CN112110972B - 一种氯倍他索丙酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，包括以下步骤：S1：将倍他米松17丙酸酯加入到二氯甲烷溶液中，并搅拌降温；S2：在S1制备的溶液中加入三乙胺及对甲苯磺酰氯进行磺化反应，溶液中的倍他米松17丙酸酯与三乙胺、对甲苯磺酰氯三者的投料重量比为1∶1～2∶1～2；S3：在S2中反应完全后，加入甲醇；S4：S3反应结束后，将S3中的反应混合液，依次进行减压浓缩、水析、过滤和干燥，即得到氯倍他索丙酸酯。本发明主要针对一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，采用一锅烩法减少了操作步骤，过程更简单，替代了甲磺化、氯化两步反应，实现生产过程的绿色化，其成本低、环境污染少、收率高，具有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及氯倍他索丙酸酯技术领域，具体为一种氯倍他索丙酸酯的制备方法。
背景技术
氯倍他索丙酸酯又名丙酸氯倍米松，丙酸氯倍他索化学名为21-氯-9-氟-11β-羟基-16β-甲基-3，20-二酮孕甾-1，4-二烯-17-丙酸酯，氯倍他索丙酸酯为人工合成的高效局部外用糖皮质激素类药物，具有较强的抗炎、抗瘙痒和毛细血管收缩作用，其抗炎作用约为氢化可的松的112.5倍，倍他米松磷酸钠的2.3倍，氟轻松的18.7倍，同时具有抑制细胞有丝分裂的作用，能有效地渗透进皮肤角质层，传统的氯倍他索丙酸酯的合成方法，在二氧六环等做溶剂体系下，对甲苯磺酸等酸催化，倍他米松与原丙酸三乙酯环合反应，形成倍他米松-17，21-原丙酸环酯；在经开环反应，21位选择性水解得到倍他米松17丙酸酯；21位再经磺化反应和氯代反应得到氯倍他索丙酸酯。
对比中国专利，申请号为200610053511.5，提供的方法为将倍他米松17丙酸酯磺化物与无水氯化锂按1∶1～2比例混合，溶解于二甲基甲酰胺中，进行氯化反应；第二，待氯化反应完全后，通过冰水水析，再离心甩干，干燥后得氯倍他索丙酸酯粗品；第三，再将氯倍他索丙酸酯粗品溶于甲醇或乙醇中，并加入活性炭，脱色、过滤，回收活性炭；第四，将滤液减压浓缩、结晶、脱水、干燥，得氯倍他索丙酸酯原料，具有起始原料来源易得，反应步骤简单，使用的溶剂危险性和危害性较小，工艺成熟，便于工业化大生产等特点。
氯倍他索丙酸酯以倍他米松为起始原料，经过环酯→水解→磺化→氯化等工序，然后经过粗精得氯倍他索丙酸酯一精物，再经过溶解、过滤、浓缩冷却、离心、干燥得氯倍他索丙酸酯，但其工艺路线较长，影响因素多，产生的副反应也多，而且所使用的溶剂污染较大，难以回收。
美国专利，专利号为US3721687，公开的两种合成工艺，第一种工艺方法为采用9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮合成氯倍他索丙酸酯，9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮与氯化锂混合物，在丙酮与二甲基甲酰胺(DMF)混合溶液中回流四天，溶液移至真空中，加入乙醇，甲醇，丙酮，混合物再回流4天，大多数溶液移至真空中，加水至残渣中，粗提产品进入醚液中，用氯仿通过中性铝过滤纯化，用乙醇重结晶，生成氯倍他索丙酸酯原料，方法1存在使用丙酮量过大，操作存在一定的危险性；第二种工艺方法为采用21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17-氧代丙基-4烯-3，20-二酮合成氯倍他索丙酸酯。将21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-4烯-3，20-二酮溶于丙酮中，冰浴冷却，边搅拌边缓慢加入铬酸(铬酸制备：用250ml水中加入浓硫酸53.3ml，加入三氧化铬66.7g)，4小时后，混合物达到室温，加入醚，再放置20分钟，用水洗涤混合物，接着溶液移至真空，丙酮-石油醚重结晶，对环境有所污染，有机溶剂过多对生产操作也不安全。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，包括以下步骤：
S1：将倍他米松17丙酸酯加入到二氯甲烷溶液中，并搅拌降温，使温度为0～5℃；
S2：在S1制备的溶液中加入三乙胺及对甲苯磺酰氯进行磺化反应，溶液中的倍他米松17丙酸酯与三乙胺、对甲苯磺酰氯三者的投料重量比为1∶1～2∶1～2，反应温度为0～5℃，反应时间为2～5小时；
S3：在S2中反应完全后，加入甲醇，缓慢升温至20-25℃，搅拌30min，继续升温至30±2℃，保温反应1～5小时；
S4：S3反应结束后，将S3中的反应混合液，依次进行减压浓缩、水析、过滤和干燥，即得到氯倍他索丙酸酯。
优选的，在S1中，倍他米松17丙酸酯与二氯甲烷的重量比为1∶8～15。
优选的，在S2中，倍他米松17丙酸酯与三乙胺、对甲苯磺酰氯三者的投料重量比为1∶1～2∶1～2。
优选的，在S3中，倍他米松17丙酸酯与甲醇的投料重量比为1∶0.1～2。
优选的，在S2中进行磺化反应时，先在S1得到的溶液中加入对甲苯磺酰氯，温度控制0～5℃，滴加三乙胺，滴加加完毕后，保温反应2～5小时。
优选的，在S3中进行氯代反应时，先在S2得到的溶液中加入甲醇，缓慢升温至20-25℃，搅拌30min，继续升温至30±2℃，保温反应1～5小时。
优选的，S4在温度30～40℃下进行减压浓缩，浓缩直至反应混合液中无二氯甲烷。
优选的，S4在温度60～100℃下，干燥4～8小时。
优选的，在S4中浓缩出来的二氯甲烷到精馏岗位进行精馏。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：17-酯化物与对甲苯磺酰氯反应，使磺化反应和氯代反应一锅烩，生产过程更安全，一锅烩法减少了操作步骤，过程更简单，替代了甲磺化、氯化两步反应，收率、质量获得了质的飞跃，无需使用甲基磺酰氯及DMF，将甲基磺酰氯及DMF的职业危害消灭在源头，能有效地减轻对人体的危害以及对环境的污染，实现生产过程的绿色化，其成本低、环境污染少、收率高，具有较好的应用前景，采用二氯甲烷作为反应溶剂，同时适合磺化和氯代反应，为“一锅烩”提供了很好的反应条件，相对其他溶剂，浓缩出的二氯甲烷经精馏塔后能够回收套用，物料得到回收，减少有机废水的排放。
附图说明
图1为本发明的倍他米松制备到氯倍他索丙酸酯的化学结构式图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，包括以下步骤：
S1：在氮气保护下，将倍他米松经环酯水解反应得到的倍他米松17丙酸酯、200ml二氯甲烷加入反应瓶中，降温至0～5℃；
S2：加入20g对甲苯磺酰氯，控温0℃～5℃，滴加30ml三乙胺，1小时滴完，滴完后，保温反应2小时；
S3：TLC检测原料倍他米松17丙酸酯反应完全，加入2ml甲醇，缓慢升温至20-25℃，搅拌30min；继续升温至30±2℃，保温反应1小时；
S4：TLC检测原料倍他米松磺化物反应完全，控制温度30℃左右，真空度不小于0.06Mpa，减压浓缩二氯甲烷(二氯甲烷回收套用)，浓缩出来的二氯甲烷到精馏岗位进行精馏，精馏回收的二氯甲烷套用到图1反应中，从而实现溶媒的循环利用，析出白色固体，再向反应瓶中加入100ml稀释水，出料，80℃干燥4小时，得到氯倍他索丙酸酯20.0g，收率100％，HPLC含量98.1％。
实施例二：
请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，包括以下步骤：
S1：在氮气保护下，将倍他米松经环酯水解反应得到的倍他米松17丙酸酯、140ml二氯甲烷(或回收二氯甲烷)加入反应瓶中，降温至0～5℃；
S2：加入24g对甲苯磺酰氯，控温0℃～5℃，滴加28ml三乙胺，1小时滴完，滴完后，保温反应2.5小时；
S3：TLC检测原料倍他米松17丙酸酯反应完全，加入2ml甲醇，缓慢升温至20-25℃，搅拌30min；继续升温至30±2℃，保温反应1.5小时；
S4：TLC检测原料倍他米松磺化物反应完全，控制温度30℃左右，真空度不小于0.06Mpa，减压浓缩二氯甲烷，浓缩出来的二氯甲烷到精馏岗位进行精馏，精馏回收的二氯甲烷套用到图1反应中，从而实现溶媒的循环利用，析出白色固体，再向反应瓶中加入100ml稀释水，出料，80℃干燥4小时，得到氯倍他索丙酸酯19.6g，收率98％，HPLC含量97.5％。
实施例三：
请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，包括以下步骤：
S1：在氮气保护下，将倍他米松经环酯水解反应得到的倍他米松17丙酸酯、200ml二氯甲烷(或回收二氯甲烷)加入反应瓶中，降温至0～5℃；
S2：加入22g对甲苯磺酰氯，控温0℃～5℃，滴加32ml三乙胺，1小时滴完，滴完后，保温反应3小时；
S3：TLC检测原料倍他米松17丙酸酯反应完全，加入4ml甲醇，缓慢升温至20-25℃，搅拌30min；继续升温至30±2℃，保温反应1小时；
S4：TLC检测原料倍他米松磺化物反应完全，控制温度30℃左右，真空度不小于0.06Mpa，减压浓缩二氯甲烷，浓缩出来的二氯甲烷到精馏岗位进行精馏，精馏回收的二氯甲烷套用到图1反应中，从而实现溶媒的循环利用，析出白色固体，再向反应瓶中加入100ml稀释水，出料，80℃干燥4小时，得到氯倍他索丙酸酯19.8g，收率99％，HPLC含量97.8％。
实施例四：
请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，包括以下步骤：
S1：在氮气保护下，将倍他米松经环酯水解反应得到的倍他米松17丙酸酯、160ml二氯甲烷(或回收二氯甲烷)加入反应瓶中，降温至0～5℃；
S2：加入28g对甲苯磺酰氯，控温0℃～5℃，滴加26ml三乙胺，1小时滴完，滴完后，保温反应3小时；
S3：TLC检测原料倍他米松17丙酸酯反应完全，加入2ml甲醇，缓慢升温至20-25℃，搅拌30min；继续升温至30±2℃，保温反应2小时；
S4：TLC检测原料倍他米松磺化物反应完全，控制温度30℃左右，真空度不小于0.06Mpa，减压浓缩二氯甲烷，浓缩出来的二氯甲烷到精馏岗位进行精馏，精馏回收的二氯甲烷套用到图1反应中，从而实现溶媒的循环利用，析出白色固体，再向反应瓶中加入100ml稀释水，出料，70℃干燥6小时，得到氯倍他索丙酸酯19.7g，收率98.5％，HPLC含量97.6％。
本发明中固体物料计量以g(克数)计量，以物料(g)表示；液体物料计量以ml(毫升)计量，以物料(ml)表示，物料之比w/v指g∶ml，w/w指g∶g，TLC指薄层色谱法，HPLC指高效液相色谱法。
本发明主要针对一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，17-酯化物与对甲苯磺酰氯反应，使磺化反应和氯代反应一锅烩，生产过程更安全，一锅烩法减少了操作步骤，过程更简单，替代了甲磺化、氯化两步反应，收率、质量获得了质的飞跃，无需使用甲基磺酰氯及DMF，将甲基磺酰氯及DMF的职业危害消灭在源头，能有效地减轻对人体的危害以及对环境的污染，实现生产过程的绿色化，其成本低、环境污染少、收率高，具有较好的应用前景，采用二氯甲烷作为反应溶剂，同时适合磺化和氯代反应，为“一锅烩”提供了很好的反应条件，相对其他溶剂，浓缩出的二氯甲烷经精馏塔后能够回收套用，物料得到回收，减少有机废水的排放。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将倍他米松17丙酸酯加入到二氯甲烷溶液中，并搅拌降温，使温度为0～5℃；
S2：在S1制备的溶液中加入三乙胺及对甲苯磺酰氯进行磺化反应，溶液中的倍他米松17丙酸酯与三乙胺、对甲苯磺酰氯三者的投料重量比为1：1～2：1～2，反应温度为0～5℃，反应时间为2～5小时；
S3：在S2中反应完全后，加入甲醇，缓慢升温至20-25℃，搅拌30min，继续升温至30±2℃，保温反应1～5小时；
S4：S3反应结束后，将S3中的反应混合液，依次进行减压浓缩、水析、过滤和干燥，即得到氯倍他索丙酸酯；
在S2中进行磺化反应时，先在S1得到的溶液中加入对甲苯磺酰氯，温度控制0～5℃，滴加三乙胺，滴加完毕后，保温反应2～5小时；
在S3中进行氯代反应时，先在S2得到的溶液中加入甲醇，缓慢升温至20-25℃，搅拌30min，继续升温至30±2℃，保温反应1～5小时。
2.根据权利要求1的一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，其特征在于：在S1中，倍他米松17丙酸酯与二氯甲烷的重量比为1：8～15。
3.根据权利要求1的一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，其特征在于：在S2中，倍他米松17丙酸酯与三乙胺、对甲苯磺酰氯三者的投料重量比为1：1～2：1～2。
4.根据权利要求1的一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，其特征在于：在S3中，倍他米松17丙酸酯与甲醇的投料重量比为1：0.1～2。
5.根据权利要求1的一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，其特征在于：S4 在温度30～40℃下进行减压浓缩，浓缩直至反应混合液中无二氯甲烷。
6.根据权利要求1的一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，其特征在于：S4在温度60～100℃下，干燥4～8小时。
7.根据权利要求1的一种氯倍他索丙酸酯的制备方法，其特征在于：在S4中浓缩出来的二氯甲烷到精馏岗位进行精馏。
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