DE69709655T2

DE69709655T2 - Verfahren zur herstellung von 17-estern von 9alpha,21-dihalopregan-11beta,17alpha-diol-20-onen

Info

Publication number: DE69709655T2
Application number: DE69709655T
Authority: DE
Inventors: Xiaoyong Fu; Albert Kwok; Chou-Hong Tann; J. Tsai
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-25
Publication date: 2002-09-12
Anticipated expiration: 2017-06-26
Also published as: NZ333410A; AU3483597A; WO1998000437A1; DK0923599T3; JP2009035552A; IL127782A; CZ293944B6; PL185637B1; EP0923599A1; AR007485A1; NO986086L; KR20000022547A; NO312367B1; JP2012149076A; SK283666B6; CA2258681C; JP4269110B2; PL330843A1; DE69709655D1; PT923599E

Description

Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Synthese von 17-Estern von 9α,21-Dihalogenpregnan-11β,17α-diol-20-onen, insbesondere die Synthese von Mometason-Furoat, eines synthetischen entzündungshemmenden Steroids, das bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten nützlich ist.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Mometason-Furoat, das außerdem als 9α,21-Dichlor-11β,17α- dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) bekannt ist, ist ein wirkungsvolles entzündungshemmendes Steroid mit der Struktur:
Es wird in dem U.S.-Patent 4,472,393, speziell in Beispiel 12, beschrieben. Beispiel 12 beschreibt zwei Verfahren zur Herstellung von Mometason-Furoat, die Methoden I und II, die als Ausgangsmaterialien 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methyl- 1,4-pregnadien-3,20-dion bzw. 21-Chlor-17α-hydroxy-16α-methyl- 1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion verwenden. Nur Methode I ist darin für die vorliegende Erfindung relevant; sie kann, wie folgt, veranschaulicht werden: METHODE I in Beispiel 12 des U.S.-Patents 4,472,393:
(worin 4-DMAP 4-Dimethylaminopyridin ist). Das Verfahren von Beispiel 12, Methode I, wird in drei getrennten und unterschiedlichen Schritten ausgeführt, wie in dem obigen Schema angegeben.
Eine weitere Untersuchung dieses Verfahrens hat gezeigt, dass bei jedem Schritt eine Anzahl von steroidalen Nebenprodukten gebildet wird, so dass die Ausbeuten verringert werden und eine aufwändige Reinigung erforderlich ist. So erhält man aus dem ersten Schritt (Einführung des 21-Chloratoms) auch ein Hydroxysulton (siehe unten), ein 9α,11β-Chlorhydrin und ein 21- Pyridiniumsalz (wobei diese letzte Verbindung anhand von NMR- Analyse etwa 5% des Produkts ausmacht). Der zweite Schritt, eine Veresterung, um die 17-(2-Furoyloxy)gruppe einzuführen, erzeugt typischerweise eine 4-6%-ige Ausbeute des Enoldifuroatepoxids (eines 21-Chlor-9β,11β-epoxy-20(21)-en-17α,20-diol- 17,20-difuroats). Wir haben bestimmt, dass das Sulton und das Enoldifuroatepoxid die folgenden Strukturen haben:
Der dritte Schritt (Öffnung des Epoxidrings) erzeugt typischerweise ungefähr 7-8% von zwei Abbauprodukten mit einem aromatisierten Ring A, in denen die 9,10-Bindung gespalten ist. Alle diese Schritte führen dementsprechend Verunreinigungen ein, so dass die Ausbeute des gewünschten Produkts dadurch verringert wird und das Endprodukt eine sorgfältige Reinigung benötigt, die zu weiteren Verlusten führt.
Es ist dementsprechend ein Gegenstand der Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Mometason-Furoat und verwandten 17-Estern von 9α,21-Dihalogenpregnan-11β,17α-diol- 20-onen, speziell entzündungshemmenden Steroiden, bereitzustellen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines 17- Esters eines 9α,21-Dihalogenpregnan-11β,17α-diol-20-ons bereit, Schritte umfassend, bei denen man:
(1) ein 9β,11β-Epoxypregnan-17α,21-diol-20-on mit einem Überschuss eines organischen (aromatischen oder Alkyl) Sulfonylhalogenids in Gegenwart eines Trialkylamins und eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, um den 21-Sulfonatester zu bilden, und anschließend zu der Reaktionsmischung einen Alkohol in im wesentlichen äquivalenter Menge zu dem Überschuss an Sulfonylhalogenid zugibt, um ein 9β,11β-Epoxy-21-halogenpregnan-17α-ol-20-on zu erhalten;
(2) das resultierende 9β,11β-Epoxy-21-halogenpregnan-17α-ol- 20-an mit einem Anhydrid, Chlorid oder Bromid einer Carbonsäure in Gegenwart eines Trialkylamins umsetzt, um den 17-Ester des 9β,11β-Epoxy-21-halogenpregnan-17α-ol-20-ons zu erhalten; und anschließend
(3) den resultierenden 9β,11β-Epoxy-21-halogenpregnan-17α-ol- 20-on-17-ester mit wässrigem Halogenwasserstoff in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, um den 17-Ester des 9α,21-Dihalogenpregnan-11β,17α-diol-20- ons zu erhalten.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung eines Steroids der Formel II bereit:
worin:
X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist;
Y ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist;
RCO (oder COR) eine carboxylische Acylgruppe ist;
R¹ Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe (in der α- oder β- Konfiguration) ist;
und die gestrichelte Linie an den 1,2-Positionen eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt;
Schritte umfassend, bei denen man:
A) eine Verbindung der Formel III
worin R¹ und die gestrichelte Linie die oben genannte Bedeutung aufweisen;
mit einem Überschuss von etwa 0,03 bis etwa 3 Moläquivalenten eines organischen (aromatischen oder Alkyl) Sulfonylfluorides, -chlorides oder -bromides in Gegenwart eines Trialkylamins und eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, um den 21-Sulfonatester zu bilden, und anschließend zu der Reaktionsmischung ein niederes primäres Alkanol in im wesentlichen zu dem Überschuss des Sulfonylhalogenids äquivalenter Menge zugibt, um eine Verbindung der Formel IV zu erhalten:
worin R¹, Y und die gestrichelte Linie die oben genannte Bedeutung aufweisen;
B. die resultierende Verbindung der Formel IV mit einem Anhydrid, Chlorid oder Bromid einer Carbonsäure RCOOH, worin RCO die oben genannte Bedeutung aufweist, in Gegenwart eines Trialkylamins umsetzt, um eine Verbindung der Formel V zu bilden:
worin RCO, R¹, Y und die gestrichelte Linie die oben genannte Bedeutung aufweisen; und anschließend
C. die resultierende Verbindung der Formel V mit wässrigem HX, worin X die oben genannte Bedeutung aufweist, in Gegenwart eines inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels umsetzt, um eine Verbindung der oben definierten Formel II zu bilden.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung eines Steroids der Formel IIA bereit:
worin:
X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist;
Y ein Iodatom ist;
RCO eine carboxylische Acylgruppe ist;
R¹ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe (in der α- oder β- Konfiguration) ist;
und die gestrichelte Linie an den 1,2-Positionen eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt;
Schritte umfassend, bei denen man:
A. eine Verbindung der Formel IIIA:
worin R¹ und die gestrichelte Linie die oben angegebene Bedeutung aufweisen;
mit einem Überschuss von etwa 0,03 bis etwa 3 Moläguivalenten eines organischen (aromatischen oder Alkyl) Sulfonylchlorides oder -bromides in Gegenwart eines Trialkylamins und eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, um den 21-Sulfonatester zu bilden, und anschließend zu der Reaktionsmischung ein Alkanol in im wesentlichen zu dem Überschuss an Sulfonylhalogenid äquivalenter Menge und mindestens 1 Äquivalent eines ionischen Iodids zugibt, um eine Verbindung der Formel IVA zu erhalten:
worin R¹, Y und die gestrichelte Linie die oben genannte Bedeutung aufweisen;
B. die resultierende Verbindung der Formel IVA mit einem Anhydrid, Chlorid oder Bromid einer Carbonsäure RCOOH, worin RCO die oben genannte Bedeutung aufweist, in Gegenwart eines Trialkylamins umsetzt, um eine Verbindung der Formel VA zu bilden:
worin RCO, R¹, Y und die gestrichelte Linie die oben genannte Bedeutung aufweisen; und anschließend
C. die resultierende Verbindung der Formel VA mit wässrigem HX, worin X die oben genannte Bedeutung aufweist, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, um eine Verbindung der oben definierten Formel II zu bilden.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

In dem Verfahren zur Herstellung eines 17-Esters eines 9α,21- Dihalogenpregnan-11β,17α-diol-20-ons:
wird Schritt (1) (Umsetzung eines 9β,11β-Epoxypregnan- 17α,21-diol-20-ons mit einem organischen (aromatischen oder Alkyl) Sulfonylhalogenid) vorzugsweise mit einem Überschuss von etwa 0,01 bis etwa 3 Moläquivalenten des Sulfonylhalogenids, das vorzugsweise ein aromatisches Sulfonylfluorid oder speziell das Chlorid oder Bromid ist, ausgeführt; das Amin ist vorzugsweise ein Tri(niederalkyl)amin; das inerte organische Lösungsmittel ist vorzugsweise mit Wasser nicht mischbar; und das Alkanol ist vorzugsweise ein niederes primäres Alkanol, z. B. Methanol;
wird Schritt (2) (Umsetzung des resultierenden 9β,11β- Epoxy-21-halogenpregnan-17α-ol-20-ons mit einem Anhydrid, Chlorid oder Bromid einer Carbonsäure) vorzugsweise mit dem Chlorid einer Heteroarylcarbonsäure in Gegenwart eines Tri(niederalkyl)amins ausgeführt; und
wird Schritt (3) (Umsetzung des resultierenden 9β,11β- Epoxy-21-halogenpregnan-17α-ol-20-on-17-esters mit wässrigem Halogenwasserstoff in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels) vorzugsweise mit wässriger HF, wässriger HCl oder wässriger HBr, spezieller mit wässriger HCl in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, das mit Wasser nicht mischbar ist, und in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Colösungsmittels ausgeführt.
Ähnliche Bedingungen treffen auf die Schritte A, B bzw. C des Verfahrens zur Herstellung eines Steroids der oben definierten Formel II oder IIA zu.
Die Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Herstellung von 17-Estern von 9α,21-Dihalogen-11β,17α-dihydroxy-20-keto- Steroiden und speziell zur Herstellung von entzündungshemmenden 17-Estern von 9,21-Dihalogen-11β,17α-dihydroxy-Steroiden der Pregnanreihe bereit. Darüber hinaus weist das neue Verfahren verschiedene Vorteile gegenüber bekannten Verfahren, spezieller gegenüber dem unter Methode I in Beispiel 12 des U.S.- Patents 4,472,393 erläuterten Verfahren, zur Herstellung von Mometason-Furoat und für analoge entzündungshemmende Steroide auf. So kann die Menge an verschwendeten Nebenprodukten, die in dem vorliegenden Verfahren erzeugt wird, bezogen auf das Verfahren der Methode I oben beträchtlich verringert werden und das neue Verfahren kann als eine in situ- (oder Eintopf-) Umsetzung in einem einzigen organischen Lösungsmittel anstelle von drei getrennten und unterschiedlichen Schritten unter Verwendung von drei unterschiedlichen Lösungsmitteln, in weniger Zeit und unter Verwendung von geringeren Volumen an Lösungsmittel ausgeführt werden. Spezieller kann die Herstellung von Mometason-Furoat mit bis zu 50% höherer Ausbeute als jene der Methode I in dem U.S.-Patent 4,472,393 und in nur der halben Zeit erfolgen. Darüber hinaus kann auf mehrere Reagenzien, die in dem Verfahren der Methode I erforderlich waren, verzichtet werden und die verwendete Menge an Methylenchlorid, einem potentiellen Kanzerogen, kann um die Hälfte verringert werden.
In den vorliegenden Unterlagen haben Begriffe die folgenden Bedeutungen, sofern nicht anders angegeben:
"Alkyl" steht für eine gesättigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und "Niederalkyl" steht für eine gesättigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, speziell eine Methyl- oder Ethylgruppe;
"Aromatisch" in Bezug auf "aromatisches Sulfonylhalogenid" steht für einen Benzol- oder Naphthalinkern mit 0, 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen und Niederalkylgruppen, wobei die Bindung zu der Sulfonylgruppe von dem Kern ausgeht;
"Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
Eine Acylgruppe einer Carbonsäure RCOOH ist die Gruppe RCO (aktuell in den hier aufgeführten chemischen Formeln als "COR" gezeigt) und kann durch Alkyl-C(O)-, Alkenyl-C(O)-, Cycloalkyl-C(O)-, Aryl-C(O)- oder Heteroaryl-C(O)- exemplifiziert werden;
"Alkenyl" steht für eine gerad- oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und 2 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
"Aryl" steht für eine carbocyclische Gruppe, die 6 bis 10 Kohlenstoffatome und mindestens einen Benzenoidring aufweist, wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Anheftungspunkte gedacht sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Q-Gruppen substituiert ist, wobei jede Gruppe Q unabhängig voneinander aus Halogen-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenoxy- und Dialkylaminogruppen ausgewählt ist. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und Indanyl;
"Cycloalkyl" steht für eine gesättigte carbocyclische Gruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;
"Heteroaryl" steht für eine cyclische aromatische Gruppe mit mindestens einem O, S und/oder N (z. B. 1-4, vorzugsweise 1-3, speziell 1 oder 2), das oder die eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht bzw. unterbrechen und eine ausreichende Anzahl von delokalisierten pi-Elektronen aufweist bzw. aufweisen, um aromatischen Charakter zu verleihen, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe 2 bis 9, vorzugsweise 4 oder 5 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3-, 5- oder 6-[1,2,4-Triazinyl], 3- oder 5-[1,2,4-Thiadiazolyl], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl oder 2-, 4- oder 5-Oxazolyl u. s. w. Bevorzugte Heteroarylgruppen umfassen 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3- Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl oder 7- Indolyl;
"Heteroaroyl" steht für Heteroaryl-C(O)-, wobei Heteroaryl die oben genannte Bedeutung aufweist und vorzugsweise 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 3- oder speziell 2-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl oder 7-Indolyl ist.
In den Verbindungen der Formel II oder IIA:
ist X vorzugsweise Fluor oder Chlor;
befindet sich R¹ vorzugsweise in der α-Konfiguration und ist speziell eine Methylgruppe;
bezeichnet die gestrichelte Linie an den 1,2-Positionen vorzugsweise eine Doppelbindung;
und ist die Gruppe RCO vorzugsweise eine heterocyclische Carbonylgruppe. Der Heterocyclus (R in diesen bevorzugten Verbindungen) ist vorzugsweise ein 5-gliedriger Heterocyclus, der ein O- oder S-Atom enthält. Das heterocyclische Carbonyl ist beispielsweise 2- oder 3-Furoyl oder 2- oder 3-Thenoyl, speziell 2-Furoyl.
In den Verbindungen der Formel II ist Y vorzugsweise Brom oder ist am meisten bevorzugt Chlor.
Verbindungen, die durch das vorliegende Verfahren hergestellt werden können, umfassen:
die 17-(2-Thenoat)-, 17-(3-Thenoat)-, 17-(2-Furoat)ester und speziell den 17-(3-Furoat)ester von 9α,21-Dichlor-11β,17α- dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion;
die 17-(2-Thenoat)-, 17-(3-Thenoat)-, 17-(2-Furoat)- und 17-(3-Furoat)ester von 9α-Fluor-21-chlor-11β,17α-dihydroxy-16α- methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion;
die 17-(2-Thenoat)-, 17-(3-Thenoat)-, 17-(2-Furoat)- und 17-(3-Furoat)ester von 9α-Brom-21-chlor-11β,17α-dihydroxy-16α- methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion;
und deren 6α-Fluorderivate.
In den folgenden Abschnitten bezieht sich "der erste Schritt" auf Schritt (1) oder Schritt A oben; bezieht sich "der zweite Schritt" auf Schritt (2) oder Schritt B oben; und bezieht sich "der dritte Schritt" auf Schritt (3) oder Schritt C oben.
In dem ersten Schritt ist das Sulfonylhalogend vorzugsweise ein aromatisches Sulfonylhalogenid, so dass die Bildung eines Sultons (einem häufigen Nebenprodukt, wenn das Sulfonylhalogenid ein Alkylsulfonylhalogenid ist) vermieden werden kann. Das Sulfonylhalogenid ist vorzugsweise ein Sulfonylchlorid oder -bromid, speziell ein Chlorid, und seine aromatische Gruppe kann ein Benzol- oder Naphthalinring sein. Insbesondere ist die aromatische Gruppe vorzugsweise ein Benzolring, der mit einem Chloratom oder einer Methylgruppe, vorzugsweise in der 4-Position, substituiert sein kann. So kann das aromatische Sulfonylhalogenid Benzolsulfonylchlorid, 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid oder speziell 4-Toluolsulfonylchlorid sein. Andere Sulfonylhalogenide, die verwendet werden können, umfassen Methan- und Ethansulfonylchlorid und -bromid.
Das Trialkylamin wirkt als Base und Säurebindungsmittel. Ein jegliches Trialkylamin, das in der Lage ist, jene Funktionen zu erfüllen und leicht mit wässriger Säure aus der Reaktionsmischung entfernbar ist, ist geeignet. So umfassen in dem Verfahren der Erfindung verwendbare Trialkylamine Tri(niederalkyl)amine, wie Dimethylethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tri(2-propyl)amin, N,N-Di(2-propyl)ethylamin und Tributylamin. Triethylamin ist wirksam und ist aufgrund seiner Verfügbarkeit und geringen Kosten besonders bevorzugt. Das aromatische Sulfonylhalogenid reagiert unter Bildung des 21-Sulfonatesters und sein Halogenid wird z. B. als Tri(niederalkyl)aminhydrochlorid oder -hydrobromid gebunden.
Das inerte organische Lösungsmittel ist vorzugsweise ein nicht-polares, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel und ist passenderweise Methylenchlorid, CH&sub2;Cl&sub2;. Andere verwendbare Lösungsmittel umfassen Kohlenstofftetrachlorid, Cyclohexan und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol.
Das Sulfonylhalogenid wird vorzugsweise in einem geringen Überschuss verwendet, z. B. in etwa 1,1 bis 2,5 Äquivalenten insgesamt, mehr bevorzugt etwa 1,3 bis 2 Äquivalenten, z. B. 1,5 bis 1,8 Äquivalenten (d. h. ein Überschuss von etwa 0,5 bis 0,8 Äquivalenten). Das Trialkylamin (vorzugsweise Tri(niederalkyl)amin) wird in einem geringen bis mäßigen Überschuss, z. B. in etwa 2 bis 6 Äquivalenten insgesamt, bevorzugt etwa 3 bis 4 Äquivalenten verwendet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei mäßiger bis niedriger Temperatur, z. B. bei -20ºC bis Raumtemperatur, mehr bevorzugt bei ungefähr -10 bis 10ºC für 1-10 h ausgeführt. Man lässt die Reaktion vollständig ablaufen, d. h. bis im wesentlichen das gesamte Steroid der Formel III oder IIIA in dessen 21-Sulfonatester umgewandelt worden ist. Die Reaktion dauert typischerweise einige Stunden, z. B. ungefähr 3-4 h bei -5 bis +5ºC für eine Umwandlung von 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methyl- 1,4-pregnadien-3,20-dion in dessen 21-Tosylat.
Dann wird eine kleine Menge eines Alkohols (z. B. eines niederen primären Alkanols, wie Methanol) der Reaktionsmischung zugesetzt, im wesentlichen äquivalent zu dem Überschuss an Sulfonylhalogenid, mit dem er einen Sulfonatester, z. B. einen Niederalkyl-aromatisches Sulfonat-Ester, bildet, obwohl ein sehr geringer Überschuss von Alkanol bevorzugt ist, z. B. ein Überschuss von 0,01 bis 0,2, vorzugsweise 0,05 bis 0,1 Äquivalent). Die Zugabe von Alkohol quencht den Überschuss von Sulfonylhalogenid und setzt weitere Halogenidionen frei, die in der Lage sind, die 21-Sulfonatestergruppe zu verdrängen. Die Zugabe von Methanol verringert die Menge an Verunreinigungen, die andernfalls gebildet werden, stark und erhöht die Rate der Verdrängung des 21-Sulfonatesters durch Halogenid (Fluorid, Chlorid oder Bromid). Es gibt bei diesem verbesserten Verfahren keine Notwendigkeit, ein weiteres Halogenid zuzusetzen, um das Ersetzen des 21-Sulfonatesters durch Fluorid, Chlorid oder Bromid zu bewirken; bereits in der Reaktionsmischung vorhandenes Halogenid bewirkt die erforderliche Verdrängung. So ist die Zugabe eines Chlorids oder Bromids, wie LiCl oder LiBr (wie in dem Verfahren der Methode I von Beispiel 12 des U.S.- Patents 4,472,393) nicht erforderlich. Jedoch sollte, um ein 21-Iodid herzustellen, ein lösliches Iodid, wie Kaliumiodid oder ein Tetraalkylammoniumiodid, der Reaktionsmischung zugesetzt werden.
Diese Reaktion wird passenderweise für einige Stunden bei einer mäßigen Temperatur, z. B. bei 20-50ºC, vorzugsweise bei 30- 40ºC ausgeführt. Wenn Methylenchlorid als Lösemittel anwesend ist, kann die Umsetzung unmittelbar unterhalb der Rückflusstemperatur (d. h. ein wenig unter 40ºC) für 4-8, vorzugsweise 5-6 h ausgeführt werden. Beispielsweise dauert die Umwandlung von 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien- 3,20-dion-21-tosylat in 21-Chlor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α- methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein wenig unter Rückflusstemperatur in Methylenchlorid typischerweise einige Stunden, z. B. etwa 4-8 h.
Die Veresterung des zweiten Schritts, um die veresternde Gruppe RCO, die die oben genannte Bedeutung aufweist, einzuführen, wird dann vorzugsweise durch die Zugabe eines Acylbromids RCOBr oder speziell des Chlorids RCOCl ausgeführt, obwohl ein Anhydrid RCOOCOR oder ein gemischtes Anhydrid RCOOR², worin R eine Acylgruppe einer stark gehinderten Säure, wie Trimethylessigsäure, ist, auch verwendet werden können. Das bevorzugte esterbildende Derivat ist das Säurechlorid, z. B. 2- Furoylchlorid. Die Veresterung wird in Gegenwart eines Trialkylamins als Base ausgeführt; damit die Reaktion ohne Isolierung oder Reinigung des Produkts aus dem ersten (früheren) Schritt ausgeführt werden kann, wird vorzugsweise das gleiche Tri(niederalkyl)amin, z. B. Triethylamin, in diesem zweiten Schritt als Base verwendet. Es wird vorzugsweise ein Überschuss des esterbildenden Derivats verwendet, z. B. 1,2 bis 2,5 mol insgesamt, vorzugsweise 1,5 bis 2,0 mol insgesamt, insbesondere etwa 1,8 mol. Die Umsetzung wird bei mäßiger bis niedriger Temperatur, typischerweise 0-30ºC und speziell bei oder unterhalb Raumtemperatur, für mehrere Stunden, z. B. 5-15ºC für 5-15 h ausgeführt. Wenn 21-Chlor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α- methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion durch Umsetzung mit 2- Furoylchlorid in Triethylamin und Methylenchlorid (als Lösungsmittel aus dem ersten Schritt beibehalten) in 21-Chlor- 9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion- 17-(2'-furoat) umgewandelt wird, ist die Umsetzung typischerweise in 10-14 h, z. B. etwa 12 h, bei 5-15ºC, z. B. etwa 12 h bei etwa 10ºC, abgeschlossen.
Die Base (Tri(niederalkyl)amin) wird als nächstes durch Waschen der aus dem zweiten Schritt mit wässriger Säure resultierenden Reaktionslösung mit wässriger Säure entfernt. Eine verdünnte starke Mineralsäure, wie Schwefelsäure, ist geeignet. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure können ebenfalls geeigneterweise verwendet werden, wenn jene Säure in dem dritten Schritt für die Herstellung des 9α-Chlor- bzw. 9α-Brom-Steroids durch Öffnen des Epoxidrings verwendet werden wird.
Der letzte oder dritte Schritt, die Öffnung des 9β,11β- Epoxidrings unter Bildung des 9α-Halogen-11β-hydroxy-Steroids der Formel II oder IIA, wird dann mittels des erforderlichen Halogenwasserstoffs in wässriger Lösung ausgeführt. Konzentrierter wässriger Halogenwasserstoff (wobei das Halogenid Fluorid, Chlorid oder Bromid ist) wird der Lösung des Steroids der Formel IV oder IVA zugesetzt zusammen mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie einer niederen Alkansäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, speziell Eisessig, einem niederen Keton, wie Aceton, einem niederen Alkanol, wie Ethanol, DMF, DMSO, THF, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan. Das inerte, mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel aus den ersten und zweiten Schritten, typischerweise Methylenchlorid, wird durch diesen dritten Schritt ebenfalls mitgeschleppt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise mit einem großen Überschuss (z. B. 10-20 Äquivalente, vorzugsweise ungefähr 15 Äquivalente) des Halogenwasserstoffs ausgeführt, da die Reaktion im wesentlichen in zwei Phasen abläuft; sie erfordert daher Bewegung, z. B. durch Rühren. Sie dauert typischerweise einige Stunden bei niedriger bis mäßiger Temperatur, z. B. 1-4 h bei 0-20ºC. Wenn 21-Chlor-9β,11β-epoxy-17α- hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) in 9α,21-Dichlor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20- dion-17-(2'-furoat) durch Umsetzung mit 12 N wässriger HCl, etwa 15 Äquivalenten, in Gegenwart von Essigsäure und Methylenchlorid umgewandelt wird, wird die Umsetzung vorzugsweise 1-3 h bei etwa 0ºC und dann etwa 1-3 h bei etwa 20ºC ausgeführt.
Das Steroidprodukt kann dann durch Standardverfahren, wie Waschen zur Entfernung von wasserlöslichen Materialien, speziell Säuren, und dann Isolierung und Umkristallisation, isoliert werden. Bei der Isolierung von 9α,21-Dichlor-11β,17α-dihydroxy- 16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) ist es besonders vorteilhaft, das Methylenchlorid durch Destillation durch Methanol zu ersetzen; das Steroid präzipitiert und kann dann abfiltriert und in CH&sub2;Cl&sub2; und CH&sub3;OH umkristallisiert werden, wodurch man Mometason-Furoat von pharmazeutischer Reinheit erhält.
Insbesondere stellt die Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9α,21-Dichlor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl- 1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) bereit, Schritte umfassend, bei denen man:
A1. 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien- 3,20-dion mit 4-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin und Methylenchlorid umsetzt, um das 21-Tosylat zu erzeugen, und anschließend Methanol zugibt, wodurch 21-Chlor- 9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion gebildet wird;
B1. 21-Chlor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-1,4- pregnadien-3,20-dion (ohne Isolierung) mit 2-Furoylchlorid in Gegenwart von Triethylamin umsetzt, um 21-Chlor-9β,11β-epoxy- 17α-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) zu erhalten, und anschließend Triethylamin und andere wasserlösliche Materialien mittels einer Säurewäsche (vorzugsweise mit einer Mineralsäure, wie wässriger HCl) entfernt; und
C1. 21-Chlor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-1,4- pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) (ohne Isolierung) mit konzentrierter wässriger HCl in Gegenwart von Essigsäure umsetzt, um 9α,21-Dichlor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien- 3,20-dion-17-(2'-furoat) zu erhalten.
Schritt A1 wird vorzugsweise mit einem geringen Überschuss (Überschuss von etwa 0,4 bis 1,0 Äquivalent) von 4-Toluolsulfonylchlorid in etwa 3-5 Äquivalenten Triethylamin und ausreichend Methylenchlorid (z. B. etwa 6 Volumen, wobei "ein Volumen" einen Liter für jedes Kilogramm Steroid bezeichnet) bei abgesenkter Temperatur, z. B. bei -5 bis 5ºC für 2-4 h ausgeführt. Dann wird ausreichend Methanol, vorzugsweise in einem Überschuss von 0,01 bis 0,1 Äquivalent bezogen auf das Sulfonylchlorid, zugesetzt, um den Überschuss von 4-Toluolsulfonylchlorid zu quenchen, und die Reaktionsmischung wird nahe (ein wenig unter) Rückfluss, z. B. 35-40ºC, 4-8 h erwärmt. Während dieses Zeitraums verdrängt das aus dem 4- Toluolsulfonylchlorid freigesetzte Chlorid die 21-(4- Toluolsulfonyloxy)gruppe und die 21-Chlorverbindung, 21-Chlor- 9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion wird hergestellt im wesentlichen ohne die Bildung von Verunreinigungen, die für die Methode I des U.S.-Patents 4,472,393, Beispiel 12, charakteristisch ist.
Es besteht keine Notwendigkeit, diese Verbindung zu isolieren, um Schritt B1 auszuführen; die Reaktionsmischung wird auf ungefähr -5 bis 0ºC abgekühlt und es wird ein geringer Überschuss (z. B. 1,5 bis 2 Äquivalente insgesamt) 2-Furoylchlorid zugesetzt. Das Triethylamin, Base in Schritt A1, wirkt wieder als Base, obwohl es üblicherweise wünschenswert ist, eine weitere Menge, z. B. 1-5 Äquivalente, vorzugsweise 3-4 Äquivalente, zuzugeben. Es wird der 17-Ester, 21-Chlor-9β,11β-epoxy-17α- hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) gebildet. Die Veresterung wird vorzugsweise bei abgesenkter Temperatur, z. B. 5-15ºC, für ungefähr 10-14 h ausgeführt.
Wieder besteht keine Notwendigkeit, das Produkt (den 17-Ester) zu isolieren; am Ende von Schritt B1 wird die Reaktionsmischung einfach mit verdünnter Mineralsäure, vorzugsweise wässriger HCl, gewaschen, um Triethylamin (und andere wasserlösliche Materialien) zu entfernen. Anschließend wird die gewaschene Reaktionsmischung in Schritt C1 auf ungefähr 0ºC abgekühlt, es wird ein großer Überschuss (z. B. 10-15 Äquivalente) konzentrierte (12 N) HCl zusammen mit 0,5 bis 2 Volumen Eisessig zugesetzt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise unter Rühren bei 0ºC für eine kurze Zeitspanne, z. B. ungefähr 1-3 h, und dann bei Raumtemperatur (ungefähr 20ºC) für ungefähr 1-3 h ausgeführt.
Das Verfahren kann, wie folgt, angegeben werden:
In diesem Schema ist TsCl 4-Toluolsulfonylchlorid, ist TEA Triethylamin und ist 2-Fu-Cl 2-Furoylchlorid.
Das Verfahren dieses Schemas hat mehrere Vorteile gegenüber jenem der Methode I (U.S.-Patent 4,472,393), das in dem Abschnitt Hintergrund aufgezeigt worden ist. Die Verwendung von 4-Toluolsulfonylchlorid in Schritt A1 vermeidet die Bildung des Hydroxysultons (da es keine aktivierte Methyl- oder Methylengruppe an dem Schwefelatom des 4-Toluolsulfonylchlorids gibt). Darüber hinaus eliminiert die Verwendung von Triethylamin als Base (in einem geringen Überschuss) im wesentlichen die Bildung des quartären 21-Ammoniumsalzes; Triethylamin hat eine viel geringere Neigung als Pyridin (bei Verwendung in großem Überschuss als Lösungsmittel) und 4-Dimethylaminopyridin, ein solches Salz zu bilden. Darüber hinaus wird die Menge von 9α-Chlor-11β-hydroxy-Produkt (das durch vorzeitige Öffnung des 9β,11β-Epoxidrings gebildet wird) stark verringert. Darüber hinaus wird die Verwendung von Lithiumchlorid, um die 21- Sulfonatestergruppe zu verdrängen, vermieden. Zusätzlich wird die Lösungsausbeute der 21-Chlorverbindung von ungefähr 77% auf ungefähr 98% erhöht. Die Reaktionsmischung kann in dem nächsten Schritt so, wie sie ist, eingesetzt werden; es sollte keine Aufarbeitung oder Reinigung erforderlich sein.
In Schritt B1 verringert die Verwendung von Triethylamin als Base anstelle von 4-DMAP stark die Bildung des oben erwähnten Enoldifuroat-Nebenprodukts des entsprechenden Schritts in Methode I (des 21-Chlor-20(21)-en-17α,20-diol-17,21-difuroats): von ungefähr 4-6% in dem Verfahren von Methode I auf weniger als 1% (z. B. etwa 0,5%) in Schritt B1. Darüber hinaus wird die Lösungsausbeute des 17-(2'-Furoat)esters von ungefähr 82% auf ungefähr 97% erhöht. Nach dem Waschen mit Mineralsäure kann mit der Reaktionsmischung so, wie sie ist, der nächste Schritt ausgeführt werden; es sollte keine Aufarbeitung oder Reinigung erforderlich sein.
In Schritt C1 verringert die Verwendung eines Zweiphasensystems zusammen mit einer sorgfältigen Kontrolle der Temperaturen - Beginnen der Umsetzung bei ungefähr 0ºC und Abschließen von dieser bei ungefähr 20ºC - die Ausbeute der Nebenprodukte, die einen aromatischen Ring A mit gespaltener 9-10-Bindung aufweisen, von ungefähr 7-8% auf weniger als 3%. Darüber hinaus wird die Lösungsausbeute an 9α,21-Dichlor-11β-hydroxy- Verbindung von ungefähr 83% auf ungefähr 95% erhöht. HPLC zeigt, dass eine ungefähr 95%-ige Umwandlung zu dem gewünschten Produkt stattgefunden hat.
Darüber hinaus bedeutet die allgemeine Verringerung der Nebenprodukte in Schritt A1 bezogen auf den entsprechenden Schritt von Methode I, dass viel weniger Nebenprodukt erzeugt und durch die Schritte B1 und C1 mitgeschleppt wird; in ähnlicher Weise bedeutet die Verringerung der Nebenprodukte in Schritt B1 bezogen auf den entsprechenden Schritt von Methode I, dass viel weniger Nebenprodukt dort erzeugt und durch Schritt C1 mitgeschleppt wird. Folglich stellt das vorliegende Verfahren eine signifikant höhere Ausbeute an reinerem Produkt bereit, als dies Methode I des U.S.-Patents 4,472,393 tut; und dieses reinere Produkt kann durch einfache Verfahren, wie Lösungsmittelaustausch und Umkristallisierung anstelle von Säulenchromatographie gereinigt werden. All dies sind sehr signifikante Vorteile, speziell wenn das Verfahren in einem kommerziellen Maßstab ausgeführt wird.
Ein anderer Vorteil des vorliegenden Verfahrens besteht darin, dass es als ein "Eintopf"-Verfahren ohne Isolierung und Reinigung von Zwischenstufen ausgeführt werden kann. Dies ist primär so aufgrund der neuen Erfindung der neuen und effizienten Reaktionsschritte A1, B1 und C1, die sorgfältig gestaltet und entwickelt worden sind, so dass sie in demselben Lösungsmittel, am meisten bevorzugt CH&sub2;Cl&sub2; ausgeführt werden können. Diese Erfindung stellt folglich ein Verfahren zur Herstellung von Mometason-Furoat von stark verbesserter Effizienz bereit. Als Folge kann die Gesamtzeit, die benötigt wird, um eine Charge durch das Verfahren zu führen, von 8 Tagen auf 4 verringert werden. Darüber hinaus wird die Gesamtausbeute des Verfahrens bezogen auf das umkristallisierte Produkt von ungefähr 52% auf ungefähr 80% erhöht und das Produkt ist von besserer Qualität. Darüber hinaus ist das neue Verfahren umweltfreundlich, indem es (beispielsweise) die Verwendung von Pyridin, 4-DMAP, Lithiumchlorid und Kieselgel (für eine chromatographische Reinigung) vermeidet und es die Verwendung von Methylenchlorid (einem potentiellen Kanzerogen) um ungefähr 50% verringert. Das neue Verfahren hat folglich, speziell in seinen bevorzugten Ausführungsformen für die Herstellung von 9a,21-Dichlor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'- furoat) [Mometason-Furoat], große kommerzielle Vorteile und stellt einen sehr signifikanten Fortschritt in diesem Fachgebiet dar.

BEISPIELE

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, beschränken sie aber in keiner Weise.

Beispiel 1: 21-Chlor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-1,4- pregnadien-3,20-dion

9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20- dion (50,0 g, ungefähr 98% rein) wurde in einen 1 l-Dreihalskolben, der mit einem Thermometer, Stickstoffeinlass und mechanischen Rührer ausgestattet war, eingefüllt. Während der gesamten Reaktion wurde eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. 4-Toluolsulfonylchlorid (41,0 g, Wassergehalt < 0,3%) und CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml, Wassergehalt < 0,05%) wurden zugesetzt und die Charge wurde unter Rühren auf -5 bis 5ºC abgekühlt. Triethylamin (56,0 ml, Wassergehalt < 0,3%) wurde der Charge langsam (über einen Zeitraum von 2 bis 3 h) unter wirksamem Rühren und sorgfältiger Kontrolle der Temperatur zwischen -5 und 5ºC zugesetzt. Die Reaktionstemperatur wurde bei -5 bis 5ºC gehalten, bis die Bildung von 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-tosylat im wesentlichen vollständig war (< 0,4% 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion), wie durch HPLC bestimmt wurde (normalerweise 3 bis 4 h). Dann wurde Methanol (3,80 ml, Wassergehalt < 0,2%) langsam bei -5 bis 5ºC zugesetzt und man ließ die Reaktionsmischung sich über einen Zeitraum von 30 min langsam auf Raumtemperatur erwärmen.
Die Reaktionsmischung wurde dann auf 35 bis 40ºC erwärmt und diese Temperatur wurde beibehalten, bis die Bildung von 21- Chlor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20- dion im wesentlichen vollständig war, wie durch HPLC bestimmt wurde (wobei z. B. < 0,1% des 21-Tosylats übrigbleiben, normalerweise 4 bis 8 h). Die Reaktionslösung wurde dann auf 0 bis 5ºC abgekühlt.

Beispiel 2: 21-Chlor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-1,4- pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat)

Triethylamin (56,0 ml) wurde dann bei 0 bis 10ºC der kalten Reaktionslösung aus Beispiel 1 zugesetzt. Furoylchlorid (23,8 ml) wurde dann langsam bei 0 bis 10ºC zugesetzt; es trat eine exotherme Reaktion auf und die Zugabe und die Temperatur mussten sorgfältig kontrolliert werden. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde bei 5 bis 12ºC gehalten, bis < 1,0% des 21- Chlor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20- dions übrigblieben, wie durch HPLC bestimmt wurde (typischerweise 10 bis 14 h). Die Reaktionslösung wurde dann auf 0 bis 5ºC abgekühlt und 2 N HCl (ungefähr 170 ml) wurde langsam und vorsichtig unter Kühlen und Rühren zugesetzt. Die Reaktion war exotherm, aber man ließ die Temperatur 20ºC nicht überschreiten. Die Menge an 2 N HCl wurde so angepasst, dass der pH der wässrigen Phase zwischen 1 und 2 lag. Die Lösung wurde in einen Scheidetrichter überführt und man ließ sie 15 min sich absetzen. Die untere organische Phase wurde dann in einen 1 l- Dreihalskolben zurückgegeben und die wässrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen (die 21- Chlor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20- dion-17-(2'-furoat) enthielten) wurden vereinigt und auf -5 bis 5ºC abgekühlt.

Beispiel 3: 9α,21-Dichlor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-1,4- pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat)

Konzentrierte HCl (160 ml, 36% oder 12 N) und dann Eisessig (50 ml) wurden zugesetzt und bei jeder Zugabe wurde die Temperatur bei -5 bis +5ºC gehalten. Diese Temperatur wurde weiter aufrechterhalten, bis < 5% 21-Chlor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy- 16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) übrigblieben, wie durch HPLC überwacht wurde (typischerweise 1-3 h). Die Reaktionsmischung wurde dann auf 20 bis 25ºC erwärmt und diese Temperatur wurde aufrechterhalten, bis die Menge von Enoldifuroatchlorhydrin (gebildet aus dem Enoldifuroatepoxid, das in dem Abschnitt "Hintergrund der Erfindung" erwähnt wird) geringer als 0,6% war (typischerweise 1 bis 3 h).
MeOH (50 ml) wurde zugesetzt und die Mischung wurde bewegt, bis alle Feststoffe sich auflösten. Die untere organische Phase wurde abgetrennt und die obere wässrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) extrahiert und die organischen Phasen wurden vereinigt. Weiteres MeOH (50 ml) wurde zugesetzt und die Mischung wurde bewegt, bis keine Feststoffe übrigblieben. Dann wurde der organischen Phase Wasser (200 ml) zugesetzt und der pH wurde mit 25%-iger NaOH (ungefähr 18-25 ml) auf 4-7 eingestellt. Die organische Lösung (die 9α,21-Dichlor-11β,17α- dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) enthielt) wurde abgetrennt.
Ein 1 l-Dreihalskolben wurde bei 300 ml vorkalibriert und die organische Lösung wurde zugegeben. Die Lösung wurde durch Destillation bis zu der Vorkalibrierungsmarkierung (300 ml) aufkonzentriert. Weiteres MeOH (200 ml) wurde zugesetzt und die Mischung wurde auf 300 ml aufkonzentriert. (Am Ende dieses Schritts kann sich ein Präzipitat bilden).
Wieder wurde weiteres MeOH (200 ml) zugesetzt und die Mischung wurde auf 300 ml aufkonzentriert. Die Reaktionsmischung wurde über 30 min langsam auf 20-25ºC abgekühlt und dann weiter auf 5-10ºC abgekühlt, bei welcher Temperatur sie ungefähr 1-2 h bewegt wurde. Das 9α,21-Dichlor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl- 1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) wurde dann abfiltriert und mit kaltem Methanol (0 bis 10ºC, 2 · 50 ml) gewaschen.

Beispiel 4: Reinigung von 9α,21-Dichlor-11β,17α-dihydroxy-16α- methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat)

Der nasse Kuchen aus Beispiel 3 (9α,21-Dichlor-11β,17α- dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat)) wurde in einen bei 300 ml vormarkierten 1 l-Dreihalskolben gefüllt. Entfärbungskohle (5 g, "Darco"), CH&sub3;OH (200 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) wurden zugesetzt und das Steroid wurde unter Rühren gelöst. Die Lösung wurde dann filtriert und der Kolben und das Filterpapier wurden mit CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) gespült und die Spülflüssigkeiten mit der Lösung vereinigt. Die vereinigte Lösung wurde dann durch Destillation auf 300 ml aufkonzentriert (was manchmal eine Aufschlämmung ergab). MeOH (200 ml) wurde zugesetzt und die Mischung wurde auf 300 ml aufkonzentriert. Sie wurde dann langsam über 30 min auf 20-25ºC abgekühlt und dann weiter auf 5-10ºC abgekühlt, bei welcher Temperatur sie ungefähr 1-2 h bewegt wurde. Das 9α,21-Dichlor-11β,17α- dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) wurde dann abfiltriert und mit kaltem Methanol (0 bis 10ºC, 2 · 50 ml) gewaschen.
Das 9α,21-Dichlor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien- 3,20-dion-17-(2'-furoat) wurde in einem Vakuumofen bei 65-70ºC getrocknet, bis der weitere Verlust beim Trocknen geringer als 0,2% wurde. Es wurden 56 g Produkt erhalten (Ausbeute: 80%).
Alle Veröffentlichungen und Patentanmeldungen, die hier zitiert wurden, werden unter Bezugnahme in demselben Ausmaße aufgenommen, als wenn angegeben worden wäre, dass jede einzelne Veröffentlichung oder Patentanmeldung speziell und individuell unter Bezugnahme aufgenommen werden soll.
Obwohl verschiedene Ausführungsformen dieser Erfindung hier beschrieben werden, ist ersichtlich, dass die Ausführungsformen verändert werden können, wodurch andere Ausführungsformen bereitgestellt werden, die die Zusammensetzungen und Verfahren dieser Erfindung einsetzen. Dementsprechend versteht sich, dass der Umfang dieser Erfindung alternative Ausführungsformen und Variationen, die in den vorangehenden Unterlagen definiert werden, umfasst; und die Erfindung darf nicht auf die speziellen Ausführungsformen, die hier beispielhaft aufgeführt worden sind, beschränkt werden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines 17-Ester eines 9α,21-Dihalogenpregnan-11β,17α-diol-20-on, Schritte umfassend, bei denen man:

(1) ein 9β,11β-Epoxypregnan-17α,21-diol-20-on mit einem Überschuß eines organischen (aromatischen oder Alkyl) Sulfonylhalogenids in Gegenwart eines Trialkylamins und eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, um den 21-Sulfonatester zu bilden, und anschliessend zu der Reaktionsmischung einen Alkohol in im wesentlichen äquivalenter Menge zu dem Überschuß an Sulfonylhalogenid zugibt, um ein 9β,11β-Epoxy-21-halogenpregnan-17α-ol-20-on zu erhalten;

(2) das resultierende 9β,11β-Epoxy-21-halogenpregnan-17α- ol-20-on mit einem Anhydrid, Chlorid oder Bromid einer Carbonsäure in Gegenwart eines Trialkylamins umsetzt, um den 17-Ester des 9β,11β-Epoxy-21-halogenpregnan-17α-ol-20-on zu erhalten; und anschliessend

(3) den resultierenden 9β,11β-Epoxy-21-halogenpregnan- 17α-ol-20-on-17-ester mit wässrigem Halogenwasserstoff in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, um den 17-Ester des 9α,21-Dihalogenpregnan-11β,17α-diol-20-on zu erhalten.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin:

das Sulfonylhalogenid in Schritt (1) ein aromatisches Sulfonylhalogenid ist, das in einem Überschuß von etwa 0,01 bis etwa 3 Moläquivalenten verwendet wird, das Trialkylamin ein Tri(niederalkyl)amin ist, das inerte organische Lösungsmittel mit Wasser nicht mischbar ist und der Alkohol ein niederes primäres Alkanol ist;

in Schritt (2), das Anhydrid, Chlorid oder Bromid einer Carbonsäure das Chlorid einer Heteroarylcarbonsäure ist und das Trialkylamin ein Tri(niederalkyl)amin ist; und

in Schritt (3) der wässrige Halogenwasserstoff wässriges HF, wässrige HCl oder wässrige HBr ist.

3. Verfahren zur Herstellung eines Steroids der Formel II

worin:

X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist;

Y ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist;

RCO eine carboxylische Acylgruppe ist;

R¹ Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe (in der α- oder β-Konfiguration) ist; und die gestrichelte Linie an den 1,2-Positionen eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt;

Schritte umfassend, bei denen man:

A) eine Verbindung der Formel III

worin R¹ und die gestrichelte Linie die oben genannte Bedeutung aufweisen;

mit einem Überschuß von etwa 0,03 bis etwa 3 Moläquivalenten eines organischen (aromatischen oder Alkyl) Sulfonylfluorides, -chlorides oder -bromides in Gegenwart eines Trialkylamins und eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, um den 21-Sulfonatester zu bilden, und anschliessend zu der Reaktionsmischung ein niederes primäres Alkanol in im wesentlichen zu dem Überschuß des Sulfonylhalogenids äquivalenter Menge zugibt, um eine Verbindung der Formel IV zu erhalten:

worin R¹, Y und die gestrichelte Linie die oben genannte Bedeutung aufweisen;

B) die resultierende Verbindung der Formel IV mit einem Anhydrid, Chlorid oder Bromid einer Carbonsäure RCOOH, worin RCO die oben genannte Bedeutung aufweist, in Gegenwart eines Trialkylamins umsetzt, um eine Verbindung der Formel zu erhalten:

worin RCO, R¹, Y und die gestrichelte Linie die oben genannte Bedeutung aufweisen; und anschliessend

C) die resultierende Verbindung der Formel V mit wässrigem HX, worin X die oben genannte Bedeutung aufweist, in Gegenwart eines inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels umsetzt, um eine Verbindung der oben definierten Formel II zu erhalten.

4. Verfahren gemäss Anspruch 3, worin X F, Cl oder Br ist, Y Cl oder Br ist, R¹ eine α-Methylgruppe ist, die gepunktete Linie an den 1,2-Positionen eine Doppelbindung darstellt, und RCO eine heterocyclische Carbonylgruppe ist.

5. Verfahren gemäss Anspruch 3, bei dem in Schritt A das aromatische Sulfonylhalogenid Chlorid oder Bromid ist, das Tri(niederalkyl)amin Dimethylethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tri(2-propyl)-amin oder Tributylamin ist, das inerte organische Lösungsmittel Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Diethylether, Cyclohexan oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff ist, und das aromatische Sulfonylhalogenid ein Benzolsulfonylchlorid ist, welches mit einem Chloratom oder einer Methylgruppe substituiert sein kann.

6. Verfahren gemäss Anspruch 3, worin 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in sein 21- Tosylat durch Reaktion mit 1,1 bis 2,5 Äquivalenten an 4- Toluolsulfonylchlorid in Triethylamin und Methylenchlorid bei -10 bis 10ºC für 1-10 Stunden überführt wird;

9β,11β-Epoxy-17α,21-Dihydroxy-16α-Methyl-1,4-pregnadien- 3,20-dion-21-tosylat anschliessend in 21-Chlor-9β,11β- epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion durch Zugabe von Methanol zu der Reaktionsmischung überführt wird;

21-Chlor-9β,11β-Epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ohne Isolierung in 21-Chlor-9β,11β-epoxy- 17α-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 17-(2'- fuorat) durch Reaktion mit 2-Furoylchlorid in Triethylamin und Methylenchlorid bei 5-15ºC überführt wird;

Triethylamin zunächst durch Extraktion mit Mineralsäure entfernt und anschliessend 21-Chlor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 17-(2'-Furoat) in 9α,21-Dichlor-11β,17α-Dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 17-(2'-Furoat) durch Reaktion mit etwa 12 N wässriger HCl in Essigsäure und Methylenchlorid überführt wird, wobei die Reaktion für 1 bis 3 Stunden bei etwa 0ºC und anschliessend für 2 bis 4 bei etwa 20ºC Stunden durchgeführt wird; und

21-Chlor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 17-(2'-Furoat) durch Waschen der Reaktionsmischung zur Entfernung der Säuren und Austausch des Methylenchlorids durch Methanol isoliert wird, wobei 21- Chlor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien- 3,20-dion 17-(2'-Furoat) ausfällt.

7. Verfahren gemäss Anspruch 3 zur Herstellung eines 9α,21- Dichlor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20- dion 17-(2'-Furoat), Schritte umfassend, bei denen man:

A1) 9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion mit 4-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin und Methylenchlorid umsetzt, um das 21-Tosylat zu erzeugen, und anschliessend Methanol zugibt, wodurch 21-Chlor-9β,11β-epoxy- 17α-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion gebildet wird;

B1) 21-Chlor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-1,4- pregnadien-3,20-dion (ohne Isolierung) mit 2-Furoylchlorid in Gegenwart von Triethylamin umsetzt, um 21- Chlor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 17-(2'-Furoat) zu erhalten, und anschliessend Triethylamin und andere wasserlösliche Materialien durch Waschen mit Säure entfernt; und

C1) 21-Chlor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-1,4- pregnadien-3,20-dion 17-(2'-Furoat) (ohne Isolierung) mit konzentrierter wässriger HCl in Gegenwart von Essigsäure umsetzt, um 9α,21-Dichlor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 17-(2'-Furoat) zu erhalten.

8. Verfahren gemäss Anspruch 7, bei dem man:

Schritt A1 mit einem Überschuß von etwa 0,4 bis 1,0 Äquivalenten an 4-Toluolsulfonylchlorid in etwa 3-5 Äquivalenten Triethylamin und ausreichend Methylenchlorid bei -5 bis 5ºC für 2 bis 4 Stunden durchführt; und anschliessend den Überschuß an 4-Toluolsulfonylchlorid durch Zugabe von ausreichend Methanol entfernt und die Reaktionsmischung auf 35-40ºC für 4 bis 8 Stunden aufheizt;

Schritt B1 bei 5-15ºC und in Gegenwart von 1,5 bis 2 Äquivalenten an 2-Furoylchlorid durchführt;

Schritt C1 mit Rühren bei 0ºC für etwa 1-3 Stunden und anschliessend bei etwa 20ºC für etwa 1-3 Stunden durchführt, um 9α,21-Dichlor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-1,4- pregnadien-3,20-dion 17-(2'Furoat) zu erhalten.

9. Verfahren zur Herstellung eines Steroids der Formel IIA

worin:

X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist;

Y ein Jodatom ist;

RCO eine carbonsaure Acylgruppe ist;

R¹ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe (in der α- oder β-Konfiguration) ist;

und die gepunktete Linie an den 1,2-Positionen eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung darstellt;

Schritte umfassend, bei denen man:

A) eine Verbindung der Formel IIIA

worin R¹ und die gestrichelte Linie die oben genannte Bedeutung aufweisen;

mit einem Überschuß von etwa 0,03 bis etwa 3 Moläquivalenten organischen (aromatischem oder Alkyl) Sulfonylchlorid oder -bromid in Gegenwart eines Trialkylamins und eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, um den 21-Sulfonatester zu bilden, und anschließend zu der Reaktionsmischung ein Alkanol in im wesentlichen zu dem Überschuß an Sulfonylhalogenid äquivalenter Menge und mindestens 1 Äquivalent an ionischem Jodid zugibt, um eine Verbindung der Formel IVA zu erhalten:

worin R¹, Y und die gestrichelte Linie die oben genannte Bedeutung aufweisen;

B) die resultierende Verbindung der Formel IVA mit einem Anhydrid, Chlorid oder Bromid einer Carbonsäure RCOOH, worin RCO die oben genannte Bedeutung aufweist, in Gegenwart eines Trialkylamins umsetzt, um eine Verbindung der Formel VA zu erhalten:

C) die resultierende Verbindung der Formel VA mit wässrigem HX, worin X die oben genannte Bedeutung aufweist, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, um eine Verbindung der oben definierten Formel II zu erhalten.