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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer
Steroidverbindungen der allgemeinen Formel
in der R = H, ß-0 H oder Ketosauerstoff bedeutet. Sie werden nach folgendem Reaktionsschema
erhalten
in dem R = H, ß-0 H oder Ketosauerstoff und R' einen Alkyl- oder
Arylrest mit vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren, neuen Verbindungen besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften. Sie haben insbesondere mineralcorticoide, glucocorticoide,
diuretische und entzündungswidrige Wirkung. Das 2x,6:x-Dimethyl-11ß,17x-dioxy-21-fiuor-4-pregnen-3,20-dion
z. B. zeigt die mehr als 15fache glucocorticoide und etwa die 20fache entzündungswidrige
Wirkung des Hydrocortisons. In Form von injizierbaren Suspensionen eignen sie sich
zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen des tierischen Organismus. Ferner können
sie als Bestandteil von Salben, Cremes und Lotionen zur örtlichen Behandlung von
Entzündungen der Haut, Augen, Ohren usw. angewandt werden. Auch die orale Applikation
unter Verwendung geeigneter Träger und Bindemittel usw. ist möglich.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das als Ausgangsstoff
verwendete, in 11 -Stellung eine Sauerstoffunktion enthaltende 2x,6_x-Dimethyl-17""21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion
(I), das nach J. Am. Chem. Soc., Bd. 77, S. 6401 (1955), hergestellt werden kann,
in an sich bekannter Weise mit dem Halogenid einer organischen Sulfonsäure, die
vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, umgesetzt. Als Beispiele für derartige
Sulfonsäurehalogenide seien genannt: Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid,
Benzolsulfonylchlorid und dessen substituierte Derivate, wobei der Substituent ein
in o-, m- oder p-Stellung befindliches Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Alkoxygruppe
u. dgl. sein kann. Vorzugsweise verwendet man Methansulfonylchlorid. Die Umsetzung
wird in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Pyridin, Benzol, Toluol oder Chloroform,
durchgeführt. Das Sulfonylhalogenid wird vorzugsweise in einem Verhältnis von 1
bis 1,2 Mol je Mol Steroid verwendet. Jedoch ist auch die Verwendung größerer oder
kleinerer Mengen an Sulfonsäurehalogenid möglich. Man setzt dieses dem vorzugsweise
in Pyridin gelösten Ausgangssteroid gewöhnlich langsam unter Rühren zu, wobei man
die Temperatur auf -20 bis + 10' C hält. Nach beendeter Zugabe des Sulfonsäurehalogenids
wird das Reaktionsgemisch 1 bis 48 Stunden bei -20 bis +10' C stehengelassen. Dann
wird das Produkt, d. h. der Sulfonsäureester des in 11 -Stellung eine Sauerstoffunktion
enthaltenden 2x, 6x-Dimethyl-17x,21-dioxy-4-pregnen-3, 20-dions (I1) auf übliche
Weise isoliert, z. B. durch Eingießen des Reaktionsgemisches in überschüssiges Wasser,
Extraktion mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.
B. Benzol, Chloroform oder Methylenchlorid, Trocknen der organischen, das Steroid
enthaltenden Schicht, Abdampfen des Lösungsmittels und gegebenenfalls Reinigen des
Rückstandes, z. B. durch Umkristallisieren oder Chromatographieren. Für die nachfolgenden
Stufen kann der 21-Sulfonsäureester in gereinigter wie auch in roher Form verwendet
werden.
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Er wird in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton, gelöst und
mit einem Überschuß eines Alkalimetalljodids, normalerweise mit 2 bis 5 Mol Natrium-,
Kalium- oder Lithiumjodid je Mol Steroid, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter
ständigem Rühren 5 bis 60 Minuten erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft.
Das so erhaltene 21-Jodsteroid (III) kann ebenfalls in roher Form weiterverarbeitet
werden. Es wird in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Dimethylsulfoxyd, Acetonitril,
Dimethylformamid oder Äthylenglykol mit Silberfluorid, Antimonfluorid, Natriumfluorid
od. dgl. versetzt; Acetonitril und Silberfluorid werden bevorzugt. Das Alkalifluorid
wird vorzugsweise in kleinen Anteilen zugegeben und das Reaktionsgemisch während
der Reaktionszeit von 1/2 bis 6 Stunden vorteilhaft vor Licht geschützt. Dann wird
eingeengt und das Produkt extrahiert. Man gewinnt im wesentlichen reines 2x,6x-Dimethylllß,17x-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion
(IV) bzw. dessen 11-Ketoderivat. Die 11-Oxyverbindung kann anschließend mit Chromsäure
zur 11-Ketoverbindung oxydiert werden.
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Nach einem alternativen Verfahren wird der 21-Sulfonsäureester (II)
mit einem Metallfluorid, z. B. Kalium- oder Natriumfluorid, direkt zum 21-Fluorid
umgesetzt. Man behandelt hierzu den 21-Sulfonsäureester bei höheren Temperaturen
von z. B. 100 bis l30° C mit Kaliumfluorid. Als Reaktionsmedium verwendet man Dimethylsulfoxyd.
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Das therapeutisch selbst wirksame 2x,6x-Dimethyl-11ß,17x-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion
(IV) gemäß der Erfindung stellt auch einen wertvollen Ausgangsstoff für die Herstellung
weiterer Steroide mit glucocorticoider und entzündungswidriger Wirkung dar, nämlich
der entsprechenden 9,x-Halogen- und 1(2)-Dehydroverbindungen und der 1(2)-Dehydroderivate
der 9x-Halogenverbindungen. Die 9x-Halogenverbindungen werden in an sich bekannter
Weise über die 4,9(11)-Pregnadiene hergestellt, die 1(2)-Dehydroderivate durch chemische
oder biologische Dehydrierung.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel
2x,6x-Dimethyl-11,p,17x-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion Eine Lösung von 1,66
g (4,2 mM) 2x,6x-Dimethyl-11 ß,17x-21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion in 10 ccm Pyridin
wird auf 0' C gekühlt. Dann werden der Lösung unter Rühren 0,6 ccm Methansulfonylchlorid
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf 0 bis 5' C gehalten und dann
in ein Gemisch aus 6,5 ccm konzentrierter Salzsäure und 65 ccm Wasser und Eis gegossen.
Der ausgefällte 21-Methansulfonsäureester des 2x,6x-Dimethyl-11ß,17x,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dions
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so erhaltene
rohe Mesylat wird in 20 ccm Dimethylsulfoxyd gelöst und mit 1 g wasserfreiem Kaliumfluorid
versetzt. Das Gemisch wird über Nacht auf einem Dampfbad stehengelassen, wobei gerührt
wird. Nach dem Abkühlen werden 100 ccm Wasser zugegeben. Dann wird dreimal mit je
25 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen,
zum Trocknen durch Natriumsulfat filtriert und auf etwa die Hälfte ihres Volumens
eingeengt. Die erhaltene Lösung wird darauf auf eine Säule von 100 g Magnesiumsilikat,
das unter dem Handelsnamen »Florisil« bekannt ist, gegossen. Die Säule wird entwickelt
und mit 200-ccm-Fraktionen der folgenden Lösungsmittel eluiert: fünf Fraktionen
Hexankohlenwasserstoffe, bekannt unter dem Handelsnamen »Skellysolve B« plus 5°/o
Aceton; fünf Fraktionen »Skellysolve B« plus 7°/o Aceton; fünf
Fraktionen
»Skellysolve B« plus 10°/o Aceton; fünf Fraktionen »Skellysolve B« plus 15 °/o Aceton;
fünf Fraktionen »Skellysolve B« plus 20"/, Aceton und schließlich Aceton. Die Fraktionen
14 bis 19 werden vereinigt, und der nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhaltene
Rückstand wird aus einem Gemisch von »Skellysolve B« und Aceton umkristallisiert.
Ausbeute 0,14 g 2x,6.x-Dimethyl-11,B,17x-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion in Form
von Prismen, die bei 235 bis 244° C schmelzen; [x], = r166° (Chloroform): imaxohol
241 mtL;
am = 14 675. Die Analyse ergab:
| C23H3304F: |
| Berechnet ... C 70,3 8, H 8,47, F 4,84; |
| gefunden ... C 70,42, H 8,8 8, F 4,34. |
Eine zweite Kristallcharge (0,12 g) schmolz bei 232 bis 236° C.
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Die Fraktionen 6 bis 9 enthalten 2x,6x-Dimethyl-11 ß-oxy-17x,21-oxido-4-pregnen-3,20-dion
als Nebenprodukt, das ebenfalls entzündungswidrige und diuretische Wirkung besitzt.
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Die Verwendung von 2x,6x-Dimethyl-17x,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion
als Ausgangsstoff ergibt 2x,6x-Dimethyl-17x-oxy-21-fluor-4-pregnen-3,11,20-trion
und 2x,6x-Dimethyl-17x,21-oxido-4-pregnen-3,11, 20-trion.