CN111072470A - 一种制备2,5-二甲基苯乙酰氯的方法 - Google Patents

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CN111072470A CN201911312954.5A CN201911312954A CN111072470A CN 111072470 A CN111072470 A CN 111072470A CN 201911312954 A CN201911312954 A CN 201911312954A CN 111072470 A CN111072470 A CN 111072470A
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Abstract

本发明公开了一种制备2,5‑二甲基苯乙酰氯的方法，属于农药中间体合成领域。以对二甲苯为起始原料，经氯甲基化、氰化、水解、酰氯化四步反应，中间不经纯化，连续反应后得到2,5‑二甲基苯乙酰氯，四步反应总收率75％，产物纯度大于99.0％。该方法工艺简单，仅需在最终产物时进行纯化即可，操作成本低，反应条件温和，收率和产品纯度高，非常易于实现工业化生产。

Description

一种制备2,5-二甲基苯乙酰氯的方法
技术领域
本发明属于农药中间体合成技术领域，涉及一种制备2,5-二甲基苯乙酰氯的方法，更具体为以对二甲苯为原料制备2,5-二甲基苯乙酰氯的方法。
技术背景
螺虫乙酯(spirotetramat)是由拜耳公司开发的一种新型的季酮酸类杀虫剂，作用机理与现有的杀虫剂不同，他通过干扰昆虫的脂肪生物合成导致幼虫死亡，降低成虫的繁殖能力。具有很好的内吸性，可通过植物的木质部和向顶(上)传导，杀虫谱广，持效期长，也是迄今唯一具有双向內吸传导性能的杀虫剂。而2,5-二甲基苯乙酰氯是合成螺虫乙酯的重要中间体，2,5-二甲基苯乙酸是合成2,5-二甲基苯乙酰氯必不可少的原料。
拜耳专利CN1918103报道了用二甲苯与氯乙酰氯发生傅克酰基化反应，然后与新戊二醇缩合，然后高温重排，水解中和得到2,5-二甲基苯乙酸。该工艺中，傅克酰基化反应后加水淬灭大量放热，控制不好容易造成安全事故，且产生大量含铝盐的酸性废水，重排反应温度要求180℃，反应温度较高。
Kazuhiko等Bulltetin of chemical society of Japan 1975,48,497-502报道了以对二甲苯为原料，经氯甲基化后与氰化钠反应，得到的氰化物水解得到2.5-二甲基苯乙酸。此方法原料易得，操作简便，缺点是酸性废水较多，氰化钠属于管控产品，车间生产时对工人要求严格。反应路线如下：
Figure BDA0002325022830000021
联化科技CN201110060598报道以2.5-二甲基苯甲基氯与CO气体在钯催化剂存在下进行气液反应，然后分别用30％液碱处理，水层用浓盐酸中和得到2,5-二甲基苯乙酸。该方法中，CO原料易得，方法简便，但对技术和设备要求高，同时贵金属催化剂的使用，增加了成本。反应路线如下：
Figure BDA0002325022830000022
日本大赛璐JP2008291008报道了以2,5-二甲基苯乙酮为初始原料，经过耦合、水解反应合成2,5-二甲基苯乙酸。该方法操作简单，但起始原料成本高，反应中使用了单质硫，水解时含硫废气对环境污染大。反应路线如下：
Figure BDA0002325022830000023
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种制备2,5-二甲基苯乙酰氯的方法。以对二甲苯为原料，经过连续四步后得到2,5-二甲基苯乙酰氯。仅需在最终产物时进行纯化即可，操作成本低，反应条件温和，收率和产品纯度高，非常易于实现工业化生产。
本发明采取了如下技术方案：
一种制备2,5-二甲基苯乙酰氯的方法，包括如下步骤：以对二甲苯为起始原料，依次经过氯甲基化、氰化、水解反应和酰氯化反应等步骤后，得到2,5-二甲基苯乙酰氯。采用反应方程式表示如下：
Figure BDA0002325022830000031
进一步地，在上述技术方案中，所述氯甲基化反应步骤如下：将对二甲苯、盐酸溶液和催化剂混合，加入甲醛反应，处理后得到2,5-二甲基苄氯的对二甲苯溶液；
进一步地，在上述技术方案中，所述氯甲基化反应中，催化剂选自冠醚类催化剂或相转移催化剂中的一种或几种，冠醚类催化剂如18-冠醚-6、15-冠醚-5等，相转移催化剂如四丁基溴化胺、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵。
进一步地，在上述技术方案中，所述氯甲基化反应中，对二甲苯、盐酸与甲醛摩尔比为1:1-10:0.1-1.0，优选1:3-6:0.4-0.6。
进一步地，在上述技术方案中，所述氯甲基化反应中，盐酸溶液质量浓度为20-37％，最佳浓度为30-37％。甲醛选自多聚甲醛或甲醛水溶液，甲醛水溶液浓度为20-40％。
进一步地，在上述技术方案中，所述氯甲基化反应中，甲醛加入温度为20-80℃，优选50-60℃；反应温度为50-100℃，优选70-80℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述氯甲基化反应中，反应结束后分层，油层为含有2,5-二甲基苄氯的对二甲苯溶液，直接进行下一步反应。
进一步地，在上述技术方案中，所述氰化反应步骤如下：将2,5-二甲基苄氯的对二甲苯溶液中，依次加入催化剂、氰化钠/氰化钾水溶液，保温反应至原料反应完毕，后处理得到2,5-二甲基苯乙腈的对二甲苯溶液。
进一步地，在上述技术方案中，所述氰化反应中，氰化钠/氰化钾水溶液质量浓度为10-50％，优选20-30％。
进一步地，在上述技术方案中，所述氰化反应中，加入氰化钠/氰化钾过程中和腈化反应时，温度均为20-90℃，优选60-70℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述氰化反应中，催化剂选自相转移催化剂或冠醚催化剂。其中，冠醚催化剂选自18-冠-6、15-冠-5等，相转移催化剂选自四丁基溴化胺、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵中的一种或几种。
进一步地，在上述技术方案中，所述氰化反应中，优选采用滴加入氰化钠/氰化钾水溶液，滴加时间为0.5-5h，优选2-3h；保温反应2-6h，优选3-4h。
进一步地，在上述技术方案中，所述氰化反应后处理为，分层后得到的油层为含有3,5-二甲基苯乙腈的对二甲苯溶液，直接进行下一步反应。
进一步地，在上述技术方案中，所述水解反应步骤如下：将2,5-二甲基苯乙腈的对二甲苯溶液加入到酸性水溶液中，升温反应得到2,5-二甲基苯乙酸的对二甲苯溶液。
进一步地，在上述技术方案中，所述水解反应中，酸选自硫酸、盐酸、硝酸、甲酸、乙酸或丙酸中的一种或多种。
进一步地，在上述技术方案中，所述水解反应中，2,5-二甲基苯乙腈与酸摩尔比为1:1-8，优选1:3-5。
进一步地，在上述技术方案中，所述水解反应中，酸质量浓度为30-70％，优选50-60％。
进一步地，在上述技术方案中，所述水解反应中，反应温度为90-160℃，优选120-130℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述水解反应中，保温时间为6-20h，优选8-12h。
]进一步地，在上述技术方案中，所述水解反应后处理为，采用对二甲苯萃取，油层为含2,5-二甲基苯乙酸的对二甲苯溶液，直接进行下一步反应。
进一步地，在上述技术方案中，所述酰氯化反应步骤如下：将2,5-二甲基苯乙酸的对二甲苯混合溶液与氯化亚砜反应，处理后得到2,5-二甲基苯乙酰氯。
进一步地，在上述技术方案中，所述酰氯化反应中，二甲苯溶液加入氯化亚砜前，采用无水硫酸镁干燥，除去溶液中含有的水分。
进一步地，在上述技术方案中，所述酰氯化反应中，反应温度20-100℃，优选温度60-80℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述酰氯化反应中，反应时间为4-10h，优选5-6h。
进一步地，在上述技术方案中，所述酰氯化反应后处理为：先用水泵蒸馏除去对二甲苯和部分过量氯化亚砜，接着再用油泵减压蒸馏，控制压力2-10mmHg/收集78-82℃馏分，即为本发明所述目标化合物2,5-二甲基苯乙酰氯。
本发明所述技术方案概括描述为：由对二甲苯为原料在盐酸溶液中，与甲醛发生氯甲基化反应，反应后分出的油层直接与氰化钠/氰化钾水溶液发生氰化反应，反应后分出的油层直接投入到一定浓度酸水溶液中，加热到一定温度下水解，水解反应后的油层用对二甲苯萃取，无水硫酸镁干燥除去水分，然后直接与氯化亚砜进行酰氯化反应，蒸馏后得到2,5-二甲基苯乙酰氯。
本发明所采用的技术方案，具有下列有益效果：
本技术方案中，对二甲苯既是反应的起始原料，又是四步反应的溶剂。得到的最终产物纯度高，四步总收率75％以上。
该发明提供的路线中所用的原料均为常见物质，原料成本低，虽然使用了剧毒物氰化钠，但反应是在碱性环境下进行，降低了使用风险。
整个反应过程操作简单，四步反应均使用同一种溶剂，且中间体无需进一步纯化，减少了生成过程中设备的投入，又节省了很多时间，适用于工业化生产。
具体实施方案
下面将结合具体的实施例来对本发明作更详细的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：
第一步，2,5-二甲基苄氯的制备
在配有冷凝器、温度计和滴加漏斗的3L四口瓶中，依次加入对二甲苯541克(5.1mol)、37％浓盐酸1830克(18.6mol)、四丁基溴化胺12克(0.037mol)，搅拌下加热到50℃，滴加浓度为37-40％甲醛水溶液317.5克(4.02mol)，滴毕，升温到80℃，保温反应10h。降温到50℃以下，分层后有机层用水洗至中性，直接进行下步反应。
第二步，2,5-二甲基苯乙腈的制备
将上述第一步得到的有机层、四丁基溴化胺20克(0.06mol)和18％氰化钠水溶液855克(3.2mol)，依次加入至2L四口瓶中，升温到60-65℃，保温反应4h，GC检测2.5-二甲基苄氯反应完全。分出有机层，有机层水洗至中性，直接进行下步反应。
第三步，2,5-二甲基苯乙酸的制备
将上述第二步得到的有机层和60％硫酸水溶液1200克(7.3mol)，依次加入2L四口瓶中，升温到120-130℃，保温反应8h。GC检测反应原料2,5-二甲基苯乙腈反应完全。反应完毕，冷却至室温后，采用对二甲苯萃取，有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤后直接进行下步反应。
第四步，2,5-二甲基苯乙酰氯的制备
将第三步中过滤后得到的有机层，加入2L四口瓶中，升温到60-70℃，滴加氯化亚砜351克(2.95mol)。滴加完毕，保温反应10h，GC甲醇衍生法测定反应原料2,5-二甲基苯乙酸反应完全。反应完毕，水泵减压真空浓缩除去对二甲苯，接着更换至油泵在真空4mmHg下，收集82-84℃馏分379.5克，气相色谱检测2,5-二甲基苯乙酰氯(甲醇衍生法)纯度99.10％，四步总收率73.6％。
实施例2：
第一步，2,5-二甲基苄氯的制备
在配有冷凝器、温度计和滴加漏斗的3L四口瓶中，依次加入对二甲苯541克(5.1mol)、37％浓盐酸1830克(18.6mol)、苄基三乙基氯化铵11.4克(0.05mol)，搅拌下加热到50℃，滴加浓度为37-40％甲醛水溶液317.5克(4.02mol)，滴毕，升温到80℃，保温反应10h。降温到50℃以下，分层后有机层用水洗至中性，直接进行下步反应。
第二步，2,5-二甲基苯乙腈的制备
将第一步中有机层混合液、15-冠醚-5催化剂22.0克(0.1mol)和18％氰化钠水溶液855克(3.2mol)，依次加入2000mL的四口瓶中，升温到65-70℃，保温反应6h，GC检测2.5-二甲基苯甲基氯反应完全。反应毕，分层，油层水洗至中性，直接进行下步反应。
第三步，2,5-二甲基苯乙酸的制备
将上述第二步得到的有机层、50％硫酸水溶液1000克(5.1mol)和冰乙酸250克(4.2mol)，依次加入2L四口瓶中，升温至120-130℃，保温反应10h，GC检测反应原料2.5-二甲基苯乙腈反应完全。反应完毕，冷却至室温，采用对二甲苯萃取，有机层无水硫酸镁干燥，直接进行下步反应。
第四步，2,5-二甲基苯乙酰氯的制备
将第三步中过滤后得到的有机层，加入2L四口瓶中，升温到60-70℃，滴加氯化亚砜400克(3.36mol)。滴加完毕，保温反应10h，GC甲醇衍生法测定反应原料2,5-二甲基苯乙酸反应完全。反应完毕，水泵减压真空浓缩除去对二甲苯，接着更换至油泵在真空5mmHg下，收集84-87℃馏分389.8克，气相色谱检测2,5-二甲基苯乙酰氯(甲醇衍生法)纯度99.20％，四步总收率75.6％。
实施例3：
第一步，2,5-二甲基苄氯的制备
在配有冷凝器、温度计和滴加漏斗的500mL四口瓶中，依次加入对二甲苯54克(0.5mol)、37％浓盐酸180克(1.8mol)、四丁基氯化铵1克(0.004mol)，搅拌下加热到50℃，滴加浓度为37-40％甲醛水溶液32克(0.4mol)，滴毕，升温到80℃，保温反应10h。降温到50℃以下，分层后有机层用水洗至中性，直接进行下步反应。
第二步，2,5-二甲基苯乙腈的制备
将上述第一步得到的有机层、四丁基氯化铵2克(0.007mol)和18％氰化钠水溶液86克(0.3mol)，依次加入至500ml四口瓶中，升温到60-65℃，保温反应4h，GC检测2.5-二甲基苄氯反应完全。分出有机层，有机层水洗至中性，直接进行下步反应。
第三步，2,5-二甲基苯乙酸的制备
将上述第二步得到的有机层和70％硫酸水溶液100克(0.7mol)，依次加入500ml四口瓶中，升温到120-130℃，保温反应8h。GC检测反应原料2,5-二甲基苯乙腈反应完全。反应完毕，冷却至室温后，采用对二甲苯萃取，有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤后直接进行下步反应。
第四步，2,5-二甲基苯乙酰氯的制备
将第三步中过滤后得到的有机层，加入500mL四口瓶中，升温到60-70℃，滴加氯化亚砜35克(0.3mol)。滴加完毕，保温反应8h，GC甲醇衍生法测定反应原料2,5-二甲基苯乙酸反应完全。反应完毕，水泵减压真空浓缩除去对二甲苯，接着更换至油泵在真空2mmHg下，收集81-84℃馏分36.2克，气相色谱检测2,5-二甲基苯乙酰氯(甲醇衍生法)纯度99.34％，四步总收率70.1％。
实施例4：
第一步，2,5-二甲基苄氯的制备
在配有冷凝器、温度计和滴加漏斗的500mL四口瓶中，依次加入对二甲苯54克(0.5mol)、37％浓盐酸200克(2.0mol)、苄基三乙基氯化铵2.3克(0.01mol)，搅拌下加热到50℃，滴加浓度为37-40％甲醛水溶液35克(0.4mol)，滴毕，升温到80℃，保温反应8h。降温到50℃以下，分层后有机层用水洗至中性，直接进行下步反应。
第二步，2,5-二甲基苯乙腈的制备
将上述第一步得到的有机层、四丁基溴化胺2克(0.006mol)和18％氰化钠水溶液100克(0.4mol)，依次加入至500mL四口瓶中，升温到60-65℃，保温反应3h，GC检测2.5-二甲基苄氯反应完全。分出有机层，有机层水洗至中性，直接进行下步反应。
第三步，2,5-二甲基苯乙酸的制备
将上述第二步得到的有机层依次加入30％盐酸水溶液100克(0.8mol)、冰乙酸30克(0.5mol)，依次加入500mL四口瓶中，升温到110-1115℃，保温反应10h。GC检测反应原料2,5-二甲基苯乙腈反应完全。反应完毕，冷却至室温后，采用对二甲苯萃取，有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤后直接进行下步反应。
第四步，2,5-二甲基苯乙酰氯的制备
将第三步中过滤后得到的有机层，加入500mL四口瓶中，升温到60-70℃，滴加氯化亚砜35克(0.3mol)。滴加完毕，保温反应10h，GC甲醇衍生法测定反应原料2,5-二甲基苯乙酸反应完全。反应完毕，水泵减压真空浓缩除去对二甲苯，接着更换至油泵在真空5mmHg下，收集84-87℃馏分37.3克，气相色谱检测2,5-二甲基苯乙酰氯(甲醇衍生法)纯度99.05％，四步总收率72.3％。
实施例5：
第一步，2,5-二甲基苄氯的制备
在配有冷凝器、温度计和滴加漏斗的1L四口瓶中，依次加入对二甲苯108克(1mol)、37％浓盐酸360克(3.6mol)、苄基三乙基氯化铵4.5克(0.02mol)，搅拌下加热到50℃，滴加浓度为37-40％甲醛水溶液65克(0.8mol)，滴毕，升温到80℃，保温反应10h。降温到50℃以下，分层后有机层用水洗至中性，直接进行下步反应。
第二步，2,5-二甲基苯乙腈的制备
将上述第一步得到的有机层、四丁基溴化胺5克(0.015mol)和20％氰化钠水溶液180克(0.7mol)，依次加入至500mL四口瓶中，升温到60-65℃，保温反应4h，GC检测2.5-二甲基苄氯反应完全。分出有机层，有机层水洗至中性，直接进行下步反应。
第三步，2,5-二甲基苯乙酸的制备
将上述第二步得到的有机层，60％硫酸水溶液250克(1.5mol)和冰乙酸50克(0.8mol)，依次加入500mL四口瓶中，升温到120-130℃，保温反应10h。GC检测反应原料2,5-二甲基苯乙腈反应完全。反应完毕，冷却至室温后，采用对二甲苯萃取，有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤后直接进行下步反应。
第四步，2,5-二甲基苯乙酰氯的制备
将第三步中过滤后得到的有机层，加入500mL四口瓶中，升温到60-70℃，滴加氯化亚砜70克(0.6mol)。滴加完毕，保温反应9h，GC甲醇衍生法测定反应原料2,5-二甲基苯乙酸反应完全。反应完毕，水泵减压真空浓缩除去对二甲苯，接着更换至油泵在真空5mmHg下，收集84-87℃馏分39.5克，气相色谱检测2,5-二甲基苯乙酰氯(甲醇衍生法)纯度99.43％，四步总收率76.6％。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.一种2,5-二甲基苯乙酰氯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以对二甲苯为原料，依次经过氯甲基化、氰化、水解和酰氯化反应，得到2,5-二甲基苯乙酰氯；采用反应方程式表示如下：
Figure FDA0002325022820000011
2.根据权利要求1所述2,5-二甲基苯乙酰氯的制备方法，其特征在于：所述氯甲基化反应为，将对二甲苯、盐酸溶液和催化剂混合后，加入甲醛反应，得到2,5-二甲基苄氯的对二甲苯溶液；所述氰化反应为，将2,5-二甲基苄氯的对二甲苯溶液，在催化剂存在下，加入氰化钠/氰化钾水溶液反应，后处理得到2,5-二甲基苯乙腈的对二甲苯溶液；所述水解反应为，将2,5-二甲基苯乙腈的对二甲苯溶液加入到酸性水溶液中，得到2,5-二甲基苯乙酸的对二甲苯混合溶液。
3.根据权利要求2所述2,5-二甲基苯乙酰氯的制备方法，其特征在于：所述氯甲基化反应中，盐酸溶液浓度为20-37％；甲醛选自多聚甲醛或甲醛水溶液，甲醛水溶液浓度为20-40％；甲醛加入温度为20-80℃，反应温度为50-100℃。
4.根据权利要求2所述2,5-二甲基苯乙酰氯的制备方法，其特征在于：所述催化剂选自18-冠-6、15-冠-5、四丁基溴化胺、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述2,5-二甲基苯乙酰氯的制备方法，其特征在于：所述氯甲基化反应中，对二甲苯、盐酸与甲醛摩尔比为1:1-10:0.1-1.0。
6.根据权利要求2所述2,5-二甲基苯乙酰氯的制备方法，其特征在于：所述腈化反应中，反应过程控温20-90℃，氰化钠/氰化钾水溶液浓度为10-50％。
7.根据权利要求2所述2,5-二甲基苯乙酰氯的制备方法，其特征在于：所述水解反应中，酸选自硫酸、盐酸、硝酸、甲酸、乙酸或丙酸中的一种或多种，质量分数为30-70％；反应温度为90-160℃。
8.根据权利要求8所述2,5-二甲基苯乙酰氯的制备方法，其特征在于：所述水解反应中，2,5-二甲基苯乙腈与酸摩尔比为1:1-8。
9.根据权利要求1所述2,5-二甲基苯乙酰氯的制备方法，其特征在于：酰氯化反应为，将2,5-二甲基苯乙酸的对二甲苯混合溶液与氯化亚砜反应，处理后得到2,5-二甲基苯乙酰氯。
10.根据权利要求1-9任意一项所述2,5-二甲基苯乙酰氯的制备方法，其特征在于：酰氯化反应后处理方法为，先用水泵蒸馏除去对二甲苯和部分过量氯化亚砜，再用油泵减压蒸馏，控制压力2-10mmHg，收集78-82℃馏分。
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