-17α,21-二醇-20-酮在三烷基胺和惰性有机溶剂存在下与过量的有机(芳基或烷基)磺酰卤反应生成21-磺酸酯，然后将与过量磺酰卤基本相等的量的醇加入到反应混合物中产生9β,11β-环氧-21-卤代-孕甾烷-17α-醇-20-酮；
(2)将生成的9β,11β-环氧-21-卤代-孕甾烷-17α-醇-20-酮在三烷基胺存在下与羧酸的酸酐、羧酰氯或羧酰溴反应形成9β,11β-环氧-21-卤代-孕甾烷-17α-醇-20-酮的17酯；
(3)将生成的9β,11β-环氧-21-卤代-孕甾烷-17α-醇-20-酮17-酯在惰性有机溶剂存在下与卤化氢水溶液反应形成9α,21-二卤代-孕甾烷-11β,17α-二醇-20-酮的17-酯。
本发明还提供制备式Ⅱ的甾体化合物的方法：
Figure A9719744200101
其中：
X为氟、氯或溴原子；
Y为氟、氯或溴原子；
RCO(或COR)为羧酰基；
R1为氢或低级烷基(在α或β-构型中)；
以及在1,2位置的虚线表示单键或双键；
该方法包括：
A．使式Ⅲ化合物：
Figure A9719744200111
其中R1和虚线如上所定义，在三烷基胺和惰性有机溶剂存在下与约0.03至3mol当量过量的有机(芳基或烷基)磺酰氟、磺酰氯或磺酰溴反应形成21-磺酸酯，然后将与过量的磺酰卤基本相等的量的低级伯烷醇加入到反应混合物中生成式Ⅳ化合物，
Figure A9719744200112
其中R1、Y和虚线如上所定义：
B．使生成的式Ⅳ化合物在三烷基胺存在下与羧酸RCOOH(其中RCO如以上所定义)的酸酐、酰氯或酰溴反应生成式Ⅴ化合物：其中RCO、R1、Y和虚线如上所定义；
C．使生成的式Ⅴ化合物在与水不混溶的惰性有机溶剂存在下与HX水溶液(其中X如前所定义)反应形成如前所定义式Ⅱ化合物。
本发明也提供式ⅡA甾体化合物的制备方法：其中：
X为氟、氯或溴原子；
Y为碘原子；
RCO为羧酰基；
R1为氢或烷基(在α-或β-构型中)；
以及在1,2位的虚线表示单键或双键；
包括：
A．使式ⅢA化合物
Figure A9719744200131
其中R1和虚线如以前所定义；在三烷基胺和惰性有机溶剂存在下与约0.03至约3mol量过量的有机(芳基或烷基)磺酰氯或溴反应生成21-磺酸酯，然后将与过量的磺酰卤基本相等的量的烷醇和至少1当量的离子碘化物加入到反应混合物中得到式ⅣA化合物：
Figure A9719744200132
其中R1、Y和虚线如以前所定义；
B．使生成的式ⅣA化合物在三烷基胺存在下与羧酸RCOOH(其中RCO如以前所定义)的酸酐、酰氯或酰溴反应得到式ⅤA化合物：
Figure A9719744200133
其中RCO、R1、Y和虚线如以前所定义；然后
C．使生成的式ⅤA化合物在惰性有机溶剂存在下与HX水溶液(其中X如以前所定义)反应形成如前所定义式Ⅱ化合物。
优选实施方案的详细描述
在本发明对9α,21-二卤代-孕甾烷-11β,17α-二醇-20-酮的17-酯的制备方法中：
步骤(1)[9β,11β-环氧-孕甾烷-17α,21-二醇-20-酮与有机(芳基或烷基)磺酰卤化合物的反应]优选与约0.01至约3mol当量过量的磺酰卤进行反应，优选芳香磺酰氟或特别优选磺酰氯或磺酰溴；所述胺优选三(低级烷基)胺；所述惰性有机溶剂优选与水不混溶的；所述烷醇优选低级伯烷醇例如甲醇；
步骤(2)(生成的9β,11β-环氧-21-卤代-孕甾烷-17α-醇-20-酮与羧酸的酸酐、酰氯或酰溴反应)优选在三(低级烷基)胺存在下与杂芳基羧酸的酰氯进行反应；和
步骤(3)(生成的9β,11β-环氧-21-卤代-孕甾烷-17α-醇-20-酮17-酯在惰性有机溶剂存在下与氢卤化物水溶液反应)优选在与水不相溶的惰性有机溶剂中和在与水互溶的有机共溶剂存在下与HF水溶液、HCl水溶液或HBr水溶液，更特别与HCl水溶液进行反应。
类似的条件分别用于如以前所定义的式Ⅱ或ⅡA甾体化合物的制备方法的步骤A、B和C中。
本发明提供制备9α,21-二卤代-11β,17α-二羟基-20-酮基甾体化合物的17-酯和尤其是制备有抗炎作用的孕甾烷系列的9,21-二卤代-11β,17α-二羟基甾体化合物的17-酯的一种新方法。然而，所述新方法中有若干优点超过已知的方法，尤其超过USP 4472393中实施例12的方法Ⅰ概括的制备糠酸毛他松和具有类似抗炎作用甾体化合物的方法。因此，在本方法中产生产生的副产物的量与前述方法Ⅰ比较有明显减少，并且所述新方法可以用单一有机溶剂代替三个分开的不同步骤中使用的三种不同溶剂在位(或者一罐)进行反应，耗时较少且溶剂的用量较少。更特别地，糠酸毛他松的制备可以比USP 4472393方法Ⅰ制备的产率高50％，并仅用一半的时间。而且，在方法Ⅰ反应过程中几种必需的试剂可以省去，并且二氯甲烷的用量，一种潜在的致癌物，可以减少一半。
在本说明书中(除非另加说明)，术语具有以下意义：
“烷基”代表有1至12个碳原子的饱和脂肪族基团，并且“低级烷基”代表有1至4个碳原子的饱和脂肪族基团，尤其指甲基或乙基；
关于‘芳基磺酰卤’中的“芳基”代表具有0、1或2个选自卤素原子和低级烷基基团的取代基的苯或萘核，并且具有从所述苯或萘核扩展的连接到磺酰基上的键；
“卤素”代表氟、氯、溴或碘；
羧酸RCOOH的“酰基”是基团RCO(实际上在这里的化学式中表示为“COR”)，并可以用烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-作举例说明；
“链烯基”代表具有至少一个碳-碳双键和具有2至10个碳原子，优选2至6个碳原子的直链或支链脂肪族烃基；
“芳基”代表具有6至10个碳原子和具有至少一个苯环型的环的碳环基团，所述碳环基团上的所有可取代的碳原子均可作为可能的连接点。所述的碳环基可以用1至3个Q基任意取代，这里每个Q基独立选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基和二烷基氨基。优选的芳基是苯基、取代的苯基、1-萘基、2-萘基和2,3-二氢化茚基；
“环烷基”代表具有3至10个碳原子，优选3至6个碳原子饱和的碳环基；
“杂芳基”代表具有至少一个O、S和/或N(例如1-4个，优选1-3个，特别1或2个)间断碳环结构和具有足够离域π电子提供芳香特性的环芳基，所述芳香杂环基具有2至9个，优选4或5个碳原子，例如2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-咪唑基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-或4-哒嗪基、3-、5-或6-[1,2,4-三嗪基]、3-或5-[1,2,4-噻二唑基]、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、3-、4-或5-吡唑基或2-、4-或5-噁唑基等。优选的杂芳基包括2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-咪唑基或7-吲哚基；
“杂芳酰基”代表杂芳基-C(O)-，其中杂芳基如以前所定义并且优选2-、3-或4-吡啶基，3-或尤其2-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-咪唑基或7-吲哚基。
在式Ⅱ或ⅡA化合物中：
X优选氟或氯；
R1优选以α-构型并且尤其为甲基；
在1,2-位的虚线优选表示双键；
并且所述基团RCO优选杂环-羰基。所述杂环(R在这些优选的化合物中)优选为具有O或S原子的5元杂环。所述杂环-羰基为例如2-或3-呋喃甲酰基，或2-或3-噻吩甲酰基尤其为2-呋喃甲酰基。
在式Ⅱ化合物中，Y优选溴或多数优选氯。
可以通过本发明的方法制备的化合物包括：
9α,21-二氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮的17-(2-噻吩甲酸酯(thenoate))、17-(3-噻吩甲酸酯)、17-(2-糠酸酯)和尤其17-(3-糠酸酯)；
9α-氟-21-氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮的17-(2-噻吩甲酸酯)、17-(3-噻吩甲酸酯)、17-(2-糠酸酯)和17-(3-糠酸酯)；
9α-溴-21-氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮的17-(2-噻吩甲酸酯)、17-(3-噻吩甲酸酯)、17-(2-糠酸酯)和17-(3-糠酸酯)；
以及它们的6α-氟衍生物。
在下面段落中：
‘第一步’是指前面的步骤(1)或步骤A；
‘第二步’是指前面的步骤(2)或步骤B；并且
‘第三步’是指前面的步骤(3)或步骤C。
在所述第一步中，磺酰卤最好是芳基磺酰卤，目的是为了避免磺内酯(如果当磺酰卤为烷基磺酰卤时一个经常遇到的副产物)形成。所述磺酰卤优选为磺酰氯或溴，特别优选磺酰氯，并且它的芳基可以是苯或萘核。尤其，所述芳基优选可以用氯原子或甲基取代的苯核，优选在4-位取代。这样所述的芳基磺酰卤可以是苯基磺酰氯、4-氯苯基磺酰氯或尤其是4-甲苯基磺酰氯。其它可以使用的磺酰卤包括甲基和乙基磺酰氯和溴。
所述三烷基胺的功用是作为碱和酸结合剂。任何能够满足那些功用和容易从带有酸的水溶液的反应混合物中除去的三烷基胺都是合适的。因此，可用于本发明方法中的三烷基胺包括三(低级烷基)胺例如二甲基乙基胺、三乙胺、三丙胺、三(2-丙基)胺、N,N-二(2-丙基)乙胺和三丁胺。三乙胺是有效的并由于其可得性和价格低而特别优选使用。所述芳基磺酰卤反应生成21-磺酸酯，并且它的卤化物可以被结合，例如三(低级烷基)胺盐酸盐或氢溴酸盐。
所述惰性有机溶剂优选非极性与水不混溶的溶剂，而最方便的是二氯甲烷即CH2Cl2。其它使用的溶剂包括四氯化碳、环己烷和芳香族碳氢化合物例如苯和甲苯。
所述磺酰卤优选使用过量一点，例如共约1.1至2.5当量，更优选约1.3至2当量，例如1.5至1.8当量(也就是说过量约0.5至0.8当量)。所述三烷基胺[优选三(低级烷基)胺]使用时适度过量一点，例如总共约2至6当量，优选约3至4当量。
所述反应优选在适度至低温下进行，例如在-20℃至室温，更优选在约-10至10℃，反应1至10个小时。所述反应能够完成，就是说直到基本上所有式Ⅲ或式ⅢA甾体化合物转化为它的21-磺酸酯。所述反应通常需要几个小时，例如约需要3-4小时在-5至+5℃能使9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮转变成它的21-甲苯磺酸酯。
然后将较少量的醇(例如低级伯烷醇如甲醇)加入到反应混合物中，实际上相当于过量磺酰卤的量，尽管优选非常少过量的醇例如0.01至0.2，优选过量0.05至0.1当量，过量的磺酰卤也可以形成磺酸酯，例如低级烷基芳基的磺酸酯。加入醇可以使过量的磺酰卤骤冷并释放出能够置换21-磺酸酯基团的卤化物离子。加入甲醇可有效地减少另外生成的杂质的量并增加21-磺酸酯被卤化物(氟化物、氯化物或溴化物)置换的率。在这个改进的方法中没有任何必要再加更多的卤化物如通过氟化物、氯化物或溴化物影响21-磺酸酯的置换；已经存在于反应混合物中的卤化物足以影响必要的置换反应。因此，加入氯化物或溴化物如LiCl或LiBr(如USP 4472393实施例12方法Ⅰ中的方法)是不必要的。然而，为了生成21-碘化物，需要将可溶性的碘化物如碘化钾或四烷基碘化铵加入到反应混合物中。
这个反应在适度的温度下例如在20-50℃，优选在30-40℃可方便地进行几个小时。当将二氯甲烷作为溶剂使用时，该反应可恰好在回流温度下(就是说在稍低于40℃)反应4-8小时，优选5-6小时。例如，将9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-21-甲苯磺酸酯转化成21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮一般需要几个小时，例如于二氯甲烷中，在稍低于回流温度下大约需要4-8小时。
然后进行第二步的酯化作用，即引入如前所定义的酯化基团RCO。虽然酸酐RCOOCOR或混合酸酐RCOOR2(这里R2为一个具有很强立体障碍的酸例如三甲基乙酸)也可以使用，但是优选加入酰基溴RCOBr或特别是酰基氯RCOCl进行反应。优选的形成酯的衍生物为酰氯，例如2-呋喃甲酰氯。酯化作用是在三烷基胺作为碱的存在下进行的，以便使从第一(前面)步得到的产物可以不经分离或纯化而进行反应，同样的三(低级烷基)胺例如三乙胺优选作为碱用于第二步。优选使用过量的酯形成衍生物，例如从1.2至2.5mol，优选从1.5至2.0mol，特别是约1.8mol。该反应是在中等至低的温度下进行数小时，通常是在0-30℃，特别在室温或低于室温下进行，例如在5-15℃反应5-15小时。当21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮在三乙胺和二氯甲烷(从第一步留下的作为溶剂)存在下与2-呋喃甲酰氯反应转变为21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)，该反应通常需用10-14小时，例如约12小时在5-15℃，例如约12小时在约10℃温度下完成。
接下来通过用酸的水溶液洗涤第二步生成的反应液而除去所述碱[三(低级烷基)胺]。用稀的强无机酸例如硫酸是可行的。当在第三步打开氧环分别制备9α-氯或9α-溴甾体化合物而使用酸时，也可以方便地使用氢氯酸或氢溴酸。
最后或第三步打开9β,11β-环氧化物环生成式Ⅱ或ⅡA 9α-卤-11β-羟基甾体化合物是利用所需的氢卤化物在水溶液中进行的。将浓的氢卤化物(这里的卤化物是指氟化物、氯化物或溴化物)水溶液与和水相溶的惰性有机溶剂如具有2-4个碳原子的低级链烷酸，尤其是冰醋酸，低级酮如丙酮、低级链烷醇如乙醇、DMF、DMSO、THF、二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷一起加入到式Ⅳ或ⅣA甾体化合物溶液中。所述来自第一和第二步的与水不相溶的有机惰性溶剂，典型例子为二氯甲烷，也用于第三步反应中。该反应优选用大过量(例如10-20当量，优选约15量当时)的氢卤化物，因为本反应实际上为两相，因此需要搅动例如通过搅拌。它通常需要几个小时在较低至中等温度下反应，例如在0-20℃反应1-4小时。当21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)在乙酸和二氯甲烷存在下与12NHCl水溶液(大约15当量)反应转化成9α,21-二氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)时，该反应优选在约0℃反应1-3小时然后在约20℃温度反应大约1-3小时。
所述甾体化合物产物可以通过常规方法例如洗涤除去水溶性物质尤其是酸，然后再分离和重结晶。对于9α,21-二氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)的分离，通过蒸馏用甲醇代替二氯甲烷尤其具备优势；将甾体化合物沉淀物过滤然后从CH2Cl2和CH3OH中重结晶得到药用纯度的糠酸毛他松。
特别地，本发明提供制备9α,21-二氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)的改进方法，它包括：
A1．使9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮在三乙胺和二氯甲烷存在下与4-甲苯磺酰氯反应生成21-甲苯磺酸酯，然后加入甲醇生成21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮；
B1．使21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮(不用分离)在三乙胺存在下与2-呋喃甲酰氯反应生成21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)，然后用酸(优选用无机酸如HCl水溶液)洗涤除去三乙胺和其它水溶性矿物质；和
C1．使21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)(不用分离)在乙酸存在下与浓HCl溶液反应生成9α,21-二氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)。
步骤A1优选用稍过量的4-甲苯磺酰氯(约0.4至1.0当量过量)在约3-5当量三乙胺和足够的二氯甲烷(例如约6体积，这里1体积是指1升中含有每千克甾体化合物的量)中于较低温度如在-5-5℃反应2-4小时。然后将足够的甲醇，与磺酰氯相比优选过量0.01至0.1当量，加入使过量的4-甲苯磺酰氯骤冷，之后将反应混合物于接近(稍低于)回流温度例如35-40℃反应4-8小时。在此期间从4-甲苯磺酰氯释放出的氯置换了21-(4-甲苯磺酰氧基)基团，并且生成21-氯代化合物即21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮，基本上没有USP 4472393方法Ⅰ实施例12中的杂质生成。
不必分离步骤B1时进行该化合物，将反应混合物冷却到大约-5至0℃，然后加入少许过量(例如共1.5至2当量)的2-呋喃甲酰氯。虽然期望多加一定量的三乙胺例如1-5当量，优选3-4当量，它在步骤A1中作为碱，这里仍然作为碱。17-酯即21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)生成。酯化作用优选在较低温度下例如5-15℃进行约10-14小时。
也不必分离出产物(所述17-酯)，在步骤B1结束时，将反应混合物单用稀无机酸(优选HCl溶液)洗涤，除去三乙胺(和其它可溶于水的物质)。然后，在步骤C1，将洗过的反应混合物冷却到大约0℃，加入大过量(例如10-15当量)的浓(12N)HCl和0.5-2体积的冰醋酸。这个反应优选在搅拌下于0℃进行一个短时间例如约1-3小时，然后于室温(约20℃)下进行约1-3小时。
该反应过程可以表示如下：
Figure A9719744200211
在本图中，TsCl表示4-甲苯磺酰氯，TEA表示三乙胺，2-Fu-Cl表示2-呋喃甲酰氯。
本图式的方法有若干优点超过在背景部分表述的方法Ⅰ(USP4472393)。4-甲苯磺酰氯在步骤A1中的应用消除了羟基磺内酯的形成(因为在4-甲苯磺酰氯中硫原子的位置上没有任何活化的甲基或亚甲基)。因此，三乙胺(少许过量)作为碱使用大大减少了21-季铵盐的形成；三乙胺与吡啶(作为溶剂大量过量)和4-二甲基氨基吡啶相比形成季铵盐的趋势很小。而且，9α-氯-11β-羟基产物(通过过早打开9β,11β-环氧环形成的)的量大大减少。因此，排除了使用氯化锂取代21-磺酸酯基团。另外，21-氯代化合物的溶液量的生成从约77％提高到约98％。反应混合物可以直接用于下一步反应，不需任何处理或纯化。
在步骤B1中，使用三乙胺作为碱代替4-DMAP大大减少了前面所提的在方法Ⅰ相应步骤中烯醇二糠酸酯副产物(21-氯-20(21)-烯-17α,20-二醇-17,21-二糠酸酯)的生成，从方法Ⅰ中约4-6％到步骤B1中的低于1％(例如约0.5％)。因此，产生的17-(2’-糠酸)酯从约82％提高到约97％。用无机酸洗涤后，反应混合物可以直接用于下一步骤，不需任何处理或纯化。
在步骤C1中，两相体系的应用和精心的温度控制一起(在约0℃开始反应和在约20℃结束)使9-10键断裂形成具有芳香性A环的副产物的量从大约7-8％减少到小于3％。因此，生成的9α,21-二氯-11β-羟基化合物的溶液量从大约83％增加到大约95％。HPLC表明大约95％转变成所需的产物。
此外，在步骤A1中与方法Ⅰ相应步骤比较，生成的副产物总量减少意为着有很少副产物产生并被带入步骤B1和C1；同样地，在步骤B1中与方法Ⅰ相应步骤比较，生成的副产物的减少意味着有很少副产物产生并被带入到步骤C1中。最后，本发明提供的较纯产物的产率比USP 4472393方法Ⅰ具有显著的提高；并且该较纯的产物可以通过简单的方法如溶剂置换和重结晶代替柱层析方法纯化。所有这些都具有非常明显的优势，尤其是当该方法用于商业大规模生产时。
本发明的另一个优势是可以进行“一罐”反应，即不需要中间体的分离与纯化。首先因为新的和有效的反应步骤A1、B1和C1的新发明，重要的是这些都经精心设计并发展到在同一溶剂中进行，多数优选CH2Cl2。本发明提供高效率制备糠酸毛他松的方法。因此，用本方法生产一批所需产物需要的总时间可从8天减少到4天。此外，该方法反应的总收率(对于重结晶产物来说)从大约52％增加到大约80％，并且产物具有很好的质量。再说，该新方法具有环境保护意义，例如本方法避免了吡啶、4-DMAP、氯化锂和硅胶(用于层析纯化)的使用，而且二氯甲烷(一种潜在的致癌物质)的使用量减少了50％。该新方法，尤其在其优选实施例中对9α,21-二氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)[糠酸毛他松]的制备，具有巨大的商业优势并且在该领域表现出一个极其明显的进步。
实施例
以下实施例对本发明进行说明但不以任何方式对其进行限制：实施例1：21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮
将9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮(50.0g，纯度约98％)加入带有温度计、氮气导管和机械搅拌器的1L三颈烧瓶中。反应始终用氮气保护。加入4-甲苯磺酰氯(41.0g，含水量＜0.3％)和CH2Cl2(300ml，含水量＜0.05％)，然后将该批冷却到-5-5℃并不停搅拌。在有效搅拌和小心将温度控制在-5-5℃之间，将三乙胺(56.0ml，含水量＜0.3％)慢慢加入该批中(需2-3小时)。将反应温度保持在-5-5℃之间直到用HPLC检测9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮21-甲苯磺酸酯基本上完全生成(通常需要3-4小时)(＜0.4％9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮)。然后在-5-5℃慢慢加入甲醇(3.80ml，水含量＜0.2％)，并将反应混合物用30分钟时间缓慢升至室温。
将反应混合物加热到35-40℃，并保持此温度直到通过HPLC检测几利完全生成21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮(例如21-甲苯磺酸酯残留量＜0.1％，通常需要4-8小时)。然后将该反应溶液冷却至0-5℃。实施例2：21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)
将三乙胺(56.0ml)在0-10℃加入到从实施例1中得到的冷却后的反应液中。在0-10℃慢慢加入呋喃甲酰氯(23.8ml)，该反应为放热反应，所以加入速度和温度都需要小心控制。将上述反应液温度保持在5-12℃之间直至通过HPLC检测残留的21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮的量＜1.0％为止(通常需要10-14小时)。然后将反应液冷却到0-5℃，并在冷却和搅拌下慢慢加入2N HCl(大约170ml)。上述反应为放热反应，但是温度不能超过20℃。一定量的2N HCl是用来将水层溶液的pH值调到1和2之间。将上述溶液转入分液漏斗并放置15分钟。将下面的有机层转回到1L三颈烧瓶中，并用CH2Cl2(100ml)萃取水溶液层。将有机层[包含21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)]合并后冷却到-5-5℃。实施例3：9α,21-二氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)
依次加入浓HCl(160ml,36％或12N)和冰醋酸(50ml)，加入过程中温度始终保持在-5-+5℃之间。进一步保持此温度直到用HPLC检测残留的21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮-17(2’-糠酸酯)含量＜5％为止(通常需要1-3小时)。将反应混合物升温到20-25℃，并保持此温度直到烯醇二糠酸氯醇(从烯醇二糠酸环氧化物形成的，在“本发明的背景”部分提到过)的含量小于0.6％为止(通常需要1-3小时)。
加入MeOH(50ml)并搅拌混合物直到所有的固体全部溶解。分离出下面的有机层并用CH2Cl2(25ml)萃取上面的水层，将有机层合并。加入另一份MeOH(50ml)并搅拌混合物直到没有固体残留。将水(200ml)加入到所述有机层中并用25％ NaOH(大约18-25ml)调βH为4-7。分离出有机溶液(含有9α,21-二氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)。
将一个1L的三颈烧瓶预先标出300ml刻度线并加入有机溶液。通过蒸馏将溶液浓缩到300ml刻度线。加入另一份MeOH(200ml)并将混合物浓缩到300ml刻度线(在这一步操作结束时可能形成沉淀)。
再加入另一份MeOH(200ml)并将混合物浓缩到300ml刻度线。用30分钟将反应混合物慢慢冷却到20-25℃，然后进一步冷却到5-10℃，在后一温度下搅拌大约1-2小时。然后过滤出9α,21-二氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)并用冷甲醇(O-10℃,2×50ml)洗涤。实施例4：9α,21-二氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)的纯化
将从实施例3得到的湿滤饼[9α,21-二氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)]加入预先标出300ml刻度的1L三颈烧瓶中。脱色碳(5g,‘Darco’)加入CH3OH(200ml)和CH2Cl2(200ml)并搅拌溶解所述甾体化合物。然后将溶液过滤，用CH2Cl2(50ml)冲洗烧瓶和滤纸并将冲洗物和溶液合并。将合并后的溶液蒸馏浓缩到300ml刻度(有时产生一种浆状物)。加入MeOH(200ml)并将混合物浓缩到300ml。然后用30分钟时间将上述混合液慢慢冷却到20-25℃并过一步冷却到5-10℃，在后一温度下搅拌大约1-2小时。将9α,21-二氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,2α-二酮17-(2’-糠酸酯)过滤出来并用冷甲醇(0-10℃,2×50ml)洗涤。
将9α,21-二氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)于真空干燥箱中在65-70℃下干燥直到最后干燥失重小于0.2％为止。获得56g产物(收率：80％)。
这里引用的所有公开和专利申请都结合在此作为参考，就像每一个单独的公开和专利申请特别地及单独地表明一样。
当若干本发明的实施例在这里描述时，很明显所述实施例可以修改以提供利用本发明所述的组合物和方法的其他实施例。因此，应该理解本发明的范围可包括从在前述说明书中所定义的其它实施例和相应的修改；并且本发明不受在这里作为例子举出的特定的实施例的限制。

Claims (9)

1．制备9α,21-二卤代-孕甾烷-11β,17α-二醇-20-酮的17-酯的方法，其包括
(1)使9β,11β-环氧-孕甾烷-17α,21-二醇-20-酮在三烷基胺和惰性有机溶剂存在下与过量的有机(芳基或烷基)磺酰卤反应生成21-磺酸酯，然后将与过量磺酰卤基本相等的量的醇加入到该反应混合物中产生9β,11β-环氧-21-卤代-孕甾烷-17α-醇-20-酮；
(2)使生成的9β,11β-环氧-21-卤代-孕甾烷-17α-醇-20-酮在三烷基胺存在下与羧酸的酸酐、羧酰氯或羧酰溴反应形成9β,11β-环氧-21-卤代-孕甾烷-17α-醇-20-酮的17酯；然后
(3)使生成的9β,11β-环氧-21-卤代-孕甾烷-17α-醇-20-酮17-酯在惰性有机溶剂存在下与卤化氢水溶液反应形成9α,21-二卤代-孕甾烷-11β,17α-二醇-20-酮的17-酯。
2．权利要求1的方法，其中：
在步骤1中，所述磺酰卤是指芳基磺酰卤，它以大约0.01至约3mol当量的过量使用，所述三烷基胺是指(低级烷基)胺，所述惰性有机溶剂是指与水不相溶的，所述醇是指低伯烷醇；
在步骤2中，羧酸的酸酐、羧酰氯或溴是指杂芳基羧酰氯，所述三烷基胺是指三(低级烷基)胺；和
在步骤3中，所述卤化氢水溶液是指HF水溶液、HCl水溶液或HBr水溶液。
3．式Ⅱ甾体化合物的制备方法：
Figure A9719744200021
其中：
X为氟、氯或溴原子；
Y为氟、氯或溴原子；
RCO为羧酰基；
R1为氢或低级烷基(在α或β-构型中)；
以及在1,2位置的虚线表示单键或双键；
该方法包括：
A．使式Ⅲ化合物其中R1和虚线如上所定义；在三烷基胺和惰性有机溶剂存在下与大约过量0.03至3mol当量的有机(芳基或烷基)磺酰氟、磺酰氯或磺酰溴反应形成21-磺酸酯，然后向反应混合物中加入与所述过量磺酰卤基本相等的量的低级伯烷醇得到式Ⅳ化合物：其中R1、Y和虚线如上所定义：
B．使生成的式Ⅳ化合物在三烷基胺存在下与羧酸RCOOH的酸酐、酰氯或酰溴反应，其中RCO如上所定义，得到下式化合物：
Figure A9719744200041
其中RCO、R1、Y和虚线均如上所定义；
C．使生成的式Ⅴ化合物在与水不混溶的惰性有机溶剂中与HX水溶液反应，其中X如上所定义，得到如上所定义的式Ⅱ化合物。
4．权利要求3的方法，其中X为F、Cl或Br,Y为Cl或Br,R1为α-甲基，在1,2-位的虚线表示双键，并且RCO为杂环-羰基。
5．权利要求3的方法，其中在步骤A中所述芳基磺酰卤为磺酰氯或磺酰溴，所述三(低级烷基)胺为二甲基乙胺、三乙胺、三丙胺、三(2-丙基)胺或三丁胺，所述惰性有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、环己烷或芳香族碳氢化合物，并且所述芳基磺酰卤为可以用氯原子或甲基取代的苯磺酰氯。
6．权利要求3的方法，其中9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮在三乙胺和二氯甲烷中于-10至10℃条件下与1.1至2.5当量的4-甲苯磺酰氯反应1-10小时转化为21-甲苯磺酸酯；
通过将甲醇加入到所述反应混合物中，9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮21-甲苯磺酸酯转变成21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮；
不用分离21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮，使其在三乙胺和二氯甲烷中于5-15℃条件下与2-糠酰氯反应转化为21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)；
通过用无机酸萃取首先除去三乙胺，然后使21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)在乙酸和二氯甲烷中与大约12N HCl水溶液反应而转化为9α,21-二氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)，其中所述反应在大约0℃进行1-3小时然后在大约20℃进行2-4小时；
通过洗涤反应混合物除去酸后分离出21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)，用甲醇替换二氯甲烷，其后沉淀出21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)。
7．权利要求3的制备9α,21-二氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)的方法，其包括：
A1)使9β,11β-环氧-17α,21-二羟5-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮在三乙胺和二氯甲烷存在下与4-甲苯磺酰氯反应生成21-甲苯磺酸酯，然后加入甲醇后生成21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮；
B1)使21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮(不用分离)在三乙胺存在下与2-呋喃甲酰氯反应生成21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)，然后用酸(优选用无机酸如HCl水溶液)洗除去三乙胺和其它水溶性物质；
C1)使21-氯-9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)(不用分离)在乙酸存在下与浓HCl水溶液反应生成9α,21-二氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)。
8．权利要求7的方法，其中：
步骤A1是用大约0.4至1.0当量过量的4-甲苯磺酰氯在大约3-5当量的三乙胺和足够量的二氯甲烷中于-5至+5℃条件下进行2-4小时；然后通过加入足够量的甲醇除去过量的4-甲苯磺酰氯，再将该反应混合物在35-40℃加热4-8小时；
步骤B1是在大约5-15℃温度下和在1.5至2当量的2-呋喃甲酰氯存在下进行的；
步骤C1是在0℃搅拌大约1-3小时然后在大约20℃搅拌大约1-3小时来进行的，生成9α,21-二氯-11β,17α-二羟基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮17-(2’-糠酸酯)。
9．所述式ⅡA甾体化合物的制备方法：
Figure A9719744200061
其中：
X为氟、氯或溴原子；
Y为碘原子；
RCO为羧酰基；
R1为氢或烷基(在α-或β-构型中)；
以及在1,2位的虚线表示单键或双键；
包括：
A)使式ⅢA化合物其中R1和虚线如上所定义；在三烷基胺和惰性有机溶剂存在下与约0.03至3mol量过量的有机(芳基或烷基)磺酰氯或溴反应生成21-磺酸酯，然后将与过量磺酰卤基本相等的量的烷醇和至少1当量的离子碘化物加入到该反应混合物中得到式ⅣA化合物：
Figure A9719744200071
其中R1、Y和虚线如上所定义；
B)使生成的式ⅣA化合物在三烷基胺存在下与羧酸RCOOH的酸酐、酰氯或酰溴反应，其中RCO如上所定义，生成式ⅤA化合物：
Figure A9719744200072
其中RCO、R1、Y和虚线如上所定义。
C)使生成的式ⅤA化合物在惰性有机溶剂存在下与HX水溶液反应，其中X如上所定义，得到上面所定义的式Ⅱ化合物。
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