CN1213990C - 取代的对硝基二苯基醚类的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由含有如下通式I化合物或，根据需要，它们的盐与一种或多种异构体或其二硝化类似物的混合物中纯化通式I的化合物的方法，其中R1是氢或C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，它们可任意地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代；或COOR4、COR6、CONR4R5或CONHSO2R4；R4和R5分别表示氢或被一个或多个卤素原子任意取代的C1-C4烷基；R6是卤素原子或基团R4；R2是氢或卤素；和R3是C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，它们可任意地被一个或多个卤素原子取代；或卤素；该方法包括将混合物溶解在合适结晶溶剂中，由生成的结晶溶液中重结晶产物，其中结晶溶液含有不超过25%通式I化合物的负荷，和其中用于结晶冷却溶液的温度为不超过约30℃，其中在加入结晶溶剂后重结晶前，用具有酸性pH的水溶液洗涤结晶溶液至少一次。该方法尤其适用于纯化三氟羧草醚。
Description
本发明涉及用作除草剂或用作合成除草剂的中间体的二苯基醚化合物的纯化方法。更具体地说，本发明涉及由含有其它硝化异构体的混合物得到二苯基醚化合物的特定硝化异构体的方法。
在WO9710200中，现有技术公开了某些除草的硝基取代的二苯基醚的制备和纯化方法，它推断现有技术的方法用于工业规模不是特别令人满意，这是因为它们在过程中都有得到所需产物和其它硝化异构体的混合物的常见问题。二苯基醚化合物的硝化异构体通常非常难以彼此分离，其它异构体的数量在最终产物中通常过高不能满足除草剂的注册登记的要求。如果硝化产物是在除草剂合成中的中间体而不是所需的除草剂本身，则该问题更趋于复杂，这是因为硝化化合物的混合物意味着必须使用使硝化异构体令人满意地分离时所需量的更大量的其它试剂。因此，重要的是确保硝化过程产生含有最高可能比例的所需异构体的产物混合物。
在WO9710200中公开了由含有如下通式I化合物或，根据需要，它们的盐与一种或多种异构体或其二硝化类似物的混合物中纯化通式I的化合物的方法：
其中R1是氢或C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，它们可任意地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代；或COOR4、COR6、CONR4R5或CONHSO2R4；
R4和R5分别表示氢或被一个或多个卤素原子任意取代的C1-C4烷基；
R6是卤素原子或基团R4；
R2是氢或卤素；和
R3是C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，它们可任意地被一个或多个卤素原予取代；或卤素；
该方法包括将混合物溶解在合适的结晶溶剂中，由生成的结晶溶液中重结晶产物，其中结晶溶液含有不超过25％通式I化合物的负荷，用于结晶冷却溶液的温度为不超过约30℃。
在WO9710200和本说明书中，负荷定义为：
为计算结晶溶液的负荷，因此必须知道在产物混合物中存在的通式I的异构体的数量。
我们现在发现在WO9710200中描述的方法中增加其它步骤可明显提高纯化合物的收率。于是，在加入结晶溶剂之后但在重结晶之前，用具有酸性pH的水溶液洗涤结晶溶液至少一次。
本发明提供了由含有如下通式I化合物或，根据需要，它们的盐与一种或多种异构体或其二硝化类似物的混合物中纯化通式I的化合物的方法：
其中R1是氢或C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，它们可任意地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代；或COOR4、COR6、CONR4R5或CONHSO2R4；
R4和R5分别表示氢或被一个或多个卤素原子任意取代的C1-C4烷基；
R6是卤素原子或基团R4；
R2是氢或卤素；和
R3是C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，它们可任意地被一个或多个卤素原子取代；或卤素；
该方法包括将混合物溶解在合适的结晶溶剂中，由生成的结晶溶液中重结晶产物，其中结晶溶液含有不超过25％通式I化合物的负荷，用于结晶冷却溶液的温度为不超过约30℃；在加入结晶溶剂之后但在重结晶之前，用具有酸性pH的水溶液洗涤结晶溶液至少一次。
上述负荷的定义为：
通式I的纯化合物的收率随着洗涤次数的增加而增加。因此，通常需要洗涤结晶溶液最多到例如5次，例如两次或三次。
所有洗涤优选包含有机相体积的0.2-2.0倍，更优选约有机相体积的0.5倍。
洗涤优选在50-90℃，例如在约80℃的温度下进行。
我们还发现洗涤液的pH范围对能够获得通式I化合物的收率的多少是重要的，用于洗涤结晶溶液的水溶液优选具有4.5或以下的pH。
在本发明的优选实施方案中，结晶溶液用pH 3-3.8的水溶液，更优选pH 3.3-3.5的水溶液洗涤。
如果洗涤pH大于3.8，则会降低最终收率，这是因为在超过pH3.8时，在水溶液中存在盐的形成，在产物溶液中存在盐则趋向于抑制游离酸的结晶。如果洗涤溶液的pH低于3，在得到的纯化化合物的收率方面没有明显的改善，这是由于在含有通式I的化合物的粗溶液中存在可通过所述的洗涤过程除去的式(4)的杂质，随着洗涤pH的增加，除去该杂质的效率增加。
在本发明的另一优选实施方案中，结晶溶液用pH为3.0-4.5，例如pH3.5-4.5的水溶液洗涤，随后在pH＜2.0，例如pH1下进行再次洗涤。
在该实施方案中，使用较高pH的水溶液避免了将pH精确控制在3-3.8的困难，使用pH＜2.0的最终洗涤避免了较高pH的不利影响，将已形成的盐转化为游离酸。
在另一优选实施方案中，本发明的方法包括首先在pH＜2.0，例如pH1下洗涤，随后在pH3.0-4.5下进行一至三次洗涤，随后在pH＜2.0，例如pH1下进行最终洗涤。
pH＜2.0的洗涤液可通过使用无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸得到所需的pH制备，pH3.0-4.5的洗涤液可通过加入碱，如碱金属氢氧化物或碳酸盐或缓冲液，如pKa2-5的酸的盐，如甲酸盐/甲酸得到所需的pH制备。
由于pH控制的洗涤与杂质一起也带出了一些式I化合物，超过一次的洗涤导致式I化合物损失增加，但这已被除去杂质效果所大大补偿。
然而，出乎意料的是，如果pH控制的洗涤得到的水层的pH调节至合适的pH，然后用新鲜溶剂反萃取，可回收大多数(90-95％)式I化合物，而不含反萃取杂质(＜5％)。
因此，本发明提供了由含有如上所述的通式I化合物与一种或多种异构体或其二硝化类似物的混合物中纯化通式I的化合物的方法，该方法包括将混合物溶解在合适的结晶溶剂中，由生成的结晶溶液中重结晶产物，其中结晶溶液含有不超过25％通式I化合物的负荷，用于结晶冷却溶液的温度为不超过约30℃；其中，在加入结晶溶剂后重结晶之前，结晶溶液用具有酸性pH的水溶液洗涤至少一次，并用新鲜的结晶溶剂反萃取含水洗涤液。
得到的萃取物优选循环至结晶过程中。
如果进行多次pH控制的洗涤，在反萃取之前优选合并洗涤液。
用于反萃取的溶剂的体积不是关键，但该过程通常优选使用水相体积的0.2-3倍，优选水相体积的约0.5-1倍。
反萃取优选在50-90℃，例如约80℃的温度下进行，可以pH 3.2-4.2，优选pH3.5-3.8下进行。
在本发明的优选实施方案中，方法包括使用多次，优选两次至三次pH控制的洗涤，随后反萃取合并的洗涤液，通过该实施方案可得到约3-4％数量的附加收率。
反萃取如此有效非常出乎意料，因为技术人员无法预料它具有如此的选择性，这是由于在相反方向中，结晶溶剂与式I化合物的初始pH控制的洗涤是有选择性的(即对于杂质而不对式I的化合物)。
采用本发明的方法，可以得到纯度大于90％的产物。当产物是除草剂时这是明显的优点，因为登记注册通常要求非常高水平的纯度和最少杂质的活性组分。当所得到的产物是中间体和必须进行附加的步骤时，该优点更加突出。因为试剂与不需要的副产物反应而不会浪费。
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的饱和直链或支链烃链。实例包括甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正戊基和正己基。术语“C1-C4烷基”是C1-C6烷基的子集，是指含有至多4个碳原子的烷基。
术语“C2-C6链烯基”是指含有2-6个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃链。实例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基和己烯基。术语“C2-C4链烯基”是C2-C6链烯基的子集，是指含有至少4个碳原子的链烯基。
术语“C2-C6炔基”是指含有2-6个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃链。实例包括乙炔基、丙炔基和己炔基。术语“C2-C4炔基”是C2-C6炔基的子集，是指含有至少4个碳原子的炔基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，相应的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。
虽然本发明的方法可用于纯化任何通式I的化合物，但它尤其优选是R2是氯和R3是三氟甲基。尤其优选的通式I化合物是其中R1是COOH或CONHSO2CH3的化合物，这些化合物是5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-2’-硝基苯甲酸(三氟羧草醚)和5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-N-甲磺酰基-2’-硝基苯甲酰胺(氟黄胺草醚fomesafen)，它们都是有效的除草化合物。
在本发明中，通式I化合物特指4’-硝基异构体。
产物混合物中可能存在的其它组分包括如下通式的2’-硝基异构体：
6’-硝基异构体：
和二硝基异构体(1)和(2)：
其它不需要的副产物包括化合物(3)，它是作为在反应物中的杂质存在的异构体的硝化形成：
和化合物(4)：
尤其重要的是，所需通式I产物的纯化应除去所有，或基本上所有2’-硝基异构体，因为这是通过其它方法最难从产物中分离的异构体。此外，如果通式I的化合物用作其它反应的起始物料，其它硝化的异构体同样进行反应，这导致试剂的浪费。同样，2’-硝基异构体是尤其重要的杂质，因为它的许多反应产物同样难以从通式I的化合物的反应产物中分离。
当通式I的化合物经由烷基苯酚(如当通式I的化合物是三氟羧草醚或氟黄胺草醚时的间甲酚)开始的途径制备时趋向于存在式(4)的杂质。为此，虽然该途径使用了不太昂贵的起始物料和操作更经济，但在过去通常是可避免的，即通式I的化合物可替代着由3-羟基苯甲酸开始的途径制备。事实上，该途径已由US5446197和GB-A-2103214的发明人提出。在本发明的试验中使用的含有通式I的化合物的杂质混合物经3-烷基苯酚开始的途径制备，含有式(4)的杂质。
仅窄范围的溶剂适用于本发明，例如芳香烃类，例如二甲苯或二甲苯混合物，和卤代芳烃类，例如邻氯甲苯、对氯甲苯、三氟甲苯、3，4-二氯三氟甲苯、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯、氟苯、溴苯和2-氟甲苯。任何上述溶剂的混合物以及含有芳香烃溶剂和助溶剂的混合物也可适用，助溶剂可以是上述溶剂之一，但另外可选自更宽范围的溶剂，包括脂族烃、酯、醚、腈和卤代烃。
二甲苯被发现是用于本发明的尤其合适的溶剂，邻二甲苯比其它二甲苯或二甲苯的混合物可获得更好的效果。
结晶的最佳负荷根据所选择的溶剂可相当大地变化，但在任何情况下，不大于约25％。更常见的是，最佳负荷是8％-20％，对于许多溶剂，例如二甲苯，负荷可以是例如约15-20％，但少数溶剂需要降低负荷，甚至使用约8-10％的产物混合物的负荷。
虽然溶液冷却以进行有效结晶的温度可以高达30℃，但稍稍降低温度可明显增加产物的纯度。相当优选的是，溶液冷却以获得结晶的温度不超过20℃，优选约0-15℃，最佳范围为0-5℃。
影响产物纯度的另一个因素是在结晶后产物回收前混合物静置的时间长度。我们发现通式I的许多2’-硝基异构体在溶液中是亚稳的，趋向于缓慢结晶，在结晶后污染所需产物和降低它的纯度。因此，在由母液物理分离产物之前，优选在获得结晶温度后产物浆状物保持不超过约4小时，更优选低于2小时，最优选约1-2小时。
结晶过程可通过任何合适的方法进行，例如用通式I的纯化合物的结晶接种结晶溶液。有利的是接种分若干阶段进行，从结晶溶液仍是热的开始，当溶液冷却时加入其它的结晶。在某些情况下，结晶溶液的接种不是必须的，溶液的冷却将导致产物的结晶。
结晶之后可通过任何合适的方法由浆状物中分离产物，但过滤是常用的最方便的方法。
纯化的混合物可以是通式II的化合物硝化过程的粗产物：
其中R1、R2和R3是如通式I中所定义的。
可以使用任何常规硝化方法，如在GB-A-2103214中描述的硝化方法。
适用的方法中，硝化剂可以是硝酸或硝酸和硫酸的混合物，其它类型的硝化剂也可以使用。反应可在有机溶剂中进行，合适的溶剂包括卤代溶剂，例如二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(EDC)、氯仿、四氯乙烯(全氯乙烯)和3，4-二氯三氟甲苯(DCBTF)。此外，溶剂，例如乙酸、乙酐、乙腈、醚，例如四氢呋喃(THF)或二噁烷、环丁砜、硝基苯、硝基甲烷、液态二氧化硫或液态二氧化碳。优选在乙酐存在下进行反应，在这种情况下，乙酐与通式II的化合物的摩尔比优选为约1∶1-3∶1。反应温度可以为约-15-15℃，更通常为约-10-10℃。
在硝化反应后，必须从反应溶剂中除去粗产物，溶解在结晶溶剂中。这可通过用水洗涤以除去任何乙酐、乙酸或无机酸，随后完全汽提出反应溶剂、熔融产物混合物和将熔融物溶解在结晶溶剂中进行。此外，产物可由硝化溶剂中作为盐(例如钠盐)提取到水中，分离出溶剂用于循环。盐溶液可随后在热的重结晶溶剂存在下酸化以提取用于重结晶的产物。当酸化盐溶液时，我们发现调节pH至1或以下产生最佳效果。事实上，与其中盐溶液为pH3的相同方法相比，当盐溶液为pH1时，可增加收率约10％。其中不纯产物不被分离和其中由盐的水溶液直接得到纯产物的方法是尤其有用的，因为它简化了硝化反应后的加工步骤。它是其中必需分离含有纯化的化合物的粗湿浆状物的US5446197中描述方法的明显改进。
当硝化方法与这些加工步骤和本发明的纯化方法结合时，可以得到超过90％纯度的产物，收率超过70％。
在结晶溶剂中溶解粗产物的步骤可在初始的纯化步骤之前进行。该部分纯化包括除去反应溶剂以及用水和水混溶的极性溶剂的混合物处理得到的粗产物。
在实现部分纯化的一种方法中，任何乙酐可用水水解以得到乙酸，乙酸或由任何其它来源的乙酸可留在反应物中以用作极性溶剂。反应溶剂可随后通过蒸馏或蒸汽蒸馏除去，遗留含有一些乙酸的熔融粗产物，它可随后用附加数量的乙酸和水处理以有利于部分纯化过程而基本上不溶解所需的异构体。
此外，在洗涤和除去反应溶剂之后，硝化反应的粗产物可用极性溶剂和水的混合物处理以实现杂质和异构体的部分溶解，而基本上不损失所需产物，产物可随后通过过滤回收。在这种情况下，合适的极性溶剂包括溶剂，例如甲酸、乙酸、丙酸、甲醇、乙腈和丙酮。
极性溶剂与水的比例可以为约3∶7-7∶3，更优选为约2∶3-3∶2，在极性溶剂/水溶液中粗硝化异构体混合物的数量可以为按重量计约10-80％，优选约15％-30％。初始纯化步骤可在约10-60℃，更常见为约15-30℃的温度下进行。
初始纯化过程，例如上述的方法导致粗硝化产物的质量由约70％浓度(例如按重量计70％的通式I的所需异构体)提高至80％浓度。初始纯化步骤之后的硝化过程和本发明的纯化过程是高收率的，所需异构体的收率大于90％，通常大于95％，尤其在采用含水酸性洗涤液的反萃取情况下。
除本身作为除草剂之外，三氟羧草醚还可用作合成氟黄胺草醚的中间体。三氟羧草醚可转化为它的酰氯，并随后与甲磺酰胺反应得到氟黄胺草醚。该两个步骤可通过常规方法进行，例如EP-A-0003416中所述。当用纯三氟羧草醚进行该方法时，由于与甲磺酰胺的反应方法是昂贵的，这是尤其有利的，十分合乎需要的是不会由于磺酰胺化不需要的硝基异构体生成不需要的氟黄胺草醚的异构体而浪费试剂。
本发明因此提供了合成纯三氟羧草醚，随后将其转化为纯氟黄胺草醚的途径。
如上所述，本发明的纯化过程的优点之一是它可用于纯化间甲酚和3，4-二氯三氟甲苯(DCBTF)制备的三氟羧草醚。如上所述，与另一种起始物料3-羟基苯甲酸相比，间甲酚是不太贵的，但由间甲酚开始的途径趋向于生成用作除草剂或用作其它化合物，例如氟黄胺草醚的中间体的纯度不足的三氟羧草醚。然而，使用本发明的纯化方法，已证实能够纯化通过间甲酚途径制备的三氟羧草醚。
因此，在本发明的另一方面，其提供了制备5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-2’-硝基苯甲酸(三氟羧草醚)的方法，该方法包括如下步骤：
a)将间甲酚与DCBTF反应生成3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)甲苯；
b)氧化3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)甲苯得到3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸；
c)硝化3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸得到三氟羧草醚；和
d)通过本发明上述的方法纯化三氟羧草醚。
现在将参考如下实施例进一步说明本发明。
实施例1
三氟羧草醚酸性洗涤和重结晶过程
1.第一次洗涤
混合邻二甲苯(263g)、浓盐酸(16g)和粗三氟羧草醚钠盐溶液(116g，39.3％浓度)，加热至80℃。如果需要，进一步加入浓盐酸调节水相的pH至pH1或更低。生成的混合物搅拌15分钟随后分离，随后除去下面的水相。
2.随后的用酸性pH的水溶液的洗涤
在有机相中加入水(65g)，搅拌混合物，重新加热至80℃。通过加入浓盐酸或25％氢氧化钠溶液调节混合物的pH至目标值。混合物在目标pH下搅拌15分钟，随后在除去水层之前分离15分钟。如表I和II中所示重复该过程。在洗涤后，有机相以20℃/小时的速率冷却至50℃，在50℃和45℃下接种，然后在5℃保持1小时。过滤出纯化的三氟羧草醚，用冷冻的邻二甲苯(25g)洗涤，湿滤饼在真空烘箱中干燥。
用该方法进行的各种洗涤方法的结果示于如下表I和II中。
表I
| 在pH1.0下首次洗涤的次数 | 在控制的pH(pH)下随后洗涤的次数 | 平均结果产物浓度％ 2’-硝基％ 收率％ | ||
| 2 | 0 | 95.2 | 0.21 | 64 |
| 4 | 0 | 95.9 | 0.13 | 64.8 |
| 1 | 1(pH3.3) | 94.8 | 0.1 | 69.8 |
| 1 | 2(pH3.3) | 94.6 | 1.36 | 74.6 |
| 1 | 2(pH 3.5) | 93.2 | 3.3 | 77.1 |
| 1 | 3(pH3.3) | 90.4 | 5.64 | 80.8 |
| 1 | 1(pH4.0) | 96.3 | 0 | 49.4 |
表II
| 第一洗涤pH | 第二次洗涤pH | 第三次洗涤pH | 平均结果产物浓度％ 2’-硝基％ 收率％ | ||
| 3.5 | 3.5 | - | 96.5 | - | 54 |
| 4.0 | 1.0 | - | 94.7 | 0 | 61.6 |
| 3.5 | 3.5 | 1.0 | 95.5 | 0 | 64 |
| 1.0 | 4.0 | 1.0 | 94 | 0.2 | 70.5 |
| 1.0 | 3.8 | 1.0 | 95.5 | 0.7 | 74.5 |
实施例2
A.不用反萃取使用酸性洗涤的三氟羧草醚酸的纯化
步骤1.在1升反应器中混合邻二甲苯(195g)、36％盐酸(17.3g)和99.5g粗三氟羧草醚钠盐溶液(99.5g，40.26％浓度)，加热至80℃。如果需要，进一步加入盐酸调节水相的pH至＜1。静置后除去下面的水相。
步骤2.将水(98g)加入有机相中，加入25％氢氧化钠(3g)，在加热至80℃后，如果需要，再加入氢氧化钠调节pH至3.8-4.0，在静置后，除去下部水相。
步骤3.将水(98g)加入有机相中进行第二次洗涤(如果需要加入少量氢氧化钠调节混合物的pH至3.8-4.0)，加热至80℃后，在静置后，除去下部水相。
步骤4.将水(33g)和98％硫酸(2g)加入有机相中使得pH值低于2，将混合物加热至80℃，静置后除去下部的水相。
步骤5.加入新鲜邻二甲苯(32g)使二甲苯中三氟羧草醚酸的负荷下降为15％。
步骤6.将混合物冷却至5℃，在冷却过程中，用纯氟锁草醚的接种在约45℃开始，浆状物在5℃下保持0.5-1小时，随后过滤和减压干燥。
B.采用酸洗涤和反萃取纯化三氟羧草醚酸
步骤1.进行两次洗涤三氟羧草醚酸纯化试验的最初两步水洗涤，加入新鲜邻二甲苯(195g)，将混合物加热至80℃。
步骤2.通过加入10％盐酸(1.3g)调节混合物的pH至约3.6。
步骤3.在静置后除去下部水相，将含有回收的三氟羧草醚酸的二甲苯层循环至上述A步骤1的纯化过程中。
结果
| 采用的方法 | 收率％ | 质量三氟羧草 2’-硝基％醚酸的浓度％ | |
| 两次pH调节的洗涤，没有反萃 | 77 | 93.7 | 3.1 |
| 两次pH调节的洗涤，有反萃 | 81.9 | 95.1 | 1.7 |
Claims (18)
1.一种由含有如下通式I化合物或，根据需要，它们的盐与一种或多种异构体或其二硝化类似物的混合物中纯化通式I的化合物的方法：
其中R1是氢或C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，它们可任意地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代；或COOR4、COR6、CONR4R5或CONHSO2R4；
R4和R5分别表示氢或被一个或多个卤素原子任意取代的C1-C4烷基；
R6是卤素原子或基团R4；
R2是氢或卤素；和
R3是C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，它们可任意地被一个或多个卤素原子取代；或卤素；
该方法包括将混合物溶解在合适的结晶溶剂中，由生成的结晶溶液中重结晶产物，其中结晶溶液含有不超过25％通式I化合物的负荷，负荷定义为：
和用于结晶冷却溶液的温度为不超过约30℃，其中在加入结晶溶剂后重结晶前，用pH为4.5或以下的水溶液洗涤结晶溶液至少一次，
其中在结晶后回收产物前使混合物静置不超过4小时，和
其中结晶溶剂选自芳香烃，卤代芳烃，任何上述溶剂的混合物，或含有芳香烃溶剂和助溶剂的混合物，助溶剂选自脂族烃、酯、醚、腈和卤代烃。
2.权利要求1的方法，其中结晶溶剂选自二甲苯或二甲苯混合物，邻氯甲苯、对氯甲苯、三氟甲苯、3，4-二氯三氟甲苯、氟苯、邻二氯苯、间二氯苯、氟苯、溴苯或2-氟甲苯，任何上述溶剂的混合物。
3.权利要求2的方法，其中结晶溶剂是邻二甲苯。
4.权利要求1的方法，其中结晶溶液的负荷为约8％-20％。
5.权利要求1的方法，其中为进行结晶而冷却溶液的温度为不超过20℃。
6.权利要求1的方法，其中在结晶后回收产物前使混合物静置不超过2小时。
7.权利要求1的方法，其中纯化的混合物是如下通式II化合物硝化过程的粗产物：
其中R1、R2和R3是如通式I中所定义的。
8.权利要求1的方法，其包括至多5次在酸性pH下的水溶液洗涤。
9.权利要求1至8之一的方法，其中结晶溶液用pH3-3.8的水溶液洗涤。
10.权利要求9的方法，其中结晶溶液用pH3.3-3.5的水溶液洗涤。
11.权利要求1至8之一的方法，其中结晶溶液用pH为3.0-4.5的水溶液洗涤，随后在pH＜2.0下进行再次洗涤。
12.权利要求1至8之一的方法，其包括首先在pH＜2.0下洗涤，随后在pH3.0-4.5下进行一至三次洗涤，随后在pH＜2.0下进行最终洗涤。
13.权利要求1至12之一的方法，其中含水洗涤液用新鲜结晶溶剂反萃取。
14.权利要求13的方法，其中结晶溶剂循环至结晶过程。
15.权利要求13或14的方法，其中在反萃取之前合并多次pH控制的洗涤的洗涤液。
16.权利要求1至15之一的方法，其中通式I化合物是5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-2’-硝基苯甲酸和5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-N-甲磺酰基-2’-硝基苯甲酰胺。
17.权利要求16的方法，其中通式I化合物是5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-2’-硝基苯甲酸，该方法还包括将5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-2’-硝基苯甲酸转化为酰氯，并随后与甲磺酰胺反应得到5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-N-甲磺酰基-2’-硝基苯甲酰胺。
18.权利要求17的方法，其中5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-2’-硝基苯甲酸通过如下方法制备，该方法包括如下步骤：
a)将间甲酚与二氯三氟甲苯反应生成3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)甲苯；
b)氧化3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)甲苯得到3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸；和
c)硝化3-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)苯甲酸得到5-(2-氯-α，α，α-三氟-4-甲苯氧基)-2’-硝基苯甲酸。
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