JP2001514647A - 置換ｐ−ニトロジフェニルエーテル類の精製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式Ｉの化合物｛式中、Ｒ¹は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル（それらはハロゲンおよびヒドロキシから選択される一つまたはそれ以上の置換基で随意に置換されていてもよい）；またはＣＯＯＲ⁴、ＣＯＲ⁶、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵またはＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁴であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素または一つまたはそれ以上のハロゲン原子で随意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキルを表しており；Ｒ⁶はハロゲン原子または基Ｒ⁴であり；Ｒ²は水素またはハロであり；およびＲ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₄アルキニル（それらは一つまたはそれ以上のハロゲンで随意に置換されていてもよい）；またはハロである｝または適宜にその塩を、一般式Ｉの化合物と共にその一つまたはそれ以上の異性体またはジニトロ化類似体を含んでいる混合物から精製する方法であって、この方法においては、混合物を適した結晶化溶液に溶解することおよび得られた結晶化溶液から生成物を再結晶することを含んでおり、ここで結晶化溶液は２５％添加を越えない一般式Ｉの化合物を含んでおり、および溶液が結晶化のために冷却される温度は約３０℃より高くはなく、ここで結晶化溶媒を加えた後であって再結晶化前に結晶化溶液は酸性ｐＨの水性溶液により少なくとも一度洗浄される。この方法は、特に、アシフルオルフェンの精製に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ｐ−ニトロジフェニルエーテル類の精製法 本発明は除草剤として、または除草剤の合成における中間体として有用なジフ ェニルエーテル精製のための方法に関している。特に、本発明は他のニトロ化異 性体を含んでいる混合物からジフェニルエーテル化合物の特定のニトロ化異性体 を得るための方法に関している。 ＷＯ９７１０２００に、ある種の除草剤ニトロ置換ジフェニルエーテルの製造 および精製についての従来の技術が概説されており、それらの方法では必要とさ れる生成物および他のニトロ化異性体の混合物が得られるという共通した問題を 持っているので工業的規模で使用するのに特に満足できる従来の技術はないと結 論されている。ジフェニルエーテル化合物のニトロ化異性体はお互いに分離する のがしばしば非常に困難であり、最終生成物中の他の異性体の量がしばしば非常 に多くて除草剤取り締まり認可の必要条件を満足できない。もしニトロ化生成物 が必要とされる除草剤それ自身というよりも除草剤合成の中間体であるならば、 ニトロ化異性体が申し分なく分離できる場合に必要とされるよりも多量の他の試 薬を使用しなければならないことを意味しているので、この問題はさらに悪化す る傾向がある。それゆえ、ニトロ化過程は最も高い比率で所望の異性体を含む注 成物混合物を生成することを確実にすることが重要である。 ＷＯ９７１０２００に、一般式Ｉの化合物： ｛式中、Ｒ¹は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆ アルキニル（それらはハロゲンおよびヒドロキシから選択される一つまたはそ れ以上の置換基で随意に置換されていてもよい）；またはＣＯＯＲ⁴、ＣＯＲ⁶、 ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵またはＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁴であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素または一つまたはそれ以上のハロゲン原子で随意 に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキルを表しており； Ｒ⁶はハロゲン原子または基Ｒ⁴であり； Ｒ²は水素またはハロであり；および Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₄アルキニル（そ れらは一つまたはそれ以上のハロゲン原子で随意に置換されていてもよい）；ま たはハロである｝ または適宜にその塩を、 一般式Ｉの化合物と共にその一つまたはそれ以上の異性体またはジニトロ化類似 体を含んでいる混合物から精製する方法であって、混合物を適した結晶化溶液に 溶解することおよび得られた結晶化溶液から生成物を再結晶することを含んでお り、ここで結晶化溶液は２５％添加を越えない一般式Ｉの化合物を含んでおり、 および溶液が結晶化のために冷却される温度は約３０℃より高くはない方法が開 示されている。 ＷＯ９７１０２００および本明細書において、添加とは以下のように定義され る： 従って結晶化溶液の添加を計算するためには、生成物混合物中に存在する一般 式Ｉの異性体の量を知ることが必須である。 純粋な化合物の収率が、ＷＯ９７１０２００に記載されている方法に追加の工 程を加えることにより、著しく改良できることがここに見出された。すなわち、 結晶化溶媒を加えた後であって再結晶化前に、結晶化溶液は酸性ｐＨを持つ水性 溶液により少なくとも一度洗浄される。 従って、ここに一般式Ｉの化合物：｛式中、Ｒ¹は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆ アルキニル（それらはハロゲンおよびヒドロキシから選択される一つまたはそ れ以上の置換基で随意に置換されていてもよい）；またはＣＯＯＲ⁴、ＣＯＲ⁶、 ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵またはＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁴であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素または一つまたはそれ以上のハロゲン原子で随意 に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキルを表しており； Ｒ⁶はハロゲン原子または基Ｒ⁴であり； Ｒ²は水素またはハロであり；および Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₄アルキニル（そ れらは一つまたはそれ以上のハロゲンで随意に置換されていてもよい）；または ハロである｝ または適宜にその塩を； 一般式Ｉの化台物と共にその一つまたはそれ以上の異性体またはジニトロ化類 似体を含んでいる混合物から精製するための方法が提供され、この方法は、混合 物を適した結晶化溶液に溶解することおよび得られた結晶化溶液から生成物を再 結晶することを含んでおり、ここで結晶化溶液は２５％添加を越えない一般式Ｉ の化合物を含んでおり、および溶液が結晶化のために冷却される温度は約３０℃ より高くはなく；結晶化溶媒を加えた後であって再結晶化前に結晶化溶液は酸性 ｐＨを持つ水性溶液により少なくとも一度洗浄される。 一般式Ｉの純粋な化合物の収率は洗浄の回数を増加させるにつれて上昇する。 従って、結晶化溶液を例えば５回まで（例えば、２または３回）洗浄することが しばしば望ましい。 すべての洗浄は好適には有機相の０．２から２．０倍の容量で、より好適には 有機相の約０．５倍の容量で行う。 洗浄は好適には５０から９０℃（例えば、約８０℃）の温度で実施される。 また洗浄液のｐＨ範囲が、得られる一般式Ｉの化合物の収率に重要であるらし いことも見出された。結晶化溶液を洗浄するために使用された水性溶液は、好適 には４．５またはそれ以下のｐＨである。 本発明の好適な態様において、結晶化溶液はｐＨが３から３．８、より好適に はｐＨ３．３から３．５の水性溶液で洗浄される。 もし洗浄ｐＨが３．８よりも高いならば、最終的な収率は減少するかもしれな い。このことは、ｐＨ３．８以上では水性溶液中で塩形成が起こり、生成物溶液 における塩の存在が遊離酸の結晶化を阻害する傾向があるためかもしれない。も し洗浄溶液のｐＨが３よりも低いならば、精製された化合物の収率は少しも改良 されないかもしれない。このことは一般式Ｉの化合物を含んでいる粗溶液中に、 記載されている洗浄法により除去できる式（４）の不純物が存在することによる ためであろう。この不純物の除去効率は洗浄液のｐＨが増加するにつれて増加す る。 本発明のさらに好適な実施態様において、結晶化溶液は３．０から４．５の間 のｐＨ（例えば、ｐＨ３．５から４．５）を持つ水性溶液での洗浄に続いてさら に＜２．０のｐＨ（例えば、ｐＨ１）で洗浄される。 この実施態様において、より高いｐＨを持つ水性溶液の使用は、ｐＨを正確に ３から３．８に制御する困難さを避け、ｐＨ＜２．０の最終洗液の使用は、より 高いｐＨでの不利な効果を除いて、形成された塩を元の遊離の酸へ変換する。 本発明の方法のさらに好適な実施態様においては、最初にｐＨ＜２．０（例え ば、ｐＨ１）で洗浄され、続いてｐＨ３．０から４．５で１から３回洗浄され、 続いてｐＨ＜２．０（例えば、ｐＨ１）で最後に洗浄される。 ＜２．０のｐＨを持つ洗液は、所望のｐＨを得るために鉱酸（例えば塩酸、硫 酸またはリン酸）を用いて調製してもよい。３．０から４．５のｐＨを持つ洗液 はアルカリ（例えば、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩）または緩衝液（例え ば、２−５の範囲のｐＫａを持っている酸の塩、例えば、ギ酸塩／ギ酸）を加え ることにより調製して所望のｐＨを得てもよい。 ｐＨ調節洗液は不純物はもちろん式Ｉの化合物も幾分取り去るので、１回以上 の洗浄は式Ｉの化合物の損失を増加させるが、このことは不純物除去の利点によ りそれ以上に償える。 しかしながら驚くことに、ｐＨ調節洗液からの水層を適したｐＨに調整して新 しい溶媒で逆抽出すると、式Ｉの化合物のほとんど（９０−９５％）が不純物の 再抽出を伴わずに（＜５％）回収できる。 従って、前に定義したような一般式Ｉの化合物ならびにそれらの一つまたはそ れ以上の異性体またはジニトロ化類似体を含んでいる混合物から一般式Ｉの化合 物を精製するための方法が提供され；本方法は混合物を適した結晶化溶媒に溶解 すること及び得られた結晶化溶液から生成物を再結晶することから成っており、 ここで結晶化溶液は一般式Ｉの化合物の添加が２５％を越えずおよび結晶化のた めに溶液が冷却される温度は約３０℃より高くはなく；結晶化溶媒を加えた後、 しかし再結晶前に結晶化溶液は酸性ｐＨを持つ水性溶液により少なくとも一度洗 浄され、および水性洗液は新しい結晶化溶媒で逆抽出される。 得られた抽出物は好適には本結晶化過程でリサイクルされる。 もし多ｐＨ調節洗浄が実施されるならば、洗液は好適には逆抽出前に組み込ま れる。 逆抽出に使用される溶媒の容量は重要ではないが、一般的に本方法では好適に は水相容量の０．２−３倍、およびより好適には水相容量の約０．５−１倍を使 用する。 逆抽出は好適には５０から９０℃（例えば、約８０℃）で実行され、ｐＨは３ ．２−４．２で、好適にはｐＨ３．５−３．８で実施されるであろう。 本発明の好適な態様において、本方法は多（好適には２から３）ｐＨ調節洗浄 、続いての合併洗液の逆抽出を含んでいる。この態様により、３−４％程度の追 加の収率利得が得られるかもしれない。 式Ｉの化合物を含む結晶化溶媒の元々のｐＨ調節洗浄がそのように選択的であ ったので逆方向（即ち式Ｉの化合物ではなくて不純物に対して）がそのように選 択的であるとは当業者には期待されていず、逆抽出がそのように有益なことは 非常に驚くべきことである。 本発明の方法を使用すると、９０％を越える純度の生成物を得ることが可能で ある。取り締まり当局は通常最少の不純物を含む非常に高レベルの純度の活性成 分を要求しているので、生成物が除草剤である場合はこのことは重要な利点であ る。産生された生成物が中間体であり、追加の工程を実施しなければならない場 合、望まれない副産物と反応して試薬が浪費されないのでこの利点はさらに大き くなるであろう。 本発明の文脈において、用語”Ｃ₁−Ｃ₆アルキル”とは１から６の炭素原子を 含んでいる飽和された直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味している。例として は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキ シルが挙げられる。用語”Ｃ₁−Ｃ₄アルキル”とはＣ₁−Ｃ₆アルキルの亜集団で あり、４つまでの炭素原子を持つアルキル基を意味している。 用語”Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル”とは２から６の炭素原子を含みおよび少なくとも 一つの二重結合を持つ直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味している。例として は、エテニル、アリル、プロペニルおよびヘキセニルが挙げられる。用語”Ｃ₂ −Ｃ₄アルケニル”とはＣ₂−Ｃ₆アルケニルの亜集団であり、４つまでの炭素原 子を持つアルケニル基を意味している。 用語”Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル”とは２から６の炭素原子を含みおよび少なくとも 一つの三重結合を持つ直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味している。例として は、エチニル、プロピニルおよびヘキシニルが挙げられる。用語”Ｃ₂−Ｃ₄アル キニル”とはＣ₂−Ｃ₆アルキニルの亜集団であり、４つまでの炭素原子を持つア ルキニル基を意味している。 用語”ハロゲン”とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味しており、対応 する用語”ハロ”とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味している。 本発明の方法は一般式Ｉの任意の化合物の精製に使用されるが、Ｒ²がクロロ でありおよびＲ³がトリフルオロメチルである場合が特に好適である。一般式Ｉ の特に好適な化合物は、Ｒ¹がＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＳＯ₂ＣＨ₃であるような 化合物である。これらの化合物は５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ −４−トリルオキシ）−２’−ニトロ安息香酸（アシフルオルフェン）および５ −（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−Ｎ−メタン スルホニル−２’−ニトロベンズアミド（フォメサフェン）であり、両方とも強 力な除草剤化合物である。 本発明の文脈において、一般式Ｉの化合物は４’−ニトロ異性体と称される。 生成混合物に存在するであろう他の化合物には一般式： の２’−ニトロ異性体、 ６’−ニトロ異性体： およびジニトロ異性体（１）および（２）： が含まれる。 さらに別の望まれない副産物としては反応体中に不純物として存在する異性体 のニトロ化により形成される化合物（３）：および化合物（４）： が挙げられる。 一般式Ｉの所望の生成物の精製においては、２’−ニトロ異性体は他の方法で 生成物から分離するのが最も困難な異性体であるので、それをすべて、または実 質的にすべて除去すべきであることが非常に重要である。加えて、もし一般式Ｉ の化合物がさらなる反応の出発物質として使用されるとすると、他のニトロ化異 性体もまた同様に反応するであろうので、試薬を浪費させる結果となる。ここで 再び、２’−ニトロ異性体の反応生成物の多くは一般式Ｉの化合物の反応生成物 から分離するのが困難であるため、２’−ニトロ異性体は特に重要な不純物であ る。 式（４）の不純物は、一般式Ｉの化合物がアルキルフェノール（例えば、一般 式Ｉの化合物がアシフルオルフェンまたはフォメサフェンの場合はｍ−クレゾー ル）から出発する経路で製造された場合に存在しやすい。この経路はより安価な 出発物質を使用しおよび取り扱いがより経済的であるには違いないが、上のよう な理由でこれまでしばしば回避されており、代わりに３−ヒドロキシ安息香酸か ら出発する経路で一般式Ｉの化合物が製造されていた。実際、ＵＳ５４４６１９ ７およびＧＢ−Ａ−２１０３２１４ではその経路が推奨されている。本発明を試 験するために使用された一般式Ｉの化合物を含む不純な混合物は、３−アルキル フェノールから出発する経路で生成され、式（４）の不純物を含んでいる。 本発明での使用には狭い範囲の溶媒のみが適しており、その例はキシレン類ま たはキシレン類の混合物のような芳香族炭化水素、およびｏ−クロロトルエン、 ｐ−クロロトルエン、ベンゾトリフルオリド、３，４−ジクロロベンゾトリフル オリド、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、フル オロベンゼン、ブロモベンゼンおよび２−フルオロトルエンのようなハロ芳香族 化合物である。上記の溶媒の混合物もまた適しているかもしれず、また前記の溶 媒の一つ、もしくは脂肪族炭化水素、エステル、エーテル、ニトリルおよびハロ 炭化水素を含むより広い範囲の溶媒から選択されてもよい共溶媒とともに芳香族 炭化水素を含んでいる混合物も適しているかもしれない。 キシレン類は本発明での使用に特に適していることが見出されており、なかで もｏ−キシレンは他のキシレン類またはキシレン類の混合物よりも良好な結果を 与えた。 結晶化に至適な添加は選択された溶媒によってかなり変化するが、どのような 場合も約２５％を越えることはない。より典型的には、至適添加は８％から２０ ％である。多くの溶媒に対し（例えば、キシレン類）、添加は例えば約１５から ２０％でもよいが、２、３の溶媒では添加量をさらに減少させる必要があり、約 生成混合物に８から１０％添加される。 結晶化を達成するために溶液が冷却される温度は３０℃のような高い温度でも よいが、生成物の純度は温度を幾分低下させることによりかなり高くなる。従っ て、結晶化を達成するために溶液が冷却される温度は２０℃より高くないことが 一般に好適であり、好適には約０℃から１５℃、最適である範囲は０℃から５℃ である。 生成物の純度に影響することが観察された別の因予は、生成物の回収前、結晶 化後に混合物が放置される時間の長さである。一般式Ｉの２’−ニトロ異性体の 多くは溶液中では準安定でありおよび徐々に結晶化する傾向があることが観察さ れており、所望の生成物に混入して結晶化後の純度を低下させる。従って、結晶 化温度に達成した後、母液から生成物を物理的に単離するまで約４時間、より好 適には２時間未満および最も好適には約１から２時間を越えて生成物スラリーを 放置してないことが好ましい。 結晶化は、例えば、一般式Ｉの純粋な化合物の結晶種を結晶化溶液に入れるよ うな、適した方法により達成される。結晶化溶液がまだ熱いときからいくつかの 段階で結晶種を入れ始め、冷たくなってさらに結晶を加えるように結晶種入れを 実施するのが都合がよいかもしれない。いくつかの状況では、結晶化溶液への結 晶種入れは必要なく、溶液を冷却すると生成物の結晶化が起こるであろう。 結晶化後、生成物はスラリーから適当な方法で分離してもよいが、濾過がしば しば用いられ、分離に最も都合がよい。 精製されるべき混合物は、一般式IIの化合物のニトロ化工程からの粗生成物で あってもよい： 式中Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は一般式Ｉで定義したとおりである。 例えば、ＧＢ−Ａ−２１０３２１４に開示されているニトロ化法のように、通 常のニトロ化法を使用してもよい。 一つの適した方法において、ニトロ化剤は硝酸または硝酸と硫酸の混合物であ るが、他の型のニトロ化剤を使用してもよい。反応は有機溶媒で起こってもよく 、 適した溶媒としてはジクロロメタン（ＤＣＭ）、エチレンジクロリド（ＥＤＣ） 、クロロホルム、テトラクロロエチレン（ペルクロン）およびジクロロベンゾト リフルオリド（ＤＣＢＴＦ）のようなハロゲン化溶媒が含まれる。もしくは、酢 酸、無水酢酸、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサ ンのようなエーテル、スルホラン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、液体二酸化 硫黄または液体二酸化炭素のような溶媒。反応を無水酢酸の存在下で実施するの も都合がよく、この場合、一般式IIの化合物に対する無水酢酸のモル比は約１： １から３：１であるのが好適である。反応温度は約−１５℃から１５℃であって もよく、より普通には約−１０℃から１０℃である。 ニトロ化反応後、粗生成物は反応溶媒から取り出され、結晶化溶媒に加えられ なければならない。このことは、無水酢酸、酢酸または鉱酸を除去するために水 で洗浄し、次に完全に反応溶媒を取り除き、反応混合物を融解させて融解物を結 晶化溶媒へ溶解することにより達成される。もしくは、生成物はニトロ化溶媒か ら塩として（例えば、ナトリウム塩）水へ抽出でき、再使用のために溶媒を分離 する。次いで、生成物を抽出して再結晶化するために、この塩溶液を、熱い再結 晶化溶媒の存在下で酸性にしてもよい。塩溶液を酸性にする場合、ｐＨを１また はそれ以下に調整すると最も良好な結果を生むことが観察されている。実際、塩 溶液がｐＨ１である場合は塩溶液がｐＨ３である同一の方法と比較して約１０％ の収率の増加があるようである。不純な生成物が単離されず、純粋な生成物が塩 の水性溶液から直接得られるこの方法は、ニトロ化反応後の後処理過程を単純に するので特に有用である。精製されるべき化合物を含んでいる粗湿潤ペーストを 単離する必要があるＵＳ５４４６１９７に記載されている方法に比べて、かなり の改良であることは間違いないであろう。 ニトロ化工程がこれらの後処理および本発明の精製工程と組み合わされた場合 、７０％以上の収率で、９０％を超える純度の生成物を得ることが可能である。 結晶化溶媒へ粗生成物を溶解する工程は最初の精製工程より前に行われてもよ い。この部分精製には、反応溶媒の除去と、水および水混和性極性溶媒の混合物 による粗生成物の処理とが含まれる。 部分精製を達成する一つの方法では、無水酢酸が水で加水分解されて酢酸が生 じてもよく、この酢酸（または他起源の酢酸）は反応塊中に残され極性溶媒とし て作用してもよい。次に反応溶媒を蒸留または水蒸気蒸留により除去して幾分の 酢酸を含む溶融組成生物が残してもよく、それは必要とされる異性体の実質的溶 解がない部分的精製を容易にするために追加量の酢酸および水で処理されてもよ い。 もしくは、洗浄して反応溶媒を除去した後、ニトロ化反応の組成生物を極性溶 媒および水の混合物で処理して、所望の生成物の実質的損失なく、不純物および 異性体の部分精製を達成し、濾過により回収してもよい。この場合、適した極性 溶媒にはギ酸、酢酸、プロピオン酸、メタノール、アセトニトリルおよびアセト ンが含まれる。 水に対する極性溶媒の比は約３：７から７：３、より好適には２：３から３： ２の範囲であり、および極性溶媒／水溶液中の粗ニトロ化異性体混合物の量は重 量で約１０から８０％でもよく、好適には重量で約１５から３０％である。最初 の精製工程は約１０℃から６０℃、より普通には約１５℃から３０℃の温度で実 施してもよい。 上記のような最初の精製工程は粗ニトロ化生成物の質を約７０％強度（即ち、 一般式Ｉの所望の異性体が重量で７０％）から約８０％強度への改良を導く。ニ トロ化工程に続く最初の精製工程および本発明の精製工程で、特に水性酸洗浄に よる逆抽出を使用した場合、９０％を超える、およびしばしば９５％を超える所 望の異性体の高い回収率が得られる。 除草剤としてのその本来の役割に加え、アシフルオルフェンはまたフォメサフ ェン合成の中間体としてもよい。アシフルオルフェンをその酸クロリドへ変換し てもよく、次にそれをメタンスルホンアミドと反応させフォメサフェンを得ても よい。これらの工程の両方とも、例えば、ＥＰ−Ａ−０００３４１６に示されて いるような通常の方法により実施してもよい。メタンスルホンアミドとの反応は 高価であり、望まれないニトロ異性体をスルホンアミド化して望まれないフォメ サフェンの異性体を生成することにより試薬を浪費しないことが非常に望まれ、 純粋なアシフルオルフェンから出発するこの方法を使用するのは特に都合がよい 。 それ故本発明は純粋なアシフルオルフェンの合成および続いての純粋なフォメ サフェンへの変換のための経路を提供する。 すでに説明したように、本発明の精製工程の特別な利点の一つは、ｍ−クレゾ ールおよび３，４−ジクロロベンジルトリフルオリド（ＤＣＢＴＦ）から生成さ れるアシフルオルフェンを精製するために使用できることである。前に議論した ように、ｍ−クレゾールは別の出発物質である３−ヒドロキシ安息香酸よりも安 価であるが、ｍ−クレゾールから出発する経路は、除草剤またはフォメサフェン のような他の化合物の中間体として使用するには純度が不十分なアシフルオルフ ェンを与えがちである。しかしながら、本発明の精製工程を使用すると、ｍ−ク レゾール経路により生成されるアシフルオルフェンを精製することが可能である ことが証明されている。 従って、本発明の別の態様において、５−（２−クロロ−α，α，α−トリフ ルオロ−４−トリルオキシ）−２’−ニトロ安息香酸（アシフルオルフェン）の 製造法が提供され、その方法は以下の工程から成っている： ａ）ｍ−クレゾールとＤＣＢＴＦを反応させて３−（２−クロロ−α，α，α −トリフルオロ−４−トリルオキシ）トルエンを生成し； ｂ）３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）トル エンを酸化して３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリ ルオキシ）安息香酸を得； ｃ）３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息 香酸をニトロ化してアシフルオルフェンを得； ｄ）前記の方法に従った方法によりアシフルオルフェンを精製する。 本発明は以下の実施例に関してさらに説明されるであろう。 実施例１ アシフルオルフェン酸洗浄および再結晶法 １．第一の洗浄 ｏ−キシレン（２６３ｇ）、濃ＨＣｌ（１６ｇ）および粗アシフルオルフェン ナトリウム塩溶液（１１６ｇ、３９．３％強度）を混合して８０℃に加熱した。 必要ならさらに濃ＨＣｌを加えることにより水相のｐＨを１またはそれ以下に調 整した。得られた混合物は１５分間激しくかき混ぜ、次に放置して分離させた。 次に下層となる水相を除去した。 ２．酸性ｐＨの水性溶液による続いての洗浄 有機相に水（６５ｇ）を加え、混合物をかき混ぜて再び８０℃に加熱した。混 合物のｐＨは濃ＨＣｌまたは２５％水酸化ナトリウム溶液の添加により目標値に 調整した。この目標値ｐＨで１５分間混合物をかき混ぜ、水相を除去する前に１ ５分間分離させた。表ＩおよびIIに示したように、この工程を繰り返した。洗浄 後、有機相を２０℃／時の速度で５０℃まで冷却し、５０℃および４５℃で種を 入れ、次に５℃に１時間保った。精製されたアシフルオルフェンを濾取し、冷や したｏ−キシレン（２５ｇ）で洗浄し、湿ったケーキ状物は真空オーブンで乾燥 させた。 この方法で種々の洗浄工程を実施した結果を下記表ＩおよびIIに示す。 実施例２ Ａ．逆抽出を行わない酸洗浄を用いたアシフルオルフェン酸の精製 工程１． ｏ−キシレン（１９５ｇ）、３６％ＨＣｌ（１７．３ｇ）および９９ ．５ｇの粗アシフルオルフェンナトリウム塩溶液（９９．５ｇ、４０．２６％強 度）を１リットルの反応容器に加え８０℃に加熱した。必要ならさらにＨＣｌを 加えて、水相をｐＨ＜１に調整した。振って落ち着かせた後、下層となる水相を 除去した。 工程２． 有機相に水（９８ｇ）を加え、２５％ＮａＯＨ（３ｇ）を加えた。８ ０℃に加熱した後、必要ならさらにＮａＯＨを加えることにより、ｐＨを３．８ −４．０に調整した。振って落ち着かせた後、下層となる水相を除去した。 工程３． 第二の洗浄のために有機相に水（９８ｇ）を加え（必要ならさらに少 量のＮａＯＨを加えることにより混合物のｐＨを３．８−４．０に調整した）、 ８０℃に加熱した。振って落ち着かせた後、下層となる水相を除去した。 工程４． 有機相に水（３３ｇ）および９８％Ｈ₂ＳＯ₄（２ｇ）を加えてｐＨを ２以下とし、混合物を８０℃に加熱した。振って落ち着かせた後、下層となる水 相を除去した。 工程５． 新しいｏ−キシレン（３２ｇ）を加えてキシレン中のアシフルオルフ ェン酸含量を１５％にした。 工程６． 混合物を５℃に冷却した。冷却の間、純粋なアシフルオルフェンの種 入れを約４５℃で始めた。スラリーは５℃に０．５から１時間保ち、次に濾過し て減圧下で乾燥した。 Ｂ．酸洗浄および逆抽出を用いたアシフルオルフェン酸の精製 工程１． 二回洗浄アシフルオルフェン酸精製実験作業からの２つの第一の水洗 液をとり、新しいｏ−キシレン（１９５ｇ）を加えて混合物を８０℃に加熱した 。 工程２． １０％ＨＣｌ（１．３ｇ）を加えることにより混合物のｐＨを約３． ６に調整した。 工程３． 振って落ち着かせた後、下にくる水相を除去し、回収されたアシフル オルフェン酸を含むキシレン層は前記Ａ．工程１に記載されている精製工程ヘリ サイクルされる。 結果

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ゴット，ブライアン・デイヴィッド イギリス国 ウエスト・ヨークシャー エ イチディー２ １エフエフ，フッダーズフ ィールド，リーズ・ロード，ピーオーボッ クス・エイ38，ゼネカ・フッダーズフィー ルド・ワークス (72)発明者 グレイ，トーマス イギリス国 サリー ジーユー27 ３ジェ イイー，ハスルメア，ファーンハースト, ゼネカ・アグロケミカルズ (72)発明者 タヴァナ，セイェド・メーディ アメリカ合衆国アラバマ州36512，バック ス，ピーオーボックス 32，ユーエス・ハ イウェイ 43，コールド・クリーク・プラ ント，ゼネカ・エイジー・プロダクツ (72)発明者 ナディ，ルーイ・アコス アメリカ合衆国アラバマ州36512，バック ス，ピーオーボックス 32，ユーエス・ハ イウェイ 43，コールド・クリーク・プラ ント，ゼネカ・エイジー・プロダクツ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式Ｉの化合物： ｛式中、Ｒ¹は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆ アルキニル（それらはハロゲンおよびヒドロキシから選択される一つまたはそ れ以上の置換基で随意に置換されていてもよい）；またはＣＯＯＲ⁴、ＣＯＲ⁶、 ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵またはＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁴であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素または一つまたはそれ以上のハロゲン原子で随意に 置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキルを表しており； Ｒ⁶はハロゲン原子または基Ｒ⁴であり； Ｒ²は水素またはハロであり；および Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₄アルキニル（それ らは一つまたはそれ以上のハロゲン原子で随意に置換されていてもよい）；また はハロである｝ または適宜にその塩を； 一般式Ｉの化合物と共にその一つまたはそれ以上の異性体またはジニトロ化類似 体を含んでいる混合物から精製する方法であって、この方法は混合物を適した結 晶化溶液に溶解することおよび得られた結晶化溶液から生成物を再結晶すること を含んでおり、ここで結晶化溶液は２５％添加を越えない一般式Ｉの化合物を含 んでおり、添加とは以下のように定義され： および溶液が結晶化のために冷却される温度は約３０℃より高くはなく、ここで 結晶化溶媒を加えた後であって再結晶化前に結晶化溶液は酸性ｐＨの水性溶液に より少なくとも一度洗浄される。 ２． 結晶化溶媒がキシレンまたはキシレン類の混合物のような芳香族炭化水素 、ｏ−クロロトルエン、ｐ−クロロトルエン、ベンゾトリフルオリド、３，４− ジクロロベンゾトリフルオリド、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ− ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、ブロモベンゼンまたは２−フルオロトル エンのようなハロ芳香族化合物、前記の溶媒の混合物、または脂肪族炭化水素、 エステル、エーテル、ニトリルまたはハロ炭化水素から成る共溶媒とともに芳香 族炭化水素を含んでいる混合物から成る請求項第１項に記載の方法。 ３． 結晶化溶媒がｏ−キシレンである請求項第２項に記載の方法。 ４． 結晶化溶液の添加が約８％から２０％である請求項第１項に記載の方法。 ５． 結晶化を達成するために溶液が冷却される温度が２０℃よりも高くない請 求項第１項に記載の方法。 ６． 結晶化後、生成物の回収前に混合物が２時間以上は放置されない請求項第 １項に記載の方法。 ７． 精製されるべき混合物が一般式IIの化合物のニトロ化工程の粗生成物であ る請求項第１項に記載の方法： 式中Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は一般式Ｉで定義したとおりである。 ８． 酸性ｐＨでの５回までの水性洗浄を含んでいる請求項第１項に記載の方法 。 ９． 結晶化溶液がｐＨ３から３．８である水性溶液で洗浄される請求項第１項 乃至８項のいずれか１項に記載の方法。 １０．結晶化溶液がｐＨ３．３から３．５の水性溶液で洗浄される請求項第９項 に記載の方法。 １１．結晶化溶液がｐＨ３．０から４．５の水性溶液で洗浄され、続いてｐＨ＜ ２．０でさらに洗浄される請求項第１項乃至８項のいずれか１項に記載の方法。 １２．ｐＨ＜２．０での最初の洗浄、続いてｐＨ３．０から４．５での１から３ 回の洗浄、続いてｐＨ＜２．０での最終洗浄を含む請求項第１項乃至８項のいず れか１項に記載の方法。 １３．水性洗液が新しい結晶化溶媒で逆抽出される請求項第１項乃至１２項のい ずれか１項に記載の方法。 １４．結晶化溶媒が結晶化工程にリサイクルされる請求項第１３項に記載の方法 。 １５．多ｐＨ調節洗浄からの洗液が逆抽出前に合併される請求項第１３または１ ４項に記載の方法。 １６．一般式Ｉの化合物が５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４− トリルオキシ）−２’−ニトロ安息香酸（アシフルオルフェン）または５−（２ −クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−Ｎ−メタンスルホ ニル−２’−ニトロベンズアミド（フォメサフェン）である請求項第１項乃至１ ５項のいずれか１項に記載の方法。 １７．一般式Ｉの化合物がアシフルオルフェンであり、アシフルオルフェンをそ の酸クロリドへ変換し、および酸クロリドをメタンスルホンアミドと反応させて フォメサフェンを得る工程をさらに含む請求項第１６項に記載の方法。 １８．以下の工程を含む方法によりアシフルオルフェンが調製される請求項第１ ７項に記載の方法： ａ）ｍ−クレゾールとＤＣＢＴＦを反応させて３−（２−クロロ−α，α ，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）トルエンを製造し； ｂ）３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ） トルエンを酸化して３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ− ４−トリルオキシ）安息香酸を得； ｃ）３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ） 安息香酸をニトロ化してアシフルオルフェンを得る。