CN101918349B - 制备双醋瑞因的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备高纯度双醋瑞因的新方法，所述方法包括在氧化系统和自由基催化剂存在下氧化保护的芦荟大黄素，然后用乙酰基置换所述保护基团。

Description

制备双醋瑞因的方法
技术领域
本发明涉及一种制备双醋瑞因的新方法，具体地，涉及一种通过氧化结合自由基催化生产双醋瑞因的新合成方法，得到的双醋瑞因纯度高且得率极好。
发明背景
双醋瑞因(4，5-二(乙酰基氧基)-9，10-二氢-9，10-二氧-2-蒽羧酸)是一种具有抗关节炎活性的分子，应用在治疗上已有相当长的时间。
合成双醋瑞因的许多方法已为人所知，这些方法中大部分采用芦荟素作为起始材料，其羟基被乙酰化之后，在乙酸中与铬酸酐进行氧化反应。这样得到的双醋瑞因需要进行多步纯化以除去残留物铬和反应副产物(例如参见EP 0 636 602，WO98/56750，WO 01/96276，US 2006/0135797，US 2007/0037992)。不过，重复地纯化不仅在工业上大量使用劳动力，而且也不足以完全除去残留物铬和反应副产物，特别是芦荟大黄素及其乙酰基衍生物，这些都被发现成为终产物的杂质。
WO 2006/051400描述了一种制备双醋瑞因的方法，该方法使用在硫酸中的亚硝酸钠，而非铬酸酐/乙酸氧化系统。所述方法是一个放热反应，放出的热量极高，因此大规模生产时难以控制；此外，反应需要大量的溶剂，而得率又很低。所以，所述方法不适合工业生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备双醋瑞因的方法来克服现有技术中的缺陷，以安全和工业上可行的合成方法生产高纯度双醋瑞因，且得率高。
事实上，令人惊奇地发现，芦荟大黄素的羟甲基链上的α碳可用氧化剂氧化，比现有技术中使用的方法更适合工业采用。
具体实施方式
因此，本发明的一方面涉及一种制备通式(I)所示的4，5-二(乙酰基氧基)-9，10-二氢-9，10-二氧-2-蒽羧酸(下称“双醋瑞因”)及其盐的方法，
Figure BPA00001178472300021
所述方法包括：
a)使通式(II)所示的保护的芦荟大黄素与氧化系统在碱金属或碱土金属亚氯酸盐和碱金属或碱土金属次氯酸盐存在下在合适的溶剂中反应，得到通式(IV)所示的化合物，
其中，通式(II)中Pr是在水性环境中不可水解的保护基，所述氧化系统包括通式(III)所示的自由基2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基-N-氧基：
Figure BPA00001178472300023
其中R1是H、OH、O-烷基或O-烷酰基，
Figure BPA00001178472300024
b)用乙酰基置换所述Pr保护基，若有需要，分离和纯化得到的双醋瑞因。
根据本发明，所述Pr基团是在水性环境中不可水解的并且与氧化反应兼容的保护基团，较佳地，是可用路易斯酸例如乙酸酐/FeCl3系统裂解的保护基。
合适的保护基例如是苄基或取代的苄基。
术语碱金属或碱土金属亚氯酸盐/次氯酸盐指的是碱金属或碱土金属形成的亚氯酸盐/次氯酸盐。较佳的金属是钠。
通式(III)自由基氧化系统与碱金属或碱土金属亚氯酸盐和碱金属或碱土金属次氯酸盐已为本领域所知。
优选的通式(III)自由基是自由基2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基-N-氧基(下文称“TEMPO”)。
通式(III)自由基有利地是TEMPO自由基，其使用量以待氧化的化合物的摩尔数计，一般在4％至10％(摩尔)范围内，较佳地在6％至8％(摩尔)范围内。
碱金属或碱土金属亚氯酸盐的使用量以待氧化的化合物的摩尔数计，一般在160％至250％(摩尔)范围内，较佳地在200％至220％(摩尔)范围内。
碱金属或碱土金属次氯酸盐的使用量以待氧化的化合物的摩尔数计，一般在2.0％至8％(摩尔)范围内，较佳地在5％至6％(摩尔)范围内。
氧化反应中使用的溶剂是惰性溶剂，例如选自乙腈；直链醚或环状醚，如四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二甲醚、甲基叔丁基醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚；叔醇；苯；甲苯；链烷，例如己烷、戊烷；卤化溶剂，例如氯仿、四氯化碳；及其混合物。
特别优选的溶剂是乙腈。
氧化反应有利地分两个阶段进行：首先，通式(II)所示的起始化合物在反应溶剂中与通式(III)所示的自由基以及碱金属或碱土金属亚氯酸盐反应，有利地反应在室温至50℃之间的温度下，较佳地大约30-40℃，例如大约35℃下进行。
在第二阶段，加入次氯酸钠，混合物有利地在大约室温至回流温度之间的温度下，较佳地大约50-80℃，例如大约60-65℃下进行反应。
根据一特别优选的实施例，氧化反应在缓冲液系统存在下进行，所述缓冲液系统例如是pH 6-7的磷酸盐缓冲液系统(碱金属或碱土金属磷酸二氢盐/磷酸氢钠)。
氧化反应在数小时内完成。一般情况下，2至5小时已足够氧化所有起始物；本领域技术人员利用公知的技术可以在任何情况下监测反应进程。
根据本发明一优选实施例，由氧化反应(a)得到的通式(IV)产物例如通过在合适的溶剂(该产物其中一种盐的水性/有机溶液)中重复地萃取来提纯。
根据一特别优选实施例，由氧化反应(a)得到的通式(IV)所示的产物，例如Pr基团是苄基或取代的苄基的通式(V)产物，是这样提纯的：在胺例如叔胺如三乙胺存在下溶解在水和二甲基甲酰胺的混合物中；使用例如乙酸乙酯重复萃取水/有机相之后，在水/有机相中加入酸，例如盐酸，然后分离形成的沉淀。
可由步骤(a)得到的通式(IV)化合物，其中Pr是苄基，即1，8-二苄基氧化蒽醌-3-羧酸(二苄基大黄酸)，是中间体产物，将在以下实施例部分详细描述和表征，它是本发明另一个主题。
通式(IV)所示的产物可通过用乙酰化剂例如乙酸酐在合适的催化剂如路易斯酸中进行处理的单个反应转化为双醋瑞因，所述路易斯酸有利地是氯化铁较佳地无水氯化铁。以此方式除去Pr基团，并且在单个反应中引入乙酰基。
因此，根据一特别优选实施例，本发明涉及一种制备双醋瑞因的方法，所述方法包括使通式(II)化合物(其中Pr是苄基或保护的苄基)与通式(III)自由基(其中R1是H)在碱金属或碱土金属亚氯酸盐(有利地亚氯酸钠)和碱金属或碱土金属次氯酸盐(有利地次氯酸钠)存在下，在合适的溶剂中反应，然后使得到的通式(IV)化合物与乙酸酐在无水氯化铁存在下反应。
这样得到的双醋瑞因可被使用，或者若希望或有需要的话，按照本领域技术人员公知的方法进一步纯化。
合成过程中没有含铬的试剂，这是本发明的重大优点，即获得不含铬的终化合物。为了证实这一点，对通式(I)化合物进行分析，结果显示铬含量低于使用的设备可追踪的极限(＜1ppm)。
采用本发明的方法得到的双醋瑞因不含铬(＜1ppm)，并且含有的芦荟大黄素(或其乙酰基衍生物)的含量不超过2ppm。该化合物是本发明的另一个主题。
本发明还涉及含有双醋瑞因的药物组合物，所述双醋瑞因不含铬，例如铬的含量低于可追踪的极限(＜1ppm)。
本发明还涉及含有双醋瑞因的药物组合物，所述双醋瑞因含有的芦荟大黄素(或其乙酰基衍生物)的含量不超过2ppm，有利地在2ppm与0.1ppm之间，例如在2ppm与0.5ppm之间，或者低于可追踪的极限。
本发明另一方面涉及双醋瑞因在制备药物组合物，有利地制备具有抗关节炎活性的药物组合物，中的用途，所述双醋瑞因不含铬(＜1ppm)，并且含有的芦荟大黄素(或其乙酰基衍生物)的含量不超过2ppm(有利地在2ppm与0.1ppm之间，例如在2ppm与0.5ppm之间，或者低于可追踪的极限)。
本发明的较佳实施例在本发明的实施例部分作详细描述。
实施例1
1，8-二苄基氧基-3-(羟甲基)蒽醌(二苄基芦荟大黄素)的制备
把483g(3.5摩尔)碳酸钾、16g(0.1摩尔)碘化钾和16g(0.05摩尔)四丁基溴化铵在60℃加入到270g(1mole)1，8-二羟基-3-(羟甲基)蒽醌(芦荟大黄素)在3500mlDMF中的溶液中；反应混合物在80℃加热1小时。冷却至50℃，然后在大约1小时内滴加入443g(3.5摩尔)苄基氯。滴加结束时，使反应混合物上升回80℃，再在该温度下搅拌45-60分钟。然后冷却至50℃，加入200ml甲醇。冷却至20-25℃，过滤除去无机盐。有机溶剂在60-70℃减压下蒸馏，残留物在60℃溶解在3200ml四氢呋喃中。保持温度在50-60℃，有机相用1200ml 2.5M氢氧化钠水溶液洗二次，用1000ml饱和氯化钠水溶液洗一次。有机相60℃减压下浓缩，残留物用2700ml乙酸乙酯回收。减压蒸馏去除溶剂，使得到的悬液浓缩至大约是初始体积的1/3。缓慢地冷却至0-4℃，在该温度保持1小时。滤出固体，用乙酸乙酯洗涤(100mlx2)。湿产物在45℃减压下干燥12-14小时，得到334g(得率为74％)二苄基芦荟大黄素，纯度为98％(HPLC)。
熔点：170-171℃
IR cm-1：1655，1612，1232
实施例2
1，8-二苄基氧基蒽醌-3-羧酸(二苄基芦荟大黄酸)的合成
依次把10g(0.06摩尔)自由基2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基-氧基(TEMPO)以及120g(1摩尔)磷酸二氢钠和180g(1摩尔)磷酸氢二钠的1160ml水溶液加入到333g(0.74摩尔)1，8-二苄基氧基-3-(羟甲基)蒽醌在1660ml乙腈中的悬液中。反应混合物加热至35℃，在40-50分钟内滴加入167g(1.5摩尔)亚氯酸钠在513ml水中的溶液(80％)，保持温度在大约35-40℃。然后滴入20ml次氯酸钠水溶液(10-12％)，反应混合物加热至60-65℃，保持3小时。冷却至室温，加入1400ml水。滴入磷酸(85％)，直至pH到达2.8-3.2。滤出得到的固体，用水洗涤(350mlx2)。湿产物在50℃减压下干燥14-16小时，得到337g(得率为98％)粗二苄基芦荟大黄酸。
实施例3
1，8-二苄基氧基蒽醌-3-羧酸(二苄基芦荟大黄酸)的纯化
将337g(0.72摩尔)粗1，8-二苄基氧基蒽醌-3-羧酸溶解在134ml三乙胺在900ml二甲基甲酰胺DMF和1800ml乙酸乙酯中的溶液中，加热至60℃，保持20-30分钟。通过保温过滤去除任何未溶解的物质，加入2700ml水。分离有机相，水相用乙酸乙酯洗六次，每次均用800ml乙酸乙酯，保持温度在60℃。有机相冷却至室温，用33％盐酸酸化至pH 2；得到的悬液冷却至0-5℃，大约保持1小时。滤出产物，先用水(1200ml)再用200ml乙腈彻底洗涤。在50℃减压下干燥14-16小时，得到256g二苄基芦荟大黄酸，得率为76％。
熔点：250-251℃
IR cm-1：1666，1621，1587，1524
实施例4
1，8-二乙酰氧基-3-羧基蒽醌(双醋瑞因)的合成
将45g(0.28摩尔)无水氯化铁分批加入到255g(0.55摩尔)1，8-二苄基氧基蒽醌-3-羧酸在1300ml乙酸酐中的悬液中。反应混合物加热至65℃，保持1.5小时。缓慢地冷却至2-4℃，保持该温度1小时。滤出得到的固体，先用150ml乙酸酐再用400ml乙酸乙酯洗涤。湿产物在50℃减压下干燥14-16小时，得到186g粗双醋瑞因(得率为92％)。按照公知的技术纯化所述粗双醋瑞因。
1H NMR(d6-DMSO)δ：2.4(6H，s)；7.6(1H，dd)；7.9(1H，t)；8.0(1H，d)；8.1(1H，dd)；8.5(1H，d)。
IR cm-1：1763，1729，1655，1619，1591，1183.
铬：检测不到(＜1ppm)
有基因毒性的杂质(二苄基芦荟大黄素及乙酸基衍生物)≤2ppm。

Claims (20)

1.一种制备通式(I)所示的4,5-二(乙酰基氧基)-9,10-二氢-9,10-二氧-2-蒽羧酸及其盐的方法，
所述方法包括：
a)使通式(II)所示的保护的芦荟大黄素与氧化系统在碱金属或碱土金属亚氯酸盐和碱金属或碱土金属次氯酸盐存在下在合适的溶剂中反应，得到通式(IV)所示的化合物，
其中，通式(II)中Pr是在水性环境中不可水解的保护基，所述氧化系统包括通式(III)所示的自由基2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基-N-氧基：
Figure FDA00003187477200013
其中R1选自H、OH、O-烷基和O-烷酰基，
Figure FDA00003187477200014
b)用乙酰基置换所述Pr保护基，任选地分离和纯化得到的通式(I)所示的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述Pr基团，不论是相同或不同的，都是能在酸性环境中被裂解的保护基。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述Pr基团是能用乙酰化剂和路易斯酸裂解的保护基。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述Pr基团是相同的。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述Pr基团选自苄基和取代的苄基。
6.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中通式(III)所示的自由基的使用量以待氧化的化合物的摩尔数计，在4%至10%摩尔范围内。
7.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述碱金属或碱土金属亚氯酸盐的使用量以待氧化的化合物的摩尔数计，在160%至250%摩尔范围内。
8.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述碱金属或碱土金属次氯酸盐的使用量以待氧化的化合物的摩尔数计，在2%至8%摩尔范围内。
9.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中以待氧化的化合物的摩尔数计，所述通式(III)所示的自由基的使用量在6%至8%摩尔范围内，所述碱金属或碱土金属亚氯酸盐的使用量在200%至220%摩尔范围内，所述碱金属或碱土金属次氯酸盐的使用量在5%至6%摩尔范围内。
10.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述碱金属或碱土金属亚氯酸盐是亚氯酸钠。
11.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述碱金属或碱土金属次氯酸盐是次氯酸钠。
12.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述通式(III)所示的自由基是2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基-N-氧基。
13.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、直链醚或环状醚、叔醇、苯、甲苯、链烷、卤化溶剂、及其混合物。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二甲醚、甲基叔丁基醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、己烷、戊烷、苯、甲苯、氯仿、四氯化碳、及其混合物。
15.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述氧化反应在缓冲液系统存在下进行。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述缓冲液系统是磷酸盐缓冲液系统。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述磷酸盐缓冲液系统是磷酸二氢钠/磷酸氢钠。
18.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述通式(IV)所示的化合物在步骤(b)之前纯化。
19.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(b)是采用乙酰化剂/路易斯酸系统进行的。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述乙酰化剂是乙酸酐，所述路易斯酸是无水氯化铁。
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