CN102976993A - 一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法。本发明主要解决现有合成方法中存在的反应过程杂乱、反应产物不易提纯和原料偏贵的技术问题。本发明的技术方案：包括以下步骤：以叔丁胺和环氧氯丙烷为原料，依次通过环化反应、上乙酰基反应、脱乙酰基反应、得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。产品纯度较高，为白色固体。
Description
技术领域：
本发明涉及有机化学领域，具体是一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的新合成方法。
背景技术：
3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐是较为重要的常用药物中间体，对于3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备，文献报道的是以N-苄基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，氢化制得。但是氢化反应杂乱，不易纯化，最终产品的纯化是通过柱层析的方法（US2003/229226）。或者是以N，N-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，氢化制得。但是氢化反应的副产品（二苯甲烷）很难除去，最终产品的纯化也是用柱层析的方法（WO2003/106462），并且所使用的原料都比较偏贵，使产品的成本比较高。因此，发展一种成本低，容易操作的合成路线来制备3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，并且使该工艺能够大规模应用到生产上就成为本发明需要解决的关键问题。
发明内容：
本发明目的在于提供一种新的合成3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的方法，主要解决现有合成方法中存在的反应过程杂乱、反应产物不易提纯和原料偏贵的技术问题。
本发明的技术方案：一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的新合成方法，包括以下步骤：以叔丁胺和环氧氯丙烷为原料，依次通过环化反应、上乙酰基反应、脱乙酰基反应、得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。
本发明的具体合成工艺路线如下：
式中X为溴或氯。其中，
环化反应：氮气保护下以叔丁胺和环氧氯丙烷为原料，其摩尔比为1.1～1.5：1，在异丙醇溶液中，先室温反应24-48小时，再加入碳酸氢钠，其与环氧氯丙烷摩尔比为3～5:1，回流反应3-6小时，反应结束后，冷却至室温，过滤掉固体，母液浓缩溶剂异丙醇得到N-叔丁基-3-羟基氮杂环丁烷（3）；
上乙酰基反应：氮气保护下，以醋酐做溶剂，其体积为式（3）物重量的5倍，氯化锌或溴化锌做催化剂，在120～140℃，反应3-10小时；反应结束后，脱溶剂，然后加入水，用乙酸乙酯萃取，再用三氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠或硫酸镁干燥，脱溶剂，得到中间体N-乙酰基-3-乙酰氧基氮杂环丁烷（4）；
脱乙酰基反应：在1～30%盐酸水溶液中，回流反应4-10小时，脱干水后，加入甲醇和乙酸乙酯加热溶清，冷却重结晶得白色固体，真空干燥，得3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐（5）。所述的上乙酰基反应，是以醋酐做溶剂，溴化锌或氯化锌做催化剂，在120～140℃，反应3-10小时。反应结束后，脱溶剂，然后加入水，用乙酸乙酯萃取，再用三氯甲烷萃取。 有机相用硫酸钠或硫酸镁干燥，脱溶剂，得到中间体N-乙酰基-3-乙酰氧基氮杂环丁烷（4），产品是白色固体。核磁结果显示其结构正确，无明显杂质，三步总收率为30%左右。
本发明的有益效果：本发明的最大优势是使用了一条新的合成路线，避免了使用相对较贵的原料N，N-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷和钯碳，避免了相对较危险的加氢反应。产品纯度98%以上，总收率为30%左右。该工艺包含一些简单的反应，易于操作，对生产设备要求不高，由于使用了相对便宜的起始原料，所以，节约了生产成本。该工艺即适合工业大规模化生产，又适合实验室小批量制备。
本发明具有原料便宜、反应条件温和、操作简单、反应时间较短的特点，适合规模化工业生产。本发明使用了一种新的合成3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐路线，通过重结晶的方法，
附图说明：
图1是实施例1式5物的核磁结果图。
具体实施方式：
下述实施方式更好地说明本发明的内容。但本发明不局限于下述实施例。
实施例1：
1）环化反应：
在氮气保护下，往1.0 L三口反应瓶中加入叔丁胺（100.0 g，1.37 mol），异丙醇（500.0 mL）和环氧氯丙烷（115.0 g，1.24 mol）。然后在常温下搅拌反应24-48小时。 加入碳酸氢钠 （315.2 g，3.75 mol）。然后升温回流状态，搅拌反应3-6小时。降温，过滤，减压脱溶剂得到N-叔丁基-3-羟基氮杂环丁烷 (式3)（112.8 g，0.87 mol，纯度：99.0%，收率70.0%）。
2）上乙酰基反应：
在氮气保护下，往500.0 mL三口反应瓶中加入108.0 mL醋酐，然后分批加入式3物 （21.7 g，0.17 mol）。再加入氯化锌（10.0 g，0.075 mol）。在125～130℃反应3-10小时。减压脱醋酐得到N-乙酰基-3-乙酰氧基氮杂环丁烷(式4) (粗品38.5 g)，直接用于下一步。
3）脱乙酰基反应：
将式4物（粗品38.5 g）溶解在100.0 mL水中，用乙酸乙酯萃取，用三氯甲烷萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱干溶剂得粗品15.5 g。粗品中加入96.0 mL 25% HCl溶液，升温至90℃，搅拌反应4-10小时。减压脱干溶剂， 加入14.0 mL甲醇和12.0 mL乙酸乙酯，并加热溶清，然后在冷却重结晶得3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(式5)（白色固体，6.2 g，收率55%）。核磁结果见图1。
实施例2：
1）环化反应：
在氮气保护下，往1.0 L三口反应瓶中加入叔丁胺（108.8 g，1.49 mol），异丙醇（500.0 mL）和环氧氯丙烷（115.0 g，1.24 mol）。然后在常温下搅拌反应24-48小时。 加入碳酸氢钠（315.2 g，3.75 mol）。然后升温至回流状态，搅拌反应3-6小时。降温至常温，过滤，减压脱溶剂。脱干后得到N-叔丁基-3-羟基氮杂环丁烷 (式3)（115.0 g，0.89 mol，纯度：99.0%，收率71.4%）。
2）上乙酰基反应：
在氮气保护下，往500.0 mL三口反应瓶中加入108.0 mL醋酐，然后分批加入式3物（21.7 g，0.17 mol）。再加入氯化锌（8.0 g，0.060 mol）。然后在130～135℃反应3-10小时。减压脱醋酐，脱干后得到N-乙酰基-3-乙酰氧基氮杂环丁烷(式4)（粗品39.0 g），直接用于下一步。
3）脱乙酰基反应：
将式4物（粗品39.0 g）溶解在100.0 mL水中，用乙酸乙酯萃取，用三氯甲烷萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱干溶剂得粗品16.0 g。粗品中加入100.0 mL 20% HCl溶液，升温至95℃并搅拌反应4-10小时。减压脱干溶剂，加入14.0 mL甲醇和12.0 mL乙酸乙酯，并加热溶清。然后在冷却重结晶得3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(式5)（白色固体，6.0 g，收率53.2%）。
实施例3：
1）环化反应：
在氮气保护下，往1.0 L三口反应瓶中加入叔丁胺（127.0 g，1.74 mol），异丙醇（500.0 mL）和环氧氯丙烷（115.0 g，1.24 mol）。然后在常温搅拌反应24-48小时。加入碳酸氢钠（416.9g，4.96 mol）。然后升温至回流状态，搅拌反应3-6小时。降温至常温，过滤，减压脱溶剂。脱干后得到N-叔丁基-3-羟基氮杂环丁烷 (式3)（113.0 g，0.87 mol，纯度：99.5%，收率70.2%）。
2）上乙酰基反应：
在氮气保护下，往500.0 mL三口反应瓶中加入108.0 mL醋酐。然后分批加入式3物（21.7 g，0.17 mol），再加入氯化锌（10.0 g，0.075 mol）。在135～140℃反应3-10小时左右。减压脱醋酐。脱干后，可得N-乙酰基-3-乙酰氧基氮杂环丁烷(式4) (粗品39.7 g)，直接用于下一步。
3）脱乙酰基反应：
将式4物（粗品39.7 g）溶解在100.0 mL水中，用乙酸乙酯萃取，用三氯甲烷萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱干溶剂得粗品16.1 g。粗品中加入100.0 mL 20% HCl溶液，升温至95℃并搅拌反应4-10小时。减压脱干溶剂，加入14.0 mL甲醇和12.0 mL乙酸乙酯，并加热溶清。然后在冷却重结晶得3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(式5) (白色固体，5.8 g，收率51.5%）。
实施例4：
1）环化反应：
在氮气保护下，往1.0 L三口反应瓶中加入叔丁胺（135.8 g，1.86 mol），异丙醇（500.0 mL），和环氧氯丙烷（115.0 g，1.24 mol）。然后在常温下搅拌反应24-48小时。 加入碳酸氢钠（521.1 g，6.2 mol）。升温回流状态，搅拌反应3-6小时。降温至常温，过滤，减压脱溶剂。脱干后得到N-叔丁基-3-羟基氮杂环丁烷 (式3)（112.5 g，0.87 mol，纯度：99.8%，收率70.0%）
2）上乙酰基反应：
在氮气保护下，往500.0 mL三口反应瓶中加入108.0 mL醋酐。然后加入式3物（21.7 g，0.17 mol）。再加入氯化锌（12.0 g，0.090 mol）。在125～140℃反应3-10小时。减压脱醋酐。脱干后，可得N-乙酰基-3-乙酰氧基氮杂环丁烷(式4) (粗品41.0 g)，直接用于下一步。
3）脱乙酰基反应：
将式4物（粗品41.0 g）溶解在100.0 mL水中，用乙酸乙酯萃，用三氯甲烷萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱干溶剂得粗品16.0 g。加入105.0 mL 25% HCl溶液，升温至103℃并搅拌反应4-10小时。减压脱干溶剂， 加入14.0 mL甲醇和12.0 mL乙酸乙酯，并加热溶清。然后冷却重结晶得3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(式5)（白色固体， 6.0 g，收率53.2%）。
Claims (1)
1. 一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征是按以下步骤：
1）环化反应：氮气保护下以叔丁胺和环氧氯丙烷为原料，其摩尔比为
1.1～1.5：1，在异丙醇溶液中，先室温反应24-48小时，再加入碳酸氢钠，它与环氧氯丙烷摩尔比为3：1～5:1，回流反应3-6小时，反应结束后，冷却至室温，过滤掉固体，母液浓缩溶剂异丙醇得到N-叔丁基-3-羟基氮杂环丁烷（3）；
2）上乙酰基反应：氮气保护下，以醋酐做溶剂，其体积ml为式（3）物重量g的5倍，氯化锌或溴化锌做催化剂，在120～140℃，反应3-10小时；反应结束后，脱溶剂，然后加入水，用乙酸乙酯萃取，再用三氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠或硫酸镁干燥，脱溶剂，得到中间体N-乙酰基-3-乙酰氧基氮杂环丁烷（4）；
3）脱乙酰基反应：在1～30%盐酸水溶液中，回流反应4-10小时，脱干水后，加入甲醇和乙酸乙酯加热溶清，冷却重结晶得白色固体，真空干燥，得3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐（5）。
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| CN110683978A (zh) * | 2019-10-30 | 2020-01-14 | 西安医学院 | 一种3-腈基亚甲基氮杂环丁烷-1-碳酸叔丁酯的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010059393A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Serotonin receptor modulators |
-
2012
- 2012-11-08 CN CN2012104417039A patent/CN102976993A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010059393A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Serotonin receptor modulators |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| PARITOSH R. DAVE, ET AL.: "Acylative Dealkylation of N-tert-Butyl-3-substituted Azetidines: Facile Access to [1.1.0]Azabicyclobutane, 3-Hydroxyazetidinium Hydrochloride, and 3-Azetidinones", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 61, no. 16, 31 December 1996 (1996-12-31), pages 5453 - 5455, XP002562669, DOI: doi:10.1021/jo9602579 * |
| 李建伟: "L酸催化酯化反应机理的探索", 《工业催化》, vol. 14, 31 December 2006 (2006-12-31), pages 337 - 338 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110683978A (zh) * | 2019-10-30 | 2020-01-14 | 西安医学院 | 一种3-腈基亚甲基氮杂环丁烷-1-碳酸叔丁酯的制备方法 |
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