CN109206466A - 一种甾体21位羟基氯代或溴代方法 - Google Patents

一种甾体21位羟基氯代或溴代方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，以式A化合物为起始物，在SO2存在下，通过与氯代或溴代试剂反应制备式B化合物。本工艺条件温和，环境友好，所用试剂易得，易操作，成本低，收率高，适合工业化大生产。

Description

一种甾体21位羟基氯代或溴代方法
技术领域
本发明涉及一种甾体21位羟基氯代或溴代的方法，属于制药技术领域。
背景技术
21位羟基氯代或溴代甾体化合物是一种重要的甾体药物或药物中间体结构，用途广泛。
目前已有多篇文献报道甾体21位羟基氯代或溴代的方法，介绍如下：
US4273770等采用21位羟基磺化后再进行氯代或溴代反应，该方法的缺点是采用两步反应，反应收率低，仅有30～40％，而且容易引入基因毒性杂质；US4113680以DMSO为反应溶剂，以丙酰氯为氯代试剂，该方法的缺点是底物比较单一，反应选择性不高；
WO2005/044759使用三苯基膦作为催化剂，进行氯代或溴代反应，该方法的缺点是三苯基膦不易去除，不利于生产；SYNTHETIC COMMUNICATIONS,23(15),2199-2211(1993)通过Vilsmeier试剂进行氯代，该方法的缺点是Vilsmeier较为昂贵，不利于生产。
可见以上方法存在工艺繁琐，收率低，试剂价格昂贵、底物可选择性不高等不足，因此，开发一种新的甾体21位羟基氯代或溴代方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、反应条件温和，环境友好的甾体21位羟基氯代或溴代的方法。
本发明的技术方案是：
一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，以式A化合物为起始物，在SO2存在下，与氯代或溴代试剂反应生成式B化合物，所述氯代或溴代试剂选自乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、苯甲酰氯、苯甲酰溴、氯化锂、溴化锂、四溴化碳、四氯化碳、氯代丁二酰亚胺、溴代丁二酰亚胺、二溴海因、二氯海因中的一种，优选氯代丁二酰亚胺、溴代丁二酰亚胺中的一种，
为单键或双键
R1、R2、R3、R4、R5、R7彼此独立地选择且其中：
R1＝α-OH、β-OH、-H或＝O
R2＝α-Cl，α-Br，α-F或α-H
或R1和R2可一起形成9β，11β-环氧
R3＝-F、-Cl、-CH3或-H
R4＝-H、α-OH、α-OCOOR6，R6为六个碳以内的烷基、烷氧基或呋喃基
R5＝-H、α-OH、α-CH3或β-CH3
或R4和R5可一起形成具有式I的部分或者式II的部分：
其中X和Y独立地选自氢或烷基，条件是当X或Y之一是氢时，另一个是烷基；
R7＝Cl，Br
当R2＝α-Br或α-F时，R1＝β-OH
当R1为＝O时，R2＝α-H。
所述的一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，
R1、R2、R3、R4、R5、R7彼此独立地选择且其中：
R1＝β-OH或＝O
R2＝α-Cl，α-F或α-H
R3＝H
R4＝α-OH或α-OCOOR6，R6为三个碳以内的烷基或呋喃基
R5＝α-CH3、β-CH3
或R4和R5可一起形成具有式I的部分：
其中X和Y独立地选自氢或烷基，条件是当X或Y之一是氢时，另一个是烷基；
R7＝Cl或Br
当R2＝α-F时，R1＝β-OH
当R1为＝O时，R2＝α-H。
所述的一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，反应温度选自-20～40℃，优选0～10℃。
所述的一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，反应体系中加入了有机胺，所述有机胺选自吡啶、二甲基吡啶、二乙胺、三乙胺、哌啶、甲酰胺、四氢吡咯中的一种，优选吡啶。
所述的一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，所用SO2的量与有机胺重量体积比选自15～30％。
所述的一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，反应溶剂选自吡啶、DMF、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈中的一种或几种，优选吡啶。
所述的一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，使用的氯代或溴代试剂与式A化合物的摩尔比选自1.05～3，优选1.1。
所述的一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，式A化合物在反应溶剂中的浓度选自0.3～5mol/L，优选0.5mol/L。
所述的一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，反应时间选自1～3h。
本发明的目的在于提供一种反应条件温和，环境友好，易操作，成本低，产率高的甾体21位羟基氯代或溴代方法，向反应体系中加入SO2，可有效促进反应进行，提高产物质量，我们经实验证实，在不加入SO2的情况下，该反应基本不会进行。该发明新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染反应，减轻了环保处理压力。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下实施例中相同的试药和试剂均采用同一批号，所制备的式B化合物纯度均采用高效液相色谱法测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC ODS-AQ，3μm，4.6×50mm)，检测波长254nm。
发明实施例1
将化合物1(5.0g)溶于吡啶(30ml)中，通入氮气，降温至0℃，加入氯代丁二酰亚胺(2.5g)，滴加SO2/吡啶(与吡啶重量体积比20％，10ml)，反应1h后，将反应液稀释至500ml0℃水中，搅拌1h后过滤，干燥得到化合物2(5.1g，摩尔收率97.2％，纯度98.2％)。
发明实施例2
将化合物3(1.0g)溶于二甲基甲酰胺(25ml)中，通入氮气，降温至5℃，加入二氯海因(1.5g)，滴加SO2/吡啶(与吡啶重量体积比20％，4ml)，反应2h后，将反应液稀释至100ml0℃水中，搅拌1h后过滤，干燥得到化合物4(1.0g，收率95.6％，纯度98.5％)。
发明实施例3
将化合物5(15.0g)溶于二氯甲烷(500ml)中，降温至10℃，加入氯代丁二酰亚胺(10.0g)，加入二甲基吡啶(45ml)，通入SO2(与二甲基吡啶重量体积比20％)，反应0.5h后，加入100ml水，搅拌10min后分液，有机相通过减压蒸馏除去溶剂，得到化合物6(15.3g，摩尔收率98.2％，纯度98.9％)。
发明实施例4
将化合物7(7.0g)溶于氯仿(100ml)中，降温至-10℃，加入丙酰氯(3.0ml)，加入二乙胺(15ml)，通入SO2(与二乙胺重量体积比15％)，反应1.5h后，将反应液稀释至500ml0℃水中，搅拌2h后分液，有机相通过减压蒸馏除去溶剂，得到化合物8(7.1g，摩尔收率97.5％，纯度98.9％)。
发明实施例5
将化合物9(15.0g)溶于乙腈(225ml)中，降温至10℃，加入氯化锂(4.5g)，加入三乙胺(40ml)，通入SO2(与三乙胺重量体积比30％)，反应1h后，将反应液稀释至1500ml 0℃水中，搅拌1h后过滤，干燥得到化合物10(15.0g，摩尔收率95.2％，纯度97.2％)。
发明实施例6
将化合物11(5.0g)溶于吡啶(25ml)中，通入氮气，室温加入溴代丁二酰亚胺(6.5g)，滴加SO2/吡啶(与吡啶重量体积比20％，10ml)，反应1h后，将反应液稀释至500ml 0℃水中，搅拌1h后过滤，干燥得到化合物12(5.1g，摩尔收率97.3％，纯度96.9％)。
发明实施例7
将化合物13(10.0g)溶于二甲基甲酰胺(100ml)中，降温至-10℃，加入二溴海因(10.0g)，加入吡啶(25ml)，通入SO2(与吡啶重量体积比20％)，反应3h后，将反应液稀释至500ml0℃水中，搅拌1h后过滤，干燥得到化合物14(10.3g，收率98.5％，纯度98.5％)。
发明实施例8
将化合物15(5.0g)溶于二甲基甲酰胺(25ml)中，降温至-5℃，加入二氯海因(3.0g)，甲酰胺(15ml)，通入SO2(与甲酰胺重量体积比25％)，反应1h后，将反应液稀释至500ml0℃水中，搅拌1h后过滤，干燥得到化合物16(5.1g，收率97.9％，纯度97.9％)。
发明实施例9
将化合物17(8.0g)溶于丙酮(100ml)中，降温至15℃，加入四氢吡咯(20ml)，通入SO2(与四氢吡咯重量体积比30％)，滴加乙酰氯(2ml)，反应2h后，将反应液稀释至400ml0℃水中，搅拌2h后过滤，干燥得到化合物18(8.2g，收率97.5％，纯度98.9％)。
对照实施例
在只有有机胺存在条件下，氯代/溴代反应在3小时内不会进行；在只有SO2存在情 况下，氯代/溴代反应在3小时内不会进行；加入有机胺后，可促进反应进行，缩短了反应时 间，将反应时间控制在1-3小时内。
对照实施例1
对照实施例1-1
将化合物1(5.0g)溶于吡啶(30ml)中，通入氮气，降温至0℃，加入氯代丁二酰亚胺(2.5g)，反应1h后，TLC检测结果显示化合物1未进行反应。
对照实施例1-2
将化合物1(5.0g)溶于吡啶(30ml)中，通入氮气，降温至0℃，加入氯代丁二酰亚胺(2.5g)，加入吡啶(10ml)，反应1h后，TLC检测结果显示化合物1未进行反应。
对照实施例1-3
将化合物1(5.0g)溶于吡啶(30ml)中，通入氮气，降温至0℃，加入氯代丁二酰亚胺(2.5g)，通入SO2，反应1h后，TLC检测结果显示化合物1未进行反应，继续通入SO2，反应10h后，TLC检测结果显示化合物1约反应了5％。
对照实施例2
对照实施例2-1
将化合物3(1.0g)溶于二甲基甲酰胺(25ml)中，通入氮气，降温至5℃，加入乙酰氯(0.5ml)，反应2h后，TLC检测结果显示化合物3未进行反应。
对照实施例2-2
将化合物3(1.0g)溶于二甲基甲酰胺(25ml)中，通入氮气，降温至5℃，加入二氯海因(1.5g)，滴加吡啶(4ml)，反应2h后，TLC检测结果显示化合物3未进行反应。
对照实施例2-3
将化合物3(1.0g)溶于二甲基甲酰胺(25ml)中，通入氮气，降温至5℃，加入二氯海因(1.5g)，通入SO2，反应2h后，TLC检测结果显示化合物3未进行反应，继续通入SO2，反应10h后，TLC检测结果显示化合物1约反应了5％。
对照实施例3
对照实施例3-1
将化合物5(15.0g)溶于二氯甲烷(500ml)中，降温至10℃，加入氯代丁二酰亚胺(10.0g)，反应0.5h后，TLC检测结果显示化合物5未进行反应。
对照实施例3-2
将化合物5(15.0g)溶于二氯甲烷(500ml)中，降温至10℃，加入氯代丁二酰亚胺(10.0g)，加入二甲基吡啶(45ml)，反应0.5h后，TLC检测结果显示化合物5未进行反应。
对照实施例3-3
将化合物5(15.0g)溶于二氯甲烷(500ml)中，降温至10℃，加入氯代丁二酰亚胺(10.0g)，通入SO2，反应0.5h后，TLC检测结果显示化合物5未进行反应，继续通入SO2，反应10h后，TLC检测结果显示化合物1约反应了5％。
对照实施例4
将化合物7(7.0g)溶于氯仿(100ml)中，降温至-10℃，加入丙酰氯(3.0ml)，反应 1.5h后，TLC检测结果显示化合物7未进行反应。
对照实施例5
将化合物9(15.0g)溶于乙腈(225ml)中，降温至10℃，加入氯化锂(4.5g)，反应1h 后，TLC检测结果显示化合物9未进行反应。
对照实施例6
将化合物11(5.0g)溶于吡啶(25ml)中，通入氮气，室温加入溴代丁二酰亚胺(6.5g)，反应1h后，TLC检测结果显示化合物11未进行反应。
对照实施例7
将化合物13(10.0g)溶于二甲基甲酰胺(100ml)中，降温至-10℃，加入二溴海因(10.0g)，反应3h后，TLC检测结果显示化合物13未进行反应。
对照实施例8
将化合物15(5.0g)溶于二甲基甲酰胺(25ml)中，降温至-5℃，加入二氯海因(3.0g)，反应1h后，TLC检测结果显示化合物15未进行反应。
对照实施例9
将化合物17(8.0g)溶于丙酮(100ml)中，降温至15℃，滴加乙酰氯(2ml)，反应2h 后，TLC检测结果显示化合物17未进行反应。

Claims (10)

1.一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，其特征在于，以式A化合物为起始物，在SO2存在下，与氯代或溴代试剂反应生成式B化合物，所述氯代或溴代试剂选自乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、苯甲酰氯、苯甲酰溴、氯化锂、溴化锂、四溴化碳、四氯化碳、氯代丁二酰亚胺、溴代丁二酰亚胺、二溴海因、二氯海因中的一种，
为单键或双键
R1、R2、R3、R4、R5、R7彼此独立地选择且其中：
R1＝α-OH、β-OH、-H或＝O
R2＝α-Cl，α-Br，α-F或α-H
或R1和R2可一起形成9β，11β-环氧
R3＝-F、-Cl、-CH3或-H
R4＝-H、α-OH、α-OCOOR6，R6为六个碳以内的烷基、烷氧基或呋喃基
R5＝-H、α-OH、α-CH3或β-CH3
或R4和R5可一起形成具有式I的部分或者式II的部分：
其中X和Y独立地选自氢或烷基，条件是当X或Y之一是氢时，另一个是烷基；
R7＝Cl，Br
当R2＝α-Br或α-F时，R1＝β-OH
当R1为＝O时，R2＝α-H。
2.如权利要求1所述的一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，其特征在于，
R1、R2、R3、R4、R5、R7彼此独立地选择且其中：
R1＝β-OH或＝O
R2＝α-Cl，α-F或α-H
R3＝H
R4＝α-OH或α-OCOOR6，R6为三个碳以内的烷基或呋喃基
R5＝α-CH3、β-CH3
或R4和R5可一起形成具有式I的部分：
其中X和Y独立地选自氢或烷基，条件是当X或Y之一是氢时，另一个是烷基；
R7＝Cl或Br
当R2＝α-F时，R1＝β-OH
当R1为＝O时，R2＝α-H。
3.如权利要求1所述的一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，其特征在于，氯代或溴代试剂选自氯代丁二酰亚胺或溴代丁二酰亚胺中的一种。
4.如权利要求1所述的一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，其特征在于，反应温度选自-20～40℃。
5.如权利要求4所述的一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，其特征在于，反应温度选自0～10℃。
6.如权利要求1所述的一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，其特征在于，反应体系中加入了有机胺，所述有机胺选自吡啶、二甲基吡啶、二乙胺、三乙胺、哌啶、甲酰胺、四氢吡咯中的一种。
7.如权利要求6所述的一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，其特征在于，所述有机胺选自吡啶。
8.如权利要求1所述的一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，其特征在于，所用SO2的量与有机胺重量体积比选自15～30％。
9.如权利要求1所述的一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，其特征在于，反应溶剂选自吡啶、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈中的一种或几种。
10.如权利要求9所述的一种甾体21位羟基氯代或溴代方法，其特征在于，反应溶剂为吡啶。
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