CN116396171B - 一种2-氟-5-硝基苯甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种2‑氟‑5‑硝基苯甲醛的合成方法，包括在催化剂和有机溶剂的存在下，将2‑氟苯甲醛与硝酸进行反应。本发明采用的原料价格低廉，反应选择性高，反应设备要求和投资少，三废少对环境友好，反应溶剂回收套用，所得的产品异构体少，转化率和产率高，产品纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种2-氟-5-硝基苯甲醛的合成方法。
背景技术
2-氟-5-硝基苯甲醛其结构式为：是非常重要的化工原料和有机合成中间体，本品是医药和染料的重要中间体，被广泛应用于医药，农药，精细化工中间体等工业领域如抗菌药QPT-1和Anabasine等。
目前，合成2-氟-5-硝基苯甲醛的主要方法有：
方法一：参见专利CN113527020 A，以氟盐为氟源的管道化连续氟化的方法:该专利生产方法以自身设计的管道化反应装置，反应液A由22mL水，23mL二甲基亚砜，8.82g氟化钾，室温搅拌溶解后配制而成，此时反应液A中水的质量含量约为39.2％；反应液B由200mL二甲基亚砜，18.27g2-氯-5-硝基苯甲醛，室温搅拌溶解配制而成，通过剂量计，60分钟通过0.2MPa和180℃管道化反应装置,98％的产率得到产物。该方法优点管道微型连续反应装置，反应产率高，缺点反应装置高温高压对设备要求高，高温需要的能源也多消耗大，氟化钾价格较贵，投资高，不适合工业生产。其反应过程如下：
方法二：参见文献Aridoss,Gopalakrishnan；Laali,Kenneth K.et al；Ethylammonium nitrate(EAN)/Tf2O and EAN/TFAA:ionic liquid based systems foraromatic nitration；J.Org.Chem,2011,76,8088-8094；冰水浴在氮气保护下2氟苯甲醛与五倍当量的乙胺硝酸盐混匀，缓慢加入一当量的三氟乙酸酐，搅拌再缓慢升温至室温，反应四小时，乙酸乙酯或乙醚萃取得产率98％的2-氟-5-硝基苯甲醛。该方法避免了强酸硝酸和浓硫酸体系，应用乙胺硝酸盐为硝基供体，但该方法三氟乙酸酐价格昂贵且腐蚀性强不适宜工业化生产，其反应过程如下：
方法三：Gingras,B.A.et al.The preparation of some thiosemicarbazonesand their copper complexes.Part I；Canadian Journal of Chemistry,1960,38,712-719；该合成利用缩氨基硫脲及其铜配合物的制备，得到2-氟-5-硝基苯甲醛，产率63％。该法合成操作复杂，产率低，不适合工业化生产。其反应过程如下：
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种2-氟-5-硝基苯甲醛的合成方法，其原料价格低，反应选择性高、产率高、所得产品的异构体少，产品纯度高。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种2-氟-5-硝基苯甲醛的合成方法，在有机溶剂和催化剂的存在下，将2-氟苯甲醛与硝酸进行反应得到，其合成路线为：
其中，有机溶剂为醋酸、醋酐、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、硝基甲烷或二氧六环中的一种或多种；
催化剂为硝酸铵、硝酸钾、尿素、二甲基脲、三乙胺或水合肼中的一种或多种。
优选的，反应的温度控制为-40～90℃。
优选的，反应的温度控制为20～80℃。
优选的，反应的温度控制在40～60℃。
优选的，所述2-氟苯甲醛与硝酸的摩尔比为1:1～1.2。
优选的，所述2-氟苯甲醛与有机溶剂的摩尔比为1:5～10。
优选的，所述2-氟苯甲醛与催化剂的摩尔比为1:0.005～0.05。
优选的，反应结束以后，将有机溶剂蒸馏回收套用，反应产物蒸馏得到。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明的整个反应转化率达到94.5％以上，2-氟-5-硝基苯甲醛分离产率达到91％以上，相比于现有方法均有很大提升。
(2)本发明通过对反应温度的控制和催化剂的选择，提高反应的选择性，得到产物的异构体少，产品纯度高，产品无需后处理。
(3)本发明采用的原料和催化剂价格低廉，溶剂可回收套用，纯化操作简单，降低生产成本和三废处理费用,适合工业化生产，绿色环保。
附图说明
图1为本发明实施例3中的核磁共振氢谱图；
所得产物数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),8.75(m,1H),8.51(m,1H),7.43(t,J＝8.0,1H)；FAB-MS m/z:169.0(M+)；
图2为本发明实施例3中的核磁共振碳谱图；
所得产物数据为：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ184.9,168.6,165.9,144.7,131.0,124.8,118.4；
图3为本发明实施例3的HPLC分析检测报告图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于醋酸(100ml)溶剂中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(63g,1mol)和硝酸铵(0.8克，0.01mol),控制反应温度45℃，反应1.5小时，蒸馏回收溶剂醋酸，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛162.8g析出,收率96.3％，HPLC大于98.1％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例99：1。
实施例2：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于醋酸(90ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(63g,1mol)和硝酸钾(0.425克，0.005mol),控制反应温度40℃，反应2.5小时，蒸馏回收溶剂醋酸，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛157.4g析出,摩尔收率93.1％，HPLC大于99.0％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例97：3。
实施例3：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于醋酸(85ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(63g,1mol)和尿素(0.425克，0.005mol),控制反应温度40℃，反应2.5小时，蒸馏回收溶剂醋酸，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛155.1g析出,摩尔收率91.7％，HPLC大于94.7％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例95：5。
HPLC分析检测报告，高效液相纯度94.7％。HPLC归一化法，ODS C18柱，检测波长254nm，流动相V(水)∶V(甲醇)＝5∶95，梯度洗脱，流速1m L·min-1，柱温25℃，进样体积为1ul。
实施例4：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于醋酸(80ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(63g,1mol)和二甲基脲(0.440克，0.005mol),控制反应温度40℃，反应2.5小时，蒸馏回收溶剂醋酸，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛159.0g析出,摩尔收率94.1％，HPLC大于97.1％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例96：4。
实施例5：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于醋酸(88ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(63g,1mol)和三乙胺(0.400克，0.005mol),控制反应温度50℃，反应2.5小时，蒸馏回收溶剂醋酸，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛160.3g析出,摩尔收率94.8％，HPLC大于98.2％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例97：3。
实施例6：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于醋酸(85ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(63g,1mol)和水合肼(0.600克，0.005mol),控制反应温度50℃，反应2.5小时，蒸馏回收溶剂醋酸，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛157.4g析出,摩尔收率93.1％，HPLC大于97.7％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例97：3。
实施例7：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于醋酐(98ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(63g,1mol)和尿素(0.3克，0.005mol),控制反应温度60℃，反应1.0小时，蒸馏回收溶剂醋酐，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛160.0g析出,摩尔收率94.9％，HPLC大于98.3％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例97：3。
实施例8：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于二氯甲烷(180ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(75.6g,1.2mol)和尿素(0.3克，0.005mol),控制反应温度40℃，反应0.5小时，蒸馏回收溶剂二氯甲烷，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛157.1g析出,摩尔收率92.9％，HPLC大于98.1％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例96：4。
实施例9：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于氯仿(150ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(75.6g,1.2mol)和尿素(0.3克，0.005mol),控制反应温度50℃，反应1.5小时，蒸馏回收溶剂氯仿，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛155.4g析出,摩尔收率91.9％，HPLC大于96.8％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例95：5。
实施例10：
2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于二甲基亚砜(110ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(63g,1.0mol)和尿素(0.3克，0.005mol),控制反应温度45℃，反应2.0小时，减压蒸馏回收溶剂二甲基亚砜，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛152.7g析出,摩尔收率90.3％，HPLC大于94.7％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例94：6。
实施例11：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于硝基甲烷(150ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(63g,1.0mol)和尿素(0.3克，0.005mol),控制反应温度45℃，反应2.0小时，减压蒸馏回收溶剂硝基甲烷，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛167.6g析出,摩尔收率99.1％，HPLC大于99.5％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例99：1。
实施例12：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于二氧六环(180ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(75.6g,1.2mol)和尿素(3克，0.05mol),控制反应温度20℃，反应4.5小时，蒸馏回收溶剂二氧六环，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛161.0g析出,摩尔收率95.2％，HPLC大于96.6％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例98：2。
实施例13：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于硝基甲烷(200ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(75.6g,1.2mol)和水合肼(3克，0.05mol),控制反应温度20℃，反应4.5小时，蒸馏回收溶剂硝基甲烷，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛165.2g析出,摩尔收率97.6％，HPLC大于98.7％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例98：2。
实施例14：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于硝基甲烷(190ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(75.6g,1.2mol)和硝酸铵(0.80克，0.01mol),控制反应温度50℃，反应2.5小时，蒸馏回收溶剂硝基甲烷，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛162.2g析出,摩尔收率95.9％，HPLC大于97.7％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例98：2。
实施例15：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于硝基甲烷(210ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(75.6g,1.2mol)和三乙胺(1.01克，0.01mol),控制反应温度40℃，反应3.0小时，蒸馏回收溶剂硝基甲烷，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛162.5g析出,摩尔收率96.1％，HPLC大于98.5％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例97：3。
实施例16：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于硝基甲烷(215ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(75.6g,1.2mol)和硝酸钾(5.05克，0.05mol),控制反应温度60℃，反应1.0小时，蒸馏回收溶剂硝基甲烷，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛161.2g析出,摩尔收率95.3％，HPLC大于98.7％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例98：2。
实施例17：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于硝基甲烷(205ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(75.6g,1.2mol)和二甲基脲(0.88克，0.01mol),控制反应温度50℃，反应2.0小时，蒸馏回收溶剂硝基甲烷，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛164.9g析出,摩尔收率97.5％，HPLC大于99.1％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例97：3。
实施例18：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于乙酸酐(100ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(75.6g,1.2mol)和三乙胺(1.01克，0.01mol),控制反应温度40℃，反应3.5小时，减压蒸馏回收溶剂乙酸酐，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛154.6g析出,摩尔收率91.4％，HPLC大于94.6％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例96：4。
实施例19：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于二氧六环(180ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(75.6g,1.2mol)和硝酸钾(5.05克，0.05mol),控制反应温度65℃，反应0.5小时，蒸馏回收溶剂二氧六环，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛157.8g析出,摩尔收率93.3％，HPLC大于93.9％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例96：4。
实施例20：
将2-氟苯甲醛(124.1克，1mol)溶于氯仿(210ml)中，搅拌，分别滴加发烟硝酸(75.6g,1.2mol)和三乙胺(5.05克，0.05mol),控制反应温度30℃，反应4.5小时，蒸馏回收溶剂氯仿，将蒸馏剩余物泼于冰水上大量白色固体产品2-氟-5-硝基苯甲醛155.2g析出,摩尔收率91.8％，HPLC大于94.1％。HPLC检测2-氟-5-硝基苯甲醛与2-氟-3-硝基苯甲醛摩尔比例97：3。
综上所述，本发明采用的原料价格低廉，反应选择性高，反应设备要求和投资少，三废少对环境友好，反应溶剂回收套用，所得的产品异构体少，转化率和产率高，产品纯度高，适合工业化生产。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (2)
1.一种2-氟-5-硝基苯甲醛的合成方法，其特征在于：在有机溶剂和催化剂的存在下，将2-氟苯甲醛与硝酸进行反应得到，其合成路线为：
其中，有机溶剂为醋酸、醋酐、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、硝基甲烷或二氧六环中的一种或多种；
催化剂为硝酸铵、硝酸钾、尿素、二甲基脲、三乙胺或水合肼中的一种或多种；
反应的温度控制为20～80℃；
所述2-氟苯甲醛与硝酸的摩尔比为1:1～1.2；
所述2-氟苯甲醛与有机溶剂的摩尔比为1:5～10；
所述2-氟苯甲醛与催化剂的摩尔比为1:0.005～0.05；
反应结束以后，将有机溶剂蒸馏回收套用，反应产物蒸馏得到。
2.根据权利要求1所述的一种2-氟-5-硝基苯甲醛的合成方法，其特征在于：所述反应的温度控制在40～60℃。
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