背景技术
2,4,6-三甲基苯乙酰氯是一种有机合成中间体,全球市场的消耗量主要集中在欧美,日本,韩国等一些发达国家和地区,主要应用于有机产品的合成,在医药、染料方面也有着重要的应用。总的市场年需求量大。该产品2009年的全球需求在500吨以上。例如中国专利200810060254公开了一种螺甲螨酯的制备方法,就是以2,4,6-三甲基苯乙酰氯为主要原料。
在CN101633607 A中公开一种氟取代萘酚的合成方法,其中涉及将氟取代的苯乙酸经酰卤化形成氟取代的苯乙酰卤,然后进行后续反应形成目标产物。目前还没有发现产业规模实施的直接由2,4,6-三甲基苯乙酸制备2,4,6-三甲基苯乙酰氯的工艺方法。
另外,作为形成2,4,6-三甲基苯乙酰氯所需的2,4,6-三甲基苯乙酸既可以是市售产品,也可以生产自制获得。现有生产2,4,6-三甲基苯乙酸的路线主要有3条:
(1)氰基水解法,以甲醛、三甲苯、氯化氢气体为原料;
(2)甲磺酸酯法,以正丁氧羰基甲基甲磺酸酯和三甲苯为原料;
(3)3-二氯丙烯法,以1,3-二氯丙烯和三甲苯为原料。
但这些合成工艺都存在有待改进之处,例如,方法1由于后续处理精馏较困难,同时反应生成的大量氰氢酸造成安全隐 患较大;方法2的三废较大,不符合当今环保政策,生产成本较高,不适宜工业化生产;方法3反应中产生的臭氧化物容易发生爆炸,生产很难控制。
《浙江化工》,41(11),2010年发表的“2,4,6-三甲基苯乙氰合成2,4,6-三甲基苯乙酸”中,以2,4,6-三甲基苯乙氰为原料,经过催化剂的加入,反应温度、反应时间、原料配比的选择,以及不同溶剂的复配等实验,确定反应条件来合成2,4,6-三甲基苯乙酸。
《FINE CHEMICAL INTERMEDIATES》,41(4),2011年报
“2,4,6-三甲基苯乙酸的合成新方法”,以2,4,6-三甲基苯甲醛为原料,通过相转移催化反应在水-氯仿体系中先合成α-羟基-2,4,6-三甲基苯乙酸,收率52%;再通过次磷酸还原α-羟基-2,4,6-三甲基苯乙酸,得到最终产物2,4,6-三甲基苯乙酸(收率91%)。
因此,仍然需要一种改进的合成2,4,6-三甲基苯乙酰氯的工艺,以期在低成本、节能环保的情况下以高收率获得满足市场要求的合格产品,适合大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够合成高品质2,4,6-三甲基苯乙酰氯的工艺方法。
本发明人研究发现,以2,4,6-三甲基苯乙酸为起始原料,通过酰化可以直接获得2,4,6-三甲基苯乙酰氯。
具体而言,本发明提供一种合成2,4,6-三甲基苯乙酰氯的工艺,包括以下步骤:
步骤A,在反应釜中投入氯化亚砜、催化剂、分批投入2,4,6-三甲基苯乙酸,控制温度进行反应,所述催化剂为N,N-二甲基 甲酰胺;和
步骤B,反应结束后,在蒸馏釜中升温蒸馏(高真空),采集最终产品。
根据本发明,所采用的2,4,6-三甲基苯乙酸既可以是原料,由市售购得,也可以是按照特定方法合成制得的中间产物,例如从均三甲苯出发,经过氯甲基化反应形成2,4,6-三甲基氯苄,经过氰基化反应形成2,4,6-三甲基苯乙腈,然后再经水解反应等步骤形成2,4,6-三甲基苯乙酸,后者继续进行本发明前述方法步骤,最终获得2,4,6-三甲基苯乙酰氯。
因此,本发明另一方面提供一种合成2,4,6-三甲基苯乙酰氯的工艺,包括以下步骤:
步骤1),以均三甲苯、甲醛、浓盐酸为原料进行氯甲基化反应,反应结束后加入甲苯萃取,洗涤后得到2,4,6-三甲基氯苄的甲苯溶液;
步骤2),以2,4,6-三甲基氯苄的甲苯溶液、氰化钠为原料,加入相转移催化剂,加热回流进行氰基化反应,反应结束后加入水进行洗涤,油相蒸馏回收甲苯、均三甲苯,再经过精馏得到2,4,6-三甲基苯乙腈;
步骤3),2,4,6-三甲基苯乙腈经水解,离心获得2,4,6-三甲基苯乙酸粗品,任选经碱溶、洗涤、过滤、酸化、离心、干燥,得到精制的2,4,6-三甲基苯乙酸,任选进行重结晶进一步提纯;
步骤A,在反应釜中投入氯化亚砜、催化剂、分批投入2,4,6-三甲基苯乙酸,控制温度进行反应,所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺;和
步骤B,反应结束后,在蒸馏釜中升温蒸馏(高真空),采集最终产品。
以下具体描述本发明。
在本发明的步骤1中,以均三甲苯、甲醛、浓盐酸为原料进行氯甲基化反应,反应结束后加入甲苯萃取,洗涤后得到2,4,6-三甲基氯苄的甲苯溶液。
根据本发明,该步骤中使用的甲醛可以是35~40%,优选37%的甲醛水溶液。
进行氯甲基化反应时,先将浓盐酸,如浓度37%的盐酸置于反应器内,然后加入均三甲苯,然后在55~58℃下加入甲醛,优选采取滴加方式,在50~90℃,优选60~80℃,更优选65~75℃下反应,检验反应进行程度,经历一段时间反应完全后,将反应液冷却,优选降低到室温,或者10~18℃,优选12~15℃的低温下,获得含有2,4,6-三甲基氯苄的溶液。
均三甲苯与甲醛的(摩尔)投料比为:1∶1.02~1.30,优选1∶1.05~1.20,更优选1∶1.08~1.15,最佳为1∶1.1。
本发明人研究发现,在2,4,6-三甲基氯苄进行后续氰基化反应时,不同的反应溶剂体系具有重要影响,而含有甲苯的溶剂或溶剂混合物是该反应最适合的溶剂体系。
因此,在步骤1中,氯甲基化反应结束后加入甲苯进行萃取,洗涤后得到2,4,6-三甲基氯苄的甲苯溶液。
在本发明的步骤2中,以2,4,6-三甲基氯苄的甲苯溶液、氰化钠为原料,加入相转移催化剂,加热回流进行氰基化反应,反应结束后加入水进行洗涤,油相蒸馏回收甲苯、均三甲苯,再经过精馏得到2,4,6-三甲基苯乙腈。
氰化钠可以固体形式或水溶液形式加入反应容器中,待氰化钠溶解后,加入2,4,6-三甲基氯苄的甲苯溶液和相转移催化 剂。
本发明的反应体系中存在有机溶剂,如甲苯和均三甲苯,也存在水,而且还存在无机盐,如氰化钠以及氰基化反应产生的氯化钠,因此是非均相有机反应。如果不采用相转移催化剂,则反应速度通常很慢,而且收率低,反应不完全。
为了克服可溶于水相而不溶于有机相的离子型反应物与可溶于有机溶剂中的有机底物无法接触,反应进行得很慢的缺陷,根据本发明,采用相转移催化剂,可以与水相中的离子所结合,并利用自身对有机溶剂的亲和性,将水相中的反应物转移到有机相中,促使反应发生,避免两相相互隔离,从而实现充分反应。
所述相转移催化剂可以是常规类型的相转移催化剂,如聚醚类,如链状聚乙二醇,链状聚乙二醇二烷基醚;环状冠醚类,如18冠6、15冠5、环糊精等;季铵盐类,如苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三正丁基溴化铵等;叔胺类,吡啶,三丁胺等;季铵碱类,其碱性与氢氧化钠相近,易溶于水,具有强吸湿性;季膦盐类。本发明优选采用季铵盐类,如四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三正丁基溴化铵。
2,4,6-三甲基氯苄与氰化钠的(摩尔)投料比为1∶1.02~1.50,优选1∶1.05~1.30,更优选1∶1.08~1.25,最佳为1∶1.10~1.20;
2,4,6-三甲基氯苄与相转移催化剂的(重量)投料比为100∶0.3~6.0%,优选100∶0.5~5.0%,优选100∶1.0~4.0%,更优选100∶20~30%。
根据本发明,氰基化反应在加热回流下进行,为此,将温度升高到60~80℃,优选65~75℃,更优选68~72℃,然后在此温度保温范围一段时间,可以是3至10小时,优选5至8小时,更优选6至7小时。
在较高温度下反应有利于生成的氯化钠溶于水中,反应结束后再加入水,进行搅拌洗涤,静置分层后,将含有有机相的油层蒸馏回收甲苯、均三甲苯,再经过精馏得到2,4,6-三甲基苯乙腈,为白色结晶状固体。
蒸馏获得的甲苯可以作为溶剂直接用于该步骤2中,而蒸馏获得的均三甲苯最好在纯化后套用于步骤1中,从而避免其他溶有的少量反应原料和产物对步骤1带来负面影响。
根据本发明,经步骤1和2后,中间体2,4,6-三甲基苯乙腈的含量一般可以达到98.5%以上,甚至达到98.8%以上,m.p.为79.0~80.1℃。
在本发明的步骤3中,2,4,6-三甲基苯乙腈经水解,离心获得2,4,6-三甲基苯乙酸粗品,任选经碱溶、洗涤、过滤、酸化、离心、干燥,得到精制的2,4,6-三甲基苯乙酸,任选进行重结晶进一步提纯。
所述水解优选为酸性水解,可以采用常规的无机酸,如盐酸、硫酸、磷酸等,优选盐酸和硫酸,可以使用中等浓度的酸,如1M~5M,优选2M~3M的盐酸,或者30~80%,优选40~70%,更优选50~60%的硫酸。酸性水解可以在升高的温度下进行,温度可以为80~150℃,优选100~130℃,更优选110~120℃。酸性水解时间可以为数小时,例如3~10小时,优选4~8小时,更优选5~6小时。
2,4,6-三甲基苯乙腈与酸的(重量)投料比为1∶3~10, 优选1∶4~9,优选1∶5~8,更优选1∶6~7。
水解反应结束后将反应液冷却,离心,获得2,4,6-三甲基苯乙酸粗品,该粗品可以直接用于随后的酰化步骤。任选还可以对水解粗产物进一步纯化。为此,2,4,6-三甲基苯乙酸粗品经碱溶、洗涤、过滤或离心、酸化、过滤或离心、干燥,得到精制的2,4,6-三甲基苯乙酸。
具体而言,将反应液冷却至30~60℃,优选冷却至40~50℃,离心获得2,4,6-三甲基苯乙酸粗品。然后可选地,在搅拌下加入碱性水溶液,例如氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液,然后在室温或更低温度,如10~18℃,优选12~15℃下继续搅拌、洗涤,过滤或离心分离,然后进行酸化,例如加入常规的无机酸,如盐酸、硫酸、磷酸等,优选盐酸和硫酸,优选加入与酸性水解时相同的酸,但浓度可以低于酸性水解时采用的浓度,如0.1M~2M,优选0.2M~1M的盐酸,或者10~50%,优选20~40%,更优选30~35%的硫酸。搅拌一段时间后,过滤或离心分离,滤饼用水洗涤,烘干或晾干,得到精制的2,4,6-三甲基苯乙酸,为白色粉末状固体。任选地,可以再用甲苯对2,4,6-三甲基苯乙酸进行重结晶,获得白色结晶的2,4,6-三甲基苯乙酸。
根据本发明,如上处理方式使得2,4,6-三甲基苯乙腈转化率高,产物2,4,6-三甲基苯乙酸中残留的2,4,6-三甲基苯乙腈含量极低,相应地,也降低了最终产物中2,4,6-三甲基苯乙腈的残留量。
在本发明的步骤A中,在反应釜中投入氯化亚砜、催化剂、分批投入2,4,6-三甲基苯乙酸,控制温度进行反应,所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺。
本发明人发现,该步骤中,催化剂N,N-二甲基甲酰胺能够有效催化2,4,6-三甲基苯乙酸与氯化亚砜之间进行的酰化,使得该反应能够以较快速度进行。
2,4,6-三甲基苯乙酸与氯化亚砜的(摩尔)投料比为1∶1.02~1.80,优选1∶1.05~1.50,更优选1∶1.1~1.30,最佳为1∶1.2。
2,4,6-三甲基苯乙酸与催化剂N,N-二甲基甲酰胺的(重量)投料比为100∶0.3~3,优选为100∶0.5~2,更优选为100∶0.8~1.5。
对于该酰化反应而言,控制温度对于目标产物的选择性很重要。根据本发明,温度被控制在10~50℃的范围内,优选温度范围为12~40℃,更优选为15~30℃。
通过选择合适的催化剂以及控制反应温度,极大降低了其他位置氯化的可能性,因而α-氯代产物以及苯环上其他位置被氯代的异构体含量很低,也相应降低了最终产物中这些氯化产物的含量。
在本发明的步骤B中,反应结束后,在蒸馏釜中升温蒸馏(高真空),采集最终产品。
根据本发明,蒸馏时的温度升高到150~200℃,优选160~190℃,更优选170~180℃。真空度越高越好,一般控制真空度≤8mmHg,优选≤5mmHg,更优选≤3mmHg,最佳≤2mmHg。
作为酰化的副产物,盐酸和二氧化硫可以被回收,并用来制备亚硫酸钠,不但避免了三废,而且也解决了环保问题。
需要指出的是,本发明可以先按以上步骤1至3制备2,4,6-三甲基苯乙酸,然后再进行酰化,也可以用市售的2,4,6-三甲 基苯乙酸为原料,直接制备2,4,6-三甲基苯乙酰氯。后一种情况下,一定程度上简化了反应步骤,工艺更简单。即使从对三甲苯开始,经步骤1至3和A至B制备2,4,6-三甲基苯乙酰氯,相对于传统的合成路线,也优化了工艺条件,相应地也节省了成本。
上述实施方案所得的2,4,6-三甲基苯乙酰氯成品为黄色至浅红色液体,含量≥98.0%,2,4,6-三甲基苯乙腈含量≤0.5%。
本发明从根本上改变了2,4,6-三甲基苯乙酰氯合成工艺复杂、产品收率和纯度低的现状,解决了其面临的品质不高难题。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化实施的优点。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容,但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
将2400mL浓度37%的盐酸和486g(4mol)均三甲苯置于反应器内,然后在温度为55~58℃下滴加347.6g(4.4mol)浓度37%的甲醛水溶液,在温度为65~75℃下反应,用GC检验反应进行程度,待反应完全后,将反应液冷却至室温,获得含有2,4,6-三甲基氯苄的溶液。然后加入甲苯萃取,洗涤后得到2,4,6-三甲基氯苄的甲苯溶液,2,4,6-三甲基氯苄收率达90%左右。
将199.98g(3.96mol)氰化钠加入反应器中,搅拌使氰化钠溶解,然后加入16g相转移催化剂十二烷基三甲基氯化铵和如上获得的2,4,6-三甲基氯苄的甲苯溶液,在温度为68~72℃下加热回流进行氰基化反应,然后在此温度保温反应6至7小时。 反应结束后再加入水,进行搅拌洗涤,静置分层后,有机相的油层蒸馏回收甲苯、均三甲苯,再经过精馏得到2,4,6-三甲基苯乙腈,为白色结晶状固体,含量为98.8%,m.p.为79.0~80.1℃。将蒸馏获得的甲苯循环套用于该步骤中,蒸馏获得的均三甲苯在纯化后循环套用于之前的氯甲基化反应中。
在110~120℃的温度下,用60%硫酸使2,4,6-三甲基苯乙腈水解5~6小时,水解结束后将反应液冷却至40~50℃,离心,获得2,4,6-三甲基苯乙酸粗品,在搅拌下加入1M氢氧化钠水溶液,然后在12~15℃的温度下继续搅拌、洗涤,过滤,然后加入40%硫酸,搅拌,过滤,滤饼用水洗涤,烘干,得到白色粉末状固体,再用甲苯对其进行重结晶,获得白色结晶的2,4,6-三甲基苯乙酸。
在反应釜中投入氯化亚砜、催化剂N,N-二甲基甲酰胺,分批投入如上获得的2,4,6-三甲基苯乙酸,在温度为25~30℃下进行酰化反应。
反应结束后,将温度升高到170~175℃,控制真空度为2mmHg,在蒸馏釜中进行高真空蒸馏,回收盐酸和二氧化硫后,采集最终的2,4,6-三甲基苯乙酰氯成品,为黄色至浅红色液体,含量为98.5%,经GC分析,其2,4,6-三甲基苯乙腈含量≤0.5%。
实施例2
将2400mL浓度37%的盐酸和486g(4mol)均三甲苯置于反应器内,然后在温度56~58℃下滴加379.2g(4.8mol)浓度37%的甲醛水溶液,在温度为60~70℃下反应,用GC检验反应进行程度,待反应完全后,将反应液冷却至室温,获得含有2,4,6-三甲基氯苄的溶液。然后加入甲苯萃取,洗涤后得到2,4,6- 三甲基氯苄的甲苯溶液。
将202g(4mol)氰化钠加入反应器中,搅拌使氰化钠溶解,然后加入14g相转移催化剂十六烷基三正丁基溴化铵和如上获得的2,4,6-三甲基氯苄的甲苯溶液,在温度为69~73℃下加热回流进行氰基化反应,然后在此温度保温反应8至9小时。反应结束后再加入水,进行搅拌洗涤,静置分层后,有机相的油层蒸馏回收甲苯、均三甲苯,再经过精馏得到2,4,6-三甲基苯乙腈,为白色结晶状固体,含量为98.6%,m.p.为79.1~80.2℃。将蒸馏获得的甲苯循环套用于该步骤中,蒸馏获得的均三甲苯在纯化后循环套用于之前的氯甲基化反应中。
在112~121℃的温度下,用65%硫酸使2,4,6-三甲基苯乙腈水解6~7小时,水解结束后将反应液冷却至40~50℃,离心,获得2,4,6-三甲基苯乙酸粗品,在搅拌下加入1M氢氧化钠水溶液,然后在12~15℃的温度下继续搅拌、洗涤,过滤,然后加入40%硫酸,搅拌,过滤,滤饼用水洗涤,烘干,得到白色粉末状固体,再用甲苯对其进行重结晶,获得白色结晶的2,4,6-三甲基苯乙酸。
在反应釜中投入氯化亚砜、催化剂N,N-二甲基甲酰胺,分批投入如上获得的2,4,6-三甲基苯乙酸,在温度为27~32℃下进行酰化反应。
反应结束后,将温度升高到173~176℃,控制真空度为2.5mmHg,在蒸馏釜中进行高真空蒸馏,回收盐酸和二氧化硫后,采集最终的2,4,6-三甲基苯乙酰氯成品,为黄色至浅红色液体,含量为98.6%,经GC分析,其2,4,6-三甲基苯乙腈含量≤0.5%。
实施例3
将2400mL浓度37%的盐酸和486g(4mol)均三甲苯置于反应器内,然后在温度55~57℃下滴加363.4g(4.6mol)浓度37%的甲醛水溶液,在温度为68~72℃下反应,用GC检验反应进行程度,待反应完全后,将反应液冷却至室温,获得含有2,4,6-三甲基氯苄的溶液。然后加入甲苯萃取,洗涤后得到2,4,6-三甲基氯苄的甲苯溶液。
将218.16g(4.32mol)氰化钠加入反应器中,搅拌使氰化钠溶解,然后加入12g相转移催化剂十四烷基三甲基氯化铵和如上获得的2,4,6-三甲基氯苄的甲苯溶液,在温度为65~68℃下加热回流进行氰基化反应,然后在此温度保温反应6至7小时。反应结束后再加入水,进行搅拌洗涤,静置分层后,有机相的油层蒸馏回收甲苯、均三甲苯,再经过精馏得到2,4,6-三甲基苯乙腈,为白色结晶状固体,含量为98.7%,m.p.为79.1~80.1℃。将蒸馏获得的甲苯循环套用于该步骤中,蒸馏获得的均三甲苯在纯化后循环套用于之前的氯甲基化反应中。
在115~123℃的温度下,用60%硫酸使2,4,6-三甲基苯乙腈水解5~6小时,水解结束后将反应液冷却至40~50℃,离心,获得2,4,6-三甲基苯乙酸粗品,在搅拌下加入1M氢氧化钠水溶液,然后在12~15℃的温度下继续搅拌、洗涤,过滤,然后加入40%硫酸,搅拌,过滤,滤饼用水洗涤,烘干,得到白色粉末状固体,再用甲苯对其进行重结晶,获得白色结晶的2,4,6-三甲基苯乙酸。
在反应釜中投入氯化亚砜、催化剂N,N-二甲基甲酰胺,分批投入如上获得的2,4,6-三甲基苯乙酸,在温度为27~31℃下进行酰化反应。
反应结束后,将温度升高到165~173℃,控制真空度为3mmHg,在蒸馏釜中进行高真空蒸馏,回收盐酸和二氧化硫后, 采集最终的2,4,6-三甲基苯乙酰氯成品,为黄色至浅红色液体,含量为98.6%,经GC分析,其2,4,6-三甲基苯乙腈含量≤0.5%。
实施例4
将2400mL浓度37%的盐酸和486g(4mol)均三甲苯置于反应器内,然后在温度为55~57℃下滴加347.6g(4.4mol)浓度37%的甲醛水溶液,在温度为65~75℃下反应,用GC检验反应进行程度,待反应完全后,将反应液冷却至室温,获得含有2,4,6-三甲基氯苄的溶液。然后加入甲苯萃取,洗涤后得到2,4,6-三甲基氯苄的甲苯溶液。
将212.1g(4.2mol)氰化钠加入反应器中,搅拌使氰化钠溶解,然后加入15g相转移催化剂十六烷基三正丁基溴化铵和如上获得的2,4,6-三甲基氯苄的甲苯溶液,在温度为68~72℃下加热回流进行氰基化反应,然后在此温度保温反应6至7小时。反应结束后再加入水,进行搅拌洗涤,静置分层后,有机相的油层蒸馏回收甲苯、均三甲苯,再经过精馏得到2,4,6-三甲基苯乙腈,为白色结晶状固体,含量为98.9%,m.p.为79.1~80.2℃。将蒸馏获得的甲苯循环套用于该步骤中,蒸馏获得的均三甲苯在纯化后循环套用于之前的氯甲基化反应中。
在110~120℃的温度下,用60%硫酸使2,4,6-三甲基苯乙腈水解5~6小时,水解结束后将反应液冷却至40~50℃,离心,获得2,4,6-三甲基苯乙酸粗品,在搅拌下加入1M氢氧化钠水溶液,然后在12~15℃的温度下继续搅拌、洗涤,过滤,然后加入40%硫酸,搅拌,过滤,滤饼用水洗涤,烘干,得到白色粉末状固体,再用甲苯对其进行重结晶,获得白色结晶的2,4,6-三甲基苯乙酸。
在反应釜中投入氯化亚砜、催化剂N,N-二甲基甲酰胺,分批投入如上获得的2,4,6-三甲基苯乙酸,在温度为28~33℃下进行酰化反应。
反应结束后,将温度升高到168~172℃,控制真空度为2mmHg,在蒸馏釜中进行高真空蒸馏,回收盐酸和二氧化硫后,采集最终的2,4,6-三甲基苯乙酰氯成品,为黄色至浅红色液体,含量为98.7%,经GC分析,其2,4,6-三甲基苯乙腈含量≤0.5%。
实施例5
以市售的白色结晶2,4,6-三甲基苯乙酸为原料进行制备。首先在反应釜中投入氯化亚砜、催化剂N,N-二甲基甲酰胺,分批投入市售的2,4,6-三甲基苯乙酸,在温度为30~35℃下进行酰化反应。
反应结束后,将温度升高到170~175℃,控制真空度为2mmHg,在蒸馏釜中进行高真空蒸馏,回收盐酸和二氧化硫后,采集最终的2,4,6-三甲基苯乙酰氯成品,为黄色至浅红色液体,含量为98.5%。
应该理解,虽然本发明结合实例进行了详细的说明,但上述说明旨在举例说明,而不以任何方式限制其发明内容。对本领域技术人来说,基于本文的说明可以最大程度地利用本发明,并可在没有脱离本发明的权利要求范围或精神内进行多种修改或修饰。本申请所引用的各个参考文献,在此全文引入作为参考。