TW520352B - Purification process for diphenyl ether derivatives - Google Patents

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520352 五、發明説明（ 本發明係在係苯酸化合物 方甘 ~ 或除草劑合成時之”產物。#2法1可用做除㈡ 硝化同分異構物之混合物中獲;=合:：包， 分異構物之方法。 口物足特疋硝化辰 經檢視於W0 9710200中某 :純化之編藝，結論爲先前技藝方法中== 棱上’因爲其全部具-致的問題，即那些方 化人物和其他的确化同分異構物的混合物。；醚 物…同分異構物通常龟難將其彼此分離，而ΐ, 後產品中其他同分異構物的量時常太高，而Α法達= 關的要求。如果魏產品爲除草劑合成時之中^ 0而非所需除草劑本身，問料傾向再惡化，因爲硝^ 必需使用比滿意分離硝化同分異構物 更大里I其他試劑。故因此確定硝化反應方 二包含最高可能比例所欲同分異構物之產品混合物爲重要 WO 9710200中爲揭露下通幻之化合物的純化的方法： • ί -I I I . 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 ·—裝----.——If----- 4 經濟部中央標導局員工消費合作社印1Ϊ r3^^°

NO. 其中Rl爲氫或Ci-C6烷基、〇2-(：6烷烯基或 〇2-(1!6燒块基， -4- 本纸張尺度適财關家縣（CNS ) Μ規格（2】QX297公着 520352 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ A7 五、發明説明（2 ) 其任一可視需要以一或多個選自下列取代基予以取代：齒 素和# ; SCOOR4、COR6、c〇NR4R5 或 c〇nhs〇2R4· R4和R5分別表氫或CrC：4烷基、視需要以與一或多個鹵去 原子取代； μ 及0爲ή素原子或R4基； R2爲氫或鹵素；及 “爲匕-^烷基、C2-C4烷烯基或(32_(：4烷炔基，其任一可 視需要以一或多個鹵素原子予以取代；或鹵素； 或’右合適時其鹽類； 一二 * 其由包含通式I化合物再加上一或多個其同分異構物或 其一-硝化類似物之混合物；該方法包括溶解混合物至適 當的結晶化溶劑，而後由形成結_晶化溶液中再結晶出產 叩，其中結晶化溶液包含不超過25%裝載量之通式^化合 物，且其中溶液冷卻以結晶之溫度不大於約3〇。〇。 口 於W〇97l〇2〇〇及本説明書中，裝載量定義爲： 式I純化合物的重量X 1〇〇 式I純化合物的重量+溶劑的重量 爲二要計算結晶溶液的裝载量，因此基本上需要知遒存 在產品混合物中通式Ϊ同分異構物的量。 子 現在已發現在純化合物產率之顯著進步，其將額外步 加入WO 9710200所描述方法中而得。其中在加入結 後但在再結晶作用之前，結·晶化溶液施以至少— 酸的酸鹼値之水溶液清洗。 入^ 本發明因此提供通式工化合物的純化方法： 本紙張尺度yA4· ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 -I 1- -1 . 、-口 4 520352 五 '發明説明（3 R2

no2 經濟部中央標準局員工消費合作社印f 其中R1爲氫或C「C6烷基、c2-C6烷烯基或C2-C61炔基， 其任一可視需要以一或多個選自下列取代基予以取代：自 素和幾；SCOOR4、COR6、c〇NR4R5 或 C0NHS02R4; 和R5分別表氫或C^C：4烷基、視需要以與一或多個鹵素 原子取代； R6爲肩素原子或R4基； __ r2爲氫或鹵素；及 反3爲<^-(：4燒基、C2-C4烷烯基或c2-C4烷炔基，其任一可 視需要以一或多個鹵素原子予以取代；或鹵素； 或’若合適時其鹽類； 其由包含通式I化合物再加上一或多個其同分異構物或 其二-硝化類似物之混合物；該方法包括溶解混合物至適 當的結晶化溶劑，而後由形成結晶化溶液中再結晶出產 品’其中結晶化溶液包含不超過25%裝載量之通式I化合 物’且其中溶液冷卻以結晶之溫度不大於約3(rc ;其中在 加入結晶化溶劑後但在再結晶作-用之前，結晶化溶液施以 至少一次具酸的酸驗値之水溶液清洗。 當清洗次數增加時，通式J純粹化合物的產率^增加。因 __ ·_ _ -6- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） ^ ^ 衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 ' 520352 A7 B7 經濟部中央標準局—工消費合作社印$ί 五、發明説明（4 此常想要清洗結晶溶液次數增加到高至如五次，例如 或三次。 〜 所有的清洗液較優包含0.2到2·〇倍有機相體積，且 約〇·5倍有機相體積。 又 清洗較優從5〇°C到9(TC的溫度下進行，例如在約8〇。〇。 其也已發現清洗液體的酸驗値範園似乎對所得通式I化 合物之產率具重要性。用作洗濯結晶溶液的水溶液較優具 fe驗値爲4.5或更少。 在本發明一較優實例中，結化溶·液以吾酸鹼値由3到 3.8、更優由3.3到3.5、之水溶液清洗。 如果清洗液酸驗値大於3.8時，最終產率可能減少。可 说因爲在酸鹼値3.8上方，水溶液中有鹽類形成，而在產 p 口;4液裡存在鹽出現容易抑止自由酸之結晶。如果清洗溶 液的酸鹼値低於3時，可能所得純化化合物之產率沒有顯 著的進步。此可能由於包含通式I化合物之原料溶液中存 在式（4 )的雜質’其可由所述清洗方法移除。當清洗液酸 驗値增加時，此雜質的移除效率增加。 在本發明另一較優實例中，結晶化溶液以具酸鹼値由 3.0及4.5，如3.5至4.5之水溶液清洗，而後再額外以具酸 驗値小於2· 0，如1之水溶液清洗。 在此實例中，使用具較高酸鹼値之水溶液避免精確地控 制酸鹼値在3到3.8的困難，而J：使用酸鹼値小於2.0之最 後清洗移除了較高酸驗値的不利效應及轉化任何形声鹽類 回復其自由酸。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --：--r----·裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d 520352 A7 ~~— _____ B7 五、發明説明（5 ) 、在^本發明另一較優實例中，包含在酸鹼値小於2 〇，如i I第次清洗，而後再經一至三次酸鹼値由3.0到4·5之清 洗，^再經最後一次於酸鹼値小於2Q，如it清洗。 具酸鹼値小於2.0之清洗液可以使用礦酸製備：例如氫 氯1硫或磷酸，以獲得所需酸鹼値。具3.〇到45的酸鹼値 疋清洗液可藉加入鹼製備，例如鹼金屬氫氧化物或碳酸 鹽、或缓衝液、例如酸之鹽類，其具介於2-5範圍之pKa 値（電解質電離常數倒數的對數），例如甲酸鹽/甲酸以得 所需酸鹼値。 一 因爲酸驗値控制清洗液取出一些式I化合物及雜質，更 夕次清洗導致增加式I化合物的損失，但是此超過雜質移 除利益所能補償。 — 然而令人驚訝地已發現若由酸鹼値控制清洗液形成之水 層是調節至適當酸鹼値，然後再以新鮮溶劑萃取，則可回 收大部份式I的化合物（90-95%)而沒有再-萃取回雜質 (<5%)的。 因此本發明提供如上述通式I化合物的純化方法，其由 包含通式I化合物再加上一或多個其同分異構物或其二_ 硝化類似物之混合物中；該方法包括溶解混合物至適當的 結晶化溶劑，而後由形成結晶化溶液中再結晶出產品，其 中結晶化溶液包含不超過25%裝載量之通式I化合物，且 其中溶液冷卻以結晶之溫度不大-於約3 0 C，其中在加人舌士 晶化溶劑後但在再結晶作用之前，結晶化溶液施以-至少一 次具酸的酸驗値之水溶液清洗，而水溶液再以新鮮結晶化 -8 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規秸（2I0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁

、1T d 經濟部中央標準局負工消費合作社印1i ^0352 五、發明説明（6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印 溶劑反向萃取。 產生之萃取物較優爲再循環進入結晶方法之内。 如果多次進行酸驗值控制清洗，清洗液較優在反向-萃 取之前合併。 反向萃取使用溶劑體積不爲關鍵，但是通常方法較優使 用0.2-3倍水相體積，和較約ο」]倍水相體積。 反向萃取較優在由50到9〇。〇的溫度下進行，如在⑽ C，且可在酸驗値3·2·4·2，較優在酸驗値3.5-3.8下進行。 在本發明一較優實例中K包含使用多次，較優二至 三次之酸驗値控制清洗，而後反相萃取合併之清洗液。在 此實例中’此實例可額外得到加添產率是約3屬級。 反相萃取是如此有益爲最令人驚㈣，因爲熟手不合預 期會=如此選擇性，因爲式工化合物以結晶溶劑之最^酸 鹼似I制β洗，在才目反的方向是如此的選擇性（即對雜質 而言非而非式I化合物）。 ' ^吏用本發明的方法可能獲得產品純度大於9q% m 爲除草劑的時候，此爲顯著的優點，因爲當主管機二通； 要=具最少雜質之很高水準純度之活性成分。當產生產品 A中間產物且必須進行額外步驟時，I點可能甚至更大， 因為試劑不會因與不必要的副產物反應而浪費掉。 在本發明之説明書内’所謂"Ci_c6烷基"係指飽和、直 線或分枝烴類，其碳鏈含從1到-6個碳原子。例子包括^ 基、乙基、正-丙基、特-丁基、正-戊基和正-己良。_所謂 CrC4知基"爲Ci_C6烷基之子集，且參照烷基具最多達4個 -9 --：--;------—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I 、1T έ • 1 an · ，·氏張尺度適用中國國家祿準（⑽）六4規格（2】〇χ297公釐） 520352 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印絮 竣原子。 — 所謂” CVC6烷烯基"係指直線或分枝烴類， 到6個碳原子，且至少且一錐# ^_ 灭鏈。 7 又鍵。例子包括乙烯基、烯声 :、丙晞基和己缔基。所謂”c2_C4燒烯基ic2_c6料遵 (―個子集且參照烷埽基具最多達4個碳原子。 所謂，·〇2·οδ烷炔基"係指直線或分枝烴類，其碳鏈本從, 到6個碳原子，且至少具一參鍵。例子包括乙块基、丙场 基和己炔基。所謂|，C^C：4烷炔基，，爲C2_Ce烷炔基之一個号 集且參照烷炔基具最多達4個碳原子_•，所明#素’’係指及氟、氯、漠或破分子，而相對應所誦 _係指氟、氯、漠或破原子。 雖然本發明的方法可用以純化嗵式工之任何化合物，其 較優爲R2爲氯而R3爲三氟甲基。通式j特優化合物爲其& 爲COOH或C0NHS02CH3。這些化合物爲5_(2-氯1 q 三氟-4-甲苯氧硝基安息香酸（阿西氟芬，如前述）和5 (2-氯-Ία-三氟-4-甲苯氧）-氮-曱烷硫醯_2, ^肖基-苯_ 胺（即弗莫沙芬，fomesafen，硝苯基醚類除草劑）。兩名 皆爲有效之除草劑化合物。 在本發明説明書之内文中，通式ί化合物係指4,_硝基同 分異構物。 ι ’ 產品混合物可能存在的其他成分包括下通式的2,_硝基序 分異構物： _ -10 - 本，..氏浪凡度、用宁國國家標準（CNs ) a4規格（2l〇X297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 J· 520352 A7 B7 五、發明説明（8 ^0· NO,

R· 或硝基同分異構物：

R

R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及二硝基同分異構物（1 )和（2 ):

R

(2) 經濟部中央標攀局員工消費合作社印繁 ⑴ 再者不要的副產物包括化合物（3)，其由反應物中存在 當作雜質之同分異構物經硝化反應而形成··

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520352 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 五、發明説明（9 及化合物（4): Ο,Ν R7

〇 〇 R7 NO, (4) 特別重要地爲通式1所需產品之純化應該移除全部或 t全部之2、硝基同分異構物，因爲由其他方法產品而言 取難分離I同分異構物。除此之-外，若通式化合物工爲 作進-：反應裡之起始材料。其他硝化同分異構物或也 應，且這造成試劑之消g -I- 、u 吶耗再一 /人，2丨-硝基同分異構物 特別地重要雜質，因爲其大部份反應產物也很難由通3 化合物的反應產物中分離。 式（4 )之雉貝存在之傾向是當通式t化合物之生產係妹 來自烷基酚（例如間-甲酚，當通式化合物1爲阿西氟= 弗莫沙芬的時候)的路徑開始時。爲此理由，雖然此路 使用較便宜之起始材料且應可較經濟地操作，在過去已 避免，、且通式1化合物改爲經由來自3-羥基苯甲酸的路 I I產生的確。此爲被美國>446297和英國_a_21032 之作者推薦的路徑。本發明的測試所用之包含通考^化 物之不純混合物爲經由來自3-烷基酚起始的路徑產生而 -12- 私紙張尺錢财_ n ...... 1-- -i 1 - - - --I...... I- : 1 - nil V J —111 1 m - I 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百c. 520352 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 五、發明説明（1〇 包含式（4)之雜質。 只有狹窄範圍溶劑爲適供用於本發 ^工古—妥 十貧明，例子有芳香烴 類，例如二甲苯或二甲苯的混合物，和自芳香烴，例如鄰 -虱甲苯、對-氯甲苯、三氟甲|、3,4_二氯苯並三氟化 物、氣苯、鄰·二氯苯、間-二氯苯、氟苯、溴苯、和2_氟 甲苯。上述任何一個溶劑之混合物也可爲適當，同時包含 芳香烴類及可爲上述溶劑其中之一； 、 、 W /、Υ I 共落劑的混合物亦可 能’另一方面溶劑可選自更磨糕阁Α、、 疋S文廣軏圍的落劑，包括脂族烴、 酉旨、乙醚、腈和鹵烴類。 二曱苯已發現爲本發明使用特別適當的溶劑，而鄰_二 甲苯比其他二甲苯或二曱苯的混合物產生更好結果。 結晶之最通裝載量依照選擇溶劑變化㈣大，但無論如 何不大於約2 5 %。更血别的异、# a # ^ 、、 又/、土的取通罝裝載量爲由8%到20% 〇 對於许多洛劑而言，例如-甲贫 〗^ 一甲苯，裝載量可能是，例如從 約1 5到20%，但是對一此啥為丨工、 1 二，谷劑而言必需減少裝載量甚至更 低，故使用產品混合物裝載量約8至1〇%。 雖然溶液冷卻以結晶之溫度可高至腻，產品的純度可 由減少些許溫度増加非常多。其很爲較優。因此溶液冷卻 以達成結晶之極優溫度不是高於抓，較優約〇。到机， 而〇°到5°C爲最佳範圍。 已發現影響產品純度之另„ m^ 、 因素爲在結晶之後及回收產 品之如’合物容許置放pq、p 了 ^荻時間又長短。其已發現多數通式 I之2 ’ -硝基同分異構物爲太、、士、、丄 馬在/谷欣中介穩且傾向慢慢結晶， 弄污所需產品而結晶後減少其純度。因此，較優爲產品漿 -13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 it 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規^771^7^ 釐） 520352 A7 B7 五、發明説明（11 ) 在達到結晶溫度後至產品由母液物理分離之前，不置放超 過約四個小時、更優少於2小時且最優由1到2小時。 結晶可由任何適當方法達成，如在結晶化溶液中以通式 I純化合物之結晶下晶種。以數個階段進行下晶種可能是 有利的，起始時當結晶化溶液仍然是熱的時加入且當其冷 卻時再增加加入結晶。在一些情況下，結晶溶液的晶種可 能不是必需的，且溶液的冷卻將會引起產品的結晶。 在結日曰後’產品可以任何適當的方法由聚液中分離，但 疋過;慮通常爲此項工作最方便的_方式—0 欲純化混合物可能是通式Π化合物硝化反應方法之粗產 口 . 口口 · (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2

II

、1T 其中R、R2和爲如通式I所定義。 可用任何的傳統硝化反應方法，例如在英國專利號、_ 2103214中所揭露之硝化反應方法。 在一適當方法中，雖然其他類型硝化劑也可使用，硝化 ^應劑可能是硝酸或硝酸和硫酸之混合物。反應可在有機 办d内發生，且適當溶劑包括如二氣甲烷（)的鹵化 溶劑、乙晞二氣化物（EDC)、氯仿、四氯乙婦（perki_， 俗名）和二氯苯並三氟化物（DCBTF)。另—方面，如下列 _ __ -14- 本紙張尺度適用巾（CNS ) A4規格（2lQx 297公瘦） — it 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 520352 A7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 五、發明説明（12 的溶劑：乙酸、乙酸酐、乙腈、醚類：例如四氫呋喃 (THF )或二卷燒、硫連（sulpholane，商品名）、硝基苯、 硝基甲烷、液態二氧化硫或液態二氧化碳。在乙酸奸存在 下進行反應爲較有利的，且在此情況下較優乙酸奸對通式 II化合物之莫耳比爲由約1:1到3:1。反應溫度可由約-15。 到15T，更通常由-10。至10°C。 在硝化反應後，粗產品必須由反應溶劑中移出而佔滿斧 晶溶劑中。此之達成可由以水清洗以去除任何乙酸奸、乙 酸或礦酸，且然後完全地汽提—掉二反應-溶劑，溶化產品混合 物然後將溶化物佔滿結晶溶劑裡。另一方面，產σ可由硝 化反應溶劑被萃取出成鹽（例如鈉鹽）進入水中，而分離容 劑以再循環。然後鹽溶液可能在熱再結晶溶劑存在下的酸 化以萃取產品進行再結晶作用。當酸化鹽溶液時，已發現 調節酸鹼値至1或更少產生最有用的結果。的確似乎當鹽 溶液酸鹼値爲1時與同一方法鹽溶液酸鹼値爲3時相2 = 可能增加約10%的產率。其中不純產品不隔離且其中純產 物爲直接從鹽類溶液獲得之方法尤其有用，因其簡化硝化 反應後逐漸結晶之工作。其確定爲描述於美國專利 5446197方法上相當的進步，其中需*分離包含欲純化化 合物之粗濕漿。 當硝化反應與這些逐漸結晶及本發明純化方法聯合時， 其可能獲得產率大於70%之超過9〇%純度的產品。 在結晶溶劑裡的粗產品之逐漸社晶+ 、 研、、，口日曰步驟心前可有走始绅 化的步驟。此部分的純化包含移昤 、— 匕口矽除反應落劑且以水及水溶 ^ p 衣 訂 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一

520352 A7 B7 五、發明説明（13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 極性溶劑混合物處理形成粗產品。 於達成部分純化之-方法中。任何的乙酸料能以水予 以水解成乙酸JL此，或來自任何其他的來源之乙酸，可能 留在成物中當作極性溶劑用。祕反應溶劑可由= 餾或矣K悉餾移除離開包含一些乙酸之熔化粗產品，然後 可以加添里足乙酸及水處理以輔助部分的純化而無實 分解所需同分異構物。 μ、' 另方面，硝化反應粗產品，在反應溶劑的清洗和移 之後，可能以極性溶劑及水混洽^物處理.而嘍成雜質及同 異構物的部分分解，而無所需產品實質上的損《，其然$ 可以過濾回收。在此情況下。適當的極性溶劑包括溶劑 如甲酸、乙酸、丙酸、曱醇、乙腈和丙酮。 么極性溶劑對水的比例可能由約3:7到7:3的範圍，更優 、勺到3·2，且在極性溶劑/水溶液中硝化同分異構物心口物的里可約i 〇到8 〇重量％，較優約Η到3 〇重 、’、屯化步驟可能在從約1 〇。到60°C溫度下進行， 常從約15。到3〇°C。 如上述心起始純化方法導致粗硝化反應產品之品質队 善，由約70%純度（即所需通式〗同分異構物之重量爲7〇%) 到、80 /。純度。硝化反應方法後起始純化步驟及本發明 純化万法是高產率的，尤其是使用水溶性酸清洗液反向 取其回收所需同分異構物大於_9〇%且時常大於95〇/〇。 其本身已爲除草劑之外，阿西氟芬也可當作合甚弗 沙分時之中間產物。阿西氟芬亦可轉化成其酸氯·化物， 除 分 後 由 量 通 改 的 萃 莫 其 ： ? 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ^纸張尺度蘭巾目 -16- 520352 A7 B7 五、發明説明（μ ) ”、、後共甲烷磧醯胺反應形成# 古、本^ y 取弗旲沙分。此兩步驟可以傳統 万去進行，例如述於歐洲專 古、、i j唬·α-〇003416中。當使用此 万决時特優爲以純阿西氟 曰主、 鼠力起始，因與甲烷磺醯胺反應爲 即貝万法，故極想不要浪罄4 政门、 展費武劑，乃由碜醯胺化不要的硝 基同力異構物以產生弗莫沙芬不要的时異構物。 本發明因此提供純阿西氟芬之合成及其後轉化 沙分 < 路徑。 大 如已述及，本發明绅仆士 、 $ &化万“特優點之-爲其可用以純 、^甲齡及3,4_一氯苯甲拳孑氟化物（pcBTF)所產生 ，可西氟分。如上述，間_甲酚比弘羥基苯曱酸便宜，其 Θ另起L材料’但是由間·甲驗起始路徑容易產生用做 除早劑或當做如弗莫沙芬之其他化合物中間產物而言不夠 純，阿西氟芬。然而使用本發明的純化方法，#已經證明 可能純化由間_甲酚路徑產生之阿西氟芬。 ”因此。在e本發明的又一方面提供製備5」(2_氯三 氟4甲苯氧硝基安息香酸（阿西氟芬，如前述）的方 法’本方法包括下列步驟： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^和間-甲酚與3,4·二氯苯甲基三氟化物（DCBTF)反應 產生3-(2-氯三氟甲苯氧）甲苯； b)氧化3_(2-氯_ σ，以，“ 三氟|甲苯氧）甲苯而得3_(2_ 氯-Ha-三氟-4-甲苯氧）-苯甲酸； C)硝化3，(2-氯_ n ^三氟：‘甲苯氧）_苯甲酸而得阿 西氟芬；及 d)依上述方法的之方法純化阿西氟芬。 17- M氏張尺度適用中_家榡準（CNS ) A4規格（21()><297公潑） 520352

7 7 A B 五、發明説明（16 ) 表I 在1.0酸驗値 首次清洗次數 在控制酸驗値進 行其後清洗之次 數（及酸鹼値） 平均結果 產物 2 ^硝基％ 產率％ 純度％ 2 0 95.2 0.21 64 4 0 95.9 0.13 64.8 1 1(酸鹼値3.3) 94.8 0.1 69.8 1 2(酸鹼値3·3) 94.6 1.36 74.6 1 2(酸驗値3.5) ^ 93.2 3.3 77.1 1 3(酸鹼値3.3) 90.4 5.64 80.8 1 1(酸驗値4.0) 96.3 0 - 49.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 表II 首次清洗 酸驗値 第二次清 洗酸驗値 第三次清 洗酸驗値 平均結果 產物 2’-硝基％ 產率％ 純度％ 3.5 3.5 96.5 麵 54 4.0 1.0 94.7 0 61.6 3.5 3.5 1.0 95.5 0 64 1.0 4.0 1.0 94 0.2 70.5 1.0 3.8 1.0 95.5 0.7 74.5 例2 A.沒有反向萃取之使用酸清洗純化阿西氟芬酸 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 520352 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五 '發明説明（17 ) 步驟1 ·鄰-二甲苯（195克）、36%氯化氫（17.3克）、及 99.5克粗阿西氟芬鈉鹽溶液（99.5克之40.26%純度）與一升 反應器内混合且加熱到80X。如果需要時以再加添氯化氫 調節水相的酸鹼値到< 1。在沈降後移走下層水相。 步驟2 ·水（9 8克）加入有機相内且加入25%氫氧化鋼（3 克）。在加熱到80°C之後，如果需要時，由再加入氫氧化 鈉調節酸鹼値到3·8-4.0。在沈降後移走下層水相。 步暴3 .第一次清洗將水（9 8克）加入有機相内（如果需要 時加入少量氫氧化鈉調節混令唣酸驗_.値到3 8_4 〇 )。且加 熱到8 0 C。在沈降後移走下層水相。 步驟4 ·水（3 3克）及9 8 %硫酸（2克）加入有機相以得酸鹼 値小於2，且混合物加熱到80 °C--。在沈降後移走下層水 相0 步骤5 .新鮮鄰-二甲苯（3 2克）加入以使二甲苯内阿西氟 芬酸裝載量到15%。 步驟6 ·混合物冷卻到5°C。在冷卻時約45乇開始放入純 阿西氟务晶種。槳液在5 C置放〇· 5到1小時，然後過滤且 在減壓下乾燥。 B·使用酸清洗和反向萃取之阿西氟芬酸的純化 步驟1 .進行首先兩次由雙倍清洗阿西氟芬酸之純化之水 清洗，且新鮮鄰-二甲苯（195克）加入且混合物加熱到8〇 °C。 - 步驟2 .由加入10%氯化氫（1 · 3克）調節混合物的酸承値到 約 3 · 6 〇 -20- 本紙張尺度：適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐了 -I I - I - ^ _ - - - li - -1- ...... -- - - _ I..... 一IW - 11. - _ - - I I - i (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ： 520352

A B 五、發明説明（18 ) 步驟3 .在沈降後移走下層水相，且包含回收阿西氟芬酸 之二曱苯層再循環到上述A .步驟I之純化方法中。 結果 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印繁 所用方法 產率％ 品質 阿西氟芬酸 純度％ 2^硝基％ 加倍酸驗値調節清洗， 無反向萃取 77 93.7 3.1 加倍酸驗値調節清洗， 及反向萃取 81.9 ^ 95.1 ' 1.7 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 申請曰期 —心、1_ 案 號 ---87T04Q1S 類 别 r 月 a 補先 90. 5, 14

中文說明書修正頁(9〇年5月）520352 發明 名稱 翁:|專利説明書 中文 -苯醚衍生物之純化方法 英 文 1 PURIFICATION PROCESS FOR DIPHENYL ETHER DERIVATIVES” 姓 名 國 籍 發明 創作y 住、居所 姓 名 (名稱） 1.史帝芬馬汀布朗 3·湯瑪斯葛瑞 5.路易A南迪 1.2.3.均英國4.5.均美國 2.布萊恩大衛格特 4·寫亞迪美荷地塔芳那 g室均英國西約克夏郡韓德斯費市域路制康韓德斯費工 3 ·英國薩里郡哈斯爾摩市佛荷斯特路捷 4·5.均美國阿拉巴馬州貝克斯市43公路冷溪地捷利康產品 英商捷利康公司 裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 國 籍 英國 線 三、申請人 住、居所 (事務所) 代表人 姓 名 英國倫敦市史丹霍普路15號 威廉·羅伯·麥艾偷·史賓塞 tSa^ii(CNS) aTS^210 X 297 520352 第87104915號專利申請案

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明現參照下諸例再舉例說明。 例1 阿西氟芬酸清洗和再結晶作用方法 1.首次清洗 鄰-二甲苯（263克）、濃氯化氫（11(：1)(丨6克）及粗阿西氟 分鈉鹽溶液（116克，39.3%純度）經混合且加熱8〇〇c。如 果必需時再加入濃氯化氫以調節水相酸鹼值至1或更少。 攪動生成混合物15分鐘久然後讓其分離。然後移走下層 水相。 2 ·以具酸的酸驗值水溶液進行其後清洗 水（6 5克）加入有機相内，且混合物攪動且重新加熱到8〇 c °混合物的酸鹼值由加入濃氯化氫或25%氫氧化鈉溶液 而加以調整到目標值。在目標酸鹼值攪動混合物1 5分鐘 然後在水層的移除之前讓其分離i 5分鐘。如表I和ΓΙ所示 重複此方法。在清洗後，有機相以2〇。(3 /小時的比率冷卻 至50 C ’在50°C和45°C時下晶種，然後在5°C置放1小時。 純化阿西氟芬以過濾出，以冷的鄰-二甲苯（2 5克）清洗， 且濕餅在真空烤箱中乾燥。 依此方式進行各種不同清洗方法的結果說明於下表I和 II 〇 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 4

Claims (1)

1. 520352 第087104915號專利申請案 中文Φ請專利释下十⑼主m 8 8 8¾ A B C.D

   、申請專利範圍 1· 一種通式I之化合物之純化的方法 N〇2 其中R1為氫或CrC6燒基、CrC6燒烯基或CyC6燒块基， 其任一可未取代或以選自下列取代基群予以取代：商素 和羥；或 COOR4、COR6、conr4r5或 C0NHS02R4 ; R和R5分別表氫或可未經取代或以鹵素原子群所取代之 CrC4烷基； R6為卣素原子或R4基； R2為氫或鹵素；及 R3為cvc4烷基、C2-C4烷烯基或c2-c4烷炔基，其任一可 未經取代或以鹵素原子群予以取代；或齒素；或 其鹽類； 其由包含通式I化合物再加上其同分異構物群或其二-硝 化類似物之混合物中純化；該方法包括溶解混合物於結 晶化溶劑中，而後由形成結晶化溶液中再結晶出產品， 其中結晶化溶液包含8至25%裝載量之通式I化合物，裝 載量定義為： 式I純化合物的重量X 1 0 0 式I純化合物的重量+溶劑的重量

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   且其中落液冷卻以結晶之溫度從〇至3〇。〇，其中在加入 結晶化溶劑後但在再結晶作用之前，結晶化溶液施以至 少一次具酸的酸驗值之水溶液清洗。 2·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中結晶化溶劑包含 二甲苯或鄰-氯甲苯、對_氯甲苯、三氟甲基苯、3，‘二 氯三氟曱基苯、氯苯、鄰-二氯苯、間-二氯苯、氟苯、 溴苯、和2-氟甲苯。 3·根據申請專利範圍第2項之方法，其中結晶化溶劑為鄰_ 二甲苯。 4·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中結晶化溶劑裝載 量為由8%到20%。 5·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中溶液冷卻以進行 結晶化之溫度從〇至2〇°C。 6·根據申請專利範圍第1項之方法，其中在結晶之後產品 回收之前讓混合物置放零至二小時。 7·根據申請專利範圍第1項之方法，其中欲純化之混合物 為通式11化合物硝化反應方法之粗產品： R2

   Π 其中R1、R2和R3為如通式I所定義。 8·根據申請專利範圍第1項之方法，其包含一至五次以具 酸的酸鹼值水溶液清洗。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A BCD 520352 申請專利範圍 •根據申請專利範圍第丨至8項中任一項之方法，其中結晶 化溶液以具酸鹼值由3到3·8之水溶液清洗。 σ曰曰 10.根據中請專利範圍第9項之方法，纟中結晶化溶液以具 酸鹼值由3.3到3.5之水溶液清洗。 11.1據申請專利範圍第1至8項任一項之方法，其中結晶化 溶液以具酸鹼值在3.0和4.5之間的水溶液清洗，隨後再 額外在酸鹼值從〇至2.0清洗。 12·根據申請專利範圍第項任一項之方法，其中包括在 酸鹼值從0至2·0 (第一次清洗，隨後在酸鹼值由3 〇到 4.5之一到三次清洗，而後在酸鹼值從〇至2〇之最後 洗。 13·根據申請專利範圍第i至8項中任一項之方法，其中水清 洗液以新鮮結晶溶劑反向萃取。 14.根據申請專利範圍第13項之方法’其中結晶溶劑再循環 進入結晶方法之内。 15·根據申請專利範圍第丨3項之方法，其中最多達$次酸鹼 值控制清洗所得之清洗液在反向萃取之前先合併。 16·根據申請專利範圍第1至8項任一項之方法，其中通式ι 化合物為5-(2-氯-α，α，α·三氟-4-甲苯氧）u肖基安息香 酸（阿西氟芬，acifluorfen)和5气2-氯_α,α，α^氟冬甲 苯氧氮-甲烷硫醯-2，-硝基-苯醯胺（弗莫沙芬， fomesafen) 〇 17·根據申請專利範圍第！ 6項之方法，其中通式j化合物為 阿西氟芬’且方法再包含將阿西氟芬轉化成其酸氯化 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐)

   ，其後將酸氯化物與甲烷磺醯胺反應形成弗茸 18·根據申姑/轰心_ 阼吴v分。 、申叫專利軛園第17項之方法，其中阿西氟芬之製 万法包括下列步騾： a) 將間-甲酚輿3,4_二氯苯甲基三氟化物（Dcbtf )反應 產生3_(2-氯-α，α，α•三氟曱苯氧）甲苯； b) 氧化3-(2_氯-α，α，α_三氟甲苯氧）甲苯而得3·(2· 氯三氟-4-甲苯氧）苯甲酸；及 肖化3 (2-鼠二氟—4-甲苯氧）苯甲酸而得阿西 氟芬。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)