CN116768729A - 一种2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法 - Google Patents
一种2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116768729A CN116768729A CN202210067280.2A CN202210067280A CN116768729A CN 116768729 A CN116768729 A CN 116768729A CN 202210067280 A CN202210067280 A CN 202210067280A CN 116768729 A CN116768729 A CN 116768729A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluoro
- reaction
- nitrobenzoic acid
- fluoronitrobenzene
- bromo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- AZNKKZHZGDZSIF-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F AZNKKZHZGDZSIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 36
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- -1 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid pinacol Chemical compound 0.000 claims abstract description 32
- FAWMTDSAMOCUAR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(Br)=C1 FAWMTDSAMOCUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- WFRLFZAMCVAQLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitrophenol Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F WFRLFZAMCVAQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- ICXSHFWYCHJILC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F ICXSHFWYCHJILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000006400 oxidative hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 23
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1Br IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 7
- SYAFEPQKPQIRAL-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-5-nitrophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F SYAFEPQKPQIRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- FXEVKZIXXGDLFW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F FXEVKZIXXGDLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical group CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 5
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical group [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001546 nitrifying effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- FXORZKOZOQWVMQ-UHFFFAOYSA-L dichloropalladium;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FXORZKOZOQWVMQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2‑氟‑5‑硝基苯甲醚的合成方法，包括：步骤1，利用3‑溴‑4‑氟硝基苯和联硼酸频哪醇酯发生偶联反应，生成2‑氟‑5‑硝基苯硼酸频哪醇酯；步骤2，利用2‑氟‑5‑硝基苯硼酸频哪醇酯和高碘酸钠发生氧化水解反应，生成2‑氟‑5‑硝基苯硼酸；步骤3，利用2‑氟‑5‑硝基苯硼酸和双氧水发生氧化反应，生成2‑氟‑5‑硝基苯酚；步骤4，利用2‑氟‑5‑硝基苯酚和硫酸二甲酯发生甲基化反应，得到2‑氟‑5‑硝基苯甲醚。本发明2‑氟‑5‑硝基苯甲醚的合成方法，不但提供了一种在芳香环上引入羟基的新思路，而且产品具有较高的纯度和收率；此外，各步骤属于操作常规，所用设备常规，且原料便宜易得，适合工业化扩大生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法。
背景技术
吉瑞替尼是一种口服选择性FLT3激酶抑制剂，由Astellas与KotobukiPharmaceutical合作研发，是全球首个获批用于治疗携带FLT3突变的复发、难治性AML的FLT3抑制剂。吉瑞替尼属于FLT3和AXL双重抑制剂，对FLT3-ITD和FLT3-D835突变均有效，并同时抑制与FLT3抑制剂耐药相关的AXL激酶。2-氟-5-硝基苯甲醚(CAS号：454-16-0)作为吉瑞替尼的关键起始原料之一，目前报道的合成路线主要有以下两种：
路线1：
路线2：
现有的这两种合成方法分别存在一些缺陷，表现在：
路线1：反应路线短，只有一步，但是需要浓硫酸作溶剂，硝酸作为硝化试剂，高温进行硝化。该路线需要硝化，且反应温度高，安全性低，硝化过程存在安全隐患，最重要是，产物选择性不好，容易有甲氧基对位和邻位的杂质，而且其杂质是同分异构体，纯化比较不易；且收率只有20％左右，没有实际生产价值。
路线2：反应路线长，总收率只有20％-30％，该路线不仅第二步高温硝化存在风险，而且最后一步的氨基重氮化上氟，需要200℃高温裂解氟硼酸重氮盐，这个过程需要专门的设备，有一定的风险，且对于设备要求较高，工业放大生产比较困难。
此外，还有其他的合成路线，但是都避免不了硝化以及高温裂解氟硼酸重氮盐，不利于工业化放大生产等问题。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法。本发明要解决的技术问题通过以下技术方案实现：
一种2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法，包括：
步骤1，利用3-溴-4-氟硝基苯和联硼酸频哪醇酯发生偶联反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯；
步骤2，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯和高碘酸钠发生氧化水解反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸；
步骤3，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸和双氧水发生氧化反应，生成2-氟-5-硝基苯酚；
步骤4，利用所述2-氟-5-硝基苯酚和硫酸二甲酯发生甲基化反应，得到所述2-氟-5-硝基苯甲醚。
在本发明的一个实施例中，所述3-溴-4-氟硝基苯的合成方法，包括：
将氟硝基苯加热至熔融状态，在催化剂铁粉作用下和溴素发生反应，得到所述3-溴-4-氟硝基苯。
在本发明的一个实施例中，所述3-溴-4-氟硝基苯的合成方法，包括：
将1-溴-2-氟苯在浓硫酸体系中，和浓硝酸发生反应，得到所述3-溴-4-氟硝基苯。
在本发明的一个实施例中，所述步骤1，利用3-溴-4-氟硝基苯和联硼酸频哪醇酯发生偶联反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯，该方法包括：
将所述3-溴-4-氟硝基苯溶于二氧六环中，在碱性环境下及催化剂双三苯基膦二氯化钯的作用下和联硼酸频哪醇酯在100-110℃反应7-9h后降至室温，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯。
在本发明的一个实施例中，所述步骤2，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯和高碘酸钠发生氧化水解反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸，该方法包括：
将所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯溶于四氢呋喃中，加入水和高碘酸钠，室温反应3-4h，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到所述2-氟-5-硝基苯硼酸。
在本发明的一个实施例中，所述步骤3，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸和双氧水发生氧化反应，生成2-氟-5-硝基苯酚，该方法包括：
将所述2-氟-5-硝基苯硼酸溶于冰乙酸中，加入双氧水，室温反应4-5h，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到所述2-氟-5-硝基苯酚。
在本发明的一个实施例中，所述步骤4，利用所述2-氟-5-硝基苯酚和硫酸二甲酯发生甲基化反应，得到所述2-氟-5-硝基苯甲醚，该方法包括：
将所述2-氟-5-硝基苯酚溶于四氢呋喃和氢氧化钠溶液组成的混合溶剂，体系温度控制在10℃，加入硫酸二甲酯，加毕，室温反应8h，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩和重结晶后得到所述2-氟-5-硝基苯甲醚。
在本发明的一个实施例中，所述反应的反应温度为40～50℃，反应时间为24-30h。
在本发明的一个实施例中，所述反应的反应温度为0-10℃，反应时间为16-20h。
与现有技术相比，本发明的有益效果：本发明提供的2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法，通过利用3-溴-4-氟硝基苯和联硼酸频哪醇酯发生偶联反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯和高碘酸钠发生氧化水解反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸，以及利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸和双氧水发生氧化反应，生成2-氟-5-硝基苯酚，其原理是先在芳香环上卤素与硼酯类化合物偶联形成苯硼酸，然后再氧化为苯酚，提供了一种在芳香环上引入羟基的新思路；且本发明的合成方法，产品具有较高的纯度和收率；此外，各步骤属于操作常规，所用设备常规，且原料便宜易得，适合工业化扩大生产。
具体实施方式
为了解决现有2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法存在的反应路线安全性低、产品纯度不高、总收率低，且不利于工业化放大生产等问题，本发明实施例提供了一种2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法，包括：
步骤1，利用3-溴-4-氟硝基苯和联硼酸频哪醇酯发生偶联反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯；
步骤2，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯和高碘酸钠发生氧化水解反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸；
步骤3，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸和双氧水发生氧化反应，生成2-氟-5-硝基苯酚；
步骤4，利用所述2-氟-5-硝基苯酚和硫酸二甲酯发生甲基化反应，得到所述2-氟-5-硝基苯甲醚。
本发明步骤1中的原料3-溴-4-氟硝基苯可以选择市售原料，也可以按照以下本发明实施例提供的两种合成方法获得。
路线A：将氟硝基苯加热至熔融状态，在催化剂铁粉作用下和溴素发生反应，得到所述3-溴-4-氟硝基苯。合成路线如下：
优选地，上述反应的反应温度为40～50℃，反应时间为24-30h。
路线B：将1-溴-2-氟苯在浓硫酸体系中，和浓硝酸发生反应，得到所述3-溴-4-氟硝基苯。合成路线如下：
优选地，上述反应的反应温度为0-10℃，反应时间为16-20h。
需要说明的是，本发明合成3-溴-4-氟硝基苯的两种路线中，优选路线A，因为路线A不会有同分异构体产生，中间体纯度好，更容易纯化。
上述步骤1，利用3-溴-4-氟硝基苯和联硼酸频哪醇酯发生偶联反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯，合成路线如下：
步骤1的合成方法具体可以包括以下步骤：
将所述3-溴-4-氟硝基苯溶于二氧六环中，在碱性环境下及催化剂双三苯基膦二氯化钯的作用下和联硼酸频哪醇酯在100-110℃反应7-9h后降至室温，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯。
上述步骤2，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯和高碘酸钠发生氧化水解反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸，合成路线如下：
步骤2的合成方法具体可以包括以下步骤：
将所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯溶于四氢呋喃中，加入水和高碘酸钠，室温反应3-4h，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到所述2-氟-5-硝基苯硼酸。
上述步骤3，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸和双氧水发生氧化反应，生成2-氟-5-硝基苯酚，合成路线如下：
步骤3的合成方法具体可以包括以下步骤：
将所述2-氟-5-硝基苯硼酸溶于冰乙酸中，加入双氧水，室温反应4-5h，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到所述2-氟-5-硝基苯酚。
上述步骤4，利用所述2-氟-5-硝基苯酚和硫酸二甲酯发生甲基化反应，得到所述2-氟-5-硝基苯甲醚，合成路线如下：
步骤4的合成方法具体可以包括以下步骤：
将所述2-氟-5-硝基苯酚溶于四氢呋喃和氢氧化钠溶液组成的混合溶剂，体系温度控制在10℃，加入硫酸二甲酯，加毕，室温反应8h，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩和重结晶后得到所述2-氟-5-硝基苯甲醚。
本发明提供的2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法，通过利用利用3-溴-4-氟硝基苯和联硼酸频哪醇酯发生偶联反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯和高碘酸钠发生氧化水解反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸，以及利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸和双氧水发生氧化反应，生成2-氟-5-硝基苯酚，其原理是先在芳香环上卤素与硼酯类化合物偶联形成苯硼酸，然后再氧化为苯酚，提供了一种在芳香环上引入羟基的新思路；且本发明的合成方法，产品具有较高的纯度和收率；此外，本发明的合成路线，各步骤生产操作常规，所述设备常规，且原料便宜易得，适合工业化扩大生产。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
本实施例的2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法，具体步骤包括：
1)合成3-溴-4-氟硝基苯
将对氟硝基苯(50g，1eq)加入三口瓶中，升温至45℃至固体熔融状态，加入催化剂铁粉(4g，0.2eq)和反应物溴素(90g，1.6eq)，45℃保温反应24h；同时采用HPLC(高效液相色谱法)监控反应，当原料剩余8％时，体系降温至室温，加入乙酸乙酯200ml溶解并萃取有机相，该有机相分别经饱和亚硫酸钠水溶液200ml洗涤去处其中残留的溴素，及饱和食盐水洗涤去除其中残留的水以及无机物，最后经无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚打浆，得产品70.2g，纯度：98.22％，收率：90.12％。
合成的3-溴-4-氟硝基苯的核磁图谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(dd,J＝5.8,2.8Hz,1),8.22-8.29(m,1),7.32(t,J＝7.2Hz,1)。
2)合成2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯
将上个步骤得到的3-溴-4-氟硝基苯(35g，1eq)溶于350ml二氧六环中，在体系中加入反应物联硼酸频哪醇酯(81g，2eq)，加入无水醋酸钾(47g，3eq)提供反应碱性环境，同时加入催化剂双三苯基膦二氯化钯(0.3g)，氮气置换后，升温100-110℃反应8h，HPLC监控反应，体系降至室温，加入700ml水，用300ml二氯甲烷萃取两次，合并两次萃取的有机相，该有机相经200ml饱和食盐水洗、干燥，浓缩得胶状物产品46g(未纯化，直接用于下一步)，纯度：95.23％，收率：大于100％(因为有联硼酸频哪醇酯的副产物频哪醇硼酯残留)。
3)合成2-氟-5-硝基苯硼酸
将上个步骤得到的2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯(23g，1eq)溶于120ml四氢呋喃，加入60ml水，及反应物高碘酸钠(55g，3eq)，体系会随着反应自然放热而变稠，保持室温反应3-4h，HPLC监控反应，体系加入200ml乙酸乙酯，分液，有机相用100ml饱和食盐水洗后经干燥、浓缩得产品23g(未纯化，直接用于下一步)，纯度：90.35％，收率：大于100％(因为有上个步骤残留的频哪醇酯)。
4)合成2-氟-5-硝基苯酚
将上个步骤得到的2-氟-5-硝基苯硼酸(23g，1eq)溶于150ml冰乙酸，控制温度不高于30℃，滴加双氧水(32g，2eq)，滴毕室温反应4-5h，HPLC监控反应，在反应后的体系中加入300ml水，用150ml乙酸乙酯萃取两次，合并两次萃取的有机相，该有机相用200ml饱和亚硫酸氢钠洗，100ml饱和食盐水洗后经干燥、浓缩得产品11.3g，纯度：95.46％，2)-4)三步总收率：90.47％。
5)合成2-氟-5-硝基苯甲醚
将上个步骤得到的2-氟-5-硝基苯酚(11.2g，1eq)溶于90ml 10％氢氧化钠和36ml四氢呋喃组成的混合溶剂，体系降至10℃，体系中滴加硫酸二甲酯(15.2g，1.05eq)，加毕，室温反应8h，确保体系为碱性，HPLC监控反应，在反应完全后的体系中加入150ml甲基叔丁基醚萃取，萃取的有机相用100ml饱和食盐水洗后经干燥、浓缩、粗品石油醚重结晶，得产品11.76g，纯度：99.23％，收率：96.39％。
实施例2
本实施例的2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法，具体步骤包括：
1)合成3-溴-4-氟硝基苯
将1-溴-2-氟苯(70.0g，1eq)溶解在300ml浓硫酸中，体系降至0℃，加入40ml 68％浓硝酸，体系0-10℃保温16-20h。HPLC监控反应，反应完全后，将体系缓慢倒入600g冰水中淬灭反应体系，搅拌30min，过滤，固体用石油醚重结晶，得到黄色固体产品76.1g，纯度：95.43％，收率：86.50％。
合成的3-溴-4-氟硝基苯的核磁图谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(dd,J＝5.8,2.8Hz,1),8.22-8.29(m,1),7.32(t,J＝7.2Hz,1)。
2)合成2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯
将上个步骤得到的3-溴-4-氟硝基苯(35g，1eq)溶于350ml二氧六环中，在体系中加入反应物联硼酸频哪醇酯(81g，2eq)，加入无水醋酸钾(47g，3eq)提供反应碱性环境，同时加入催化剂双三苯基膦二氯化钯(0.3g)，氮气置换后，升温100-110℃反应8h，HPLC监控反应，体系降至室温，加入700ml水，用300ml二氯甲烷萃取两次，合并两次萃取的有机相，该有机相经200ml饱和食盐水洗、干燥、浓缩，得胶状物产品46g(未纯化，直接用于下一步)，纯度：93.23％，收率：大于100％(因为有联硼酸频哪醇酯的副产物频哪醇硼酯残留)。
3)合成2-氟-5-硝基苯硼酸
将上个步骤得到的2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯(23g，1eq)溶于120ml四氢呋喃，加入60ml水，及反应物高碘酸钠(55g，3eq)，体系会随着反应自然放热而变稠，保持室温反应3-4h，HPLC监控反应，体系加入200ml乙酸乙酯，分液，有机相用100ml饱和食盐水洗后经干燥、浓缩，得产品23g(未纯化，直接用于下一步)，纯度：88.75％，收率：大于100％(因为有上个步骤残留的频哪醇酯)。
4)合成2-氟-5-硝基苯酚
将上个步骤得到的2-氟-5-硝基苯硼酸(23g，1eq)溶于150ml冰乙酸，控制温度不高于30℃，滴加双氧水(32g，2eq)，滴毕室温反应4-5h，HPLC监控反应，在反应后的体系中加入300ml水，用150ml乙酸乙酯萃取两次，合并两次萃取的有机相，该有机相用200ml饱和亚硫酸氢钠洗，100ml饱和食盐水洗后经干燥、浓缩，得产品11.2g，纯度：91.34％，2)-4)三步总收率：89.29％。
5)合成2-氟-5-硝基苯甲醚
将上个步骤得到的2-氟-5-硝基苯酚(11.2g，1eq)溶于90ml 10％氢氧化钠和36ml四氢呋喃组成的混合溶剂，体系降至10℃，体系中滴加硫酸二甲酯(15.2g，1.05eq)，加毕，室温反应8h，确保体系为碱性，HPLC监控反应，在反应完全后的体系中加入150ml甲基叔丁基醚萃取，萃取的有机相用100ml饱和食盐水洗后经干燥、浓缩、粗品石油醚重结晶，得产品10.2g，纯度：97.45％，收率：83.60％。
实施例3
本实施例的2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法，具体步骤包括：
1)合成2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯
将市售3-溴-4-氟硝基苯(35g，1eq)溶于350ml二氧六环中，在体系中加入反应物联硼酸频哪醇酯(81g，2eq)，加入无水醋酸钾(47g，3eq)提供反应碱性环境，同时加入催化剂双三苯基膦二氯化钯(0.3g)，氮气置换后，升温100-110℃反应8h，HPLC监控反应，体系降至室温，加入700ml水，用300ml二氯甲烷萃取两次，合并两次萃取的有机相，该有机相经200ml饱和食盐水洗、干燥、浓缩，得胶状物产品46.5g(未纯化，直接用于下一步)，纯度：95.14％，收率：大于100％(因为有联硼酸频哪醇酯的副产物频哪醇硼酯残留)。
2)合成2-氟-5-硝基苯硼酸
将上个步骤得到的2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯(23g，1eq)溶于120ml四氢呋喃，加入60ml水，及反应物高碘酸钠(55g，3eq)，体系会随着反应自然放热而变稠，保持室温反应3-4h，HPLC监控反应，体系加入200ml乙酸乙酯，分液，有机相用100ml饱和食盐水洗后经干燥、浓缩，得产品23.3g(未纯化，直接用于下一步)，纯度：90.35％，收率：大于100％(因为有上个步骤残留的频哪醇酯)。
3)合成2-氟-5-硝基苯酚
将上个步骤得到的2-氟-5-硝基苯硼酸(23g，1eq)溶于150ml冰乙酸，控制温度不高于30℃，滴加双氧水(32g，2eq)，滴毕室温反应4-5h，HPLC监控反应，在反应后的体系中加入300ml水，用150ml乙酸乙酯萃取两次，合并两次萃取的有机相，该有机相用200ml饱和亚硫酸氢钠洗，100ml饱和食盐水洗后经干燥、浓缩，得产品11.2g，纯度：95.35％，1)-3)三步总收率：90％。
4)合成2-氟-5-硝基苯甲醚
将上个步骤得到的2-氟-5-硝基苯酚(11.2g，1eq)溶于90ml 10％氢氧化钠和36ml四氢呋喃组成的混合溶剂，体系降至10℃，体系中滴加硫酸二甲酯(15.2g，1.05eq)，加毕，室温反应8h，确保体系为碱性，HPLC监控反应，在反应完全后的体系中加入150ml甲基叔丁基醚萃取，萃取的有机相用100ml饱和食盐水洗后经干燥、浓缩、粗品石油醚重结晶，得产品11.7g，纯度：99.26％，收率：95.9％。
为了进一步说明本发明实施例中部分原料的选择、量的选择对最终产品高收率的贡献，下面给出选择其他条件的对比例进行产品收率比较。需要说明是的，本发明的所有对比例中的收率均为所对比的步骤得到的产品的纯化后的收率。
对比例1
本对比例可作为上述实施例中合成2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯步骤的对比例。其它反应条件不变，仅将溶剂替换为DMSO、甲苯，催化剂替换为1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)，得到的2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯纯化后的收率对比如表1所示。
表1
从表1可以看出，在合成2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯的方法中，溶剂选用二氧六环、催化剂选用双三苯基膦二氯化钯得到的产品的收率高于溶剂选用DMSO、甲苯，催化剂选用1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)得到的产品的收率。
对比例2
本对比例可作为上述实施例中合成2-氟-5-硝基苯硼酸步骤的对比例。其它反应条件不变，仅改变高碘酸钠的反应当量，得到的2-氟-5-硝基苯硼酸纯化后的收率对比如表2所示。
表2
| 高碘酸钠当量 | 2eq | 3eq | 5eq |
| 收率(纯化后) | 90％ | 97％ | 97％ |
从表2可以看出，在合成2-氟-5-硝基苯硼酸的方法中，高碘酸钠选用3当量最合适，降低当量收率偏低，增大得化收率没有明显提高，又增加投料量。
对比例3
本对比例可作为上述实施例中合成2-氟-5-硝基苯酚步骤的对比例。其它反应条件不变，仅替换氧化剂的类别，得到的2-氟-5-硝基苯酚纯化后的收率对比如表3所示。
表3
| 氧化剂 | 双氧水 | 亚氯酸钠 | 过氧乙酸 |
| 收率(纯化后) | 98％ | 90％ | 98％ |
从表3可以看出，在合成2-氟-5-硝基苯酚的方法中，选用双氧水与过氧乙酸收率都能达到预期，但从原料成本以及产品收率的角度，本发明优选双氧水作为氧化剂。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法，其特征在于，包括：
步骤1，利用3-溴-4-氟硝基苯和联硼酸频哪醇酯发生偶联反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯；
步骤2，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯和高碘酸钠发生氧化水解反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸；
步骤3，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸和双氧水发生氧化反应，生成2-氟-5-硝基苯酚；
步骤4，利用所述2-氟-5-硝基苯酚和硫酸二甲酯发生甲基化反应，得到所述2-氟-5-硝基苯甲醚。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述3-溴-4-氟硝基苯的合成方法，包括：
将氟硝基苯加热至熔融状态，在催化剂铁粉作用下和溴素发生反应，得到所述3-溴-4-氟硝基苯。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述3-溴-4-氟硝基苯的合成方法，包括：
将1-溴-2-氟苯在浓硫酸体系中，和浓硝酸发生反应，得到所述3-溴-4-氟硝基苯。
4.根据权利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1，利用3-溴-4-氟硝基苯和联硼酸频哪醇酯发生偶联反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯，该方法包括：
将所述3-溴-4-氟硝基苯溶于二氧六环中，在碱性环境下及催化剂双三苯基膦二氯化钯的作用下和联硼酸频哪醇酯在100-110℃反应7-9h后降至室温，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯。
5.根据权利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯和高碘酸钠发生氧化水解反应，生成2-氟-5-硝基苯硼酸，该方法包括：
将所述2-氟-5-硝基苯硼酸频哪醇酯溶于四氢呋喃中，加入水和高碘酸钠，室温反应3-4h，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到所述2-氟-5-硝基苯硼酸。
6.根据权利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3，利用所述2-氟-5-硝基苯硼酸和双氧水发生氧化反应，生成2-氟-5-硝基苯酚，该方法包括：
将所述2-氟-5-硝基苯硼酸溶于冰乙酸中，加入双氧水，室温反应4-5h，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到所述2-氟-5-硝基苯酚。
7.根据权利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4，利用所述2-氟-5-硝基苯酚和硫酸二甲酯发生甲基化反应，得到所述2-氟-5-硝基苯甲醚，该方法包括：
将所述2-氟-5-硝基苯酚溶于四氢呋喃和氢氧化钠溶液组成的混合溶剂，体系温度控制在10℃，加入硫酸二甲酯，加毕，室温反应8h，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩和重结晶后得到所述2-氟-5-硝基苯甲醚。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述反应的反应温度为40～50℃，反应时间为24-30h。
9.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述反应的反应温度为0-10℃，反应时间为16-20h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210067280.2A CN116768729A (zh) | 2022-01-20 | 2022-01-20 | 一种2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210067280.2A CN116768729A (zh) | 2022-01-20 | 2022-01-20 | 一种2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116768729A true CN116768729A (zh) | 2023-09-19 |
Family
ID=87993611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210067280.2A Withdrawn CN116768729A (zh) | 2022-01-20 | 2022-01-20 | 一种2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116768729A (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07316102A (ja) * | 1994-03-30 | 1995-12-05 | Nissan Chem Ind Ltd | ４，６−ジニトロレゾルシンの製法及びその中間体の製法 |
| CN101445431A (zh) * | 2008-12-30 | 2009-06-03 | 衢州康鹏化学有限公司 | 氟代苯酚的制备方法 |
| CN103012027A (zh) * | 2013-01-21 | 2013-04-03 | 江南大学 | 制备联苯醚类化合物的方法 |
| WO2017067500A1 (zh) * | 2014-10-24 | 2017-04-27 | 沈阳中化农药化工研发有限公司 | 一种联苯类化合物及其应用 |
| CN109896977A (zh) * | 2017-12-08 | 2019-06-18 | 吉林大学 | 一种联芳烃酚酯的合成方法 |
| CN110746307A (zh) * | 2019-11-01 | 2020-02-04 | 韶远科技（上海)有限公司 | 一种1-硝基-2-乙基-4-氟苯的制备方法 |
| CN111848406A (zh) * | 2019-04-26 | 2020-10-30 | 沈阳中化农药化工研发有限公司 | 一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备方法 |
-
2022
- 2022-01-20 CN CN202210067280.2A patent/CN116768729A/zh not_active Withdrawn
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07316102A (ja) * | 1994-03-30 | 1995-12-05 | Nissan Chem Ind Ltd | ４，６−ジニトロレゾルシンの製法及びその中間体の製法 |
| CN101445431A (zh) * | 2008-12-30 | 2009-06-03 | 衢州康鹏化学有限公司 | 氟代苯酚的制备方法 |
| CN103012027A (zh) * | 2013-01-21 | 2013-04-03 | 江南大学 | 制备联苯醚类化合物的方法 |
| WO2017067500A1 (zh) * | 2014-10-24 | 2017-04-27 | 沈阳中化农药化工研发有限公司 | 一种联苯类化合物及其应用 |
| CN109896977A (zh) * | 2017-12-08 | 2019-06-18 | 吉林大学 | 一种联芳烃酚酯的合成方法 |
| CN111848406A (zh) * | 2019-04-26 | 2020-10-30 | 沈阳中化农药化工研发有限公司 | 一种2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醛的制备方法 |
| CN110746307A (zh) * | 2019-11-01 | 2020-02-04 | 韶远科技（上海)有限公司 | 一种1-硝基-2-乙基-4-氟苯的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 段炼 等: "N-(2-氟-5-苯硼酸频哪醇酯)-2-吗啉代乙酰胺合成研究", 广州化工, no. 05 * |
| 赵煜: "二氟甲基取代苯硼酸合成砌块的研究", 中国优秀硕士论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑, no. 03, pages 11 - 22 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018383864B2 (en) | Method for synthesis of Roxadustat and intermediate compounds thereof | |
| CN107915586B (zh) | 一种苯酚化合物及制备方法 | |
| JP2023532317A (ja) | カンプトテシン誘導体を合成するための中間体及びその製造方法並びに用途 | |
| CN103880903A (zh) | 一种泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的制备方法 | |
| CN103641722A (zh) | 一种邻硝基溴苄的生产方法 | |
| CN116768729A (zh) | 一种2-氟-5-硝基苯甲醚的合成方法 | |
| CN109761759B (zh) | 一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法 | |
| CN107108675B (zh) | 制备地奥司明的方法 | |
| CN107501077A (zh) | 一种2‑(4‑溴甲基)苯基丙酸的制备方法 | |
| CN110498744B (zh) | 一种1-乙基-3-硝基苯的制备方法 | |
| CN111187240B (zh) | 一种4,4-联苯醚二酐的制备方法 | |
| CN108794396B (zh) | 4-氧代-2,3-二氢喹啉类化合物的氧化方法 | |
| CN109575019B (zh) | 一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法 | |
| CN101918349B (zh) | 制备双醋瑞因的方法 | |
| JP2021195344A (ja) | ５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法 | |
| JP5133270B2 (ja) | １−ブロモ−３−トリフルオロメトキシベンゼンの製法 | |
| BRPI0714991A2 (pt) | processo para a preparaÇço de trifluroetoxitoluenos | |
| CN115872925B (zh) | 一种6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法 | |
| CN112209841B (zh) | 一种特布他林的合成方法及其在制备硫酸特布他林中的应用 | |
| CN114702408B (zh) | 一种克立硼罗杂质的制备方法和应用 | |
| CN112574244B (zh) | 一种1-苯基乙烯基硼酸酯的合成方法 | |
| CN114436962B (zh) | 一种苯唑草酮杂质的新合成方法 | |
| CN112479941B (zh) | 一种2-取代-3-芳基卤苄衍生物的制备方法 | |
| CN109232417B (zh) | 4-苯氧基喹啉类化合物的制备方法 | |
| CN112661611B (zh) | 苯二酚类生物活性物质的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20230919 |
|
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |