CN110746307A - 一种1-硝基-2-乙基-4-氟苯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种1‑硝基‑2‑乙基‑4‑氟苯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)间氟苯乙酮与硝化试剂发生硝化反应，得到2‑硝基‑5‑氟苯乙酮；(2)2‑硝基‑5‑氟苯乙酮与还原剂发生还原反应，得到4‑氟‑2‑(1‑羟乙基)‑1‑硝基苯；(3)4‑氟‑2‑(1‑羟乙基)‑1‑硝基苯进行碘化反应，得到4‑氟‑2‑(1‑碘乙基)‑1‑硝基苯；(4)4‑氟‑2‑(1‑碘乙基)‑1‑硝基苯与还原剂发生还原反应，得到所述1‑硝基‑2‑乙基‑4‑氟苯。所述制备方法不仅有效提高了产物收率和纯度，而且反应条件温和，制备工艺的安全性高，原料成本降低，适宜于工业化放大生产，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种1-硝基-2-乙基-4-氟苯的制备方法。
背景技术
对氟硝基苯类化合物是制备医药、农药、染料以及感光材料的重要中间体，广泛应用于合成抗菌类西药和高效除草剂等。其中，1-硝基-2-乙基-4-氟苯是对氟硝基苯类化合物中的重要组成部分，其常规的合成路线是以2-硝基-5-氟苯胺为原料，经重氮化、根岸偶联两步反应得到目标产物，但该合成路线中所用到的试剂成本高，产物收率低，工艺路线安全性欠佳；尤其是第二步的根岸偶联反应，有机锌试剂在镍或钯配合物的催化下与卤代芳烃发生偶联反应，催化剂价格昂贵，且反应过程有明显的积聚放热现象，具有一定的危险性，对反应装置和操作人员的处理能力具有极高的要求，而且最终产物难以纯化，只适合于实验室不计成本的小量制备，无法实现公斤级放大，更加难以实现工业化规模化生产。
因此，开发一种产物收率高、纯度高、成本低、工艺安全性好的1-硝基-2-乙基-4-氟苯的制备方法，以实现1-硝基-2-乙基-4-氟苯的工业化放大生产，是本领域的研究重点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种1-硝基-2-乙基-4-氟苯的制备方法，通过合成路线的特殊设计，使工艺路线更加安全，原料成本降低，产物的收率和纯度高，适宜于工业放大生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种1-硝基-2-乙基-4-氟苯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)间氟苯乙酮与硝化试剂发生硝化反应，得到产物2-硝基-5-氟苯乙酮。
(2)步骤(1)得到的2-硝基-5-氟苯乙酮与还原剂发生还原反应，得到产物4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯。
(3)步骤(2)得到的4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯进行碘化反应，得到4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯。
(4)步骤(3)得到的4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯与还原剂发生还原反应，得到所述1-硝基-2-乙基-4-氟苯。
所述制备方法的反应式如下：
本发明提供的1-硝基-2-乙基-4-氟苯的制备方法以间氟苯乙酮为起始原料，依次经过硝化、还原、碘化、还原四个步骤得到目标产物1-硝基-2-乙基-4-氟苯，所述制备方法通过合成路线的特殊设计显著提升了工艺的安全性，使制备条件更加温和，不涉及高温、高压以及大量放热等具有危险性的过程，适合工业化放大；而且所述制备方法中使用的原料成本低，大大降低了1-硝基-2-乙基-4-氟苯的生产成本。更为重要的是，本发明所述的制备方法通过反应路线的优化设计使原料利用率提高，且产物利于分离提纯，使产物收率可达到60％以上，纯度不低于98％。因此，本发明提供的制备方法在工艺安全性、成本、原料利用率、产物纯度等各方面都适宜于工业化放大生产。
优选地，步骤(1)所述硝化试剂为发烟硝酸。
优选地，所述发烟硝酸与间氟苯乙酮的质量比为(5.0～8.0):1，例如5.1:1、5.3:1、5.5:1、5.7:1、5.9:1、6:1、6.2:1、6.4:1、6.6:1、6.8:1、7:1、7.2:1、7.4:1、7.5:1、7.7:1、7.9:1等。
优选地，步骤(1)所述硝化反应的温度为-15～-5℃，例如-14℃、-13℃、-12℃、-11℃、-10℃、-9℃、-8℃、-7℃或-6℃等。
优选地，步骤(1)所述硝化反应的时间为2～5h，例如2.2h、2.5h、2.8h、3h、3.3h、3.5h、3.8h、4h、4.3h、4.5h或4.8h等。
优选地，步骤(1)还包括产物的后处理。
优选地，所述后处理的方法为：反应液用冰水淬灭，搅拌，过滤并收集固相，得到产物。
优选地，所述搅拌的温度为0～5℃，例如1℃、2℃、3℃或4℃等。
优选地，所述搅拌的时间为30～90min，例如35min、40min、45min、50min、55min、60min、65min、70min、75min、80min或85min等。
优选地，步骤(2)所述还原剂为硼氢化钠。
优选地，所述硼氢化钠与2-硝基-5-氟苯乙酮的摩尔比为(0.3～2.0):1，例如0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1或1.9:1等。
优选地，步骤(2)所述还原反应的温度为15～25℃，例如16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃或24℃等。
优选地，步骤(2)所述还原反应的时间为1～3h，例如1.2h、1.5h、1.8h、2h、2.3h、2.5h、2.7h或2.9h等。
优选地，步骤(2)所述还原反应在溶剂存在下进行。
优选地，所述溶剂为四氢呋喃和/或甲醇。
优选地，以所述2-硝基-5-氟苯乙酮的用量为1mol计，所述溶剂的用量为0.8～1.5L，例如0.9L、1L、1.1L、1.2L、1.3L或1.4L等。
优选地，步骤(2)还包括产物的后处理。
优选地，所述后处理的方法为：反应液加酸淬灭，萃取，收集有机相，浓缩，提纯，得到产物。
优选地，所述酸为浓度0.4～1N盐酸，例如0.4N、0.5N、0.6N、0.7N、0.8N、0.9N或0.95N等。
本发明中，所述“0.4～1N”意指当量浓度为0.4～1，即1L溶液中所含溶质的克当量数为0.4～1。下文中涉及到相同的描述时，具有相同的意义。
优选地，所述萃取的溶剂为乙酸乙酯。
优选地，步骤(3)所述碘化反应通过如下碘化方法I或碘化方法II进行。
所述碘化方法I为：在保护气氛下向三苯基膦和咪唑的混合物中加入碘源，进行一段反应；然后向反应体系中加入4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯，进行二段反应，得到产物4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯。
所述碘化方法II为：4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯与甲基磺酰氯发生羟基甲磺酰化反应，得到产物1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯；所述1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯与碘源进行碘代反应，得到产物4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯；反应式如下：
优选地，所述碘化方法I中的碘源为碘。
优选地，所述碘、三苯基膦和咪唑的摩尔比为(0.95～1.05):(0.95～1.05):1，例如0.95:0.95:1、1:0.95:1、1.05:0.95:1、0.95:1:1、1:1:1、1.05:1:1、0.95:1.05:1、1:1.05:1或1.05:1.05:1等。
优选地，所述碘与4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯的摩尔比为(1.3～2.5):1，例如1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1或2.4:1等，进一步优选为(1.4～1.6):1。
优选地，所述碘化方法I中的反应在溶剂存在下进行。
优选地，所述溶剂为二氯甲烷；
优选地，以所述三苯基膦的用量为1mol计，所述溶剂的用量为0.8～1.5L，例如0.9L、1L、1.1L、1.2L、1.3L或1.4L等。
优选地，所述碘化方法I中一段反应的温度为-5～0℃，例如-4.5℃、-4℃、-3.5℃、-3℃、-2.5℃、-2℃、-1.5℃、-1℃或-0.5℃等。
优选地，所述碘化方法I中一段反应的时间为20～40min，例如21min、23min、25min、28min、30min、32min、35min、37min或39min等。
优选地，所述碘化方法I中二段反应的温度为-5～5℃，例如-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃或4℃等。
优选地，所述碘化方法I中二段反应的时间为2～5h，例如2.2h、2.5h、2.8h、3h、3.2h、3.5h、3.8h、4h、4.2h、4.5h、4.7h或4.9h等。
优选地，所述碘化方法I还包括产物的后处理。
优选地，所述后处理的方法为：反应液加酸淬灭，分液、收集有机相，提纯，浓缩，得到产物。
优选地，所述酸为浓度0.4～1N(例如0.4N、0.5N、0.6N、0.7N、0.8N、0.9N或0.95N等)的盐酸。
优选地，所述碘化方法II中4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯和甲基磺酰氯的摩尔比为1:(1.05～2.0)，例如1:1.06、1:1.08、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5、1:1.55、1:1.6、1:1.65、1:1.7、1:1.75、1:1.8、1:1.85、1:1.9或1:95等。
优选地，所述碘化方法II中甲基磺酰氯的加入方式为滴加。
优选地，所述滴加的温度为0～10℃，例如1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或9.5℃等。
优选地，所述碘化方法II中羟基甲磺酰化反应的原料还包括缚酸剂。
优选地，所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸钠或碳酸氢钠中的任意一种。
优选地，所述缚酸剂与甲基磺酰氯的摩尔比为(0.9～1.1):1，例如0.91:1、0.93:1、0.95:1、0.97:1、0.99:1、1:1、1.02:1、1.04:1、1.06:1、1.08:1或1.09:1等。
优选地，所述碘化方法II中羟基甲磺酰化反应在溶剂存在下进行。
优选地，所述溶剂为二氯甲烷。
优选地，以所述4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯的用量为1mol计，所述溶剂的用量为1.5～2.5L，例如1.6L、1.7L、1.8L、1.9L、2L、2.1L、2.2L、2.3L、2.4L或2.45L等。
优选地，所述碘化方法II中羟基甲磺酰化反应的温度为20～30℃，例如21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃或29℃等。
优选地，所述碘化方法II中羟基甲磺酰化反应的时间为4～6h，例如4.1h、4.3h、4.5h、4.7h、4.9h、5h、5.2h、5.4h、5.5h、5.7h或5.9h等。
优选地，所述碘化方法II中羟基甲磺酰化反应后还包括产物的后处理。
优选地，所述后处理的方法为：反应液加酸淬灭，萃取，收集有机相，清洗，浓缩，干燥，得到产物；其中，所述酸为浓度0.4～1N(例如0.4N、0.5N、0.6N、0.7N、0.8N、0.9N或0.95N等)的盐酸。
优选地，所述碘化方法II中的碘源为碘化钠。
优选地，所述碘化钠与1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯的摩尔比为(1.0～3.0):1，例如1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1或2.9:1等。
优选地，所述碘化方法II中碘代反应在溶剂存在下进行。
优选地，所述溶剂为丙酮。
优选地，以所述1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯的用量为1mol计，所述溶剂的用量为1.8～2.5L，例如1.85L、1.9L、2L、2.1L、2.2L、2.3L、2.4L或2.45L等。
优选地，所述碘化方法II中碘代反应的温度为35～40℃，例如35.5℃、36℃、36.5℃、37℃、37.5℃、38℃、38.5℃、39℃或39.5℃等。
优选地，所述碘化方法II中碘代反应的时间为6～16h，例如6.5h、7h、7.5h、8h、8.5h、9h、9.5h、10h、10.5h、11h、11.5h、12h、12.5h、13h、13.5h、14h、14.5h、15h或15.5h等。
优选地，步骤(4)所述还原剂为硼氢化钠。
优选地，所述硼氢化钠与4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯的摩尔比为(1.05～1.5):1，例如1.06:1、1.08:1、1:1、1.12:1、1.15:1、1.17:1、1.2:1、1.23:1、1.25:1、1.28:1、1.3:1、1.33:1、1.35:1、1.38:1、1.4:1、1.42:1、1.45:1、1.47:1或1.49:1等。
优选地，步骤(4)所述还原反应在溶剂存在下进行。
优选地，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，以所述4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯的用量为1mol计，所述溶剂的用量为1～2L，例如1.1L、1.2L、1.3L、1.4L、1.5L、1.6L、1.7L、1.8L或1.9L等。
优选地，步骤(4)所述还原反应的温度为25～30℃，例如25.5℃、26℃、26.5℃、27℃、27.5℃、28℃、28.5℃、29℃或29.5℃等。
优选地，步骤(4)所述还原反应的时间为2～4h，例如2.2h、2.5h、2.7h、2.9h、3h、3.2h、3.5h、3.7h或3.9h等。
优选地，步骤(4)还包括产物的后处理。
优选地，所述后处理的方法为：将反应液加酸淬灭，用有机溶剂提纯，清洗，浓缩，精馏，得到产物；其中，所述酸为浓度0.4～1N(例如0.4N、0.5N、0.6N、0.7N、0.8N、0.9N或0.95N等)的盐酸。
优选地，所述有机溶剂为异丙醚。
优选地，所述精馏时收集馏分的条件为64～66℃(例如64.2℃、64.5℃、64.8℃、65℃、65.3℃、65.5℃、65.7℃或65.9℃等)、0.1Torr。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在-15～-5℃条件下向发烟硝酸中滴加间氟苯乙酮，滴加结束后-15～-5℃硝化反应2～5h，得到的反应液用冰水淬灭，0～5℃搅拌为30～90min，过滤并收集固相，得到产物2-硝基-5-氟苯乙酮；所述发烟硝酸与间氟苯乙酮的质量比为(5.0～8.0):1。
(2)将步骤(1)得到的2-硝基-5-氟苯乙酮与溶剂混合后加入硼氢化钠，15～25℃还原反应1～3h，反应液加酸淬灭，萃取，收集有机相，浓缩，提纯，得到产物4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯；所述硼氢化钠与2-硝基-5-氟苯乙酮的摩尔比为(0.3～2.0):1。
(3)步骤(2)得到的4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯进行碘化反应，所述碘化反应通过如下碘化方法I或碘化方法II进行。
所述碘化方法I为：在保护气氛中、-5～0℃条件下向三苯基膦、咪唑和溶剂的混合物中加入碘，加毕后-5～0℃反应20～40min；然后向反应体系中滴加4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯，滴毕后-5～5℃反应2～5h，反应液加酸淬灭、分液、收集有机相，提纯、浓缩后得到产物4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯；所述碘、三苯基膦和咪唑的摩尔比为(0.95～1.05):(0.95～1.05):1，所述碘与4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯的摩尔比为(1.3～2.5):1。
所述碘化方法II为：在0～10℃条件下向4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯、缚酸剂和溶剂的混合物中滴加甲基磺酰氯，滴加结束后20～30℃进行羟基甲磺酰化反应4～6h，反应液加酸淬灭，萃取，得到产物1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯；所述1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯与碘化钠在溶剂中35～40℃碘代反应6～16h，反应液经浓缩、萃取、清洗后得到产物4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯；所述4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯和甲基磺酰氯的摩尔比为1:(1.05～2.0)，所述碘化钠与1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯的摩尔比为(1.0～3.0):1。
(4)将步骤(3)得到的4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯与溶剂混合后加入硼氢化钠，所述硼氢化钠与4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯的摩尔比为(1.05～1.5):1，25～30℃还原反应2～4h，反应液加酸淬灭，用有机溶剂提纯、清洗、浓缩、精馏，收集64～66℃、0.1Torr馏分，得到所述1-硝基-2-乙基-4-氟苯。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的1-硝基-2-乙基-4-氟苯的制备方法以间氟苯乙酮为原料，依次经过硝化反应、还原反应、碘化反应和还原反应得到目标产物1-硝基-2-乙基-4-氟苯，产物的总收率达到60％以上，纯度达到98％以上。本发明提供的制备方法通过合成路线的设计不仅有效提高了1-硝基-2-乙基-4-氟苯的产物收率和纯度，而且反应条件温和，制备工艺的安全性高，原料成本降低，适宜于工业化放大生产，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本发明以下实施例中所用到的实验试剂均可通过市场途径购买得到；反应终点及产物纯度通过高相液相色谱(HPLC，安捷伦Agilent 1260)内标法测得，具体色谱检测条件为：C18色谱柱(4.6mm×100mm×2.7μm)，流动相A为0.05％三氟乙酸-水溶液，流动相B为0.05％三氟乙酸-乙腈溶液，流动相流速为1.2mL/min，进样量为1μL，检测波长为214nm，柱温35℃；收率为质量收率。
实施例1
本实施例提供一种1-硝基-2-乙基-4-氟苯的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向反应瓶中加入发烟硝酸2330g，控制温度在-10℃条件下滴加间氟苯乙酮362g，滴加结束后-8℃搅拌反应3h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后将反应液缓慢倒入冰水中淬灭反应，3℃搅拌为1小时，过滤并收集固相，水洗滤饼，真空干燥，得到产物2-硝基-5-氟苯乙酮360g，收率为75％，纯度为98.5％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(m,1H)，7.25(m,1H)，7.10(d,1H)，2.57(s,3H)。
(2)向反应瓶中加入步骤(1)得到的2-硝基-5-氟苯乙酮360g、四氢呋喃1.6L和无水甲醇0.5L，控温20℃分批加入硼氢化钠共75g，加毕后20℃搅拌反应2h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后向反应液中加入0.5N盐酸和乙酸乙酯，搅拌，静置，分液并收集有机相；水相用乙酸乙酯提取两次；合并有机相，用饱和食盐水洗一次；浓缩至无馏出，加入无水硫酸钠、活性炭和二氯甲烷，搅拌2小时，过滤，二氯甲烷洗滤饼；合并滤液，浓缩，用二氯甲烷置换两次得到4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯360g，收率为99％，纯度为99.0％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(m,1H)，7.60(dd,1H)，7.11(m,1H)，5.52(q,1H)，2.35(br,1H)，1.57(d,3H)。
(3)向反应瓶中加入三苯基膦720g、咪唑180g和二氯甲烷2.7L，氮气保护下降温至-5℃，分批加入碘共700g，加毕后在-5℃搅拌反应30min；然后向反应体系中滴加步骤(2)得到的4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯共360g，滴毕后-5℃反应3h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后向反应液中加入0.5N盐酸，搅拌，静置，分液；水相用二氯甲烷提取一次；合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗；浓缩至无馏出，得到4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯和三苯基氧膦混合物，直接用于下一步反应。
(4)将步骤(3)得到的产物溶解于2.8L N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶清后，控温25℃分批加入硼氢化钠共90g，25℃搅拌反应3h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后向反应液中加入0.5N盐酸和异丙醚，10℃搅拌、过滤，用异丙醚洗滤饼；合并滤液，搅拌，静置，分液；水相用异丙醚提取三次；合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、10％硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水清洗，浓缩至无馏出，残余物减压精馏(填料式精馏柱)收集64～66℃、0.1Torr馏分，得到目标产物1-硝基-2-乙基-4-氟苯200g，收率60％，纯度为98.9％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(m,1H)，7.05(m,2H)，2.98(q,2H)，1.30(t,3H)。
实施例2
本实施例提供一种1-硝基-2-乙基-4-氟苯的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向反应瓶中加入发烟硝酸650g，控制温度在-10℃条件下滴加间氟苯乙酮100g，滴加结束后-10℃搅拌反应3h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后将反应液缓慢倒入冰水中淬灭反应，0℃搅拌为1小时，过滤并收集固相，水洗滤饼，真空干燥，得到产物2-硝基-5-氟苯乙酮105g，收率为79％，纯度为98.4％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(m,1H)，7.25(m,1H)，7.10(d,1H)，2.57(s,3H)。
(2)向反应瓶中加入步骤(1)得到的2-硝基-5-氟苯乙酮105g、四氢呋喃0.5L和无水甲醇0.15L，控温20℃分批加入硼氢化钠共22g，加毕后23℃搅拌反应2h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后向反应液中加入0.5N盐酸和乙酸乙酯，搅拌，静置，分液并收集有机相；水相用乙酸乙酯提取两次；合并有机相，用饱和食盐水洗一次；浓缩至无馏出，加入无水硫酸钠、活性炭和二氯甲烷，搅拌2小时，过滤，二氯甲烷洗滤饼；合并滤液，浓缩，用二氯甲烷置换两次得到4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯102g，收率为96％，纯度为99.1％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(m,1H)，7.60(dd,1H)，7.11(m,1H)，5.52(q,1H)，2.35(br,1H)，1.57(d,3H)。
(3)向反应瓶中加入步骤(2)得到的4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯102g、二氯甲烷1L和三乙胺84g，控温5℃滴加甲基磺酰氯95g，滴加结束后25℃搅拌反应5h，然后向反应液中加入0.5N盐酸和二氯甲烷，搅拌，静置，分液；水相用二氯甲烷提取两次；合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗；浓缩至无馏出，加入异丙醚打浆，过滤，真空干燥得到1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯128g，收率87％，纯度为95.3％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.16(m,1H)，7.52(dd,1H)，7.21(m,1H)，6.42(t,1H)，3.04(s,3H)，1.79(d,3H)。
(4)向反应瓶中加入步骤(3)得到的1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯128g、碘化钠109g、丙酮1L，35℃搅拌反应10h，浓缩掉大约700mL丙酮，加入异丙醚和水，搅拌静置，分液；水相用异丙醚萃取一次；合并有机相，用饱和食盐水洗两次；浓缩至无馏出，粗品4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯直接用于下一步反应。
(5)将步骤(4)得到的产物溶解于0.7L N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶清后，控温20℃分批加入硼氢化钠共22g，30℃搅拌反应3h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后向反应液中加入0.5N盐酸和异丙醚，15℃搅拌、过滤，用异丙醚洗滤饼；合并滤液，搅拌，静置，分液；水相用异丙醚提取三次；合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、10％硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水清洗，浓缩至无馏出，残余物减压精馏(填料式精馏柱)收集64～66℃、0.1Torr馏分，得到目标产物1-硝基-2-乙基-4-氟苯57g，收率70％，纯度为99.2％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(m,1H)，7.05(m,2H)，2.98(q,2H)，1.30(t,3H)。
实施例3
本实施例提供一种1-硝基-2-乙基-4-氟苯的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向反应瓶中加入发烟硝酸1500g，控制温度在-15℃条件下滴加间氟苯乙酮300g，滴加结束后-15℃搅拌反应5h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后将反应液缓慢倒入冰水中淬灭反应，0℃搅拌为30min，过滤并收集固相，水洗滤饼，真空干燥，得到产物2-硝基-5-氟苯乙酮310g，收率为78％，纯度为98.7％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(m,1H)，7.25(m,1H)，7.10(d,1H)，2.57(s,3H)。
(2)向反应瓶中加入步骤(1)得到的2-硝基-5-氟苯乙酮310g、四氢呋喃1.1L和无水甲醇0.3L，控温15℃分批加入硼氢化钠共19.5g，加毕后15℃搅拌反应3h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后向反应液中加入0.5N盐酸和乙酸乙酯，搅拌，静置，分液并收集有机相；水相用乙酸乙酯提取两次；合并有机相，用饱和食盐水洗一次；浓缩至无馏出，加入无水硫酸钠、活性炭和二氯甲烷，搅拌2小时，过滤，二氯甲烷洗滤饼；合并滤液，浓缩，用二氯甲烷置换两次得到4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯307g，收率为98％，纯度为98.8％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(m,1H)，7.60(dd,1H)，7.11(m,1H)，5.52(q,1H)，2.35(br,1H)，1.57(d,3H)。
(3)向反应瓶中加入三苯基膦567g、咪唑147g和二氯甲烷1.8L，氮气保护下降温至-5℃，分批加入碘共548g，加毕后在-5℃搅拌反应40min；然后向反应体系中滴加步骤(2)得到的4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯共307g，滴毕后-5℃反应5h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后向反应液中加入0.5N盐酸，搅拌，静置，分液；水相用二氯甲烷提取一次；合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗；浓缩至无馏出，得到4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯和三苯基氧膦混合物，直接用于下一步反应。
(4)将步骤(3)得到的产物溶解于1.7L N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶清后，控温25℃分批加入硼氢化钠共67g，25℃搅拌反应2h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后向反应液中加入0.5N盐酸和异丙醚，10℃搅拌、过滤，用异丙醚洗滤饼；合并滤液，搅拌，静置，分液；水相用异丙醚提取三次；合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、10％硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水清洗，浓缩至无馏出，残余物减压精馏(填料式精馏柱)收集64～66℃、0.1Torr馏分，得到目标产物1-硝基-2-乙基-4-氟苯188g，收率67％，纯度为99.2％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(m,1H)，7.05(m,2H)，2.98(q,2H)，1.30(t,3H)。
实施例4
本实施例提供一种1-硝基-2-乙基-4-氟苯的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向反应瓶中加入发烟硝酸2640g，控制温度在-5℃条件下滴加间氟苯乙酮330g，滴加结束后-5℃搅拌反应5h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后将反应液缓慢倒入冰水中淬灭反应，5℃搅拌为90min，过滤并收集固相，水洗滤饼，真空干燥，得到产物2-硝基-5-氟苯乙酮354g，收率为81％，纯度为98.3％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(m,1H)，7.25(m,1H)，7.10(d,1H)，2.57(s,3H)。
(2)向反应瓶中加入步骤(1)得到的2-硝基-5-氟苯乙酮354g、四氢呋喃2L和无水甲醇0.8L，控温25℃分批加入硼氢化钠共145g，加毕后25℃搅拌反应1h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后向反应液中加入0.5N盐酸和乙酸乙酯，搅拌，静置，分液并收集有机相；水相用乙酸乙酯提取两次；合并有机相，用饱和食盐水洗一次；浓缩至无馏出，加入无水硫酸钠、活性炭和二氯甲烷，搅拌2小时，过滤，二氯甲烷洗滤饼；合并滤液，浓缩，用二氯甲烷置换两次得到4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯340g，收率为95％，纯度为99.3％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(m,1H)，7.60(dd,1H)，7.11(m,1H)，5.52(q,1H)，2.35(br,1H)，1.57(d,3H)。
(3)向反应瓶中加入三苯基膦1203g、咪唑312g和二氯甲烷6.8L，氮气保护下降温至0℃，分批加入碘共1160g，加毕后在-5℃搅拌反应20min；然后向反应体系中滴加步骤(2)得到的4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯共340g，滴毕后5℃反应2h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后向反应液中加入0.5N盐酸，搅拌，静置，分液；水相用二氯甲烷提取一次；合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗；浓缩至无馏出，得到4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯和三苯基氧膦混合物，直接用于下一步反应。
(4)将步骤(3)得到的产物溶解于3.6L N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶清后，控温25℃分批加入硼氢化钠共104g，30℃搅拌反应4h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后向反应液中加入0.5N盐酸和异丙醚，15℃搅拌、过滤，用异丙醚洗滤饼；合并滤液，搅拌，静置，分液；水相用异丙醚提取三次；合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、10％硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水清洗，浓缩至无馏出，残余物减压精馏(填料式精馏柱)收集64～66℃、0.1Torr馏分，得到目标产物1-硝基-2-乙基-4-氟苯213.4g，收率69％，纯度为99.0％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(m,1H)，7.05(m,2H)，2.98(q,2H)，1.30(t,3H)。
实施例5
本实施例提供一种1-硝基-2-乙基-4-氟苯的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向反应瓶中加入发烟硝酸700g，控制温度在-10℃条件下滴加间氟苯乙酮100g，滴加结束后-15℃搅拌反应4h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后将反应液缓慢倒入冰水中淬灭反应，5℃搅拌为40min，过滤并收集固相，水洗滤饼，真空干燥，得到产物2-硝基-5-氟苯乙酮108g，收率为81.2％，纯度为98.6％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(m,1H)，7.25(m,1H)，7.10(d,1H)，2.57(s,3H)。
(2)向反应瓶中加入步骤(1)得到的2-硝基-5-氟苯乙酮108g、四氢呋喃0.6L和无水甲醇0.2L，控温20℃分批加入硼氢化钠共22.5g，加毕后20℃搅拌反应2.5h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后向反应液中加入0.4N盐酸和乙酸乙酯，搅拌，静置，分液并收集有机相；水相用乙酸乙酯提取两次；合并有机相，用饱和食盐水洗一次；浓缩至无馏出，加入无水硫酸钠、活性炭和二氯甲烷，搅拌1小时，过滤，二氯甲烷洗滤饼；合并滤液，浓缩，用二氯甲烷置换两次得到4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯107g，收率为98％，纯度为99.0％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(m,1H)，7.60(dd,1H)，7.11(m,1H)，5.52(q,1H)，2.35(br,1H)，1.57(d,3H)。
(3)向反应瓶中加入步骤(2)得到的4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯107g、二氯甲烷0.9L和三乙胺61.5g，控温0℃滴加甲基磺酰氯70g，滴加结束后20℃搅拌反应6h，然后向反应液中加入0.5N盐酸和二氯甲烷，搅拌，静置，分液；水相用二氯甲烷提取两次；合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗；浓缩至无馏出，加入异丙醚打浆，过滤，真空干燥得到1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯126.2g，收率83％，纯度为94.9％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.16(m,1H)，7.52(dd,1H)，7.21(m,1H)，6.42(t,1H)，3.04(s,3H)，1.79(d,3H)。
(4)向反应瓶中加入步骤(3)得到的1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯126.2g、碘化钠72g、丙酮0.9L，40℃搅拌反应6h，浓缩掉大约650mL丙酮，加入异丙醚和水，搅拌静置，分液；水相用异丙醚萃取一次；合并有机相，用饱和食盐水洗两次；浓缩至无馏出，粗品4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯直接用于下一步反应。
(5)将步骤(4)得到的产物溶解于0.95L N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶清后，控温20℃分批加入硼氢化钠共22.5g，25℃搅拌反应4h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后向反应液中加入0.5N盐酸和异丙醚，10℃搅拌、过滤，用异丙醚洗滤饼；合并滤液，搅拌，静置，分液；水相用异丙醚提取三次；合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、10％硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水清洗，浓缩至无馏出，残余物减压精馏(填料式精馏柱)收集64～66℃、0.1Torr馏分，得到目标产物1-硝基-2-乙基-4-氟苯60g，收率75％，纯度为98.9％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(m,1H)，7.05(m,2H)，2.98(q,2H)，1.30(t,3H)。
实施例6
本实施例提供一种1-硝基-2-乙基-4-氟苯的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向反应瓶中加入发烟硝酸650g，控制温度在-10℃条件下滴加间氟苯乙酮100g，滴加结束后-10℃搅拌反应3h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后将反应液缓慢倒入冰水中淬灭反应，0℃搅拌为1小时，过滤并收集固相，水洗滤饼，真空干燥，得到产物2-硝基-5-氟苯乙酮99.5g，收率为75％，纯度为98.2％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(m,1H)，7.25(m,1H)，7.10(d,1H)，2.57(s,3H)。
(2)向反应瓶中加入步骤(1)得到的2-硝基-5-氟苯乙酮99.5g、四氢呋喃0.5L和无水甲醇0.15L，控温20℃分批加入硼氢化钠共21g，加毕后25℃搅拌反应3h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后向反应液中加入0.5N盐酸和乙酸乙酯，搅拌，静置，分液并收集有机相；水相用乙酸乙酯提取两次；合并有机相，用饱和食盐水洗一次；浓缩至无馏出，加入无水硫酸钠、活性炭和二氯甲烷，搅拌2小时，过滤，二氯甲烷洗滤饼；合并滤液，浓缩，用二氯甲烷置换两次得到4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯100.5g，收率为99％，纯度为98.6％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(m,1H)，7.60(dd,1H)，7.11(m,1H)，5.52(q,1H)，2.35(br,1H)，1.57(d,3H)。
(3)向反应瓶中加入步骤(2)得到的4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯100.5g、二氯甲烷1.35L和三乙胺109g，控温10℃滴加甲基磺酰氯124g，滴加结束后30℃搅拌反应4h，然后向反应液中加入0.5N盐酸和二氯甲烷，搅拌，静置，分液；水相用二氯甲烷提取两次；合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗；浓缩至无馏出，加入异丙醚打浆，过滤，真空干燥得到1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯121.3g，收率85％，纯度为93.9％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.16(m,1H)，7.52(dd,1H)，7.21(m,1H)，6.42(t,1H)，3.04(s,3H)，1.79(d,3H)。
(4)向反应瓶中加入步骤(3)得到的1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯121.3g、碘化钠207g、丙酮1.1L，35℃搅拌反应16h，浓缩掉大约800mL丙酮，加入异丙醚和水，搅拌静置，分液；水相用异丙醚萃取一次；合并有机相，用饱和食盐水洗两次；浓缩至无馏出，粗品4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯直接用于下一步反应。
(5)将步骤(4)得到的产物溶解于0.7L N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶清后，控温20℃分批加入硼氢化钠共22.6g，25℃搅拌反应4h，通过取样测试HPLC判断是否到达反应终点；到达终点后向反应液中加入0.5N盐酸和异丙醚，10℃搅拌、过滤，用异丙醚洗滤饼；合并滤液，搅拌，静置，分液；水相用异丙醚提取三次；合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、10％硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水清洗，浓缩至无馏出，残余物减压精馏(填料式精馏柱)收集64～66℃、0.1Torr馏分，得到目标产物1-硝基-2-乙基-4-氟苯60g，收率77％，纯度为98.5％。
产物测试：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(m,1H)，7.05(m,2H)，2.98(q,2H)，1.30(t,3H)。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的1-硝基-2-乙基-4-氟苯的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种1-硝基-2-乙基-4-氟苯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)间氟苯乙酮与硝化试剂发生硝化反应，得到产物2-硝基-5-氟苯乙酮；
(2)步骤(1)得到的2-硝基-5-氟苯乙酮与还原剂发生还原反应，得到产物4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯；
(3)步骤(2)得到的4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯进行碘化反应，得到4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯；
(4)步骤(3)得到的4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯与还原剂发生还原反应，得到所述1-硝基-2-乙基-4-氟苯；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述硝化试剂为发烟硝酸；
优选地，所述发烟硝酸与间氟苯乙酮的质量比为(5.0～8.0):1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述硝化反应的温度为-15～-5℃；
优选地，步骤(1)所述硝化反应的时间为2～5h；
优选地，步骤(1)还包括产物的后处理；
优选地，所述后处理的方法为：反应液用冰水淬灭，搅拌，过滤并收集固相，得到产物；
优选地，所述搅拌的温度为0～5℃；
优选地，所述搅拌的时间为30～90min。
4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述还原剂为硼氢化钠；
优选地，所述硼氢化钠与2-硝基-5-氟苯乙酮的摩尔比为(0.3～2.0):1。
5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述还原反应的温度为15～25℃；
优选地，步骤(2)所述还原反应的时间为1～3h；
优选地，步骤(2)所述还原反应在溶剂存在下进行；
优选地，所述溶剂为四氢呋喃和/或甲醇；
优选地，以所述2-硝基-5-氟苯乙酮的用量为1mol计，所述溶剂的用量为0.8～1.5L；
优选地，步骤(2)还包括产物的后处理；
优选地，所述后处理的方法为：反应液加酸淬灭，萃取，收集有机相，浓缩，提纯，得到产物；
优选地，所述酸为浓度0.4～1N盐酸；
优选地，所述萃取的溶剂为乙酸乙酯。
6.根据权利要求1～5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述碘化反应通过如下碘化方法I或碘化方法II进行：
所述碘化方法I为：在保护气氛下向三苯基膦和咪唑的混合物中加入碘源，进行一段反应；然后向反应体系中加入4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯，进行二段反应，得到产物4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯；
所述碘化方法II为：4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯与甲基磺酰氯发生羟基甲磺酰化反应，得到产物1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯；所述1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯与碘源进行碘代反应，得到产物4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯；反应式如下：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碘化方法I中的碘源为碘；
优选地，所述碘、三苯基膦和咪唑的摩尔比为(0.95～1.05):(0.95～1.05):1；
优选地，所述碘与4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯的摩尔比为(1.3～2.5):1，进一步优选为(1.4～1.6):1；
优选地，所述碘化方法I中的反应在溶剂存在下进行；
优选地，所述溶剂为二氯甲烷；
优选地，以所述三苯基膦的用量为1mol计，所述溶剂的用量为0.8～1.5L；
优选地，所述碘化方法I中一段反应的温度为-5～0℃；
优选地，所述碘化方法I中一段反应的时间为20～40min；
优选地，所述碘化方法I中二段反应的温度为-5～5℃；
优选地，所述碘化方法I中二段反应的时间为2～5h；
优选地，所述碘化方法I还包括产物的后处理；
优选地，所述后处理的方法为：反应液加酸淬灭，分液、收集有机相，提纯，浓缩，得到产物。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碘化方法II中4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯和甲基磺酰氯的摩尔比为1:(1.05～2.0)；
优选地，所述碘化方法II中甲基磺酰氯的加入方式为滴加；
优选地，所述滴加的温度为0～10℃；
优选地，所述碘化方法II中羟基甲磺酰化反应的原料还包括缚酸剂；
优选地，所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸钠或碳酸氢钠中的任意一种；
优选地，所述缚酸剂与甲基磺酰氯的摩尔比为(0.9～1.1):1；
优选地，所述碘化方法II中羟基甲磺酰化反应在溶剂存在下进行；
优选地，所述溶剂为二氯甲烷；
优选地，以所述4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯的用量为1mol计，所述溶剂的用量为1.5～2.5L；
优选地，所述碘化方法II中羟基甲磺酰化反应的温度为20～30℃；
优选地，所述碘化方法II中羟基甲磺酰化反应的时间为4～6h；
优选地，所述碘化方法II中羟基甲磺酰化反应后还包括产物的后处理；
优选地，所述后处理的方法为：反应液加酸淬灭，萃取，收集有机相，清洗，浓缩，干燥，得到产物；
优选地，所述碘化方法II中的碘源为碘化钠；
优选地，所述碘化钠与1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯的摩尔比为(1.0～3.0):1；
优选地，所述碘化方法II中碘代反应在溶剂存在下进行；
优选地，所述溶剂为丙酮；
优选地，以所述1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯的用量为1mol计，所述溶剂的用量为1.8～2.5L；
优选地，所述碘化方法II中碘代反应的温度为35～40℃；
优选地，所述碘化方法II中碘代反应的时间为6～16h。
9.根据权利要求1～8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述还原剂为硼氢化钠；
优选地，所述硼氢化钠与4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯的摩尔比为(1.05～1.5):1；
优选地，步骤(4)所述还原反应在溶剂存在下进行；
优选地，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，以所述4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯的用量为1mol计，所述溶剂的用量为1～2L；
优选地，步骤(4)所述还原反应的温度为25～30℃；
优选地，步骤(4)所述还原反应的时间为2～4h；
优选地，步骤(4)还包括产物的后处理；
优选地，所述后处理的方法为：将反应液加酸淬灭，用有机溶剂提纯，清洗，浓缩，精馏，得到产物；
优选地，所述有机溶剂为异丙醚；
优选地，所述精馏时收集馏分的条件为64～66℃、0.1Torr。
10.根据权利要求1～9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在-15～-5℃条件下向发烟硝酸中滴加间氟苯乙酮，滴加结束后-15～-5℃硝化反应2～5h，得到的反应液用冰水淬灭，0～5℃搅拌为30～90min，过滤并收集固相，得到产物2-硝基-5-氟苯乙酮；所述发烟硝酸与间氟苯乙酮的质量比为(5.0～8.0):1；
(2)将步骤(1)得到的2-硝基-5-氟苯乙酮与溶剂混合后加入硼氢化钠，15～25℃还原反应1～3h，反应液加酸淬灭，萃取，收集有机相，浓缩，提纯，得到产物4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯；所述硼氢化钠与2-硝基-5-氟苯乙酮的摩尔比为(0.3～2.0):1；
(3)步骤(2)得到的4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯进行碘化反应，所述碘化反应通过如下碘化方法I或碘化方法II进行：
所述碘化方法I为：在保护气氛中、-5～0℃条件下向三苯基膦、咪唑和溶剂的混合物中加入碘，加毕后-5～0℃反应20～40min；然后向反应体系中滴加4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯，滴毕后-5～5℃反应2～5h，反应液加酸淬灭、分液、收集有机相，提纯、浓缩后得到产物4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯；所述碘、三苯基膦和咪唑的摩尔比为(0.95～1.05):(0.95～1.05):1，所述碘与4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯的摩尔比为(1.3～2.5):1；
所述碘化方法II为：在0～10℃条件下向4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯、缚酸剂和溶剂的混合物中滴加甲基磺酰氯，滴加结束后20～30℃进行羟基甲磺酰化反应4～6h，反应液加酸淬灭，萃取，得到产物1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯；所述1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯与碘化钠在溶剂中35～40℃碘代反应6～16h，反应液经浓缩、萃取、清洗后得到产物4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯；所述4-氟-2-(1-羟乙基)-1-硝基苯和甲基磺酰氯的摩尔比为1:(1.05～2.0)，所述碘化钠与1-(5-氟-2-硝基苯)乙基甲磺酸酯的摩尔比为(1.0～3.0):1；
(4)将步骤(3)得到的4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯与溶剂混合后加入硼氢化钠，所述硼氢化钠与4-氟-2-(1-碘乙基)-1-硝基苯的摩尔比为(1.05～1.5):1，25～30℃还原反应2～4h，反应液加酸淬灭，用有机溶剂提纯、清洗、浓缩、精馏，收集64～66℃、0.1Torr馏分，得到所述1-硝基-2-乙基-4-氟苯。
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