RU2672110C2 - Безводная кристаллическая форма кабазитаксела, способ ее получения и фармацевтические композиции - Google Patents
Безводная кристаллическая форма кабазитаксела, способ ее получения и фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2672110C2 RU2672110C2 RU2016115538A RU2016115538A RU2672110C2 RU 2672110 C2 RU2672110 C2 RU 2672110C2 RU 2016115538 A RU2016115538 A RU 2016115538A RU 2016115538 A RU2016115538 A RU 2016115538A RU 2672110 C2 RU2672110 C2 RU 2672110C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cabazitaxel
- crystalline form
- anhydrous crystalline
- essentially
- ray diffraction
- Prior art date
Links
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- -1 octanoyl triglycerides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 208000018821 hormone-resistant prostate carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical group Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)pentyl]1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(CCC)CN1C=NC=N1 WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021202 Desmocollin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101000968043 Homo sapiens Desmocollin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXGFNOAMBPABCK-JVXKREHESA-N cabazitaxel acetone Chemical compound CC(C)=O.O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 JXGFNOAMBPABCK-JVXKREHESA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новой безводной кристаллической форме, называемой формой H, Кабазитаксела формулы (I)Безводная кристаллическая форма имеет одно или несколько из следующего: рентгенограмму X-RPD, полученную с применением длин λи λволн спектра меди, равных 1,54056 Å и 1,54439 Å, соответственно, содержащую отличительные отражения, выраженные в виде значений угла рассеяния 2-тета градусов при 5,8, 6,5, 8,1, 9,5, 10,9, 11,5, 12,2, 13,0, 14,1, 14,8, 16,8, 17,2, 19,0, 19,4, 20,1, 21,9 и 24,0±0,2; рентгенограмму X-RPD, полученную с применением длин λи λволн спектра меди, равных 1,54056 Å и 1,54439 Å, соответственно, по существу, как показано на Фиг. 1; профили TG и DTA, полученные с линейной тепловой мощностью в 10°C/мин, по существу, как показано на Фиг. 3; профиль DSC, полученный с линейной тепловой мощностью в 10°C/мин, по существу, как показано на Фиг. 4. Также предложены фармацевтическая композиция для лечения рака и способ получения безводной кристаллической формы Н. Новая форма H Кабазитаксела обладает уменьшенной способностью к поглощению влаги и высокой степенью чистоты. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новой безводной кристаллической форме Кабазитаксела, к способу ее получения и ее фармацевтическим композициям.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Кабазитаксел является полусинтетическим производным природного таксана 10-диацетилбаккатина III, производимым серийно как ацетоновый сольват. Он стабилизирует микротрубочки, приводя в итоге к задержке пролиферующих клеток в митозе. Он одобрен в США для второочередного лечения гормонрезистентного рака предстательной железы вслед за лечением на основе доцетаксела.
Кабазитаксел имеет следующую формулу (I):
Его химическое наименование 4α-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β-гидрокси-7β,10β-диметокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат.
Кабазитаксел и способы его получения описаны в WO96/30355 и в WO99/25704.
WO2005/028462 описывает ацетоновый сольват Кабазитаксела, иногда именуемый формой A. Несмотря на тот факт, что кристаллизация ацетонового сольвата является весьма эффективным способом удаления примесей, лучшей фармацевтической формой будет чистый Кабазитаксел без какого-либо растворителя для кристаллизации.
Дополнительные формы кристаллосольватов Кабазитаксела, именуемые формой I (сольват толуола), формой II (сольват простого метил трет-бутилового эфира), формой III (сольват 2-пропанола), формой IV (сольват 1-бутанола), формой V (сольват 1-пропанола) и аморфной формой Кабазитаксела в порошковой, непенообразной форме, описаны в WO2012/142117 (Teva). Сольваты редко используют в фармацевтических препаратах, поскольку растворители легко испаряются, что затрудняет сохранение растворителя в кристалле. Десольвация активного фармацевтического ингредиента вследствие влияния условий хранения или по другим причинам, может приводить к образованию множества полиморфных форм вещества с различными физическими свойствами. Дополнительно, аморфные твердые вещества метастабильны, что может приводить со временем к образованию отличающихся полиморфных форм вещества с отличающимися физическими свойствами.
WO2009/115655 (Sanofi) раскрывает пять безводных форм соединения, именуемых как формы B, C, D, E и F; три формы сольватов с этанолом, именуемых, как этанолат формы B, D, E; этанол-вода гетеросольват форму F; а также моногидратную, не содержащую растворителя форму C, и дигидратную, не содержащую растворителя, форму C. Достижение высокой степени чистоты с данными формами возможно только в случае предварительной очистки активного фармацевтического ингредиента с помощью других технологий, таких, например, как пропуск через ацетоновый сольват (как описано в заявке). Вместе с тем введение дополнительной технологии очистки снижает эффективность производственного процесса вследствие удлинения времени изготовления и малого выхода продукции.
WO 2013/134534 раскрывает кристаллические сольваты Кабазитаксела с:
- алкиловыми ацетатами, такими как сольваты с этилацетатом (Форма VII), изопропилацетатом (Форма VIII), метилацетатом (Форма XVII), бутилацетатом (Форма XVIII) и изобутилацетатом (Форма XXI);
- кетонами, такими как сольваты с метилэтилкетоном (Форма IX) и метилизобутилкетоном(Форма X);
- спиртами, такими как сольваты с 2-бутанолом (Форма XI), изобутанолом (Форма XII) и амиловым спиртом (Форма XIII).
WO 2013/134534 также описывает сольваты с диоксоланом (Форма XIV), 1,4-диоксаном (Форма XV), 1,2-пропандиолом (Форма XIX), глицеролом (Форма XX) и 1,3-диметил-2-имидазолидиноном (Форма XXII). Так же раскрыта кристаллическая форма Кабазитаксела, указанная как Форма XVI, которая может быть безводной.
Кристаллический этилацетатный сольват Кабазитаксела также раскрыт в WO 2013/088335.
WO2009/115655 раскрывает две гидратдные формы соединения в частности моно- и дигидрат, обе гидратные формы получены из безводной формы C воздействием влаги. Безводную форму C высокой степени очистки, как описано выше, получают только пропусканием через ацетоновый сольват.
Кристаллическая форма Кабазитаксела, получаемая из ацетона/воды описана в CN 102675257 A.
Кристаллические формы, включая ангидратную форму Кабазитаксела, называемые Формами C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C8b, C9 и C9p, описаны в WO2013/034979.
Наконец, 13 кристаллических форм, именуемых как Форма-1, Форма-2, Форма-3, Форма-4, Форма-5, Форма-6, Форма-7, Форма-8, Форма-9, Форма-10, Форма-11, Форма-12 и Форма-13 раскрыты в WO2013/0109870.
Требуется найти новые кристаллические формы, способные решить вышеупомянутые проблемы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Объектом настоящего изобретения является создание новой безводной кристаллической формы Кабазитаксела, названной формой H. Дополнительным объектом настоящего изобретения является создание способов получения упомянутой выше кристаллической формы и ее фармацевтических композиций.
В настоящем изобретении термин “безводный” относится к кристаллической форме Кабазитаксела, содержащей менее 1% адсорбированной влаги, что устанавливают методом Карла Фишера.
Форма H является безводной кристаллической формой Кабазитаксела, полученной кристаллизацией Кабазитаксела из смеси деканоил- и октаноилтриглицеридов (CAS number 52622-27-2), известной под торговым названием Miglyol® 812, или из глицеролтриоктаноата.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фиг. 1 рентгенограмма X-RPD кристаллической формы H Кабазитаксела
Фиг. 2 спектр FTIR безводной кристаллической формы H Кабазитаксела в спектральном диапазоне 4000-550 см-1
Фиг. 3 профили TG и DTA безводной кристаллической формы H Кабазитаксела
Фиг. 4 профиль DSC безводной кристаллической формы H Кабазитаксела
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Форма H Кабазитаксела согласно настоящему изобретению характеризуется рентгенограммой рентгеновской порошковой дифрактометрии (X-RPD), полученной с использованием длины λ1 и λ2 волн спектра меди, равных 1,54056 Å и 1,54439 Å, соответственно, по-существу, как показано на Фиг. 1. Рентгенограмма X-RPD показывает кристаллическую структуру и содержит отличительные отражения, выраженные как значения 2-тета градусов при 5,8, 6,5, 8,1, 9,5, 10,9, 11,5, 12,2, 13,0, 14,1, 14,8, 16,8, 17,2, 19,0, 19,4, 20,1, 21,9 и 24,0±0,2.
Рентгенограмма X-RPD, показанная на Фиг. 1, индексирована TOPAS с ромбической элементарной ячейкой и возможной пространственной группой P212121. Оптимизация по Pawley сходилась к Rwp=7,065% со следующими параметрами ячеек: a=18,693(4) Å, b=27,461(5) Å, c=8,587(1) Å, α=β=γ=90°, V=4408(1) Å3 и пространственной группой P212121, когерентной с присутствием 4 молекул в ячейке.
Форму H можно дополнительно характеризовать спектром инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (FTIR) в спектральном диапазоне 4000-550 см-1 в режиме НПВО, по существу, как показано на Фиг. 2. Спектр FTIR формы H содержит частоты собственного поглощения при 3615, 3449, 3060, 2982, 2939, 2893, 2826, 1742, 1711, 1489, 1450, 1390, 1368, 1315, 1273, 1263, 1247, 1172, 1098, 1071, 1027, 989, 947, 919, 883, 832, 802, 781, 718, 704, 675 и 637+4 см-1.
Форма H может дополнительно характеризоваться профилями Термогравимерического (TG) и Дифференциально-термического анализа (DTA) как показано на Фиг. 3. Профиль DTA характеризуется пиком плавления с нарастанием около 184°C и максимумом при 192,9°C, за которым следует выраженный экзотермический пик вследствие разложения.
Отсутствие потери массы вплоть до плавления на профиле TG является когерентным с безводным продуктом, в котором отсутствуют остаточные растворители.
Форму H может дополнительно характеризовать профиль Дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), показанный на Фиг. 4. Профиль DSC является когерентным с DT сигналом и показывает температурную кривую, характеризующуюся пиком плавления с нарастанием при 187,4°C, максимумом при 192,5°C, и ΔH= -41,03 Дж/г, за которым следует разложение, имеющее место при температуре выше 200°C.
Когда кристаллическая форма Кабазитаксела по настоящему изобретению указана в данном документе, как отличающаяся графическими данными, по существу показанными на Фигуре, такими, например, как дифрактограмма X-RPD, профили TG/DTA, DSC и спектр FTIR, специалисту в данной области техники понятно, что на такие графические представления данных могут влиять небольшие вариации, которые могут быть вызваны изменчивостью экспериментов, воздействующей на реакцию контрольно-измерительных приборов и/или на концентрацию образцов и степень чистоты. Данные вариации хорошо известны специалистам в данной области техники, и не препятствуют сравнению графических данных на фигурах в данном документе с графическими данными, выработанными для неизвестной кристаллической формы и из оценки, того, характеризуют ли два набора графических данных одну и ту же кристаллическую форму или две различные кристаллические формы.
Безводную кристаллическую форму H Кабазитаксела настоящего изобретения можно получить, начиная с растворения Кабазитаксела в смеси деканоил- и октаноилтриглицеридов или в глицеролтриоктаноате, как описано в Примере 1 или 2, соответственно. Осаждение кристаллов безводной формы H возникает спонтанно и может завершаться добавлением антирастворителя, такого как гептан. Полученные кристаллы затем выделяют фильтрацией, промывают свежим антирастворителем и высушивают.
Следующим объектом изобретения, таким образом, является создание способа получения безводной кристаллической формы H Кабазитаксела, включающего следующие стадии:
a) растворение Кабазитаксела в смеси деканоил- и октаноилтриглицеридов или в глицеролтриоктаноате при 20-25°C;
б) перемешивание раствора, полученного на стадии a), где продукт начинает кристаллизоваться;
в) добавление гептана к суспензии, полученной на стадии б);
г) фильтрование и высушивание осадка, полученного на стадии в), для получения кристаллической формы H Кабазитаксела.
Безводную кристаллическую форму H изобретения можно получить со степенью чистоты выше 99% при получении согласно описанию в примерах 1-2.
Безводная кристаллическая форма изобретения наделена несколькими предпочтительными свойствами в сравнении с ранее раскрытыми формами Кабазитаксела по показателю, например, высокой степени чистоты, получаемой без дополнительной кристаллизации, устойчивости к преобразованию в другие полиморфные формы, улучшенного удобства в обращении и улучшенным возможностям переработки.
Принимая во внимание описанные выше преимущества, безводная кристаллическая форма H Кабазитаксела изобретения подходит для получения Кабазитаксела, солей Кабазитаксела и полиморфных форм в целом.
Кроме того, безводная кристаллическая форма H изобретения является особенно полезной, как лекарственное средство, особенно для лечения различных видов рака, в частности, рака предстательной железы, например, гормонрезистентного рака предстательной железы.
Вышеупомянутые варианты применения безводной кристаллической формы H Кабазитаксела представляют следующий объект изобретения.
Безводную кристаллическую форму H изобретения для использования в терапевтических целях, можно включать в обычные фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, один эксципиент, пригодный для фармацевтического применения, что представляет следующий объект изобретения.
Изобретение ниже проиллюстрировано примерами, в которых, необработанный Кабазитаксел использовался как исходный материал.
ПРИМЕР 1
Получение безводной кристаллической формы H Кабазитаксела посредством перекристаллизации неочищенного Кабазитаксела в расстворителе Miglyol® 812
Неочищенный Кабазитаксел (1 г) растворили в Miglyol® 812 (28 г) при комнатной температуре. Раствор оставили кристаллизоваться при добавлении гептана (112 мл). Осадок отфильтровали, промыли гептаном и высушили под вакуумом в течение 16 часов при около 60°C. Получили Кабазитаксел со степенью чистоты более чем 99%. Выход 85%.
ПРИМЕР 2
Получение безводной формы H Кабазитаксела посредством перекристаллизации неочищенного Кабазитаксела из глицеролтриоктаноата
Неочищенный Кабазитаксел (1 г) растворили в глицеролтриоктаноате (28 г) при комнатной температуре. Раствор оставили кристаллизоваться при добавлении гептана (112 мл). Осадок отфильтровали, промыли гептаном и высушили под вакуумом в течение 16 часов при коло 60°C. Получили Кабазитаксел со степенью чистоты более чем 99%. Выход 84%.
ПРИМЕР 3
Соединение, полученное согласно Примерам 1-2, характеризовали с применением описанных ниже способов.
Рентгеновская порошковая дифрактометрия (X-RPD) (Фиг. 1)
Рентгенограммы X-RPD получали на Bruker D2-Phaser Дифрактометре. Рентгеновским генератором управляли при 30 кВ и 10 мА, используя линию CuKα в качестве источника излучения. Образец заложили в специальный паз, и длина волны излучения составила 10 мм. Данные собрали между 2 и 50 град 2-тета с размером шага 0,02 град 2-тета и временем счета на 1 шаг в 3 сек.
ИНФРАКРАСНАЯ СПЕКТРОСКОПИЯ С ПРЕОБРАЗОВАНИЕМ ФУРЬЕ (FTIR) (ФИГ. 2)
Инфракрасный спектр записали в виде Нарушенного Полного Внутреннего отражения (НПВО), используя спектрометр с преобразованием Фурье Perkin Elmer Spectrum One, оборудованный аксессуаром Specac ATR Golden Gate. Спектр являлся результатом сбора и преобразования данных 16 совместно добавленных сканирований в спектральном диапазоне 4000-550 см-1 с разрешающей способностью 4 см-1.
ТЕРМОГРАВИМЕРИЧЕСКИЙ (TG) И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ТЕРМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ (DTA) (ФИГ. 3)
Анализ выполнили, применяя совместную систему Seiko TG/DTA7200 с использованием открытых алюминиевых чашек (емкостью 40 мкл). TG/DT сигналы записывали при температуре от 30 до 300°C с линейной тепловой мощностью (10°C/мин) под струей азота 200 мл/мин. Для измерения использовали около 10 мг порошка.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ СКАНИРУЮЩАЯ КАЛОРИМЕТРИЯ (DSC) (ФИГ. 4)
Анализ выполнили, используя систему Mettler DSC1. Тепловой поток записывали от 30 до 300°C с линейной тепловой мощностью (10°C/мин) под струей азота 50 мл/мин. Около 5 мг порошка использовали для измерения в закрытом алюминиевом тигле (емкостью 40 мкл) с микроотверстием.
Claims (10)
1. Безводная кристаллическая форма, называемая формой H, Кабазитаксела формулы (I)
где безводная кристаллическая форма имеет одно или несколько из следующего:
- рентгенограмму X-RPD, полученную с применением длин λ1 и λ2 волн спектра меди, равных 1,54056 Å и 1,54439 Å, соответственно, содержащую отличительные отражения, выраженные в виде значений угла рассеяния 2-тета градусов при 5,8, 6,5, 8,1, 9,5, 10,9, 11,5, 12,2, 13,0, 14,1, 14,8, 16,8, 17,2, 19,0, 19,4, 20,1, 21,9 и 24,0±0,2;
- рентгенограмму X-RPD, полученную с применением длин λ1 и λ2 волн спектра меди, равных 1,54056 Å и 1,54439 Å, соответственно, по существу, как показано на Фиг. 1;
профили TG и DTA, полученные с линейной тепловой мощностью в 10°C/мин, по существу, как показано на Фиг. 3;
профиль DSC, полученный с линейной тепловой мощностью в 10°C/мин, по существу, как показано на Фиг. 4.
2. Кристаллическая форма Кабазитаксела по п. 1 для применения при получении Кабазитаксела, солей Кабазитаксела и их полиморфных форм.
3. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая безводную кристаллическую форму H по п. 1 в смеси по меньшей мере с одним эксципиентом, пригодным для фармацевтического применения.
4. Способ получения безводной кристаллической формы H по п. 1, включающий перекристаллизацию Кабазитаксела из смеси деканоил- и октаноилтриглицеридов или из глицеролтриоктаноата.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13189949.4 | 2013-10-23 | ||
| EP20130189949 EP2865675A1 (en) | 2013-10-23 | 2013-10-23 | A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| PCT/EP2014/071601 WO2015058961A1 (en) | 2013-10-23 | 2014-10-09 | A crystalline anhydrous form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016115538A RU2016115538A (ru) | 2017-10-26 |
| RU2016115538A3 RU2016115538A3 (ru) | 2018-06-14 |
| RU2672110C2 true RU2672110C2 (ru) | 2018-11-12 |
Family
ID=49447494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016115538A RU2672110C2 (ru) | 2013-10-23 | 2014-10-09 | Безводная кристаллическая форма кабазитаксела, способ ее получения и фармацевтические композиции |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9586919B2 (ru) |
| EP (2) | EP2865675A1 (ru) |
| JP (2) | JP2016534065A (ru) |
| KR (2) | KR20160063356A (ru) |
| CN (1) | CN105849093A (ru) |
| AU (1) | AU2014339222B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016007646B1 (ru) |
| CA (1) | CA2928305C (ru) |
| CL (1) | CL2016000951A1 (ru) |
| DK (1) | DK3060556T3 (ru) |
| ES (1) | ES2645478T3 (ru) |
| HU (1) | HUE035010T2 (ru) |
| IL (1) | IL245260B (ru) |
| MX (1) | MX363334B (ru) |
| PL (1) | PL3060556T3 (ru) |
| PT (1) | PT3060556T (ru) |
| RU (1) | RU2672110C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201603168WA (ru) |
| SI (1) | SI3060556T1 (ru) |
| WO (1) | WO2015058961A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3010514A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. | Compositions and formulations including cabazitaxel and human serum albumin |
| US11413265B2 (en) | 2018-04-20 | 2022-08-16 | Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. | Formulations and compositions of Cabazitaxel |
| WO2020249507A1 (en) * | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Indena S.P.A. | Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996030355A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-03 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| RU2342373C2 (ru) * | 2003-09-19 | 2008-12-27 | Авентис Фарма С.А. | Ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения |
| WO2013034979A2 (en) * | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Crystalline forms of cabazitaxel |
| US20130178639A1 (en) * | 2008-01-17 | 2013-07-11 | Aventis Pharma S.A. | Crystalline forms of dimethoxy docetaxel and methods for preparing the same |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2771092B1 (fr) | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
| WO2008051465A2 (en) * | 2006-10-20 | 2008-05-02 | Scinopharm Singapore Pte, Ltd. | Process for making crystalline anhydrous docetaxel |
| ES2621800T3 (es) | 2011-04-12 | 2017-07-05 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Formas de estado sólido de cabazitaxel y procesos de preparación de las mismas |
| EP2548905A1 (de) | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Bayer MaterialScience AG | Verfahren zur Aktivierung von Doppelmetallcyanidkatalysatoren zur Herstellung von Polyetherpolyolen |
| JP6025861B2 (ja) | 2011-12-13 | 2016-11-16 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | カバジタキセルの結晶形およびこれを調製するための方法 |
| US9394266B2 (en) | 2012-03-08 | 2016-07-19 | IVAX International GmbH | Solid state forms of cabazitaxel and processes for preparation thereof |
| CN102675257B (zh) | 2012-05-10 | 2014-07-02 | 上海金和生物技术有限公司 | 一种卡巴他赛晶体及其制备方法 |
| CN102898406B (zh) * | 2012-11-02 | 2014-12-03 | 上海金和生物技术有限公司 | 一种卡巴他赛晶体及其制备方法 |
-
2013
- 2013-10-23 EP EP20130189949 patent/EP2865675A1/en not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-10-09 EP EP14789196.4A patent/EP3060556B1/en active Active
- 2014-10-09 CA CA2928305A patent/CA2928305C/en active Active
- 2014-10-09 PL PL14789196T patent/PL3060556T3/pl unknown
- 2014-10-09 SI SI201430358T patent/SI3060556T1/sl unknown
- 2014-10-09 DK DK14789196.4T patent/DK3060556T3/en active
- 2014-10-09 AU AU2014339222A patent/AU2014339222B2/en active Active
- 2014-10-09 KR KR1020167010513A patent/KR20160063356A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-10-09 MX MX2016005231A patent/MX363334B/es unknown
- 2014-10-09 KR KR1020217041873A patent/KR20210158417A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-10-09 HU HUE14789196A patent/HUE035010T2/en unknown
- 2014-10-09 US US15/030,620 patent/US9586919B2/en active Active
- 2014-10-09 WO PCT/EP2014/071601 patent/WO2015058961A1/en active Application Filing
- 2014-10-09 RU RU2016115538A patent/RU2672110C2/ru active
- 2014-10-09 PT PT147891964T patent/PT3060556T/pt unknown
- 2014-10-09 BR BR112016007646-0A patent/BR112016007646B1/pt active IP Right Grant
- 2014-10-09 JP JP2016525551A patent/JP2016534065A/ja active Pending
- 2014-10-09 ES ES14789196.4T patent/ES2645478T3/es active Active
- 2014-10-09 CN CN201480057873.4A patent/CN105849093A/zh active Pending
- 2014-10-09 SG SG11201603168WA patent/SG11201603168WA/en unknown
-
2016
- 2016-04-21 CL CL2016000951A patent/CL2016000951A1/es unknown
- 2016-04-21 IL IL245260A patent/IL245260B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-12-07 JP JP2018229594A patent/JP6698803B2/ja active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996030355A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-03 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| RU2342373C2 (ru) * | 2003-09-19 | 2008-12-27 | Авентис Фарма С.А. | Ацетоновый сольват диметоксидоцетаксела и способ его получения |
| US20130178639A1 (en) * | 2008-01-17 | 2013-07-11 | Aventis Pharma S.A. | Crystalline forms of dimethoxy docetaxel and methods for preparing the same |
| WO2013034979A2 (en) * | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Crystalline forms of cabazitaxel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20160244420A1 (en) | 2016-08-25 |
| EP3060556A1 (en) | 2016-08-31 |
| WO2015058961A1 (en) | 2015-04-30 |
| IL245260A0 (en) | 2016-06-30 |
| SG11201603168WA (en) | 2016-05-30 |
| JP6698803B2 (ja) | 2020-05-27 |
| PL3060556T3 (pl) | 2018-01-31 |
| US9586919B2 (en) | 2017-03-07 |
| CA2928305C (en) | 2021-06-15 |
| BR112016007646B1 (pt) | 2022-12-27 |
| MX2016005231A (es) | 2016-08-11 |
| RU2016115538A3 (ru) | 2018-06-14 |
| KR20160063356A (ko) | 2016-06-03 |
| DK3060556T3 (en) | 2017-09-04 |
| EP3060556B1 (en) | 2017-08-02 |
| AU2014339222B2 (en) | 2017-12-14 |
| KR20210158417A (ko) | 2021-12-30 |
| RU2016115538A (ru) | 2017-10-26 |
| MX363334B (es) | 2019-03-19 |
| HUE035010T2 (en) | 2018-03-28 |
| PT3060556T (pt) | 2017-11-10 |
| BR112016007646A2 (pt) | 2017-08-01 |
| CN105849093A (zh) | 2016-08-10 |
| SI3060556T1 (sl) | 2017-10-30 |
| IL245260B (en) | 2018-11-29 |
| JP2019055989A (ja) | 2019-04-11 |
| ES2645478T3 (es) | 2017-12-05 |
| EP2865675A1 (en) | 2015-04-29 |
| CA2928305A1 (en) | 2015-04-30 |
| AU2014339222A1 (en) | 2016-05-12 |
| CL2016000951A1 (es) | 2016-11-25 |
| JP2016534065A (ja) | 2016-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3344607B1 (en) | Solid state forms of selexipag | |
| PT103661B (pt) | Processo de preparação de minociclina base cristalina | |
| RU2672110C2 (ru) | Безводная кристаллическая форма кабазитаксела, способ ее получения и фармацевтические композиции | |
| WO2016008461A1 (en) | A new form of sofosbuvir and a method of its preparation | |
| RU2704251C2 (ru) | П-толуолсульфонат для ингибитора мек-киназы и его кристаллическая форма, и способ его получения | |
| CN110746362A (zh) | 依拉戈利酸硫酸盐的晶型及其制备和应用 | |
| CN109937200B (zh) | 一种苯并呋喃类衍生物游离碱的晶型及制备方法 | |
| CN111205275A (zh) | 立他司特晶型及其制备方法 | |
| CN108440626B (zh) | 阿糖胞苷5′-o-l-缬氨酸酯盐酸盐的晶型及其制备方法 | |
| EP2865674A1 (en) | Crystalline solvate forms of Cabazitaxel | |
| JP7068411B2 (ja) | ヘキサデシルトレプロスチニル結晶及びその製造方法 | |
| CN112300139A (zh) | 立他司特水合物晶型及其制备方法 | |
| TWI432437B (zh) | 歐塔紫杉醇（ｏｒｔａｔａｘｅｌ）的固體形式 | |
| RU2791189C2 (ru) | Кристаллические формы свободного основания производного бензофурана и способ получения | |
| EP4417603A1 (en) | Method for preparing benzofuran derivative | |
| CA3226626A1 (en) | Crystal form of compound represented by formula i, and preparation therefor and application thereof | |
| TW202227387A (zh) | 單水合曲前列環素晶體及其製備方法 |