KR20000076175A - 치환된 피-니트로디페닐에테르의 정제 방법 - Google Patents
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Classifications
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- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
본 발명은 하기 화학식(1)의 화합물과 하나 이상의 이성질체 또는 디-니트로화된 이의 유사체를 함유하는 혼합물을 적당한 결정화 용매내에 용해시키고 얻어지는 결정화 용액에서 생성물을 재결정시키는 것을 포함하는 방법으로서 결정화 용액은 25% 이하의 화학식(1) 화합물의 로딩을 함유하고 결정화를 위해 용액을 냉각시키는 온도는 약 30℃를 넘지 않으며 결정화 용매의 부가 후 그러나 재결정화 전에 산 pH를 가지는 수성 용액으로 결정화 용액을 1회 이상 세척하는, 하기 화학식(1) 화합물의 정제 방법을 제공한다.
[화학식 1]
[식중, R1은 수소 또는 할로겐 및 하이드록시에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있는 C1-6-알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6-알키닐 또는 COOR4, COR6, CONR4R5또는 CONHSO2R4이고 R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-4-알킬이며 R6는 할로겐 원자 또는 그룹 R4이고 R2는 수소 또는 할로이며 R3는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 C1-6-알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6-알키닐 또는 할로 또는 적절한 경우 이의 염임.
이 방법은 아시플루오르펜의 정제에 특히 유용하다.
Description
본 발명은 제초제로서 또는 제초제 합성의 중간물로서 유용한 디페닐 에테르 화합물의 정제 방법에 관한다. 특히, 본 발명은 기타의 니트로화된 이성질체를 함유하는 혼합물로부터 디페닐 에테르 화합물의 니트로화된 이성질체를 얻는 방법에 관한다.
디페닐 에테르 화합물의 니트로화된 이성질체는 종종 서로 분리하기가 대단히 곤란하고 기타 이성질체의 양이 종종 너무 많아 최종 생성물이 제초제에 대한 당국의 규제 요구를 만족시키지 못한다. 이러한 문제는 니트로화된 화합물의 혼합물은 니트로화된 이성질체를 만족스럽게 분리시킬 수 있으려면 필요 이상 다량의 기타 시약을 사용하여야 함을 의미하므로 니트로화된 생성물이 의도하는 제초제 자체이기보다 제초제의 합성 중간물일 경우 더욱 배가된다. 따라서, 가능한 높은 비율의 의도하는 이성질체를 함유하는 생성 혼합물을 생성시키는 니트로화 공정을 확보하는 것이 중요하다.
제WO 9710200호에는 하기 화학식(1)의 화합물과 하나 이상의 이성질체 또는 디-니트로화된 이의 유사체를 함유하는 혼합물을 적당한 결정화 용매내에 용해시키고 얻어지는 결정화 용액에서 생성물을 재결정시키는 것을 포함하는 방법으로서 결정화 용액은 25% 이하의 화학식(1) 화합물의 로딩을 함유하고 결정화를 위해 용액을 냉각시키는 온도는 약 30℃를 넘지 않는, 하기 화학식(1)의 화합물과 하나 이상의 이성질체 또는 디-니트로화된 이의 유사체를 함유하는 혼합물에서 하기 화학식(1)의 화합물을 정제하는 방법이 기술되어 있다.
[화학식 1]
[식중, R1은 수소 또는 할로겐 및 하이드록시에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있는 C1-6-알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6-알키닐 또는 COOR4, COR6, CONR4R5또는 CONHSO2R4이고 R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-4-알킬이며 R6는 할로겐 원자 또는 그룹 R4이고 R2는 수소 또는 할로이며 R3는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 C1-6-알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6-알키닐 또는 할로 또는 적절한 경우 이의 염임.
제WO 9710200호 및 본 명세서에서 로딩은 다음과 같이 정의된다:
순수한 화학식(1)의 화합물의 중량 x 100 / 순수한 화학식(1)의 화합물의 중량 + 용매의 중량
따라서, 결정화 용액의 로딩을 계산하기 위하여 생성 혼합물내 존재하는 화학식(1)의 이성질체의 양을 아는 것이 필수적이다.
이제 제WO9710200호에 기술된 방법에 추가의 단계를 더함으로써 순수한 화합물의 수율을 현저히 개선시킬 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 결정화 용매의 부가 후 그러나 재결정화 전에 결정화 용액을 산 pH를 가지는 수성 용액으로 1회 이상 세척한다.
따라서, 하기 화학식(1)의 화합물과 하나 이상의 이성질체 또는 디-니트로화된 이의 유사체를 함유하는 혼합물을 적당한 결정화 용매내에 용해시키고 얻어지는 결정화 용액에서 생성물을 재결정시키는 것을 포함하는 방법으로서 결정화 용액은 25% 이하의 화학식(1) 화합물의 로딩을 함유하고 결정화를 위해 용액을 냉각시키는 온도는 약 30℃를 넘지 않으며 결정화 용매의 부가 후 그러나 재결정화 전에 산 pH를 가지는 수성 용액으로 결정화 용액을 1회 이상 세척하는, 하기 화학식(1) 화합물의 정제 방법을 제공한다.
[식중, R1은 수소 또는 할로겐 및 하이드록시에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있는 C1-6-알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6-알키닐 또는 COOR4, COR6, CONR4R5또는 CONHSO2R4이고 R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-4-알킬이며 R6는 할로겐 원자 또는 그룹 R4이고 R2는 수소 또는 할로이며 R3는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 C1-6-알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6-알키닐 또는 할로 또는 적절한 경우 이의 염임.
순수한 화학식(1) 화합물의 수율은 세척 회수가 증가함에 따라 증가한다. 따라서, 결정화 용액을 예를들어 5회, 이를테면 2회 또는 3회까지 세척하는 것이 종종 바람직하다.
모든 세척물은 바람직하게는 유기 상 부피의 0.2-2.0배, 더 바람직하게는 약 0.5배이다.
바람직하게는 50-90℃, 예를들어 약 80℃에서 세척한다.
또한 세척액의 pH 범위가 얻을 수 있는 화학식(1) 화합물의 수율에 중요함이 밝혀졌다. 결정화 용액을 세척하는데 사용하는 수성 용액은 바람직하게는 4.5 이하의 pH를 가진다.
본 발명의 바람직한 구체예에서 결정화 용액은 3-3.8 더 바람직하게는 3.3-3.5의 pH를 가지는 수성 용액으로 세척한다.
세척 pH가 3.8 이상일 경우, 최종 수율은 감소할 수 있을 것이다. 이것은 pH 3.8 이상에서는 수성 용액내 염이 생성되고 생성물 용액내 염의 존재는 유리산의 결정화를 방해하기 쉽기 때문일 수 있을 것이다. 세척 용액의 pH가 3 이하일 경우, 얻어지는 정제 화합물의 수율이 현저하게 개선되지 않을 수 있을 것이다. 이것은 화학식(1)의 화합물을 함유하는 조 용액내에 기술한 세척 절차로 제거될 수 있는 화학식(4)의 불순물이 존재함으로 기인될 수 있을 것이다. 이러한 불순물의 제거 효율은 세척액의 pH가 증가함에 따라 증가한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 결정화 용액은 3.0-4.5, 예를들어 3.5-4.5의 pH를 가지는 수성 용액으로 세척한 다음 pH 2.0 미만, 예를들어 pH 1의 추가 세척액으로 세척한다.
이 구체예에서 더 높은 pH를 가지는 수성 용액을 사용하면 정확히 pH 3-3.8을 조절하는 어려움을 피하고 pH 2.0 미만의 최종 세척액의 사용으로 높은 pH의 역효과를 제거하고 다시 유리 산이 되는 혹종의 염을 전환시킨다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명 방법은 pH 2.0 미만, 예를들어 pH 1로 제1 세척한 다음 pH 3.0-4.5에서 3회 세척 중 1회 세척을 하고 pH 2.0 미만, 예를들어 pH 1에서 최종 세척한다.
pH 2.0 미만의 세척물은 무기산, 예를들어 염산 또는 황산 또는 인산을 사용하여 의도하는 pH를 얻도록 제조할 수 있을 것이다. pH 3.0-4.5의 세척물은 알카리, 예를들어 알카리 금속 하이드록사이드 또는 카보네이트 또는 완충액, 예를들어 pKa 2-5의 산염, 예를들어 포르메이트/포름산염을 가하여 의도하는 pH를 얻도록 제조할 수 있을 것이다.
pH 조절 세척물은 불순물 뿐만 아니라 약간의 화학식(1) 화합물도 포함하므로 1회 이상 세척하면 화학식(1) 화합물의 손실이 증가되나 불순물 제거의 이점이 더 크다.
그러나 놀랍게도, pH 조절 세척에서 얻은 수성 층을 적당한 pH로 조절한 다음 새로운 용매로 역추출할 경우 화학식(1) 화합물의 대부분(90-95%)이 불순물을 재추출할 필요없이(5% 미만) 수거될 수 있음을 발견하였다.
따라서 화학식(1)의 화합물을 함유하는 혼합물을 적당한 결정화 용매내에 용해시키고 얻어지는 결정화 용액에서 생성물을 재결정시키는 것을 포함하는 방법으로서 결정화 용액은 25% 이하의 화학식(1) 화합물의 로딩을 함유하고 결정화를 위해 용액을 냉각시키는 온도는 약 30℃를 넘지 않으며 결정화 용매의 부가 후 그러나 재결정화 전에 산 pH를 가지는 수성 용액으로 결정화 용액을 1회 이상 세척하고 수성 세척물을 새로운 결정화 용매로 역 추출하는, 화학식(1) 화합물을 함유하는 혼합물에서 상기 정의한 바와 같은 화학식(1)의 화합물을 정제하는 방법을 제공한다.
얻어지는 추출물은 바람직하게는 재결정 공정으로 재순환된다.
여러번의 pH 조절 세척을 행할 경우 세척물은 바람직하게는 역-추출 전에 수거한다.
역 추출에 사용하는 용매의 부피는 중요하지 않으나 일반적으로 바람직하게는 수성 상 부피의 0.2-3배, 약 0.5-1배를 사용한다.
역 추출은 바람직하게는 50-90℃, 예를들어 약 80℃의 온도에서 행하고 pH 3.2-4.2, 바람직하게는 pH 3.5-3.8에서 수행할 수 있을 것이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서는, 여러번, 바람직하게는 2-3회 pH 조절 세척한 다음 수거한 세척물을 역 추출한다. 이 구체예에서 얻을 수 있는 추가 수율은 3-4% 정도이다.
결정화 용매를 이용한 화학식(1) 화합물의 pH 조절 세척은 원래 반대 측면에서(즉 화학식(1)에 대하여가 아니라 불순물에 대하여) 매우 선택적이어서 당업자는 이것이 그다지 선택적일 것으로 예상하지 않았으므로 역 추출이 매우 이롭다는 것이 가장 놀랄만한 것이다.
본 발명을 사용하여, 순도 90% 이상의 생성물을 얻는 것이 가능하다. 이것은 생성물이 제초제일 경우 당국이 통상적으로 불순물 최소의 매우 높은 정도의 순도를 가지는 활성 성분을 요하므로 상당히 이롭다. 이러한 이점은 생성되는 생성물이 중간물이고 추가의 단계를 행해야 할 경우 훨씬 더 커질 수 있는데 시약들이 원하지 않는 부산물과의 반응에 낭비되지 않기 때문이다.
본 발명의 맥락에서, "C1-C6-알킬"이란 C1-6을 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 말한다. 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 포함된다. "C1-C4-알킬"이란 C1-C6-알킬에 포함되는 것으로서 C4이하를 가지는 알킬 그룹이다.
"C2-C6-알케닐"이란 C2-6을 함유하고 하나 이상의 이중결합을 가지는 직쇄 도는 분지쇄 탄화수소이다. 예에는 에테닐, 알릴, 프로페닐 및 헥세닐이 포함된다. "C2-C4-알케닐"이란 C2-C6-알케닐에 포함되는 것으로서 C4이하를 가지는 알케닐 그룹을 말한다.
"C2-C6-알키닐"이란 C2-6을 함유하고 하나 이상의 삼중결합을 가지는 직쇄 도는 분지쇄 탄화수소이다. 예에는 에티닐, 프로피닐 및 헥시닐이 포함된다. "C2-C4-알키닐"이란 C2-C6-알키닐에 포함되는 것으로서 C4이하를 가지는 알키닐 그룹을 말한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말하며 해당 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
본 발명 방법을 혹종의 화학식(1) 화합물의 정제에 사용할 수 있을 것이나 R2가 클로로이고 R3가 트리플루오로메틸일 경우 특히 바람직하다. 특히 바람직한 화학식(1)의 화합물은 R1이 COOH 또는 CONHSO2CH3인 것들이다. 이들 화합물은 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-2'-니트로벤조산(아시플루오르펜) 및 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-N-메탄설포닐-2'-니트로-벤즈아미드산(포메사펜)이며 이들은 둘다 잠재적인 제초 화합물이다.
본 발명의 맥락에서, 화학식(1)의 화합물은 4'-니트로 이성질체로 정한다.
존재할 수 있는 생성 혼합물의 다른 화합물은 다음 화학식의 2'-니트로 이성질체:
6'-니트로 이성질체:
및 디니트로 이성질체(1) 및 (2):
를 포함한다.
원하지 않는 또다른 부산물에는 반응물내 불순물로서 존재하는 이성질체의 니트로화에 의하여 생성되는 하기 화합물(3) 및 화합물(4)가 포함된다:
2'-니트로 이성질체는 다른 방법으로 생성물로부터 분리하기 가장 곤란한 이성질체이므로 의도하는 화학식(1)의 생성물의 정제로 모든 또는 실질적으로 모든 2'-니트로 이성질체가 제거되는 것이 특히 중요하다. 또한, 화학식(1)의 화합물을 출발 물질로서 또다른 반응에 사용할 경우 다른 니트로화된 이성질체들이 반응하기 쉬워 시약이 낭비된다. 또다시, 2'-니트로 이성질체는 그 다수의 반응 생성물들 또한 화학식(1) 화합물의 반응 생성물에서 분리하기 곤란하므로 특히 중요한 불순물이다.
화학식(4)의 불순물은 화학식(1) 화합물을 알킬페놀(화학식(1) 화합물이 아시플루오르펜 또는 포메사펜일 경우 예를들어 m-크레졸)에서 제조하였을 경우 존재하기 쉽다. 이러한 이유로, 이 루트가 덜 비싼 출발 물질을 사용하고 작동하기에 더 경제적이나 과거에는 종종 피해왔으며 화학식(1)의 화합물은 대신 3-하이드록시벤조산으로 제조되었다. 실제로 이것은 미국 제5446197호 및 제GB-A-2103214호의 저자들이 추천하는 루트이다. 본 발명의 테스팅에 사용되는 화학식(1)의 화합물을 함유하는 불순한 혼합물은 3-알킬 페놀로부터 제조하였으며 화학식(4)의 불순물을 함유한다.
본 발명에 사용하기 적당한 용매 범위는 좁은데 크실렌 또는 크실렌 혼합물과 같은 방향족 탄화수소 및 o-클로로톨루엔, p-클로로톨루엔, 벤조트리플루오라이드, 3,4-디클로로벤조트리플루오라이드, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, m-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 브로모벤젠 및 2-플루오로톨루엔과 같은 할로방향족이 그 예이다. 상기 혹종의 용매 혼합물, 및 상기 언급한 용매 중 하나이거나 지방족 탄화수소, 에스테르, 에테르, 니트릴 및 할로하이드로카본을 포함하는 훨씬 더 넓은 범위의 용매에서 선택될 수 있는 공용매와 방향족 탄화수소를 함유하는 혼합물 또한 적당할 수 있을 것이다.
크실렌이 본 발명에 사용하기 특히 적당한 용매인 것으로 밝혀졌고 o-크실렌이 다른 크실렌 또는 크실렌 혼합물보다 더 양호한 결과를 보인다.
최적 결정화 로딩은 선택되는 용매에 따라 크게 달라지나 어느 경우에도 약 25%를 넘지 않는다. 더 일반적으로, 최적 로딩은 8-20%이다. 많은 용매, 예를들어 크실렌에 대하여, 로딩은 예를들어 약 15-20%일 수 있으나 몇몇 용매의 경우 로딩을 훨씬 더 감소시킬 필요가 있으며 약 8-10%의 생성 혼합물 로딩이 사용된다.
결정화시키기 위하여 용액을 냉각시키는 온도는 30℃ 정도로 높을 수 있을 것이나 생성물의 순도는 온도를 다소 감소시킴으로써 상당히 증가될 수 있을 것이다. 따라서 결정화시키기 위하여 용액을 냉각시키는 온도는 20℃ 이하, 바람직하게는 0-15℃가 매우 바람직하며 0-5℃가 최적 범위이다.
생성물의 순도에 영향을 미치는 것으로 밝혀진 또다른 요인은 결정화후 생성물의 회수 전에 혼합물을 정치시키는 시간의 길이이다. 화학식(1)의 많은 2'-니트로 이성질체는 용액내에서 준안정하여 느리게 결정화하므로 의도하는 생성물을 오염시켜 결정화 후 그 순도를 감소시킴이 밝혀졌다. 따라서, 결정화 온도에 도달한 후 모액으로부터 생성물이 물리적으로 분리되기 전에 바람직하게는 약 4시간 이상, 더 바람직하게는 2시간 미만, 가장 바람직하게는 약 1-2시간 동안 유지시키지 않는다.
순수한 화학식(1) 화합물의 결정으로 결정화 용액에 핵을 형성시키는 것과 같은 혹종의 적당한 방법으로 결정화시킬 수 있을 것이다. 결정화 용액이 아직 고온일 때 출발하여 이것이 냉각됨에 따라 추가의 결정을 가하는 몇 단계로 핵형성을 수행하는 것이 유리할 수 있을 것이다. 몇몇의 경우, 결정화 용액의 핵형성은 필요치 않을 수 있을 것이며 용액의 냉각으로 생성물이 결정화될 것이다.
결정화 후 생성물은 혹종의 적절한 방법으로 슬러리로부터 분리시킬 수 있을 것이나 여과가 아주 종종 이렇게 하는 가장 편리한 방법이다.
정제시킬 혼합물은 하기 화학식(2) 화합물의 니트로화 공정의 조 생성물일 수 있을 것이다:
[식중, R1, R2및 R3는 화학식(1)에 대하여 정의한 바와 같음.
예를들어 제GB-A-2103214호에 기술된 니트로화 방법과 같은 혹종의 종래 니트로화 방법을 사용할 수 있을 것이다.
한 적당한 방법에서, 니트로화제는 다른 형태의 니트로화제 또한 사용할 수 있을지라도 질산 또는 질산 및 활산의 혼합물일 수 있을 것이다. 반응은 유기 용매내에서 일어날 수 있을 것이며 적당한 용매는 디클로로메탄(DCM), 에틸렌 디클로라이드(EDC), 클로로포름, 테트라클로로에틸렌(퍼클론) 및 디클로로벤조트리플루오라이드(DCBTF)와 같은 할로겐화된 용매를 포함한다. 이와 다르게는, 아세트산, 아세트산 무수물, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르, 설폴란, 니트로벤젠, 니트로메탄, 액체 설퍼 디옥사이드 또는 액체 카본 디옥사이드와 같은 용매이다. 아세트산 무수물의 존재하에 반응을 수행하는 것이 또한 유리한데 이 경우 아세트산 무수물과 화학식(2) 화합물의 몰비는 약 1:1-3:1인 것이 바람직하다. 반응 온도는 약 -15-15℃, 더 통상적으로는 약 -10-10℃일 수 있을 것이다.
니트로화 반응 후, 조 생성물은 반응 용매에서 분리하여 결정화 용매내로 흡수시켜야 한다. 이것은 물로 세척하여 혹종의 아세트산 무수물, 아세트산 또는 무기산을 제거한 다음 반응 용매를 완전히 제거하고 생성 혼합물을 용융시킨 후 용융물을 결정화 용매내로 흡수시켜 행할 수 있을 것이다. 이와는 다르게, 생성물을 염(예를들어 소듐염)으로서 니트로화 용매로부터 수중으로 추출하고 용매를 분리하여 재순환시킬 수 있다. 이후 염 용액은 고온의 재결정화 용매 존재하에 산성화시켜 재결정을 위해 생성물을 추출할 수 있을 것이다. 염 용액을 산성화시킬 경우, pH를 1 이하로 조절하면 가장 유리한 결과가 나오는 것으로 밝혀졌다. 실제로, 염 용액의 pH가 1일 경우 염 용액의 pH가 3인 동일한 공정과 비교할 때 약 10의 수율 증가가 있을 수 있는 것으로 보여진다. 불순한 생성물을 분리시키는 것이 아닌, 순수한 생성물을 직접 수성 염 용액으로부터 얻는 이러한 방법은 이것이 니트로화 반응 후의 작업 공정을 단순화하므로 특히 유용하다. 확실히, 정제시킬 화합물을 함유하는 조 습 페이스트를 분리시킬 필요가 있는 미국 제5446197호에 기술된 방법에 상당한 개선이 있다.
니트로화 방법과 이들 작업 및 본 발명 정제 방법을 조합시킬 경우 순도 90% 이상의 생성물을 70% 이상의 수율로 얻는 것이 가능하다.
조 생성물을 결정화 용매내로 흡수하는 단계는 처음 정제 단계에 선행될 수 있을 것이다. 부분적인 정제는 반응 용매를 제거하고 얻어지는 조 생성물을 물 및 수혼화성 극성 용매로 처리하는 것을 포함한다.
부분적으로 처리시키는 한 방법에서, 혹종의 아세트산 무수물을 물로 가수분해하여 아세트산을 얻을 수 있을 것이며 이것 또는 혹종의 다른 공급원에서 얻어지는 아세트산은 반응물에 남아 극성 용매로저 작용할 수 있을 것이다. 반응 용매는 이후 증류 또는 증기 증류로 제거되어 용융된 조 생성물이 남는데 이것은 차후 추가량의 아세트산 및 물로 처리하여 의도하는 이성질체를 실질적으로 용해시키지 않고도 용이하게 부분적으로 정제시킬 수 있을 것이다.
이와는 다르게, 니트로화 반응의 조 생성물은 세척 및 반응 용매 제거 후 극성 용매 및 물의 혼합물로 처리하여 차후 여과법으로 회수될 수 있는 의도하는 생성물의 실질적인 손실 없이 불순물 및 이성질체를 부분적으로 용해시킬 수 있을 것이다. 이 경우, 적당한 극성 용매에는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 메탄올, 아세토니트릴 및 아세톤과 같은 용매가 포함된다.
극성 용매와 물의 비율은 약 3:7-7:3, 더 특별하게는 약 2:3-3:2의 범위내이고, 극성 용매/물 용액내 니트로화된 조 이성질체 혼합물의 양은 약 10-80 중량%, 바람직하게는 약 15-30 중량%일 수 있을 것이다. 처음 정제 단계는 약 10-60℃, 더 통상적으로는 약 15-30℃의 온도에서 수행할 수 있을 것이다.
상기 기술한 바와 같은 초기 정제 방법은 조 니트로화 생성물의 질을 약 70% 순도(즉 70 중량%의 의도하는 화학식(1)의 이성질체)에서 약 80% 순도로 개선시킨다. 초기 정제 단계 및 본 발명 정제 방법이 이어지는 니트로화 방법은 의도하는 이성질체가 90% 이상, 종종 95% 이상 회수되고 수성 산 세척으로 역 추출하므로 수율이 높다.
아시플루오르펜은 그 자신 제초제일 뿐만 아니라 포메산펜의 합성에 중간물로서 작용할 수 있을 것이다. 아시플루오르펜은 그 산 클로라이드로 전환되어 메탄 설폰아미드와 반응하여 포메산펜이 될 수 있을 것이다. 이들 두 단계 모두 예를들어 제EP-A-0003416호에 기술된 바와 같은 종래의 방법으로 수행될 수 있을 것이다. 메탄 설폰아미드와의 반응은 고가의 공정이고 원하지 않는 니트로-이성질체가 설폰아미드화하여 원하지 않는 포메사펜 이성질체를 생성시킴으로써 시약을 낭비하지 않는 것이 매우 바람직하므로 순수한 아시플루오르펜을 가지고 출발하는 방법을 사용할 경우 특히 유리하다.
따라서 본 발명은 순수한 아시플루오르펜 합성 및 차후 이것의 순수한 포메사펜으로의 전환 루트를 제공하다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명 정제 방법의 특별한 이점 중 하나는 이것을 m-크레졸 및 3,4-디클로로벤질트리플루오라이드(DCBTF)로부터 제조한 아시플루오르펜을 정제시키는데 사용할 수 있다는 것이다. 상기 논의한 바와 같이, m-크레졸은 또다른 출발 물질인 3-하이드록시벤조산보다 덜 고가이나 m-크레졸에서 출발하는 루트는 제초제 또는 포메사펜과 같은 다른 화합물의 중간물로서 사용하기에 불충분한 순도의 아시플루오르펜을 생성시키는 경향이 있다. 그러나, 본 발명의 정제 방법을 사용하여 m-크레졸 루트로 제조한 아시플루오르펜을 정제시킬 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양상은
a) m-크레졸을 DCBTF와 반응시켜 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-통일옥시)톨루엔을 얻는 단계;
b) 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-통일옥시)톨루엔을 산화시켜 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-통일옥시)벤조산을 얻는 단계;
c) 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-통일옥시)벤조산을 니트로화하여 아시플루오르펜을 얻는 단계; 및
d) 상기 기술한 방법에 따른 방법으로 아시플루오르펜을 정제시키는 단계
를 포함하는, 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-통일옥시)-2'-니트로벤조산(아시플루오르펜)의 제조 방법을 제공한다.
이제 다음 실시예를 참고로 본 발명을 더 예시하기로 하겠다.
실시예 1
아시플루오르펜 산 세척 및 재결정화 절차
1. 제1 세척
o-크실렌(263g), 농축 HCl(16g) 및 조 아시플루오르펜 소듐염 용액(116g, 39.3% 강도)을 혼합하고 80℃로 가열하였다. 필요하다면 농축 HCl을 추가로 가하여 수성 상의 pH를 pH 1 이하로 조절하였다. 얻어지는 혼합물을 15분간 교반시킨 다음 분리되게 하였다. 이후 하부의 수성 상을 분리하였다.
2. 산 pH를 가지는 수성 용액으로 순차적인 세척
유기 상에 물(65g)을 가하고 혼합물을 교반하고 80℃로 재가열하였다. 이후 농축 HCl 또는 25%의 소듐 하이드록사이드 용액을 가하여 혼합물의 pH를 목표치까지 조절하였다. 혼합물을 목표 pH에서 교반한 다음 수성 층의 분리 전에 15분간 분리되게 하였다. 이 절차를 표 1 및 2에 지시한 바와 같이 반복하였다. 세척 후, 50℃ 및 45℃에서 핵형성하면서 유기 상을 20℃/h의 속도로 50℃로 냉각시킨 다음 5℃에서 1시간동안 유지하였다. 정제시킨 아시플루오르펜을 여과하고 냉각시킨 o-크실렌(25g)으로 세척하고 습 케이크를 진공 오븐내에서 건조시켰다.
이 방식으로 수행한 여러 세척 절차의 결과를 아래 표 1 및 2에 예시하였다.
실시예 2
A. 역 추츨 없이 산 세척을 사용한 아시플루오르펜 산의 정제
단계 1. o-크실렌(195g), 36%의 HCl(17.3g) 및 99.5 g의 조 아시플루오르펜 소듐염 용액(99.5g, 40.26% 강도)을 1리터들이 반응기에서 혼합하고 80℃로 가열하였다. 필요하다면 추가의 HCl을 가하여 수성 상의 pH를 1 미만으로 조절하였다. 정치시킨 후 하부 수성 상을 분리하였다.
단계 2. 유기 상에 물(98g)을 가하고 25%의 NaOH(3g)를 가하였다. 80℃로 가열한 후 필요하다면 추가의 NaOH를 가하여 pH를 3.8-4.0으로 조절하였다. 정치시킨 후 하부 수성 상을 분리하였다.
단계 3. 제2 세척을 위한 유기 상에 물(98g)을 가하고(필요하다면 혼합물의 pH를 3.8-4.0으로 조절하기 위하여 소량의 NaOH를 가함) 80℃로 가열하였다. 정치시킨 후 하부 수성 상을 분리하였다.
단계 4. 물(33g) 및98%의 H2SO4(2g)를 가하여 유기 상의 pH를 2 이하가 되게 하고 혼합물을 80℃로 가열하였다. 정치시킨 후 하부의 수성 상을 분리하였다.
단계 5. 새로운 o-크실렌(32g)을 가하여 크실렌내 아시플루오르펜 산 로딩이 15%가 되게 하였다.
단계 6. 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 냉각시, 순수한 아시플루오르펜을 이용한 핵형성은 약 45℃에서 시작되었다. 이 슬러리를 5℃에서 0.5-1시간동안 유지시킨 다음 여과하고 감압하에 건조시켰다.
B. 역 추츨 및 산 세척을 사용한 아시플루오르펜 산의 정제
단계 1. 이중 세척 아시플루오르펜산 정제에서 얻은 처음 2회의 수 세척물을 수거하고 새로운 o-크실렌(195g)을 가하고 혼합물을 80℃로 가열한다.
단계 2. 10%의 HCl(1.3g)을 가하여 혼합물의 pH를 약 3.6으로 조절하였다.
단계 3. 정치 후 하부의 수성 사을 분리하고 회수된 아시플루오르펜 산을 함유하는 크실렌 층을 상기 A, 단계 1에 기술한 정제 공정으로 재순환시킨다.
결과
Claims (18)
- 하기 화학식(1)의 화합물과 하나 이상의 이성질체 또는 디-니트로화된 이의 유사체를 함유하는 혼합물을 적당한 결정화 용매내에 용해시키고 얻어지는 결정화 용액에서 생성물을 재결정시키는 것을 포함하는 방법으로서 결정화 용액은 25% 이하의 화학식(1) 화합물의 로딩(로딩은 '순수한 화학식(1) 화합물의 중량 x 100 / 순수한 화학식(1) 화합물의 중량 + 용매의 중량'으로 정의함)하합을 함유하고 결정화를 위해 용액을 냉각시키는 온도는 약 30℃를 넘지 않으며 결정화 용매의 부가 후 그러나 재결정화 전에 산 pH를 가지는 수성 용액으로 결정화 용액을 1회 이상 세척하는, 하기 화학식(1) 화합물의 정제 방법.[화학식 1][식중, R1은 수소 또는 할로겐 및 하이드록시에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있는 C1-6-알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6-알키닐 또는 COOR4, COR6, CONR4R5또는 CONHSO2R4이고 R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-4-알킬이며 R6는 할로겐 원자 또는 그룹 R4이고 R2는 수소 또는 할로이며 R3는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 C1-6-알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6-알키닐 또는 할로 또는 적절한 경우 이의 염임.
- 제1항에 있어서, 결정화 용매가 크실렌 또는 크실렌 혼합물과 같은 방향족 탄화수소, o-클로로톨루엔, p-클로로톨루엔, 벤조트리플루오라이드, 3,4-디클로로벤조트리플루오라이드, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, m-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 브로모벤젠 또는 2-플루오로톨루엔과 같은 할로방향족, 상기 혹종의 용매들의 혼합물 또는 지방족 탄화수소, 에스테르, 에테르, 니트릴 또는 할로하이드로카본을 포함하는 공-용매와 방향족 탄화수소를 함유하는 혼합물을 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 결정화 용매가 o-크실렌인 방법.
- 제1항에 있어서, 결정화 용액의 로딩이 약 8-20%인 방법.
- 제1항에 있어서, 결정화시키기 위하여 용액을 냉각시키는 온도가 20℃ 이하인 방법.
- 제1항에 있어서, 결정화 후, 생성물의 회수 전에 2시간 이하 동안 혼합물을 정치시키는 방법.
- 정제시킬 혼합물이 하기 화학식(2) 화합물의 니트로화 공정의 조 생성물인 방법.[화학식 2][식중, R1, R2및 R3는 화학식(1)에 대하여 정의한 바와 같음.
- 제1항에 있어서, 산 pH에서 5회 이하의 수성 세척을 포함하는 방법.
- 전기한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 결정화 용액을 pH 3-3.8의 수성 용액으로 세척하는 방법.
- 제9항에 있어서, 결정화 용액을 pH 3.3-3.5의 수성 용액으로 세척하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화 용액을 pH 3.0-4.5의 수성 용액으로 세척한 다음 2.0 미만의 pH에서 추가로 세척하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 2.0 미만의 pH에서 제1 세척을 하고 pH 3.0-4.5에서 3회의 세척 중 1회의 세척을 한 다음 2.0 미만의 pH에서 최종적으로 세척하는 방법
- 전기한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 수성 세척물을 새로운 결정화 용매로 역 추출하는 방법.
- 제13항에 있어서, 결정화 용매를 결정화 공정으로 재순환시키는 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 여러번의 pH 조절 세척으로부터 얻은 세척물을 역-추출 전에 수거하는 방법.
- 전기한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1) 화합물이 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-2'-니트로벤조산(아시플루오르펜) 또는 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-N-메탄설포닐-2'-니트로-벤즈아미드산(포메사펜)인 방법.
- 제16항에 있어서, 화학식(1) 화합물이 아시플루오르펜이고 아시플루오르펜을 이의 산 클로라이드로 전환시키는 단계 및 상기 산 클로라이드를 메탄 설폰아미드와 반응시켜 포메사펜을 얻는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제17항에 있어서,a) m-크레졸을 DCBTF와 반응시켜 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-통일옥시)톨루엔을 얻는 단계;b) 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-통일옥시)톨루엔을 산화시켜 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-통일옥시)벤조산을 얻는 단계; 및c) 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-통일옥시)벤조산을 니트로화하여 아시플루오르펜을 얻는 단계를 포함하는 방법으로 아시플루오르펜을 제조하는 방법.
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