CN111205275A

CN111205275A - 立他司特晶型及其制备方法

Info

Publication number: CN111205275A
Application number: CN202010319472.9A
Authority: CN
Inventors: 于学珍; 许鹏飞; 蒋玉伟; 吴晨辉
Original assignee: Nanjing Baimai Biotechnology Co ltd
Current assignee: Nanjing Baimai Biotechnology Co ltd
Priority date: 2020-04-22
Filing date: 2020-04-22
Publication date: 2020-05-29

Abstract

本发明公开立他司特晶型及其制备方法，本发明的立他司特晶型M，其使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X‑射线衍射图谱中：在约5.16^°、5.73^°、7.47^°、8.16^°、8.74^°、9.79^°、10.25^°、11.41^°、12.54^°、17.55^°、18.27^°、19.00^°、20.28^°、21.56^°、21.87^°、22.80^°、23.42^°、24.82^°、25.58^°、26.44^°、26.89^°、27.66^°、8.67^°处有衍射峰，该晶型的立他司特纯度高、质量稳定，为立他司特的临床应用提供了安全保障。

Description

立他司特晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及(S)-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸晶型及其制备方法。

背景技术

立他司特（lifitegrast）（S）-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-（3-甲酰胺基苯基）丙酸是由SARcode Bioscience设计开发的一种新型小分子整合素抑制剂，其被制成无防腐剂的局部眼用溶液，用于成年人干眼疾病，是眼部慢性炎症性疾病体征的首款治疗药物。2015年向FDA递交了新药申请，与2016年07月11日FDA批准该药上市并用于眼部干燥综合征。其结构如下：

目前，专利CN 104797574对立他司特一水合物晶型II进行了报道，WO2009/139817报道了立他司特晶型A、B、C、D、E五种晶型，本专利发现了立他司特的一种新的无水物晶型。

发明内容

本发明提供一种立他司特的晶型M。

下式化合物的结晶：

其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线衍射图谱中：在约5.16^°、约5.73^°、约7.47^°、约8.16^°、约8.74^°、约9.79^°、约10.25^°、约11.41^° 、约12.54^°、约17.55^°、约18.27^°、约19.00^°、约20.28^°、约21.56^°、约21.87^°、约22.80^°、约23.42^°、约24.82^°、约25.58^°、约26.44^°、约26.89^°、约27.66^°、约8.67^°处有衍射峰。

立他司特晶型M，所述晶型X-射线衍射使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（^°）表示的X-射线衍射在以下位置有峰：5.16±0.2^°、5.73±0.2^°、7.47±0.2^°、8.16±0.2^°、8.74±0.2^°、9.79±0.2^°、10.25±0.2^°、11.41±0.2^° 、12.54±0.2^°、17.55±0.2^°、18.27±0.2^°、19.00±0.2^°、20.28±0.2^°、21.56±0.2^°、21.87±0.2^°、22.80±0.2^°、23.42±0.2^°、24.82±0.2^°、25.58±0.2^°、26.44±0.2^°、26.89±0.2^°、27.66±0.2^°、28.67±0.2^°。

进一步的，立他司特晶型M，其经105℃干燥至恒重后，经卡尔费休法测定的水分含量为0.1-0.5%。

进一步的，立他司特晶型M，其熔点为215~220℃。

进一步的，立他司特晶型M，其使用Cu-Kα辐射，具有如说明书附图图1所示的粉末X-射线衍射图谱。

本发明另一方面还提供一种立他司特晶型M的制备方法。

立他司特晶型M的制备方法，包括如下步骤：立他司特在有机溶剂中搅拌溶清后，快速降温至特定温度析晶、过滤、干燥，即得白色晶体。

进一步的，立他司特与有机溶剂的质量体积比为1：5~15，优选质量体积比为1：8。

进一步的，所用有机溶剂选自下列一种或两种的组合：甲苯、1，4-二氧六环、C1-C6醇类溶剂、C2-C6烷基酯类或C2-C6酮类。

进一步的，所用C1-C6醇类溶剂为优选乙醇、C2-C6烷基酯类优选乙酸乙酯、C2-C6酮类优选丙酮。

进一步的，优选溶剂为1，4-二氧六环、甲苯混合溶液。

进一步的，析晶时降温速率为30-60℃/h，优选50℃/h。

进一步的，析晶温度为-40~0℃，优选-20℃。

本发明另一方面还提供一种立他司特晶型M的应用。

一种上述的立他司特晶型的用途，用于制备眼部慢性炎症的药物组合。

由于采用了以上技术，本发明较现有技术相比，具有的有益效果如下：

本发明公开的立他司特晶型M，该晶型稳定性更好，利于原料药的长期保存，同时该结晶工艺所得产品纯度更高，质量更好。

附图说明

图1为立他司特晶型M的X-衍射图谱；

图2为立他司特晶型M的高效液相谱图。

具体实施方式

图谱数据的说明：

需要说明的是，在X射线粉末衍射光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的结晶往往是特征性的，其中谱带的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的结晶并非是特征性的。判断是否与已知的结晶相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是他们的相对强度。此外，对任何给定的结晶而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2^°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。对于同种化合物的同种结晶，其XPRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。

PXRD检测条件：

粉末X-射线衍射仪的扫描角度范围可以达到 0^°～80^°，《中华人民共和国药典》2015年版四部 0451X 射线衍射法中对粉末 X 射线衍射数据收集范围的相关规定为:当使用铜Cu 靶实验时，衍射数据收集的范围(2θ)一般至少应在 3^°～ 60^°之间，有时可收集至 1^°～80^°。这是由于仪器在扫描角度为 1^°时会产生一个很大的空白衍射峰，其强度超过样品衍射峰，会影响样品数据分析，所以一般不会从 0^°开始记录数据。而有机物晶体能产生较强衍射峰的范围一般在2^°～40^°。因此选定的实验条件为:CuKα 辐射，管压 40 kV，管流30mA，石墨弯晶单色器，扫描速度2^°·min^-1，步间隔0. 02^°，扫描范围2^°～50^°。

实施例1：立他司特晶型M的制备

在50ml反应瓶中加入1g立他司特粗品和5mL1，4-二氧六环溶清后，升温至100℃，滴加甲苯9mL溶液后，以50℃/h速率快速降温至-20℃，搅拌析晶2h；过滤，湿品真空干燥，得到0.7g白色晶体。HPLC测定纯度99.8%，该晶型的X-射线衍射图谱见图1。

实施例2：立他司特晶型M的制备

向100ml单口瓶中加入12g立他司特，加入70ml乙醇，搅拌升温至80℃搅拌0.5h，滴加甲苯70mL溶液后，以40℃/h速率快速降温至-20℃，搅拌析晶2h；过滤，湿品真空干燥，得到10.5g白色晶体。HPLC测定纯度99.8%。

实施例3：

本发明对其晶型M的化学稳定性进行了研究，按照实施例1的方法制备样品约150g，通过影响因素试验考察条件为高温（60℃），高湿（92.5%），强光照射（4500±500Lx），于0、5、10天测定有关物质的含量，长期试验（25±2℃，密封，遮光），于0、3、6、12个月测定有关物质含量。

表1：影响因素试验及稳定性试验结果

根据上述试验结果，在长期条件下，晶型M样品各项指标均无显著变化，符合规定。

X-射线衍射分析结果表明：本发明立他司特晶型M长期条件放置后的X-射线衍射图谱与0月图谱完全一致。表明本发明的晶型M在长期条件放置12个月，稳定性良好，在临床上具有良好的应用安全性。

实施例4

将实施例1制备得到的晶型M样品研碎，制片，CuKα 辐射石墨单色器，管压 40 kV，管流30mA，石墨弯晶单色器，扫描速度2^°·min^-1，步间隔0. 02^°，扫描范围2^°～50^°。数据结果见图1。

上述实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。

Claims

1.下式化合物的结晶：

其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线衍射图谱中：在5.16±0.2^°、5.73±0.2^°、7.47±0.2^°、8.16±0.2^°、8.74±0.2^°、9.79±0.2^°、10.25±0.2^°、11.41±0.2^°、12.54±0.2^°、17.55±0.2^°、18.27±0.2^°、19.00±0.2^°、20.28±0.2^°、21.56±0.2^°、21.87±0.2^°、22.80±0.2^°、23.42±0.2^°、24.82±0.2^°、25.58±0.2^°、26.44±0.2^°、26.89±0.2^°、27.66±0.2^°、28.67±0.2^°处有衍射峰。

2.根据权利要求1所述的结晶，其特征在于：其使用Cu-Kα辐射，具有如说明书附图图1所示的粉末X-射线衍射图谱。

3.根据权利要求1所述的结晶，其特征在于：其经105℃干燥至恒重后，经卡尔费休法测定的水分含量为0.1-0.5%。

4.制备权利要求1-3任一项所述的结晶的方法，其特征在于，包括如下步骤：将立他司特在有机溶剂中进行搅拌后，降温析晶、过滤、干燥，即可得到立他司特的结晶；所述析晶时降温速率为30-60℃/h；所述析晶温度为-40~0℃。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述立他司特与有机溶剂的质量体积比为1：5-15。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲苯、1，4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丙酮中任意一种或几种。

7.根据权利要求1-3任一项所述的结晶在用于制备眼部慢性炎症的药物组合中的用途。