CN103709132B - 一种奈必洛尔中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种奈必洛尔中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。为了解决现有的原料成本高、路线长和收率低的问题，提供一种奈必洛尔中间体的制备方法，该方法包括以6-氟色满-2-甲酸为原料，在敷酸剂存在下，使6-氟色满-2-甲酸与氯甲酸酯反应，反应结束后，再加入重氮甲烷，使中间体与重氮甲烷进行反应生成中间产物的反应液；再向反应液中加入卤化氢气体或卤化氢水溶液进行卤代反应，得到式Ⅳ化合物（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物。本发明的方法具有反应路线短，收率高且所用的原料具有价格低廉，易采用购的优点。

Description

一种奈必洛尔中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种奈必洛尔中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
奈必洛尔最早是由美国Johnson&Johnson公司研制，在意大利Menarim公司获上市许可；1997年在德国、荷兰首次上市用于治疗原发性高血压，1999年5月在英国等30多个国家陆续上市。而盐酸奈必洛尔为β1受体阻断剂，能温和的减慢心率和降低血压，主要用于治疗原发性高血压和慢性心力衰竭。盐酸奈必洛尔具有疗效显著、服药方便、不良反应少等优点，是一个新的有前途的降压药物，由于盐酸奈必洛尔兼有心脏保护和血管扩张的优点，被预测为未来具有良好市场前途的“十大重磅炸弹”之一。
而（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物是合成奈必洛尔或盐酸奈必洛尔的关键中间体，目前国内外对（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物的合成工艺如下：
如国际专利申请（公开号：WO2008010022A）中公开了一种关于（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物的合成路线为方法，以6-氟色满-2-甲酸为原料出发，先制备成β-酮酸二酯,然后脱羧、再卤代得到中间体（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物；或者以6-氟色满-2-甲酸为原料出发，先制备β-酮酸二酯,然后醇解得到β-酮酸酯，在卤代得到卤代的β-酮酸酯，最后再脱羧得到中间体（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物。上述方法的反应方程式如下：
上述方法的反应过程中容易产生副产物，导致分离纯化困难，且分步收率和总收率低等缺点。
又如中国专利申请（公开号：CN102127061A）公开了一种以6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯为原料，在有机金属锂化合物作用下与二卤代甲烷反应，得到（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物。
虽然，该方法路线短，但其，所用的原料如正丁基锂的成本较高，且工艺要求高，需要在-70℃的条件下反应进行，不利于工业化生产。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种奈必洛尔中间体的制备方法，解决的问题是实现具有反应路线短、原料成本低和收率高的效果。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种奈必洛尔中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、以6-氟色满-2-甲酸为原料，在敷酸剂存在下，使6-氟色满-2-甲酸与式Ⅰ化合物氯甲酸酯反应得到式Ⅱ化合物；
其中，式Ⅱ中R为烷基，且与式Ⅰ化合物中的R相对应；
B、再加入重氮甲烷，使式Ⅱ化合物与重氮甲烷进行反应生成中间产物式Ⅲ化合物的反应液；
C、再向步骤B得到的反应液中加入卤化氢气体或卤化氢水溶液进行卤代反应，得到式Ⅳ化合物（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物；
式Ⅳ中，X选自卤素，优选，所述卤素选自氯、溴或碘。
本发明奈必洛尔中间体的制备方法，所述6-氟色满-2-甲酸的结构式如下：
同时，本发明的方法中所述的奈必洛尔中间体又名为（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物。由于6-氟色满-2-甲酸与重氮甲烷不能直接反应生成中间产物式Ⅲ化合物，因此，本发明通过研究发现，先采用氯甲酸酯进行活化处理，从而能够使反应顺利进行；又由于活化反应过程中的反应位点并不涉及R基团，因此，烷基链R的长短并不会影响反应的进行，但考虑到成本问题，优选采用短链的氯甲酸酯；另外，活化过程中，还通过加入敷酸剂，除去反应过程中产生的氯化氢使反应更有效的进行，然后，再与重氮甲烷反应、卤代反应，得到最终产物式Ⅳ化合物（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物，且本发明的方法相当于采用“一锅法”反应，具有反应路线短的同时，也大大的简化了工艺操作，提高了生产效率，由于减少了中间的处理过程也提高了最终产物的收率。
在上述的奈必洛尔中间体的制备方法中，作为优选，步骤A中所述6-氟色满-2-甲酸选自（S）-6-氟色满-2-甲酸、（R）-6-氟色满-2-甲酸或（R,S）-6-氟色满-2-甲酸，且相应的产物式Ⅳ化合物（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物相一一对应为（S）-（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物、（R）-（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物或（R,S）-（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物。主要是由于采用本发明的方法对手性选择性好，反应过程中对产物的手性几乎没有影响，手性纯度高，若采用手性的6-氟色满-2-甲酸为原料，得到的相应产品的手性纯度也高。
在上述的奈必洛尔中间体的制备方法中，作为优选，步骤A中所述式Ⅱ化合物氯甲酸酯选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸叔丁酯。由于随着R烷基链的增长，成本也相应会增加，采用上述原料具有成本低，且反应效率高的优点。作为优选，所述6-氟色满-2-甲酸与氯甲酯酯的摩尔比为1：2.0～2.5，优选摩尔比为1：2.05～2.15。
在上述的奈必洛尔中间体的制备方法中，作为优选，步骤A中所述敷酸剂选自有机碱。采用有机碱能够防止反应过程中产生水，提高原料氯甲酸酯的利用率。进一步的优选，所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、哌啶、吡啶或2-氯吡啶。
在上述的奈必洛尔中间体的制备方法中，作为优选，步骤A中6-氟色满-2-甲酸：敷酸剂的摩尔比为1：2.0～2.5，优选摩尔比为1：2.1～2.2。
在上述的奈必洛尔中间体的制备方法中，作为优选，步骤A所述的反应在有机溶剂中进行。使反应在有机溶剂中进行，能够使反应和温和的进行，也更易于操作。作为进一步的优选，所述有机溶剂选自液态醚类溶剂和/或卤代烷烃。作为最优选，所述液态醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，所述卤代烷烃选自二氯甲烷或氯仿。
在上述的奈必洛尔中间体的制备方法中，作为优选，步骤B中所述重氮甲烷：6-氟色满-2-甲酸的摩尔比为2.0～3.0：1.0。进一步的优选，所述重氮甲烷：6-氟色满-2-甲酸的摩尔比为2.2～2.6：1.0。
在上述的奈必洛尔中间体的制备方法中，作为优选，步骤C所述卤代反应结束后还包括纯化处理。作为进一步的优选，所述后处理具体为：
将步骤C所述卤代反应结束后得到的反应液除去溶剂后，再加入醇溶剂或酮溶剂进行重结晶，所述醇溶剂优选为甲醇、乙醇或异丙醇，所述酮溶剂优选为丙酮，得到纯化后的产物式Ⅳ化合物（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮卤代物；进一步的优选，所述重结晶的温度在10℃以下，最优选，所述重结晶的温度为-5℃～5℃。
在上述的奈必洛尔中间体的制备方法中，作为优选，步骤A所述反应的温度为-10℃～-50℃。进一步的优选，所述反应的温度为-20℃～-30℃。
在上述的奈必洛尔中间体的制备方法中，作为优选，步骤B所述反应的温度为-10℃～-50℃，进一步的优选，所述反应的温度为-20℃～-30℃。
在上述的奈必洛尔中间体的制备方法中，作为优选，步骤C所述卤代反应的温度为-10℃～10℃，进一步的优选，所述卤代反应的温度为-5℃～5℃。
在上述的奈必洛尔中间体的制备方法中，步聚B中所述重氮甲烷如果直接通入进行反应，危险性较高。因此，作为优选，步骤B中所述重氮甲烷先配制成溶液再与Ⅱ化合物进行反应。进一步的优选，采用液态醚类溶剂或卤代烷烃溶剂配制成含重氮甲烷的溶液；所述液态醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，所述卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。最优选，将步骤B中所述重氮甲烷先配制成含重氮甲烷的乙醚溶液或含重氮甲烷的四氯甲烷溶液。
本发明的奈必洛尔中间体的反应方程式如下：
综上所述，本发明与现有技术相比：
1.本发明的方法通过先采用氯甲酸酯活化6-氟色满-2-甲酸，再与重氮甲烷反应的合成路线，是一种新的合成路线，具有反应路线短，收率高的优点；且所用的原料具有价格低廉，易采用购的优点，与现有的采用的有机金属锂等化合物相比，降低了生产成本，有利于工业化应用。
2.本发明的方法反应过程中对产物的手性几乎没有影响，最终合成的产物与所选有的原料手性具有一一对应的效果，具有手性选择性高的优点，手性纯度高。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
取（S）-6-氟色满-2-甲酸20g加入反应器中，再加入有机溶剂乙醚300mL，然后搅拌降温至-10℃，滴加入敷酸剂三乙胺20.6g，保温0.5h后，再降温至-20℃，滴加氯甲酸乙酯22g，滴加完毕后，控制温度在-20℃左右进行保温1h，反应结束后，直接往反应液中滴加含8.6g重氮甲烷的乙醚溶液，控制温度在-25℃的条件下进行保温反应2.5h，反应结束后，直接往反应液中通入足量的HCl，并控制温度在0℃进行卤代反应3h，卤代反应结束后，向反应液中加入60mL去离子水搅拌至固体溶解后静置分层，收集有机层，浓缩除去溶剂，得到粗品油状物33g，再加入甲醇溶剂50mL，搅拌降温至0℃进行析晶保温1小时，过滤，得到纯化后的成品（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮氯代物18.5g，收率80.02%，含量99.8%，手性纯度100%。
实施例2
取（R）-6-氟色满-2-甲酸20g加入反应器中，再加入有机溶剂乙醚300mL，然后，搅拌降温至-10℃，滴加入敷酸剂三乙胺20.6g，保温0.5h，再降温至-30℃，滴加氯甲酸乙酯22g，滴加完毕后，控制温度在-30℃进行保温1h，反应结束后，直接往反应液中滴加含8.6g重氮甲烷的四氯化碳溶液，控制温度在-30℃的条件下进行保温2.5h，反应结束后加入足量HBr，并控制温度在0℃保温进行卤代反应3h，卤代反应结束后，向反应液中加入60mL去离子水搅拌至固体溶解后静置分层，收集有机层，浓缩除去溶剂，得到粗品油状物产物39.5g，加入乙醇50mL搅拌降温至0℃进行析晶保温1小时，过滤，得到纯化后的成品（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮溴代物成品21.94g，收率80.06%，含量99.8%，手性纯度99.6%。
实施例3
取（S）-6-氟色满-2-甲酸20g，加入有机溶剂四氢呋喃300mL，然后搅拌降温至-15℃，滴加三乙胺20.6g，保温0.5h后，再降温至-30℃，滴加氯甲酸乙酯22g，滴加完毕后，控制温度在-30℃左右进行保温1h，反应结束后，直接往反应液中滴加含8.6g重氮甲烷的乙醚溶液，控制温度在-30℃进行保温反应2.5h，反应结束后，直接往反应液中加入足量HCl，并控制温度在-10℃进行卤代反应3h，卤代反应结束后，直接浓缩除去有机溶剂，再加入二氯甲烷200mL和60mL水搅拌至固体溶解后，静置分层，收集有机层，再浓缩降去溶剂，得到粗品油状物34g，加入异丙醇50mL，搅拌降温至-5℃进行析晶保温1小时，过滤，得到纯化后的成品（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮氯代物18.51g，收率80.05%，含量99.7%，手性纯度100%。
实施例4
取（R）-6-氟色满-2-甲酸20g（0.1mol）加入反应器中，再加入有机溶剂二氯甲烷300mL，然后搅拌降温至-10℃，滴加入敷酸剂吡啶15.8g，保温0.5h后，再降温至-35℃，滴加氯甲酸甲酯19.8g，滴加完毕后，控制温度在-35℃进行保温1.5h，反应结束后，直接往反应液中滴加含12.6g重氮甲烷的乙醚溶液，控制温度在-35℃的条件下进行保温反应3.0h，反应结束后，直接往反应液中通入足量的HCl，并控制温度在-5℃进行卤代反应3h，卤代反应结束后，向反应液中加入60mL去离子水搅拌至固体溶解后静置分层，收集有机层，浓缩除去溶剂，得到粗品油状物35g，再加入异丙醇溶剂50mL，搅拌降温至5℃进行析晶保温1小时，过滤，得到纯化后的成品（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮氯代物18.6g，收率80.45%，含量99.9%，手性纯度100%。
实施例5
取（R，S）-6-氟色满-2-甲酸20g（0.1mol）加入反应器中，再加入有机溶剂氯仿300mL，然后搅拌降温至-15℃，滴加入敷酸剂哌啶18.7g，保温0.5h后，再降温至-50℃，滴加氯甲酸甲酯18.9g，滴加完毕后，控制温度在-50℃进行保温2.0h，反应结束后，直接往反应液中滴加含10.9g重氮甲烷的四氯化碳溶液，控制温度在-50℃的条件下进行保温反应4.0h，反应结束后，直接往反应液中通入足量的HCl，并控制温度在0℃进行卤代反应3h，卤代反应结束后，向反应液中加入60mL去离子水搅拌至固体溶解后静置分层，收集有机层，浓缩除去溶剂，得到粗品油状物34g，再加入乙醇溶剂50mL，搅拌降温至5℃进行析晶保温1小时，过滤，得到纯化后的成品（R，S）-（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮氯代物18.3g，收率79.15%，含量99.8%。
实施例6
取（R）-6-氟色满-2-甲酸20g（0.1mol）加入反应器中，再加入有机溶剂二氯甲烷300mL，然后搅拌降温至-10℃，滴加入敷酸剂二乙胺14.6g，保温0.5h后，再降温至-10℃，滴加氯甲酸叔丁酯34g，滴加完毕后，控制温度在-10℃进行保温1.0h，反应结束后，直接往反应液中滴加含9.24g重氮甲烷的四氢呋喃溶液，降温控制温度在-20℃的条件下进行保温反应2.5h，反应结束后，直接往反应液中通入足量的HCl，并控制温度在-5℃～0℃进行卤代反应3h，卤代反应结束后，向反应液中加入60mL去离子水搅拌至固体溶解后静置分层，收集有机层，浓缩除去溶剂，得到粗品油状物33g，再加入甲醇溶剂50mL，搅拌降温至-5℃进行析晶保温1小时，过滤，得到纯化后的成品（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮氯代物18.4g，收率79.59%，含量99.9%，手性纯度99.8%。
实施例7
取6-氟色满-2-甲酸20g（0.1mol）加入反应器中，再加入有机溶剂二氯甲烷300mL，然后搅拌降温至-10℃，滴加入敷酸剂三乙胺20.6g，保温0.5h后，再降温至-10℃，滴加氯甲酸乙酯22g，滴加完毕后，控制温度在-20℃～-25℃进行保温1.5h，反应结束后，直接往反应液中滴加含10.9g重氮甲烷的二氯甲烷溶液，控制温度在-20℃的条件下进行保温反应3.0h，反应结束后，直接往反应液中通入足量的HCl，并控制温度在-5℃～0℃进行卤代反应3h，卤代反应结束后，向反应液中加入60mL去离子水搅拌至固体溶解后静置分层，收集有机层，浓缩除去溶剂，得到粗品油状物35g，再加入丙酮溶剂50mL，搅拌降温至-5℃进行析晶保温1小时，过滤，得到纯化后的成品（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮氯代物18.5g，收率80.02%，含量99.9%。
实施例8
取6-氟色满-2-甲酸20g（0.1mol）加入反应器中，再加入有机溶剂2-甲基四氢呋喃300mL，然后搅拌降温至-10℃，滴加入敷酸剂吡啶17.4g，保温0.5h后，再降温至-30℃，滴加氯甲酸甲酯23.6g，滴加完毕后，控制温度在-25℃～-30℃进行保温1.5h，反应结束后，直接往反应液中滴加含12.6g重氮甲烷的乙醚溶液，控制温度在-25℃～-30℃的条件下进行保温反应2.0h，反应结束后，直接往反应液中加入足量的HBr，并控制温度在-5℃～0℃进行卤代反应3h，卤代反应结束后，向反应液中加入60mL去离子水搅拌至固体溶解后静置分层，收集有机层，浓缩除去溶剂，得到粗品油状物35g，再加入乙醇溶剂50mL，搅拌降温至-5℃进行析晶保温1小时，过滤，得到纯化后的成品（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮溴代物21.95g，收率80.1%，含量99.8%。
实施例9
本实施例的（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮溴代物的制备方法同实施例8一致，区别仅在于采用HI代替HBr进行，其它这里不再赘述，最终得到的成品（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮溴代物收率为80.08%，含量为99.8%。
实施例10
本实施例的（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮溴代物的制备方法同实施例1一致，区别仅在于采用盐酸溶液代替HCl进行，其它这里不再赘述，最终得到的成品（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮溴代物收率为80.06%，含量为99.9%。
实施例11
本实施例的（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮溴代物的制备方法同实施例7一致，区别仅在于6-氟色满-2-甲酸与氯甲酸乙酯的摩尔比为1：2.5，且所述的敷酸剂采用哌啶代替三乙胺，且使6-氟色满-2-甲酸与敷酸剂的摩尔比为1：2.1，其它这里不再赘述，最终得到的成品（6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基）乙酮溴代物收率为80.05%，含量为99.9%。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (17)

1.一种奈必洛尔中间体的制备方法，所述奈必洛尔中间体为(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮卤代物，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、以6-氟色满-2-甲酸为原料，在敷酸剂存在下，使6-氟色满-2-甲酸与式Ⅰ化合物氯甲酸酯进行反应得到式Ⅱ化合物；
其中，式Ⅱ中R为烷基，且与式Ⅰ化合物中的R相对应；
B、再加入重氮甲烷，使式Ⅱ化合物与重氮甲烷进行反应生成中间产物式Ⅲ化合物的反应液；
C、再向步骤B得到的反应液中加入卤化氢气体或卤化氢水溶液进行卤代反应，得到式Ⅳ化合物(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮卤代物；
式Ⅳ中，X选自卤素；
上述所述6-氟色满-2-甲酸选自(S)-6-氟色满-2-甲酸、(R)-6-氟色满-2-甲酸或(R,S)-6-氟色满-2-甲酸，且相应的式Ⅳ化合物(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮卤代物相一一对应为(S)-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮卤代物、(R)-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮卤代物或(R,S)-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮卤代物。
2.根据权利要求1所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述式Ⅰ化合物氯甲酸酯选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸叔丁酯。
3.根据权利要求1所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，步骤A中所述敷酸剂选自有机碱。
4.根据权利要求1-3任意一项所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤A中6-氟色满-2-甲酸：敷酸剂的摩尔比为1：2.0～2.5；步骤B所述重氮甲烷：6-氟色满-2-甲酸的摩尔比为2.0～3.0：1.0。
5.根据权利要求1-3任意一项所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，步骤A所述的反应在有机溶剂中进行。
6.根据权利要求1所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，步骤A所述反应的温度为-10℃～-50℃。
7.根据权利要求1或2或3或6所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，步骤B所述反应的温度为-10℃～-50℃。
8.根据权利要求1-3任意一项所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，步骤C所述卤代反应结束后还包括纯化处理，所述纯化处理具体为：
将步骤C所述卤代反应结束后得到的反应液除去溶剂后，再加入醇溶剂或酮溶剂进行重结晶，得到纯化后的产物式Ⅳ化合物(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮卤代物。
9.根据权利要求1-3任意一项所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，步骤B中所述重氮甲烷采用液态醚类溶剂或卤代烷烃溶剂配制成含重氮甲烷的溶液。
10.根据权利要求1所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，所述卤素选自氯、溴或碘。
11.根据权利要求1所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，所述6-氟色满-2-甲酸与氯甲酸酯的摩尔比为1：2.0～2.5。
12.根据权利要求3所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、哌啶、吡啶或2-氯吡啶。
13.根据权利要求5所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自液态醚类溶剂和/或卤代烷烃。
14.根据权利要求13所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，所述液态醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，所述卤代烷烃选自二氯甲烷或氯仿。
15.根据权利要求7所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，步骤C所述卤代反应的温度为-10℃～10℃。
16.根据权利要求8所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，所述酮溶剂为丙酮。
17.根据权利要求9所述奈必洛尔中间体的制备方法，其特征在于，步骤B中所述重氮甲烷先配制成含重氮甲烷的乙醚溶液或含重氮甲烷的二氯甲烷溶液。
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