CN117777022A - 一种4-甲砜基-1h-吡唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4‑甲砜基‑1H‑吡唑的合成方法,涉及医药合成技术领域。本发明提供的4‑甲砜基‑1H‑吡唑的合成方法,以4‑卤代吡唑为初始原料,经化合物RX'取代,然后与甲烷亚磺酸钠偶联,之后脱保护基,三步反应即可得到目标产物4‑甲砜基‑1H‑吡唑,反应总收率在68%以上,总收率高。而且,本发明提供的合成方法,没有使用危险试剂正丁基锂和间氯过氧苯甲酸,反应原料来源广且安全性高,各步反应操作简单,条件温和,可重复性好,后续的纯化步骤简单,适宜于工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域,具体涉及一种4-甲砜基-1H-吡唑的合成方法。
背景技术
吡唑基类固醇被认为可用于预防和治疗各种中枢神经系统相关病症,例如治疗睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症谱系障碍、抽搐障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、孤独症谱系障碍,疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病,药物滥用障碍和/或戒断综合征以及耳鸣。
4-甲砜基-1H-吡唑是合成吡唑基类固醇的重要中间体。专利WO2014169833A1公开了一种4-甲砜基-1H-吡唑的合成方法,以4-溴吡唑为原料,在低温反应条件下与正丁基锂、二硫化二甲基反应得到4-甲巯基吡唑,再用间氯过氧苯甲酸氧化得到目标产物,其合成路线如下:
然而,上述合成方法4-甲砜基-1H-吡唑的总收率仅为26%,总收率低。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种4-甲砜基-1H-吡唑的合成方法。本发明提供的合成方法4-甲砜基-1H-吡唑的总收率高。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
本发明提供了一种4-甲砜基-1H-吡唑的合成方法,包括以下步骤:
将4-卤代吡唑、强碱、化合物RX'和第一有机溶剂混合,进行取代反应,得到中间体IM1;所述化合物RX'中X'为卤素,R包括
将所述中间体IM1、甲烷亚磺酸钠、催化剂、L-脯氨酸和第二有机溶剂混合,进行偶联反应,得到中间体IM2;
将所述中间体IM2进行脱保护基反应,得到4-甲砜基-1H-吡唑;
优选的,所述强碱包括碱金属氢化物、碱金属醇化物和碱金属三甲基硅基氨化物中的一种或几种;
所述4-卤代吡唑和强碱的摩尔比为1:1.2~1.3;
所述4-卤代吡唑和化合物RX'的摩尔比为1:1.2~1.3。
优选的,所述第一有机溶剂包括呋喃类溶剂和/或醚类溶剂。
优选的,所述取代反应的温度为-5~10℃,时间为1~7h。
优选的,所述中间体IM1和甲烷亚磺酸钠的摩尔比为1:2.3~2.5;
所述催化剂包括碘化亚铜;
所述中间体IM1和催化剂的摩尔比为1:0.15~0.16;
所述中间体IM1和L-脯氨酸的摩尔比为1:0.3~0.32。
优选的,所述第二有机溶剂包括亚砜类溶剂。
优选的,所述偶联反应的温度为115~125℃,时间为24~30h。
优选的,所述脱保护基反应包括:将所述中间体IM2与盐酸-有机溶剂溶液混合,进行脱保护基反应。
优选的,所述盐酸-有机溶剂溶液的浓度为3.5~4.5mol/L;
所述盐酸-有机溶剂溶液中的有机溶剂包括二氧六环和/或乙酸乙酯。
优选的,所述脱保护基反应的温度为20~30℃,时间为24~30h。
本发明提供了一种4-甲砜基-1H-吡唑的合成方法,以4-卤代吡唑为初始原料,经化合物RX'取代,然后与甲烷亚磺酸钠偶联,之后脱保护基,三步反应即可得到目标产物4-甲砜基-1H-吡唑,反应总收率在68%以上,总收率高。而且,本发明提供的合成方法,没有使用危险试剂正丁基锂和间氯过氧苯甲酸,反应原料来源广且安全性高,各步反应操作简单,条件温和,可重复性好,后续的纯化步骤简单,适宜于工业化放大生产。
具体实施方式
本发明提供了一种4-甲砜基-1H-吡唑的合成方法,包括以下步骤:
将4-卤代吡唑、强碱、化合物RX'和第一有机溶剂混合,进行取代反应,得到中间体IM1;所述化合物RX'中X'为卤素,R包括
将所述中间体IM1、甲烷亚磺酸钠、催化剂、L-脯氨酸和第二有机溶剂混合,进行偶联反应,得到中间体IM2;
将所述中间体IM2进行脱保护基反应,得到4-甲砜基-1H-吡唑;
若无特殊说明,本发明使用的材料和设备均为本领域市售商品。
本发明将4-卤代吡唑、强碱、化合物RX'和第一有机溶剂混合,进行取代反应,得到中间体IM1;
所述化合物RX'中X'为卤素,R包括
在本发明中,所述4-卤代吡唑中的卤素优选包括氟、氯、溴或碘;所述4-卤代吡唑优选包括4-溴吡唑或4-碘吡唑。
在本发明中,所述强碱优选包括碱金属氢化物、碱金属醇化物和碱金属三甲基硅基氨化物中的一种或几种。在本发明中,所述碱金属氢化物优选包括氢化钠;所述氢化钠优选以氢化钠-矿物油混合物形式使用,所述氢化钠-矿物油混合物中氢化钠的含量优选为50~70wt%,更优选为60wt%。在本发明中,所述碱金属醇化物优选包括叔丁醇钾、叔丁醇钠和甲醇钠中的一种或几种。在本发明中,所述碱金属三甲基硅基氨化物优选包括二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠和二(三甲基硅基)氨基钾中的一种或几种。
在本发明中,所述4-卤代吡唑和强碱的摩尔比优选为1:1.2~1.3,更优选为1:1.2~1.25,进一步优选为1:1.2~1.22。
在本发明中,所述化合物RX'中X'为卤素,R包括 所述卤素优选包括氟、氯、溴或碘;所述化合物RX'更优选包括2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯或氯甲基甲醚。
在本发明中,所述4-卤代吡唑和化合物RX'的摩尔比优选为1:1.2~1.3,更优选为1:1.2~1.25,进一步优选为1:1.2~1.22。
在本发明中,所述第一有机溶剂优选包括呋喃类溶剂和/或醚类溶剂,所述呋喃类溶剂优选包括四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃;所述醚类溶剂优选包括乙醚和/或二乙氧基甲醚。在本发明中,所述4-卤代吡唑与第一有机溶剂的固液比优选为1g:5~10mL,更优选为1g:6~9mL,进一步优选为1g:7~8mL。
在本发明中,所述取代反应的温度优选为-5~10℃,更优选为-5~5℃;所述取代反应的时间优选为1~7h,更优选为2~3h。在本发明中,所述取代反应优选包括:依次进行第一取代反应和第二取代反应。在本发明中,所述将4-卤代吡唑、强碱、化合物RX'和第一有机溶剂混合,进行取代反应优选为:将4-卤代吡唑与第一有机溶剂混合,降温至-5~5℃(更优选为0℃),分5~10批次(更优选为6~9批次,进一步优选为7~8批次)加入强碱混合,进行第一取代反应,然后滴加化合物RX'进行第二取代反应。在本发明中,所述第一取代反应的温度优选为0~10℃,更优选为0~5℃;所述第一取代反应的时间优选为0.5~2h,更优选为1~1.5h,所述第一取代反应过程中4-卤代吡唑上的质子被强碱夺走,生成亲核的氮负离子。本发明对于所述化合物RX'的滴加的速度没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的滴加速度即可。在本发明中,所述第二取代反应的温度优选为为0~10℃,更优选为0~5℃,所述第二取代反应的时间优选为0.5~5h,更优选为1~2h。
所述取代反应后,本发明优选还包括后处理,所述后处理优选包括:将所述取代反应得到的取代反应液加入水淬灭反应,加入有机萃取剂进行萃取3~5次,合并有机相,依次进行饱和食盐水洗2~3次、干燥剂干燥和浓缩,得到中间体IM1(粗品,不经纯化直接用于下一步反应)。在本发明中,所述4-卤代吡唑与淬灭反应用水的质量比优选为1:6~10,更优选为1:6~8;所述水的加入方式优选为滴加,本发明对于所述滴加的速度没有特殊限定,匀速逐滴加入即可。在本发明中,所述4-卤代吡唑与单次萃取用有机萃取剂的固液比优选为1g:6~10mL,更优选为1g:6~8mL;所述有机萃取剂优选包括甲基叔丁基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或醋酸异丙酯。在本发明中,所述4-卤代吡唑与饱单次洗涤用和食盐水的固液比优选为1g:6~10mL,更优选为1g:6~8mL。在本发明中,所述干燥剂优选包括无水硫酸钠和/或无水硫酸镁。本发明对于所述浓缩没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的浓缩方式能够将溶剂除去即可,具体如减压蒸馏。
得到中间体IM1后,本发明将所述中间体IM1、甲烷亚磺酸钠、催化剂、L-脯氨酸和第二有机溶剂混合,进行偶联反应,得到中间体IM2。
在本发明中,所述中间体IM1和甲烷亚磺酸钠的摩尔比优选为1:2.3~2.5,更优选为1:2.3~2.4,进一步优选为1:2.3~2.35。
在本发明中,所述催化剂优选包括碘化亚铜。在本发明中,所述中间体IM1和催化剂的摩尔比优选为1:0.15~0.16,更优选为1:0.15~0.155,进一步优选为1:0.15~0.152。
在本发明中,所述中间体IM1和L-脯氨酸的摩尔比优选为1:0.3~0.32,更优选为1:0.3~0.31,进一步优选为1:0.3~0.305。
在本发明中,所述第二有机溶剂优选包括亚砜类溶剂,更优选包括二甲基亚砜和/或环丁砜。在本发明中,所述中间体IM1与第二有机溶剂的用量比优选为1g:2~10mL,更优选为1g:3~5mL。
在本发明中,所述偶联反应的温度优选为115~125℃,更优选为118~122℃,进一步优选为120℃;所述偶联反应的时间优选为24~30h,更优选为24~28h,进一步优选为24~26h;所述偶联反应优选在保护气氛下进行,所述保护气氛优选包括氮气、氩气或氦气。
所述偶联反应后,本发明优选还包括后处理,所述后处理优选包括:将所述偶联反应得到的偶联反应液降至室温,置于冰水中,加入硫化钠混合,固液分离,将所得液体组分与第三有机溶剂混合,固液分离,将所得液体组分进行静置分层,分别得到水相和有机相;在所述水相中加入有机萃取剂进行萃取2~3次,合并所述分层得到的有机相和萃取得到的有机相,依次进行饱和食盐水洗涤、干燥剂干燥、浓缩和柱层析分离,得到中间体IM2。在本发明中,所述中间体IM1与冰水的固液比优选为1g:9~15mL,更优选为1g:9~10mL。在本发明中,所述中间体IM1与硫化钠的摩尔比优选为1:0.20~0.25,更优选为1:0.22~0.23;加入硫化钠后混合的时间优选为0.5~1.5h,更优选为1h;所述硫化钠的作用是碘化亚铜形成硫化亚铜沉淀,经过后续的固液分离将碘化亚铜催化剂除去。本发明对于所述两次固液分离没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可,具体如过滤、抽滤或离心分离。在本发明中,所述第三有机溶剂优选包括乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚或2-甲基叔丁基醚;所述中间体IM1与单次萃取用有机萃取剂的固液比优选为1g:2~4mL,更优选为1g:3~3.5mL。在本发明中,所述有机萃取剂优选包括乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚或2-甲基叔丁基醚;所述中间体IM1与单次萃取用有机萃取剂的固液比优选为1g:2~4mL,更优选为1g:3~3.5mL。在本发明中,所述中间体IM1与饱单次洗涤用和食盐水的固液比优选为1g:2~4mL,更优选为1g:3~3.5mL。在本发明中,所述干燥剂优选包括无水硫酸钠和/或无水硫酸镁。本发明对于所述浓缩没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的浓缩方式能够将溶剂除去即可,具体如减压蒸馏。在本发明中,所述柱层析分离用洗脱剂优选包括石油醚-乙酸乙酯混合溶剂,所述石油醚-乙酸乙酯混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为4~10:1,更优选为5:1。
得到中间体IM2后,本发明将所述中间体IM2进行脱保护基反应,得到4-甲砜基-1H-吡唑。
在本发明中,所述脱保护基反应优选包括:将所述中间体IM2与盐酸-有机溶剂溶液混合,进行脱保护基反应。
在本发明中,所述盐酸-有机溶剂溶液的浓度优选为3.5~4.5mol/L,更优选为4mol/L;所述盐酸-有机溶剂溶液中的有机溶剂优选包括二氧六环和/或乙酸乙酯。在本发明中,所述中间体IM2与盐酸-有机溶剂溶液的固液比范围值为1g:5.7~6.0mL,更优选为1g:5.7~5.8mL。
在本发明中,所述脱保护基反应的温度优选为20~30℃,更优选为25~30℃;所述脱保护基反应的时间优选为24~30h,更优选为24~26h;所述脱保护基反应优选在保护气氛下进行,所述保护气氛优选包括氮气、氩气或氦气。。
所述脱保护基反应完成后,本发明优选还包括后处理,所述后处理优选包括:将所述脱保护基反应得到的脱保护基反应液进行固液分离,将所得固体组分进行第一洗涤后干燥,加入第四有机溶剂和碱性试剂,在保护气氛下反应,固液分离,分别得到液体组分和固体产物;将所述固体产物进行第二洗涤,将所得洗涤液与所述液体组分进行合并,浓缩至干,加第五有机溶剂进行结晶,固液分离,将所得固体组分进行第三洗涤后干燥,得到4-甲砜基-1H-吡唑。在本发明中,所述第一洗涤、第二洗涤和第三洗涤采用的溶剂独立地优选包括甲基叔丁基醚、异丙醚和2-甲基四氢呋喃中的一种或几种。本发明对于三次固液分离的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可,具体如过滤、抽滤或离心分离。在本发明中,所述碱性试剂优选包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或几种。在本发明中,所述中间体IM2与碱性试剂的摩尔比优选为1:1~1.1,更优选为1:1~1.08,进一步优选为1:1~1.05。在本发明中,所述第四有机溶剂优选包括乙腈、丙酮、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或几种;所述中间体IM2与第四有机溶剂的固液比优选为1g:6~6.5mL,更优选为1g:6~6.2mL。在本发明中,所述反应的温度优选为20~30℃,更优选为25~30℃;所述反应的时间优选为20~25h,更优选为20~22h;所述反应过程中,将4-甲砜基-1H-吡唑的盐酸盐用碳酸氢钠游离成4-甲砜基-1H-吡唑单体。在本发明中,所述第五有机溶剂优选包括石油醚和/或正庚烷。在本发明中,所述中间体IM2与第五有机溶剂的固液比优选为1g:2~4mL,更优选为1g:2.5~3mL。在本发明中,所述结晶的温度优选为室温,所述结晶的时间优选为1~2h,更优选为1~1.5h。在本发明中,所述第三洗涤用溶剂优选包括石油醚和/或正庚烷。本发明对于两次干燥的温度和时间没有特殊限定,干燥至恒重即可。
为了进一步说明本发明,下面结合实施例对4-甲砜基-1H-吡唑的合成方法进行详细地描述,但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
Step1:在氮气保护下,向反应瓶中加入4-溴吡唑和四氢呋喃,降温到0℃,分7批加入氢化钠-矿物油混合物(氢化钠含量60wt%),控温5℃,保温1h,滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯,控温0~10℃,滴加完毕后,保温1h,滴加水淬灭反应,甲基叔丁基醚萃取3次,有机相饱和食盐水洗涤2次,无水硫酸钠干燥,浓缩至干,得到中间体IM1(棕色液体),粗品无需纯化,直接用于下一步。其中,4-溴吡唑:氢化钠-矿物油混合物:2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯的质量比为50:16.3:68.4,4-溴吡唑:四氢呋喃的固液比=1g:8mL,4-溴吡唑:淬灭反应用水:甲基叔丁基醚:饱和食盐水固液比=1g:6mL:6mL:6mL。
Step2:将所述中间体IM1溶解于二甲基亚砜,依次加入甲烷亚磺酸钠,碘化亚铜,L-脯氨酸,置换氮气三次,升温到120℃(内温),反应24h,降温到室温,将反应液倒入冰水中,加硫化钠,搅拌1h,加乙酸乙酯搅拌1h,过滤,滤液静置分层,分别得到有机相和水相,水相用乙酸乙酯萃取两次,合并分层得到的有机相和萃取得到的有机相,合并的有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩至干,柱层析(100~200目硅胶,石油醚:乙酸乙酯的体积比=5:1),得到中间体IM2(黄色液体粗品,Step1和Step2两步反应总收率为85%)。4-溴吡唑:甲烷亚磺酸钠:碘化亚铜:L-脯氨酸质量比=50:80:9.7:11.7,4-溴吡唑:二甲基亚砜固液比=1g:9mL,4-溴吡唑:硫化钠质量比=50:6,4-溴吡唑:冰水:乙酸乙酯:饱和食盐水固液比=1g:20mL:6mL:6mL。
中间体IM2的1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.12(1H,s),δ=7.90(1H,s),δ=5.48(2H,s),δ=3.63(2H,m),δ=3.13(3H,s),δ=0.94(2H,s),δ=0(9H,s)。
Step3:向反应瓶中加入中间体IM2,氮气保护下,加入4.0M盐酸的二氧六环溶液,控温25℃,保温反应24h,过滤,甲基叔丁基醚淋洗滤饼,烘干,得到类白色固体。在氮气保护下,向反应瓶中加入乙腈,控温25℃,加入碳酸氢钠,25℃保温反应20h,过滤,甲基叔丁基醚淋洗滤饼,合并滤液和淋洗液,浓缩干,加石油醚,室温搅拌1h,过滤,石油醚淋洗滤饼,烘干,得到4-甲砜基-1H-吡唑(白色固体,收率80%)。中间体IM2:盐酸的二氧六环溶液=7g:40mL,中间体IM2:乙腈的固液比1g:6mL,中间体IM2:碳酸氢钠的质量比=1:0.6,中间体IM2:石油醚的固液比7g:20mL。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ=13.70(1H,s),δ=8.43(1H,s),δ=7.94(1H,s),δ=3.01(3H,s)。
实施例2
Step1:在氮气保护下,向反应瓶中加入4-碘吡唑,四氢呋喃,降温到0℃,分批加入氢化钠-矿物油混合物(氢化钠含量60wt%),控温5℃,保温1h,滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯,控温5℃,滴加完毕,保温1h,滴加水淬灭反应,甲基叔丁基醚萃取三次,有机相饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,浓缩干,得到中间体IM1(棕色液体),粗品无需纯化,直接用于下一步。其中,4-碘吡唑:氢化钠-矿物油混合物:2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯的质量比为400:99:412.1,4-碘吡唑:四氢呋喃的固液比=1kg:7L,4-溴吡唑:淬灭反应用水:甲基叔丁基醚:饱和食盐水的固液比=1kg:5L:5L:5L。
Step2:将所述中间体IM1溶解于二甲基亚砜,依次加入甲烷亚磺酸钠,碘化亚铜,L-脯氨酸,置换氮气三次,升温到120℃(内温),反应24h,降温到室温,将反应液倒入冰水中,加硫化钠,搅拌1h,加乙酸乙酯,搅拌1h,过滤,滤液静置分层,分别得到有机相和水相,水相乙酸乙酯萃取两次,合并分层得到的有机相和萃取得到的有机相,合并的有机相饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩至干,柱层析(100~200目硅胶,石油醚:乙酸乙酯的体积比=5:1),得到中间体IM2(淡黄色液体碘化物,纯度98.7%,Step1和Step2两步反应总收率为87%)。4-碘吡唑:甲烷亚磺酸钠:碘化亚铜:L-脯氨酸质量比=400:484:59:71.4,4-碘吡唑:二甲基亚砜固液比=1kg:8.35L,4-碘吡唑:硫化钠质量比=1:0.1,4-碘吡唑:冰水:乙酸乙酯:饱和食盐水固液比=1kg:17.5L:5L:5L。
中间体IM2的1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.12(1H,s),δ=7.90(1H,s),δ=5.48(2H,s),δ=3.63(2H,m),δ=3.13(3H,s),δ=0.94(2H,s),δ=0(9H,s)。
Step3:向反应瓶中加入中间体IM2,氮气保护下,加入浓度为4.0M的盐酸的二氧六环溶液,控温25℃,保温反应24h,过滤,甲基叔丁基醚淋洗滤饼,烘干,得到类白色固体。在氮气保护下,向反应瓶中加入所述类白色固体,乙腈,控温25℃,加入碳酸氢钠,25℃保温反应20h,过滤,甲基叔丁基醚淋洗滤饼,合并滤液和淋洗液,浓缩至干,加石油醚,室温搅拌1h,过滤,石油醚淋洗滤饼,烘干,得到4-甲砜基-1H-吡唑(白色固体,收率为82%)。中间体IM2:盐酸的二氧六环溶液=7kg:40L,中间体IM2:乙腈的固液比7kg:40L,中间体IM2:碳酸氢钠的质量比=1:0.6,中间体IM2:石油醚的固液比7kg:20L。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ=13.70(1H,s),δ=8.43(1H,s),δ=7.94(1H,s),δ=3.01(3H,s)。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述,但它仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部实施例,人们还可以根据本发明实施例在不经创造性劳动前提下获得其他实施例,这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种4-甲砜基-1H-吡唑的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
将4-卤代吡唑、强碱、化合物RX'和第一有机溶剂混合,进行取代反应,得到中间体IM1;所述化合物RX'中X'为卤素,R包括
将所述中间体IM1、甲烷亚磺酸钠、催化剂、L-脯氨酸和第二有机溶剂混合,进行偶联反应,得到中间体IM2;
将所述中间体IM2进行脱保护基反应,得到4-甲砜基-1H-吡唑;
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述强碱包括碱金属氢化物、碱金属醇化物和碱金属三甲基硅基氨化物中的一种或几种;
所述4-卤代吡唑和强碱的摩尔比为1:1.2~1.3;
所述4-卤代吡唑和化合物RX'的摩尔比为1:1.2~1.3。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述第一有机溶剂包括呋喃类溶剂和/或醚类溶剂。
4.根据权利要求1~3任一项所述的制备方法,其特征在于,所述取代反应的温度为-5~10℃,时间为1~7h。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述中间体IM1和甲烷亚磺酸钠的摩尔比为1:2.3~2.5;
所述催化剂包括碘化亚铜;
所述中间体IM1和催化剂的摩尔比为1:0.15~0.16;
所述中间体IM1和L-脯氨酸的摩尔比为1:0.3~0.32。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述第二有机溶剂包括亚砜类溶剂。
7.根据权利要求1、5或6所述的制备方法,其特征在于,所述偶联反应的温度为115~125℃,时间为24~30h。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述脱保护基反应包括:将所述中间体IM2与盐酸-有机溶剂溶液混合,进行脱保护基反应。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述盐酸-有机溶剂溶液的浓度为3.5~4.5mol/L;
所述盐酸-有机溶剂溶液中的有机溶剂包括二氧六环和/或乙酸乙酯。
10.根据权利要求1、8或9所述的制备方法,其特征在于,所述脱保护基反应的温度为20~30℃,时间为24~30h。
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2023
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