SK283666B6

SK283666B6 - Spôsob prípravy 17-esterov 9alfa,21-dihalogén-pregnan- 11beta,17alfa-diol-20-ónov

Info

Publication number: SK283666B6
Application number: SK1778-98A
Authority: SK
Inventors: Daw-Iong Albert Kwok; David J. S. Tsai; Chou-Hong Tann; Xiaoyong Fu
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-25
Publication date: 2003-11-04
Also published as: DE69709655D1; PT923599E; EP0923599A1; CA2258681A1; NZ333410A; HK1017899A1; SK177898A3; PL185637B1; DK0923599T3; JP2000514058A; NO986086L; CN1228782A; EP0923599B1; WO1998000437A1; IL127782A; CA2258681C; NO986086D0; AR007485A1; IL127782A0; AU3483597A

Abstract

Je opísaný spôsob prípravy 17-esterov 9alfa,21-dihalogén- pregnan-11beta, 17alfa-diol-20-ónov, hlavne spôsob prípravy 17-esterov protizápalových steroidov všeobecného vzorca (II) podľa uvedenej schémy, v ktorom X znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu, Y znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu, RCO znamená karboxylickú acylovú skupinu, R1 znamená vodík alebo nižšiu alkylovú skupinu (v alfa- alebo v beta- konfigurácii) a prerušovaná línia v polohe 1 - 2 znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu, ktorý je vhodný na prípravu mometasonfuroátu. ŕ

Description

Oblasť vynálezu

Vynález sa týka nového spôsobu syntézy 17-esterov 9a,21-dihalogén-pregnan-l 1 β,17a-diol-20-ónov, najmä syntézy mometazonfuroátu, syntetického protizápalového lieku vhodného na liečenie zápalových chorôb.

Doterajší stav techniky

Mometazonfúroát, inak označovaný ako 9a,21-dichlór-1 ip,17a-metyl-l,4-pregnadién-3,20-dion-17-(2'-furoát), je účinný protizápalový steroid, ktorý má štruktúru vzorca (I).

Je opísaný v US patente 4 472 393, najmä v príklade 12. Príklad 12 opisuje dva spôsoby prípravy mometazonfuroátu, a to spôsob I a II, v ktorých sa v príslušnom poradí používa ako východisková zložka 9β,Ι lp-epoxy-17a,21-dihydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion a 21 -chlór-17a-hydroxy-16a-metyl-1,4,9(11 )-pregnatrien-3,20-dion. K tomuto vynálezu sa vzťahuje iba spôsob I: ten je možné znázorniť nasledujúcim spôsobom.

Spôsob I podľa príkladu 12 US patentu 4 472 393:

kde 4-DMAP znamená 4-dimetylaminopyridín). Spôsob podľa príkladu 12, spôsob I, sa uskutočňuje v troch oddelených, charakteristických stupňoch znázornených v uvedenej schéme.

Z ďalších štúdií tohto spôsobu vyplynulo, že v každom stupni sa vytvára mnoho steroidných vedľajších produktov, takže dochádza k zníženým výťažkom a je nutné robiť prečisťovanie. Takto v prvom stupni (zavedenie atómu chlóru do polohy 21) vedie taktiež k tvorbe hydroxysultonu (pozri nižšie), 9α, 1 Ιβ-chlórhydrinu a 21-pyridiniovej soli (posledná zlúčenina je, ako je zistené NMR analýzou, v množstve zodpovedajúcom 5 % produktu). V druhom stupni, esterifikácii na zavedenie 17-(2-fúroyloxy)skupiny, obyčajne vzniká asi 4 až 6 % enoldifúroátepoxidu (21-chlór-9β,1 ip-epoxy-20(21)-en-l 7a,20-diol-17,20-difuroát). Autori vynálezu zistili, že uvedený sulton a enoldifuroátepoxid majú nasledujúce štruktúry:

V treťom stupni (otvorenie epoxidového kruhu), obyčajne vzniká asi 7 až 8 % dvoch degradačných produktov, s prerušenou väzbou 9,10 v aromatizovanom kruhu A. Vo všetkých uvedených stupňoch takto vznikajú nečistoty, čím sa znižuje výťažok požadovaného produktu a konečný produkt vyžaduje starostlivé prečistenie, z čoho vyplývajú ďalšie straty.

Cieľom vynálezu je preto poskytnúť zlepšený spôsob prípravy mometazonfuroátu a príbuzných esterov 9a,21-dihalogén-pregnan-lip,17a-diol-20-ónov, najmä protizápalových steroidov.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje spôsob prípravy 17-esterov 9a,21-dihalogén-pregnan-1 Ifj,l7a-diol-20-ónu, ktorý zahŕňa:

(1) reakciu 9β,113-epoxy-pregnan-17a,21-diol-20-ónu s prebytkom organického (aromatického alebo alkylového) sulfonylhalogenidu, za prítomnosti trialkylamínu a inertného organického rozpúšťadla, pri ktorej vzniká 21-sulfonátový ester, a s následným prídavkom alkoholu k reakčnej zmesi, ktorý je v množstve v podstate ekvivalentným s prebytkom sulfonylhalogenidu, za získania 9β,1 Ιβ-epoxy-žl-halogén-pregnan-17a-ol-20-ónu;

(2) reakciou vzniknutého 9β,1 ip-epoxy-21-halogén-pregnan-17a-ol-20-ónu s anhydridom, chloridom alebo bromidom karboxylovej kyseliny za prítomnosti trialkylamínu, pri ktorej vzniká 17-ester 9P,lip-epoxy-21-halogén-pregnan-17a-ol-20-ónu; a potom (3) reakciou vzniknutého 9β,1 ip-epoxy-21-halogén-pregnan-17a-ol-20-on-17-esteru s vodným halogénovodíkom za prítomnosti inertného organického rozpúšťadla, pri ktorej vzniká 17-ester 9a,21-dihalogén-pregnan-l ip,17a-diol-20-ónu.

Vynález rovnako poskytuje spôsob prípravy steroidu

kde:

X znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu,

Y znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu;

RCO (alebo COR) znamená karboxylickú acylovú skupinu;

R¹ znamená vodík alebo nižšiu alkylovú skupinu (v a- alebo v β-konfigurácii);

a prerušovaná línia v polohe 1,2- znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu;

kde tento spôsob zahrnuje

A) reakciu zlúčeniny vzorca (III)

kde

X znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu;

Y znamená atóm jódu;

RCO znamená karboxylickú acylovú skupinu;

R¹ znamená vodík alebo alkylovú skupinu (v a- alebo v β-konfigurácii);

kde tento spôsob zahrnuje:

A) reakciu zlúčeniny vzorca (IIIA):

(III), kde R¹ a prerušovaná línia majú uvedený význam; s prebytkom asi 0,03 až asi 3 molárnych ekvivalentov organického (aromatického alebo alkylového) sulfonylfluoridu, chloridu alebo bromidu, v prítomnosti trialkylamínu a inertného organického rozpúšťadla za tvorby 21-sulfonátového esteru a s následným prídavkom nižšieho primárneho alkanolu k reakčnej zmesi v množstve v podstate ekvivalentnom prebytku sulfonylhalogenidu, za získania zlúčeniny vzorca (IV)

(ΠΙΑ),

kde R¹ a prerušovaná línia majú uvedený význam;

s prebytkom asi 0,03 až 3 molárnych ekvivalentov organického (aromatického alebo alkylového) sulfonylchloridu alebo bromidu v prítomnosti trialkylamínu a inertného organického rozpúšťadla za tvorby 21-sulfonátového esteru a s následným prídavkom alkanolu k reakčnej zmesi v množstve, v podstate ekvivalentom prebytku sulfonylhalogenidu a najmenej jedného ekvivalentu iónovo viazaného jodidu, za získania zlúčeniny vzorca (IVA):

kde R¹, Y a prerušovaná línia majú uvedený význam;

B) reakciu získanej zlúčeniny vzorca (IV) s anhydridom, chloridom, alebo bromidom karboxylovej kyseliny RCOOH, kde RCO má uvedený význam, v prítomnosti trialkylamínu, za tvorby zlúčeniny (V)

(V), kde RCO, R¹, Y a prerušovaná línia majú uvedený význam; a potom

C) reakciu získanej zlúčeniny vzorca (V) s vodným HX, kde X má uvedený význam, v prítomnosti inertného, s vodou nemiešateľného organického rozpúšťadla, za tvorby zlúčeniny vzorca (II) definovanej skôr.

Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy steroidu vzorca (IIA)

(IVA)

B) reakciu získanej zlúčeniny vzorca (IVA) s anhydridom, chloridom alebo bromidom karboxylovej kyseliny RCOOH, kde RCO má uvedený význam, v prítomnosti trialkylamínu, za tvorby zlúčeniny vzorca (VA)

(VA), kde RCO, R¹, Y a prerušovaná línia majú uvedený význam; a potom

C) reakciu získanej zlúčeniny vzorca (VA) s vodným HX, kde X má uvedený význam, v prítomnosti inertného organického rozpúšťadla, za tvorby zlúčeniny vzorca (II) definovanej skôr.

V uvedenom spôsobe prípravy 17-esterov 9a,21-dihalogén-pregnan-11 β, 17a-diol-20-ónu stupeň (1) (reakcia 9P,llp-epoxy-pregnan-17a,21-diol-20-ónu s organickým (aromatickým alebo alkylovým sulfonylhalogenidom) sa výhodne robí s prebytkom asi 0,01 až asi 3 molámych ekvivalentov sulfonylhalogenidu, ktorým je výhodne aromatický sulfonylfluorid alebo najmä chlorid alebo bromid; aminom je výhodne tri(nižší alkyljamín; inertné organické rozpúšťadlo je výhodne nemiešateľné s vodou; a alkanolom je výhodne nižší primárny alkohol, napríklad metanol;

stupeň (2) (reakcia získaného 9β,11β-εροχγ-21-ΙιαΚ^έη-pregnan-17a-ol-20-ónu s anhydridom, chloridom alebo bromidom karboxylovej kyseliny) sa výhodne uskutočňuje s chloridom heteroarylovej karboxylovej kyseliny v prítomnosti tri(nižší alkyl)amínu; a stupeň (3) (reakcia získaného 9β,113-epoxy-21-halogén-pregnan-17a-ol-20-on-17-esteru s vodným halogénovodíkom v prítomnosti organického rozpúšťadla) sa výhodne uskutočňuje pomocou vodného HF, vodného HC1, alebo vodného HBr, hlavne pomocou vodného HC1 za prítomnosti inertného organického rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s vodou a v prítomnosti organického rozpúšťadla vo vode miešateľného ako spolurozpúšťadla.

Podobné podmienky sa aplikujú na príslušné stupne A, B a C spôsobov prípravy steroidov II a II A, ktoré sú uvedené skôr.

Vynález poskytuje nový· spôsob prípravy 17-esterov 9a,21-dihalogén-l 13,17a-dihydroxy-20-ketosteroidov a najmä prípravy protizápalových 17-esterov-9,21-dihalogén-113,17a-dihydroxysteroidov pregnanovej série. Okrem toho, má tento nový spôsob veľa výhod v porovnaní so známymi spôsobmi, presnejšie v porovnaní so spôsobom I podľa príkladu 12 US patentu 4 472 393 určeným na prípravu mometazonfuroátu a analogických protizápalových steroidov. Množstvo odpadových produktov vznikajúcich pri spôsobe podľa vynálezu je v porovnaní so spôsobom I uvedeným skôr výrazne znížené a nový spôsob podľa vynálezu je možné robiť reakciou in situ (alebo v jednej nádobe), s použitím jedného organického rozpúšťadla namiesto troch samostatných oddelených stupňov s použitím troch rôznych rozpúšťadiel. Špecifickejšie, spôsobom podľa vynálezu je možné vykonať prípravu mometazonfuroátu s 50 % vyšším výťažkom v porovnaní so spôsobom I podľa US patentu 4 472 393 a za polovičnú dobu. Navyše, niektoré zložky potrebné na spôsob je možné vynechať a množstvo použitého metylénchloridu, potenciálneho karcinogénu, je možné znížiť na polovinu.

V uvedenom opise, pokiaľ sa neuvádza inak, majú nasledujúce výrazy uvedený význam:

„alkyl“ znamená nasýtenú alifatickú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka a „nižší alkyl“ znamená alifatickú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hlavne znamená metylovú alebo etylovú skupinu;

„aromatický“ vo vzťahu k výrazu aromatický sulfonylhalogenid znamená benzénové alebo naftalénové jadro s 1 alebo 2 substituentmi vybranými so skupiny zahrnujúcej atómy halogénov a nižšie alkylové skupiny s väzbou na sulfonylovovú skupinu vychádzajúcu z jadra, „halogén“ znamená fluór, chlór, bróm alebo jód;

„acylová“ skupina karboxylovej kyseliny RCOOH znamená skupinu RCO (v skutočnosti v chemických vzorcoch tohto opisu znázornené ako 'COR') a ako jej príklady je možno uviesť skupiny zahrnujúce alkyl-C(O)-, alkenyl-C(O)-, cykloalkyl-C(O)-aryl-C(O) alebo hctcroaryl-C(O)-; „alkenyl“ znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu od 2 do 10 atómov uhlíka, výhodne od 2 do 6;

„aryl“ znamená karbocyklickú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka majúcu najmenej jeden benzenoidný kruh, kde všetky substituovateľné atómy uhlíka tejto karbocyklickej skupiny je možné považovať za možné body pripojenia a kde uvedená karbocyklická skupina môže prípadne byť substituovaná 1 až 3 skupinami Q, kde každá skupina Q nezávisle znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcu halogén, alkyl, hydroxy, alkoxy, fenoxy a dialkylaminoskupiny. Výhodné arylové skupiny sú skupiny zahrnujúce fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl a indalyl;

„cykloalkyl“ znamená nasýtenú karbocyklickú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, výhodne od 3 do 6;

„heteroaryl“ znamená cyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu najmenej jeden z atómov O, S a/alebo N (napríklad 1-4, výhodne 1-3, hlavne 1 alebo 2), ktoré prerušujú karbocyklickú kruhovú štruktúru a majú dostatočný počet delokalizovaných TTTT elektrónov na dosiahnutie aromatického charakteru, s aromatickou heterocyklickou skupinou zahrnujúcou 2 až 9, výhodne 4 alebo 5 atómov uhlíka, zahrnujúcou skupinou je napríklad 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2alebo 3- furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2- , 4- alebo 5-tiazolyl, 2-,

4- alebo 5-imidazolyl, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3- alebo 4- pyridazinyl, 3-, 5- alebo 6-[l,2,4-triazinyl], 3- alebo 5-[l,2,4-tiadiazolyl], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolyl, 3-, 4- alebo

5- pyrazolyl, alebo 2-, 4- alebo 5-oxazolyl atď. Výhodné heteroarylové skupiny zahrnujú 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2- alebo 3-furyl, 2alebo 3-tienyl, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl alebo 7-indolyl;

„heteroaryl“ znamená skupinu heteroaryl -C(O)-, v ktorej heteroarylová skupina má význam uvedený skôr a výhodne znamená 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 3- alebo hlavne 2- furyl, 2alebo 3- tienyl, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl alebo indolyl.

V zlúčeninách vzorca (II) alebo (IIA):

X výhodne znamená fluór alebo chlór;

R¹ má výhodne konfiguráciu a- a najmä znamená metylovú skupinu;

prerušovaná línia v polohe 1,2 výhodne znamená dvojitú väzbu;

a skupina RCO výhodne znamená heterocyklickú-karbonylovú skupinu. Heterocyklus (v týchto výhodných zlúčeninách R) je výhodne 5-členný heterocyklus obsahujúci atóm O alebo S. Heterocyklus-karbonyl je napríklad 2- alebo 3-furoyl, alebo 2-alebo 3-tenoyl, najmä 2-furoyl.

V zlúčeninách vzorca (II) znamená Y výhodne bróm, alebo najvýhodnejšie chlór.

Zlúčeniny, ktoré je možné pripraviť spôsobom podľa vynálezu zahrnujú:

estery 9a,21 -dichlór-11 β,17a-dihydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3-20-dionu, 17-(2-tenoát), 17-(3-tenoát), 17-(2-furoát) a najmä 17-(3-furoát);

estery 9a-fluór-21-chlór-1 l[i,l7«-dihydroxy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu, 17-(2-tenoát), 17-(3-tenoát), 17-(2-furoát) a 17-(3-furoát):

estery 9a-bróm-2l-chlór-l Ιβ,17a-dihydroxy-l 6a-mctyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu, 17(2-tenoát), 17-(3-tenoát),

17-(2-furoát) a 17-(3-furoát);

a ich 6a-fluórové deriváty.

V nasledujúcich odsekoch sa 'prvý stupeň' týka stupňa (1) alebo stupňa A uvedeného skôr; 'druhý stupeň' sa týka stupňa (2) alebo stupňa B uvedeného skôr; a 'tretí stupeň' sa týka stupňa (3) alebo stupňa C uvedeného skôr.

V prvom stupni je výhodné, keď použitý sulfonylhalogenid je výhodne aromatický sulfonylhalogenid preto, aby sa zabránilo tvorbe sultonu (sulton je často sa vyskytujúci vedľajší produkt pri použití alkylsulfonylhalogenidu ako sulfonylhalogenidu). Tento sulfonylhalogenid je výhodne sulfonylchlorid alebo bromid, najmä chlorid, a jeho aromatickou skupinu môže byť benzénové alebo naftalénové jadro. Zvlášť výhodne je touto aromatickou skupinou benzénové jadro, ktoré môže byť substituované atómom chlóru alebo metylovou skupinou v polohe 4-, Aromatickým sulfonylhalogenidom môže teda byť bcnzcnsulfonylchlorid, 4-chlórbenzénsulfonylchlorid, alebo hlavne 4-toluénsulfonylchlorid. Ďalšie vhodné halogenidy, ktoré je možné použiť zahrnujú metán- a etánsulfonylchlorid a bromid.

Uvedený trialkylamín má funkciu bázy a prostriedku viažuceho kyselinu. Vhodný je každý trialkylamín, ktorý' spĺňa tieto funkcie a je ľahko odstrániteľný z reakčnej zmesi vodnou kyselinou. Trialkylamíny použiteľné v spôsobe podľa vynálezu zahrnujú tri(nižší alkyljamíny, ako je dimetyletylamín, trietylamín, triprópylamín, tri (2-propyl) amín, N,N-di(2-propyl)etylamín a tributylamín. Účinný je trietylamín, ktorý je výhodný hlavne z hľadiska dostupnosti a nízkej ceny. Aromatický sulfonylhalogenid reaguje za tvorby 21-sulfonátového esteru a jeho halogenidová zložka sa viaže ako napríklad hydrochlorid alebo hydrobromid tri(nižší-alkyl)amínu.

Inertné organické rozpúšťadlo je výhodne nepoláme s vodou nemiešateľné rozpúšťadlo a vhodný je metylénchlorid, CH₂C1₂. Ďalšie použiteľné rozpúšťadlá zahrnujú chlorid uhličitý, cyklohexán a aromatické uhľovodíky, ako je benzén a toluén.

Sulfonylhalogenid sa výhodne používa v malom prebytku, napríklad v celkovom množstve 1,1 až 2,5 ekvivalentov, výhodne asi 1,3 až 2 ekvivalentov, napríklad 1,5 až 1,8 ekvivalentov (t. j. prebytok asi 0,5 až 0,8 ekvivalentov). Trialkylamín (výhodne tri(nižší alkyljamín) sa používa v malom až miernom prebytku, napríklad v celkovom množstve asi 2 až 6 ekvivalentov, výhodne asi 3 až 4 ekvivalentyReakcia sa výhodne uskutočňuje pri miernych až nízkych teplotách, napríklad v rozmedzí od -20 °C do teploty miestnosti, výhodnejšie v rozmedzí od asi -10 °C do 10 °C počas 1 až 10 hodín. Reakcia sa nechá úplne prebehnúť, až pokiaľ v podstate všetok steroid vzorca (III) alebo (IIIA) sa neprevedie na svoj 21-sulfonátový ester. Pri konverzii 9β, 11 β-epoxy-17α,21 -dihydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-diónu na 21-tosylátovú formu reakcia obyčajne trvá niekoľko hodín, napríklad 3 až 4 hodiny pri -5 °C až +5 °C.

Potom sa k reakčnej zmesi pridá malé množstvo alkoholu (napríklad nižšieho primárneho alkanolu, ako je metanol), v podstate ekvivalentné prebytku sulfonylhalogenidu, s ktorým tvorí sulfonátový ester, napríklad ester aromatického sulfonátu s nižším azylom, výhodné je však použitie veľmi malého prebytku tohto alkanolu, rovnajúce sa napríklad 0,01 až 0,2, výhodne 0,05 až 0,1 ekvivalentom prebytku. Prídavok tohto alkanolu odstráni nadbytok sulfonylhalogenidu a uvoľní ďalší halogenidový ión schopný vytesniť 21-sulfonátovú esterovú skupinu. Prídavok metanolu výrazne znižuje množstvo nečistôt, ktoré by inak vznikli a zvyšuje stupeň vytesnenia 21-sulfonát-esterovej skupiny halogenidom (fluoridom, chloridom alebo bromidom). V tomto zlepšenom spôsobe nie je nutné pridávať ďalší halo genid na vytesnenie 2-sulfonátového esteru halogenidom fluridom, chloridom alebo bromidom; halogenid, ktorý je už prítomný v reakčnej zmesi toto vytesnenie zaistí. Prídavok chloridu alebo bromidu ako LÍCI alebo LiBr (ako je uvedené v spôsobe I podľa príkladu 12 US patentu 4 472 393) nie potrebný. Ale pri príprave 21-jodidu, je potrebné k reakčnej zmesi pridať rozpustný jodid, ako je jodid draselný alebo tetraalkylamóniumjodid.

Táto reakcia sa vhodne robí niekoľko hodín pri miernej teplote, napríklad pri 20 °C až 50 °C, výhodne pri 30 °C až 40 °C. Ak sa ako rozpúšťadlo použije metylénchlorid, reakcia sa robí pri teplote práve pod teplotou spätného toku (napríklad mierne pod 40 °C) počas 4 až 8, výhodne 5 až 6 hodín. Napríklad konverzia 9α,1 Ιβ-epoxy-l 7a,21-dihydroxy- 16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21 -tosylátu na 21 -ch 10Γ-9β, 11 β-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion trvá v metylénchloride obyčajne niekoľko hodín, napríklad 4 až 8 hodín pri teplote iba mierne pod teplotou spätného toku.

Esterifikácia zahrnutá v druhom stupni, slúžiaca na zavedenie esterifikujúcej skupiny RCO, ktorá je definovaná skôr, sa potom výhodne robí prídavkom acylbromidu RCOBr, alebo hlavne chloridu RCOC1, hoci je možné použiť taktiež anhydrid RCOOCOR alebo zmesný anhydrid RCOOR², kde R² znamená acylovú skupinu silne bránenej kyseliny, ako je kyselina trimetyloctová. Výhodným estertvoriacim derivátom je chlorid kyseliny, napríklad 2-íúroylchlorid. Esterifikácia sa robí v prítomnosti trialkylamínu ako bázy'; pretože reakciu je možné robiť bez izolácie alebo prečistenia produktu z prvého (predchádzajúceho) stupňa, výhodne sa použije rovnaký tri (nižší alkyljamín, napríklad sa v tomto druhom stupni výhodne použije trietylamín. Výhodne sa použije prebytok derivátu vytvárajúceho ester, ktorého celkový podiel je napríklad od 1,2 do 2,5 mólu, výhodne od 1,5 do 2,0 mólu, zvlášť potom asi 1,8 mólu. Reakcia sa robí pri miernych až nízkych teplotách, obyčajne pri 0 až 30 °C a hlavne pri teplote miestnosti alebo pod ňou, počas niekoľkých hodín, napríklad pri 5 až 15 °C 5 až 15 hodín. Pri konverzii 2l-chlór-9p, 1 Ιβ-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dionu na 21 -ch 10Γ-9β, 11 β-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-fúroát) reakciou s 2-furoylchloridom v trietylamíne a metylénchloride (zostáva ako rozpúšťadlo z prvého stupňa), je reakcia obyčajne dokončená za 10 až 14 hodín, napríklad asi za 12 hodín pri 5 až 15 °C, napríklad asi za 12 hodín pri asi 10 °C.

Potom sa báza (tri(nižši alkyljamín) odstráni premytím reakčného roztoku z druhého stupňa vodnou kyselinou. Vhodná je zriedená silná minerálna kyselina, ako je kyselina sírová. Vhodne je možné použiť taktiež kyselinu chlorovodíkovú alebo bromovodíkovú, ak takáto kyselina bude použitá v treťom stupni na prípravu 9a-chlór- alebo prípadne 9a-bróm-steroidu na otvorenie epoxidového kruhu.

Konečný tretí stupeň, otvorenie 9β,llβ-epoxidového kruhu za tvorby 9a-halogén-l ίβ-hydroxysteroidu vzorca (II) alebo (IIA) sa potom uskutočňuje pomocou potrebného halogénvodíka vo vodnom roztoku. K roztoku steroidu vzorca (IV) alebo (IVA) sa potom pridá koncentrovaný vodný halogénvodík (kde halogénom je fluór, chlór alebo bróm) spoločne s inertným rozpúšťadlom miešateľným s vodou, ako je nižšia alkánová kyselina s 2 až 4 atómami uhlíka, hlavne ľadová kyselina octová, nižší ketón, ako je acetón, nižší alkanol, ako je etanol, DMF, DMSO, THF, dioxan, 1,2-dimetoxyetán. Inertné s vodou nemiešateľné rozpúšťadlo z prvého a druhého stupňa, obyčajne metylénchlorid, je v tomto stupni tiež zahrnuté. Táto reakcia sa obyčajne uskutočňuje s veľkým prebytkom (napríklad 10 až 20 ekvivalentmi, výhodne s asi 15 ekvivalentmi) halogénvodíka, pretože reakcia v podstate prebieha v dvoch fázach; vyžaduje preto miešanie. Obyčajne reakcia trvá pri nízkych až miernych teplotách niekoľko hodín, napríklad 1 až 4 hodiny pri 0 až 20 °C. Pri konverzii 21-chlór-9p,l 1 β-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoátu) na 9a,21-dichlór-l la-dihydroxy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoát) reakciou s 12N vodným HC1 v množstve asi 15 ekvivalentov, v prítomností kyseliny octovej a metylénchloridu, sa reakcia výhodne uskutočňuje pri 0 °C asi 1 až 3 hodiny.

Potom je možné steroidný produkt izolovať štandardnými spôsobmi, ako je vymytie vo vode rozpustných zložiek, hlavne kyselín s následnou izoláciou a rekryštalizáciou. Pri izolácii 9a,21-dichlór-l^,17a-dihydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-l 7-(2'-furoátu) je obzvlášť výhodné nahradiť metylénchlorid metanolom pri destilácii; steroid sa zráža, je možné ho odfiltrovať a rekryštalizovať z CH₂C1₂ a CH₃OH za získania mometasonfuroátu farmaceutickej čistoty.

Vynález hlavne poskytuje zlepšený spôsob prípravy 9a, 21 -dichlór-11 β, 17a-dihydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoátu), ktorý zahrnuje:

Al. reakciu 9β,21-dichlór-1 ip,17a-dihydroxy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu s 4-toluénsulfonylchloridom v prítomnosti trietylamínu a metylénchloridu, pri ktorej vzniká 21-tosylát a následným prídavkom metanolu, po ktorom vzniká 21 -chlór-93,11 β-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion;

BI. reakciu 21-chlór^,l^-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu (bez izolácie) s 2-furoylchloridom v prítomnosti trietylamínu, pri ktorej vzniká 21-c h 10Γ-9β, 11 β-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-1,4-pregandien-3,20-dion-17-(2'-furoát) s následným odstránením trietylamínu a ďalších vo vode rozpustných zložiek premytím s kyselinou (výhodne s minerálnou kyselinou, ako je HC1); a

Cl. reakciu 21 <1ι10Γ-9β, 11 β-epoxy-17a-hydroxy-l 6a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoátu) (bez izolácie) s koncentrovaným vodným HC1 v prítomnosti kyseliny octovej, pri ktorej vzniká 9cc,21-dichlór-11 β,17oc-dihydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoát).

Stupeň 1 sa výhodne robí s malým prebytkom (asi 0,4 až 1,0 ekvivalentom prebytku) 4-toluénsulfonylchloridu v asi 3 až 5 ekvivalentoch trietylamínu a v dostatočnom množstve metylénchloridu (napríklad v asi 6 objemoch, kde Jeden objem“ znamená jeden liter na každý kilogram steroidu) pri zníženej teplote, napríklad pri -5 až +5 °C 2 až 4 hodiny. Potom sa pridá v dostatočnom množstve metanol, výhodne v prebytku 0,01 až 0,1 ekvivalentu vzhľadom na sulfonylchlorid, na odstránenie prebytku 4-toluénsulfonylchloridu a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote blízkej teplote spätného toku (mierne pod ňou), napríklad pri 35 °C až 40 °C, 4 až 8 hodín. Počas tohto času chlorid uvoľnený z 4-toluénsulfonylchloridu nahradí 21-(4-toluénsulfonyloxy)skupinu a vzniká 21-chlór-zlúčenina, 21-chlór-9p,l1β-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, v podstate bez tvorby nečistôt, charakteristických pre spôsob I podľa US patentu 4 472 393, príkladu 12.

Pre stupeň BI nie je potrebné túto zlúčeninu izolovať; reakčná zmes sa ochladí na asi -5 až 0 °C a pridá sa v malom prebytku (napríklad celkom 1,5 až 2 ekvivalenty) 2-furoylchlorid. Trietylamín, ktorý je zahrnutý v skupine Al znova má funkciu bázy, aj keď je obyčajne žiaduci prídavok ďalšieho podielu, napríklad 1 až 5 ekvivalentov, výhodne 3 až 4 ekvivalentov. Reakciou vzniká ester, 21-εύΙ0Γ-9β, 11 β-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-1,4-prcgnadien-3,20-dion-17-(2'furoát).Táto esteriflkácia sa výhodne robí pri zníženej teplote, napríklad pri 5 až 15 °C 10 až 14 hodín.

Produkt (17-ester) znova nie je potrebné izolovať; na konci stupňa BI sa reakčná zmes jednoducho premyje zriedenou minerálnou kyselinou, výhodne vodnou HC1, na odstránenie trietylamínu (a ďalších vo vode rozpustných zložiek). Potom sa v stupni Cl premytá reakčná zmes ochladí na asi 0 °C a pridá sa veľký prebytok (napríklad 10 až 15 ekvivalentov) koncentrovanej (12N) IIC1 spoločne s 0,5 až 2 objemami ľadovej kyseliny octovej. Táto reakcia sa výhodne robí pri °C a za miešania počas krátkeho času, napríklad 1 až 3 hodiny, a potom pri teplote miestnosti (asi 20 °C ) asi 1 až 3 hodiny.

Uvedený spôsob je možné znázorniť nasledovne:

CH₅OH ^Wim'CH₃

Al. TsCI (1.6ekv.). TEA <3-4 ekv.) CH₂CI₂ 4-8x.iiapr.6x).

___0°C, 3-4 hodín, potx. ~

CHjOH (0.7 ekv.). 35-4O°C, 4-8 hodín.

BI TEA eh >.

2-Fu-Cl (1.8 ekv.) 10°C, 8-14 hodín,/ O

X' pOUMV

Na tejto schéme TsCI znamená 4-toluénsulfonylchlorid, TEA znamená trietylamín a 2-Fu-Cl znamená 2-tyroylchlorid.

Spôsob podľa tejto schémy má niekoľko výhod v porovnaní so spôsobom I (US patent 4 472 393) uvedeným v stati „Doterajší stav techniky“. Použitie 4-toluénsulfonylchloridu v stupni A eleminuje tvorbu hydroxy-sultonu (pretože na atóme síry 4-toluénsulfonylchloridu nie je žiadna aktivovaná metylová alebo metylénová skupina). Ďalej, použitie trietylamínu ako bázy (v malom prebytku) prevažne eliminuje tvorbu 21-kvartémej amóniovej soli; trietylamín má oveľa menší sklon v porovnaní s pyridínom (ktorý sa používa ako rozpúšťadlo vo veľkom prebytku) a 4-dimetylaminopyridín na tvorbu tejto soli. Navyše, podiel 9a-chlór-chlór-l 1 βρ-hydroxy-produktu (vzniknutého predčasným otvorením 9β,11 β-epoxidového kruhu) je výrazne znížený. Ďalej je elimované použitie litiumchloridu na vytesnenie 21-sulfonátovej esterovej skupiny. Okrem toho týmto spôsobom sa výťažok 21-chlór-zlúčeniny zvýši z asi 77 % na asi 98 %. Reakčnú zmes je možné priamo použiť v ďalšom stupni; nie je nutné žiadne spracovanie alebo prečistenie.

V stupni B1 použitie trietylamínu ako bázy namiesto 4-DMAP výrazne redukuje tvorbu uvedeného enol-difuroátovcho vedľajšieho produktu v zodpovedajúcom stupni podľa spôsobu I (21-chlór-20(21)-en-17a,20-diol-17,21

-difuroátu): z asi 4 až 6 % vznikajúcich pri použití spôsobu I a menej ako 1 % (napríklad asi 0,5 %) na stupni B1. Ďalej týmto spôsobom sa výťažok 17-(2'-furoátového esteru) zvýši z asi 82 % na asi 98 %. Po premytí minerálnou kyselinou je možné reakčnú zmes priamo použiť v nasledujúcom stupni; nie je potrebné žiadne spracovanie alebo prečistenie.

V stupni Cl použitie dvojfázového systému spoločne so starostlivým riadením teploty' - na začiatku sa reakcia robí pri 0 °C, končí sa pri asi 20 °C - znižuje tvorbu vedľajších produktov, pri ktorých je v aromatizovanom kruhu A prerušená väzba 9 až 10 zo 7 až 8% na menej ako 3 %. Ďalej, týmto spôsobom sa výťažok 9c7.,21 -dichlór-11 [3-hydroxy- zlúčeniny zvýši z asi 83 % na asi 95 %. Pomocou HPLC je preukázaná 95 % konverzia na požadovaný produkt.

Navyše, celkové zníženie tvorby vedľajších produktov v stupni AI vzhľadom na zodpovedajúci stupeň pri postupe podľa spôsobu I znamená, že sa do stupňov BI a B2 dostáva oveľa menej vedľajších produktov a oveľa menej sa ich vytvára; podobne zníženie množstva vedľajších produktov v stupni BI vzhľadom na zodpovedajúci stupeň pri postupe podľa spôsobu I znamená, že do stupňa Cl sa dostáva oveľa menej vedľajších produktov a oveľa menej sa ich vytvára. V dôsledku toho spôsob podľa vynálezu poskytuje významne vyšší výťažok čistejšieho produktu ako umožňuje spôsob I podľa US patentu 4 472 393; a tento čistejší produkt je možné prečisťovať jednoduchými spôsobmi, ako je substitúcia rozpúšťadla a rekryštalizácia namiesto chromatografíe na stĺpci. Dohromady to zahrnuje významné výhody, hlavne pri aplikácii tohto spôsobu v priemyslovom meradle.

Ďalšou výhodou spôsobu podľa vynálezu je, že môže byť robený ako postup „v jednej nádobe“ bez izolácie alebo prečisťovania medziproduktu. To je možné predovšetkým preto, lebo boli nájdené nové a účinné reakčné stupne Al, BI a Cl, ktoré boli starostlivo vyvinuté a navrhnuté tak, aby ich bolo možné robiť s použitím rovnakého rozpúšťadla, najvýhodnejšie CH₂C1₂. Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy mometasonfuroátu s výrazne účinnejším postupom. Pri použití tohto spôsobu sa celkový čas spracovania šarže zníži z 8 dní na 4. Navyše sa zvýši celkový výťažok vztiahnutý na rekryštalizovaný produkt z asi 52 % na asi 80 % a produkt má lepšiu kvalitu. Ďalej, tento nový postup nepôsobí nepriaznivo na životné prostredie tým, že (napríklad) sa vyhýba použitiu pyridínu, 4-DMAP, chloridu lítneho a silikagélu (na chromatografické čistenie) a znižuje použitie metylénchloridu (potenciálny karcinogén).

Tento nový spôsob a hlavne jeho výhodné uskutočnenia na prípravu 9a,21-dichlór-lip,17a-dihydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoátu) (mometasonfuroát) má takto veľký komerčný význam a znamená významný pokrok v odbore.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález je ďalej objasnený nasledujúcimi príkladmi, ktoré však žiadnym spôsobom vynález neobmedzujú.

Príklad 1

-Ch 1 ór- 9 β, 11 β-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion

Do trojhrdlovej banky s objemom 1 1, vybavenej teplomerom, vstupom na dusík a mechanickým miešadlom sa vnesie 9β,1 l[lepoxy-17a,21-dihydroxy-l6a-mctyl-l,4-pregnadien-3,20-dion (50,0 g, asi 98 % čistoty). Počas reakcie sa zachováva atmosféra dusíka. Pridá sa 4-toluénsulfonylchlorid (41,0 g, obsah vody < 0,3 %) a CH₂C1₂(300 ml, obsah vody < 0,05 %) a vsádka sa ochladí na -5 až +5 °C za miešania. Potom sa pomaly (počas 2 až 3 hodín) do vsádky za účinného miešania a udržiavania teploty medzi -5 až 5 °C pridá trietylamín (56,0 ml, obsah vody < 0,3 %). Teplota reakčnej zmesi sa udržuje v rozmedzí -5 až +5 °C až do v podstate ukončenej tvorby 9β,1 Ιβ-epoxy-17a,21 -dihydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-tosylátu (< 0,4 % 9β,llβ-epoxy-17α,21-dihydroxy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu), ako sa zistí metódou HPLC (obyčajne za 3 až 4 hodiny). Potom sa pomaly pri teplote -5 až 5 °C pridá metanol (3,80 ml, obsah vody < 0,2 %) a zmes sa pomaly, počas 30 minút nechá zohriať na teplotu miestnosti.

Potom sa reakčná zmes zahreje 35 až 40 °C a udržuje sa na tejto teplote až do v podstate úplnej tvorby 21-chlór-9β, 11 β-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dionu, ako sa zistí metódou HPLC (napríklad zostáva <0,1 % 21 tosylátu, obyčajne za 4 až 8 hodín). Potom sa reakčný roztok ochladí na 0 až 5 °C.

Príklad 2

-Chlór-9J3,11 β-epoxy-17a-hydroxy-16a-mctyl-l ,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoát)

K chladnému reakčnému roztoku z príkladu 1 sa pridá pri 0 až 10 °C trietylamín (56,0 ml). Potom sa pomaly, pri 0 až 10 °C pridá furoychlorid (23,8); dôjde k exotermnej reakcii a je nutné pozorne sledovať pridávanie a teplotu. Teplota reakčnej zmesi sa udržuje pri 5 až 12 až 12 °C, pokiaľ nezostáva < 1,0 % 21-εύ1όι-9β,11 β-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu, čo sa zistí HPLC (obyčajne za 10 až 14 hodín). Potom sa reakčný roztok ochladí na 0 až 5 °C a pomaly, za miešania a za chladenia, sa opatrne pridá 2N IIC1 (asi 170 ml). Reakcia má exotermný priebeh, ale teplota sa udržiava pod 20 °C. Množstvo 2N HC1 sa upraví tak, aby pH vodnej vrstvy bolo medzi 1 a 2. Potom sa roztok dá do deliacej nálevky a nechá sa usadiť 15 minút. Spodná organická vrstva sa potom dá naspäť do trojhrdlovej banky a vodná vrstva sa extrahuje CH₂C1₂ (100 ml).

Organické vrstvy (obsahujúce 21-chlór-9P,l Ιβ-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2' -furoát) sa spoja a ochladia sa na -5 až 5 °C.

Príklad 3 a, 21 -Dichlór-11 β, 17a-dihydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoát)

Potom sa pridá koncentrovaná HC1 (160 ml, 36 % alebo 12N) a potom ľadová kyselina octová (50 ml) a pri každom prídavku sa teplota upraví na rozmedzie -5 až +5 °C. Táto teplota sa ďalej udržuje, pokiaľ nezostáva < 4 % 21chlór-9β, 11 β-epoxy-17a-hydroxy-l 6a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoátu), čo sa zisti HPLC (obyčajne za 1 až 3 hodiny). Potom sa reakčná zmes ohreje na 20 až 25 °C a táto teplota sa udržuje tak dlho, pokiaľ množstvo chlór-hydrín-enoldifuroátu (vytvoreného epoxidu-enoldifuroátu, ako je uvedené v stati „Doterajší stav techniky“) nie je menšie ako 0, 6 % (obyčajne za 1 až 3 hodiny).

Potom sa pridá MeOH (50 ml) a zmes sa mieša, pokiaľ sa všetky pevné zložky nerozpustia. Spodná organická vrstva sa oddelí a horná vodná vrstva sa extrahuje CH₂C1₂(25 ml) a organické vrstvy sa spoja. Pridá sa ďalší MeOH (50 ml) a zmes sa mieša až do rozpustenia pevných zložiek. Potom sa k organickej vrstve pridá voda (200 ml) a pH sa upraví pomocou 25 % NaOH na 4 až 7 (asi 18 až 25 ml). Oddelí sa organický roztok (obsahujúci 9a,21-dichlór-11 β, 17a-dihydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-fúroát)).

Organický roztok sa vnesie do trojhrdlovej banky s objemom 1 1, v ktorej sa vopred vyznačí objem zodpovedajúci 300 ml.

Potom sa roztok zahusti destiláciou na vyznačený objem (300 ml). Pridá sa ďalší MeOH (200 ml) a zmes sa zahustí na 300 ml (na konci tohto stupňa sa môže vytvárať zrazenina).

Znova sa pridá ďalší MeOH (200 ml) a zmes sa zahustí na 300 ml. Potom sa reakčná zmes pomaly počas 30 minút ochladí na 20 až 25 °C a potom ďalej na 5 až 10 °C a pri tejto teplote sa mieša 1 až 2 hodiny. Získaný 9a,21-dichlór-11 P,17a-dihydroxy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-fúroát) sa potom odfiltruje a premyje sa studeným metanolom (0 až 10 °C, 2 x 50 ml).

Príklad 4

Prečistenie 9a,21-dichlór-l ip,17a-dihydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-fúroátu)

Vlhký filtračný koláč podľa príkladu 3 (9a,21-dichlór-11 β, 17a-dihydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-fúroát) sa vnesie do trojhrdlovej banky s objemom 1 1 s vopred vyznačeným objemom 300 ml. Pridá sa aktívne uhlie na odfarbenie (5 g, „Darco“), CH₃OH (200 ml) a CH₂C1₂ (200 ml) a steroid sa rozpustí miešaním. Potom sa roztok odfiltruje, banka a filtračný papier sa premyjú CH₂C1₂ (50 ml) a premývacie roztoky sa spoja s roztokom. Spojený roztok sa potom zahustí destiláciou na 300 ml (niekedy vzniká kaša). Pridá sa MeOH (200 ml) a zmes sa zahustí na 300 ml. Potom sa zmes pomaly, počas 30 minút, ochladí na 20 až 25 °C, potom sa ďalej ochladí na 5 až 10 °C a pri tejto teplote sa mieša asi 1 až 2 hodiny. Získaný 9a,21 -dichlór-11 β, 17a-dihydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17(2'-fúroát) sa potom odfiltruje a premyje sa studeným metanolom (0 až 10 °C, 2 x 50 ml).

9a,21 -Dichlór-11 β, 17a-dihydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-fúroát) sa potom suší vo vákuovej sušiarni pri 65 až 70 °C, pokiaľ úbytky vzniknuté stratou nie sú menšie ako 0,2 %. Získa sa 56 g produktu (výťažok: 80 %).

Všetky publikácie a patentové prihlášky uvádzané v tomto opise sú do textu včlenené odkazom rovnakým spôsobom, ako keby v každej tejto publikácii alebo patentovej prihláške bolo špecificky jednotlivo uvedené, že sú včlenené do odkazu.

Napriek tomu, že v tomto opise je uvedené viacej alternatív podľa vynálezu, je zrejmé, že tieto alternatívy je možné zmeniť a získať tak ďalšie alternatívy, v ktorých sa využívajú prostriedky a spôsoby podľa vynálezu. Preto je potrebné si uvedomiť, že vynález zahrnuje alternatívy a variácie vyplývajúce z uvedeného opisu; a že vynález nie je obmedzený špecifickými spôsobmi uvedenými formou príkladov.

Claims

(1) reakciu 9β,113-epoxy-pregnan-17a,2l-diol-20-ónu s prebytkom organického, aromatického alebo alkylového sulfonylhalogenidu, v prítomnosti trialkylamínu a inertného organického rozpúšťadla, pri ktorej vzniká 21-sulfonátový ester, s následným prídavkom alkoholu k reakčnej zmesi, ktorý je v množstve v podstate ekvivalentom s prebytkom sulfonylhalogenidu, za získania 9β,1 ^l-epoxy-21-halogén-pregnan-17a-ol-20-ónu;

1. Spôsob prípravy 17-esteru 9a,21-dihalogén-pregnan-lip,21-diol-2-ónu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že v stupni (1) uvedený sulfonylhalogenid je aromatický sulfonylhalogenid a reakcia sa uskutočňuje s jeho použitím v prebytku asi 0,01 až asi 3 molámych ekvivalentov, trialkylamín je tri(nižší alkyl)amín, inertné organické rozpúšťadlo je nemiešateľné s vodou a alkoholom je nižší primárny alkanol;

v stupni (2) uvedeným anhydridom, chloridom alebo bromidom karboxylovej kyseliny je chlorid heteroarylovej karboxylovej kyseliny a trialkylaminom je tri(nižší alkyl)amín a v stupni (3) uvedený vodný halogénvodík je vodný HF, vodný HC1 alebo vodný HBr.

(2) reakciu vzniknutého 9β,1 lp-epoxy-2l-halogén-pregnan-17a-ol-20-ónu s anhydridom, chloridom alebo bromidom karboxylovej kyseliny v prítomnosti trialkylamínu, pri ktorej vzniká 17-ester 9β,1 ^-epoxy-21-halogén-pregnan-17a-ol-20-ónu; a potom (3) reakciu vzniknutého 17-esteru 9β,1 Ιβ-epoxy-žl-halogén-pregnan-17a-ol-20-ónu s vodným halogenovodíkom v prítomnosti inertného organického rozpúšťadla, pri ktorej vzniká 17-ester 9a,21-dihalogén-pregnan-l^,17a-diol-20-ónu.
3. Spôsob prípravy steroidu vzorca (II):

X znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu, Y znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu, RCO znamená karboxylickú acylovú skupinu,

R¹ znamená vodík alebo nižšiu alkylovú skupinu (v a- alebo v β-konfigurácii), a prerušovaná línia v polohe 1,2- znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:

A. reakciu zlúčeniny vzorca (III):

kde R¹ a prerušovaná línia majú uvedený význam, s prebytkom asi 0,03 až asi 3 molámych ekvivalentov organického, aromatického alebo alkylového, sulfonylfluoridu, chloridu alebo bromidu, v prítomnosti trialkylamínu a inertného organického rozpúšťadla za tvorby 21-sulfonátového esteru a s následným prídavkom nižšieho primárneho alkanolu k reakčnej zmesi v množstve ekvivalentnom prebytku sulfonvlhalogenidu, za získania zlúčeniny vzorca (IV):

kde R¹, Y a prerušovaná línia majú uvedený význam;

B. reakciu získanej zlúčeniny vzorca (IV) s anhydridom, chloridom, alebo bromidom karboxylovej kyseliny RCOOH, kde RCO má význam uvedený skôr, v prítomnosti trialkylamínu, za tvorby zlúčeniny vzorca:

kde RCO, R¹, Y a prerušovaná línia majú uvedený význam; a potom

C. reakciu získanej zlúčeniny vzorca (V) s vodným HX, kde X má uvedený význam, v prítomnosti inertného, s vodou nemiešateľného organického rozpúšťadla, za tvorby zlúčeniny vzorca (II) definovanej skôr.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že X znamená F, Cl alebo Br, Y znamená C1 alebo Br, R¹ znamená α-metylovú skupinu, prerušovaná línia v polohe 1,2 znamená dvojitú väzbu a RCO znamená karbonylovú skupinu heterocyklu.
5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že v stupni A aromatickým sulfonylhalogenidom je chlorid alebo bromid, tri(nižší alkyljamínom je dimetyletylamín, trictylamín, tripropylamín, tri(2-propyl)amín alebo tributylamín, inertným organickým rozpúšťadlom je metylénchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dietyléter, cyklohexán alebo aromatický uhľovodík a aromatickým sulfonylhalogenidom je benzénsulfonylchlorid, ktorý môže byť nahradený atómom chlóru alebo metylovou skupinou.
6. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že 9p,lip-epoxy-17a,21-dihydroxy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion sa prevedie na svoj 21-tosylát reakciou s 1,1 až 2,5 ekvivalentmi 4-toluénsulfonylchloridu v trietylamíne a metylénchloride pri -10 °C až +10 °C v čase reakcie 1 až 10 hodín;

9β, 11 β-epoxy-17α,21 -dihydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-tosylát sa potom prevedie na 21-chlór

-9β, 11 β-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion prídavkom metanolu k reakčnej zmesi;

21 -chlór^, 11 β-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion sa prevedie bez izolácie na 21-chlór-9β, 11 β-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoát) reakciou s 2-furoylchloridom v trietylamíne a v metylénchloride pri teplote 5 až 15 °C, najskôr sa odstráni trietylamin extrakciou s minerálnou kyselinou a potom sa 21 -ΛΙόΓ-όβ, 11 β-epoxy- 17a-hydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-fúroát) prevedie na 9a,21-dichlór-l^,17a-dihydroxy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoát) reakciou s asi 12N vodným HC1 v kyseline octovej a metylénchloride, pričom reakcia trvá asi 1 až 3 hodiny pri teplote asi 0 °C a potom 2 až 4 hodiny pri asi 20 °C; a

21 -chlór-93,11 β-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-íúroát) sa izoluje premytím reakčnej zmesi na odstránenie kyselín a metylénchlorid sa nahradí metanolom, pričom sa 2 l-chlór-9P, 11 β-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoát) zráža.
7. Spôsob podľa nároku 3 na prípravu 9a,21-dichlór-11 β, 17a-dihydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoátu), vyznačujúci sa tým, že zahrnuj e :

Al) reakciu 9β,llβ-epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu s 4-toluénsulfonylchloridom v prítomnosti trietylamínu a metylénchloridu, pri ktorej vzniká 21-tosylát a následným prídavkom metanolu, pričom vzniká 21 -chlór-93,11 β-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion;

BI) reakciu 2l-chlór-9P, 11 β-epoxy- 17a-hydroxy-l6a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu (bez izolácie) s 2-furoylchloridom v prítomnosti trietylamínu, pri ktorej vzniká 21-chlór-9P, 11 β-epoxy-17a-hydroxy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoát) s následným odstránením trietylamínu a ďalších vo vode rozpustných zložiek premytím s kyselinou; a

Cl) reakciu 21 -chlór-9p, 11 β-epoxy- 17a-hydroxy-l6a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-íúroátu) (bez izolácie), ktorej vzniká 9a,21-dichlór-llp,17a-dihydroxy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoát).
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že stupeň Al sa uskutočňuje s prebytkom asi 0,4 až 1,0 ekvivalentu 4-toluénsulfonylchloridu v 3 až 5 ekvivalentoch trietylamínu a v dostatočnom množstve metylénchloridu pri teplote -5 až +5 °C a trvaní reakcie 2 až 4 hodiny.

Potom sa pridá v dostatočnom množstve metanol, výhodne v prebytku 0,01 až 0,1 ekvivalentu vzhľadom na sulfonylchlorid, na odstránenie prebytku 4-toluénsulfonylchloridu a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote blízkej teplote spätného toku (mierne pod ňou), napríklad pri 35 až 40 °C, 4 až 8 hodín.

Stupeň BI sa uskutočňuje pri teplote 5 až 15 °C v prítomnosti 1,5 až 2 ekvivalentov 2-íúroylchloridu, stupeň Cl na získanie 9a,21-dichlór-11 β,17a-dihydroxy16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dión 17-(2'-furoátu) sa uskutočňuje za miešania počas 1 až 3 hodín pri teplote 0 °C a potom počas 1 až 3 hodín pri teplote asi 20 °C.
9. Spôsob prípravy zlúčeniny steroidu vzorca (ΠΑ):

kde RCO, R¹, Y a prerušovaná línia majú uvedený význam; a potom

C. reakciu získanej zlúčeniny vzorca (VA) s vodným HX, kde X má uvedený význam, v prítomnosti inertného organického rozpúšťadla, za tvorby zlúčeniny vzorca (II) definovanej skôr.

(HA), kde

X znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu;

Y znamená atóm jódu;

RCO je acylkarboxylová skupina;

R¹ znamená vodík alebo alkylovú skupinu (v a- alebo v β-konfigurácii);

a prerušovaná línia v polohe 1,2- znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:

A. reakciu zlúčeniny vzorca (IIIA)

Koniec dokumentu

GH₂OH kde R¹ a prerušovaná línia majú uvedený význam;

s prebytkom asi 0,03 až asi 3 molárnych ekvivalentov organického, aromatického alebo alkylového, sulfonylchloridu alebo bromidu v prítomnosti trialkylamínu a inertného organického rozpúšťadla za tvorby 21-sulfonátového esteru a s následným prídavkom alkanolu k reakčnej zmesi v množstve v podstate ekvivalentnom prebytku sulfonylhalogenidu a najmenej jedného ekvivalentu iónovo viazaného jodidu za získania zlúčeniny vzorca (IVA):

(IVA), kde R¹, Y a prerušovaná línia majú uvedený význam,

B. reakciu získanej zlúčeniny vzorca (IVA) s anhydridom, chloridom alebo bromidom karboxylovej kyseliny RCOOH, kde RCO má uvedený význam, v prítomnosti trialkylamínu, za tvorby zlúčeniny vzorca (VA):