CN110746362A - 依拉戈利酸硫酸盐的晶型及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及依拉戈利酸硫酸盐的晶型及其制备和应用。具体地，所述晶型具有显著改善的提纯效果，且所述晶型的制备方法具有简便易行、操作条件温和、成本低廉、适宜应用于药物研发和工业化生产的特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地涉及依拉戈利酸硫酸盐的晶型及其制备和应用。
背景技术
依拉戈利钠(分子结构如式A所示)是一种口服GnRH拮抗剂，由Abbvie与Neurocrine Biosciences共同研发。它通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，降低血液循环中性腺激素水平。依拉戈利作为新型的GnRH拮抗剂，对子宫肌瘤、子宫内膜异位具有较好的疗效，极具市场前景。
依拉戈利酸(分子结构如(I)所示)是制备依拉戈利钠的中间体。依拉戈利酸化学名称为4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-2,6-二氧嘧啶-1-基-1-苯乙基]氨基]丁酸，分子结构如式(I)所示。
在依拉戈利钠的合成过程中，式(I)化合物和其盐型均不易结晶，易成油、成胶或以无定型析出，导致杂质富集和溶剂包裹，产物纯度较差，不利于下一步制备依拉戈利钠的反应。专利WO2018189212A1报道了依拉戈利酸硫酸盐晶型的制备方法。该专利使用乙酸乙酯作为溶剂制备晶型，加入硫酸时，乙酸乙酯部分水解为乙醇和乙酸，乙醇与式(I)化合物中羧基反应，使产物中具有较多的酯化杂质。并且在该晶型的制备过程中仍有部分油状物产生，导致制备和后处理困难，从而，该晶型依然不利于后续依拉戈利钠的制备。因此，有必要开发一种提纯效果优异的式(I)化合物或其盐类的新晶型，以及操作简便易行、成本低廉、适宜应用于药物研发和工业化生产中的该新晶型的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一类具有优异提纯效果的依拉戈利酸的硫酸盐新晶型及其制备和应用。
本发明的第一方面，提供了一种式(I)化合物的硫酸盐的晶型，
所述晶型选自下组：晶型AZT-V、晶型AZT-Ⅵ、晶型AZT-Ⅶ、晶型AZT-Ⅷ；
所述晶型AZT-V的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.1°±0.2°、8.2°±0.2°、13.5°±0.2°、20.9°±0.2°；
所述晶型AZT-Ⅵ的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.5°±0.2°、7.9°±0.2°、16.1°±0.2°、21.8°±0.2°；
所述晶型AZT-Ⅶ的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.9°±0.2°、7.3°±0.2°、8.2°±0.2°、15.4°±0.2°；
所述晶型AZT-Ⅷ的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.8°±0.2°、8.0°±0.2°、9.6°±0.2°、16.1°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型AZT-V具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-V的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.1°±0.2°、8.2°±0.2°、9.8°±0.2°、13.5°±0.2°、13.7°±0.2°、18.0°±0.2°、20.5°±0.2°、20.9°±0.2°；
2)所述晶型AZT-V具有基本如图1所示的XRPD图；
3)所述晶型AZT-V具有基本如图2所示的TGA图；和
4)所述晶型AZT-Ⅴ在25～125℃有约11.3％的失重。
在另一优选例中，所述晶型AZT-V的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：4.1°±0.2°、7.1°±0.2°、8.2°±0.2°、9.4°±0.2°、9.8°±0.2°、13.5°±0.2°、13.7°±0.2°、14.3°±0.2°、15.3°±0.2°、15.7°±0.2°、16.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.5°±0.2°、20.9°±0.2°、21.5°±0.2°、23.6°±0.2°、24.6°±0.2°、26.4°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型AZT-VI具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-Ⅵ的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.5°±0.2°、7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、13.8°±0.2°、16.1°±0.2°、19.3°±0.2°、21.8°±0.2°；
2)所述晶型AZT-Ⅵ具有基本如图3所示的XRPD图；
3)所述晶型AZT-Ⅵ具有基本如图4所示的TGA图；和
4)所述晶型AZT-Ⅵ在25～150℃有约6.3％的失重。
在另一优选例中，所述晶型AZT-Ⅵ的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：4.6°±0.2°、6.5°±0.2°、7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、13.8°±0.2°、15.5°±0.2°、16.1°±0.2°、18.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.1°±0.2°、21.8°±0.2°、23.0°±0.2°、23.3°±0.2°、24.3°±0.2°、26.5°±0.2°、27.4°±0.2°、29.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型AZT-VII具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-Ⅶ的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.9°±0.2°、7.3°±0.2°、8.2°±0.2°、10.8°±0.2°、15.4°±0.2°、15.6°±0.2°、18.7°±0.2°、22.1°±0.2°；
2)所述晶型AZT-Ⅶ具有基本如图5所示的XRPD图；
3)所述晶型AZT-Ⅶ具有基本如图6所示的TGA图；
4)所述晶型AZT-Ⅶ具有基本如图7所示的DSC图；
5)所述晶型AZT-Ⅶ在25～150℃有约5.9％的失重；和
6)所述晶型AZT-Ⅶ在65～90℃、90～120℃、120～140℃处各有一吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型AZT-Ⅶ的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：4.3°±0.2°、6.5°±0.2°、6.9°±0.2°、7.3°±0.2°、8.2°±0.2°、8.5°±0.2°、8.6°±0.2°、9.2°±0.2°、10.8°±0.2°、14.7°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、15.6°±0.2°、18.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.7°±0.2°、22.1°±0.2°、23.0°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型AZT-VIII具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-Ⅷ的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.8°±0.2°、8.0°±0.2°、9.6°±0.2°、13.0°±0.2°、13.1°±0.2°、15.7°±0.2°、16.1°±0.2°、17.6°±0.2°；
2)所述晶型AZT-Ⅷ具有基本如图8所示的XRPD图；
3)所述晶型AZT-Ⅷ具有基本如图9所示的TGA图；和
4)所述晶型AZT-Ⅷ在25～125℃有约3.3％的失重。
在另一优选例中，所述晶型AZT-Ⅷ的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.8°±0.2°、8.0°±0.2°、9.6°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、13.1°±0.2°、13.8°±0.2°、15.7°±0.2°、16.1°±0.2°、17.6°±0.2°、17.9°±0.2°、18.9°±0.2°、19.3°±0.2°、20.1°±0.2°、21.2°±0.2°、21.7°±0.2°、22.9°±0.2°、23.1°±0.2°。
本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述的晶型的制备方法，包括如下步骤：
1)将式(I)化合物加入到第一有机溶剂中，得到含式(I)化合物的溶液；
2)将浓硫酸用第二有机溶剂稀释，得到稀释后的硫酸溶液；
3)在搅拌条件下，将所述稀释后的硫酸溶液加入到式(I)化合物的溶液中，析晶得到本发明第一方面所述的晶型。
在另一优选例中，所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂相同或不同，分别独立地选自下组：乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、酮类溶剂、或其组合。
在另一优选例中，所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂相同。
在另一优选例中，所述酮类溶剂选自下组：丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基酮、3-甲基-2-丁酮、或其组合。
在另一优选例中，还包括以下步骤：
4)将步骤3)所得晶型放置在15-35℃、0-95％RH下2～60小时。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述的晶型的用途，用于制备式(I)化合物的盐。
在另一优选例中，式(I)化合物的盐为依拉戈利钠。
本发明的第四方面，提供了依拉戈利钠，所述依拉戈利钠是采用本发明第一方面所述的晶型制备的。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为晶型AZT-Ⅴ的XRPD图。
图2为晶型AZT-Ⅴ的TGA图。
图3为晶型AZT-Ⅵ的XRPD图。
图4为晶型AZT-Ⅵ的TGA图。
图5为晶型AZT-Ⅶ的XRPD图。
图6为晶型AZT-Ⅶ的TGA图。
图7为晶型AZT-Ⅶ的DSC图。
图8为晶型AZT-Ⅷ的XRPD图。
图9为晶型AZT-Ⅷ的TGA图。
图10为式(Ⅰ)化合物硫酸盐无定型的XRPD图。
图11为按专利WO2018189212A1Example1.1方法制备晶型的XRPD图。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，通过改进制备工艺意外地制备了一类提纯效果特别优异的式(I)化合物的硫酸盐的新晶型。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，术语“n个或n个以上选自下组的2θ值”指包括n以及大于n的任意正整数(例如n、n+1、….)，其中上限Nup为该组中所有2θ峰值的个数。例如“3个或3个以上”不仅包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、…上限Nup各个正整数，还包括“4个或4个以上”、“5个或5个以上”、“6个或6个以上”等范围。
晶型
本发明所述晶型的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.5°±0.2°、6.8°±0.2°、7.1°±0.2°、7.3°±0.2°、7.9°±0.2°、8.0°±0.2°、8.2°±0.2°、9.6°±0.2°、10.8°±0.2°、13.5°±0.2°、15.4°±0.2°、16.1°±0.2°、20.9°±0.2°、21.8°±0.2°。
典型地，本发明所述晶型选自下组：晶型AZT-V、晶型AZT-Ⅵ、晶型AZT-Ⅶ、晶型AZT-Ⅷ、或其组合。
晶型AZT-V及其制备方法
本发明提供的晶型AZT-Ⅴ的X射线粉末衍射图在2θ值为7.1°±0.2°、8.2°±0.2°、13.5°±0.2°、20.8°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅴ的X射线粉末衍射图在2θ值为7.1°±0.2°、8.2°±0.2°、9.8°±0.2°、13.5°±0.2°、13.7°±0.2°、18.0°±0.2°、20.5°±0.2°、20.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅴ的X射线粉末衍射图在2θ值为4.1°±0.2°、7.1°±0.2°、8.2°±0.2°、9.4°±0.2°、9.8°±0.2°、13.5°±0.2°、13.7°±0.2°、14.3°±0.2°、15.3°±0.2°、15.7°±0.2°、16.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.3°±0.2°、20.5°±0.2°、20.9°±0.2°、21.5°±0.2°、23.6°±0.2°、24.6°±0.2°、26.4°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅴ的X-射线粉末衍射(XRPD)图基本如图1所示。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅴ的XRPD图的2θ值存在±0.5°的偏差，较佳地存在±0.3°的偏差，更佳地存在±0.1°的偏差。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅴ的热重分析(TGA)曲线基本如图2所示，在25～125℃有约11.3％的失重。
本发明的另一方面提供了晶型AZT-Ⅴ的制备方法，所述方法如下：
1)将式(I)化合物加入到有机溶剂中，得到式(I)化合物的溶液；
2)将浓硫酸加入到有机溶剂中，得到稀释后的硫酸溶液；
3)在搅拌条件下，将所述的硫酸溶液加入到式(I)化合物的溶液，析晶得到所述晶型；其中所述的有机溶剂为乙腈。
更进一步的，式(I)化合物与硫酸的摩尔比为1:0.8～1:1.2，较佳地1:1.0～1:1.1。
更进一步的，搅拌在5～40℃下进行，较佳的10～30℃，更佳的15～28℃。
更进一步的，搅拌时间为1～7天，较佳的1天。
晶型AZT-VI及其制备方法
本发明提供的晶型AZT-Ⅵ的X射线粉末衍射图在2θ值为6.5°±0.2°、7.9°±0.2°、16.1°±0.2°、21.8°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅵ的X射线粉末衍射图在2θ值为6.5°±0.2°、7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、13.8°±0.2°、16.1°±0.2°、19.3°±0.2°、21.7°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅵ的X射线粉末衍射图在2θ值为4.6°±0.2°、6.5°±0.2°、7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、13.8°±0.2°、15.5°±0.2°、16.1°±0.2°、18.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.1°±0.2°、21.8°±0.2°、23.0°±0.2°、23.3°±0.2°、24.3°±0.2°、26.5°±0.2°、27.4°±0.2°、29.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅵ的X-射线粉末衍射(XRPD)图基本如图3所示。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅵ的XRPD图的2θ值存在±0.5°的偏差，较佳地存在±0.3°的偏差，更佳地存在±0.1°的偏差。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅵ的热重分析(TGA)曲线基本如图4所示，在25～150℃有约6.3％的失重。
本发明的另一方面提供了晶型AZT-Ⅵ的制备方法，所述方法如下：
1)将式(I)化合物加入到有机溶剂中，得到式(I)化合物的溶液；
2)将浓硫酸加入到有机溶剂中，得到稀释后的硫酸溶液；
3)在搅拌条件下，将所述的硫酸溶液加入到式(I)化合物的溶液，析晶得到所述晶型；其中所述的有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其组合。
更进一步的，式(I)化合物与硫酸的摩尔比为1:0.8～1:1.2，较佳地1:1.0～1:1.1。
更进一步的，搅拌在5～40℃下进行，较佳地10～30℃，更佳地15～28℃。
更进一步的，搅拌时间为1～7天，较佳地1天。
晶型AZT-VII及其制备方法
本发明提供的晶型AZT-Ⅶ的X射线粉末衍射图在2θ值为7.3°±0.2°、8.2°±0.2°、10.8°±0.2°、15.4°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅶ的X射线粉末衍射图在2θ值为6.9°±0.2°、7.3°±0.2°、8.5°±0.2°、10.8°±0.2°、15.4°±0.2°、15.6°±0.2°、18.7°±0.2°、22.1°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅶ的X射线粉末衍射图在2θ值为4.3°±0.2°、6.5°±0.2°、6.9°±0.2°、7.3°±0.2°、8.2°±0.2°、8.5°±0.2°、8.6°±0.2°、9.2°±0.2°、10.8°±0.2°、14.7°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、15.6°±0.2°、18.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.7°±0.2°、22.1°±0.2°、23.0°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅴ的X-射线粉末衍射(XRPD)图基本如图5所示。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅴ的XRPD图的2θ值存在±0.5°的偏差，较佳地存在±0.3°的偏差，更佳地存在±0.1°的偏差。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅶ的热重分析(TGA)曲线基本如图6所示，在25～150℃有约5.9％的失重。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅶ的差示扫描量热(DSC)曲线基本如图7所示，在65～90℃有一吸热峰；在90～120℃有一吸热峰；在120～140℃有一吸热峰。
本发明的另一方面提供了晶型AZT-Ⅶ的制备方法，所述方法如下：将所述晶型AZT-Ⅵ放置在25℃/0～92.5％RH下2～48小时。
晶型AZT-VIII及其制备方法
本发明提供的晶型AZT-Ⅷ的X射线粉末衍射图在2θ值为6.8°±0.2°、8.0°±0.2°、9.6°±0.2°、16.1°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅷ的X射线粉末衍射图在2θ值为6.8°±0.2°、8.0°±0.2°、9.6°±0.2°、13.0°±0.2°、13.1°±0.2°、15.7°±0.2°、16.1°±0.2°、17.6°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅷ的X射线粉末衍射图在2θ值为6.8°±0.2°、8.0°±0.2°、9.6°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、13.1°±0.2°、13.8°±0.2°、15.7°±0.2°、16.1°±0.2°、17.6°±0.2°、17.9°±0.2°、18.9°±0.2°、19.3°±0.2°、20.1°±0.2°、21.2°±0.2°、21.7°±0.2°、22.9°±0.2°、23.1°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅷ的X-射线粉末衍射(XRPD)图基本如图8所示。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅷ的XRPD图的2θ值存在±0.5°的偏差，较佳地存在±0.3°的偏差，更佳地存在±0.1°的偏差。
更进一步的，所述的晶型AZT-Ⅷ的热重分析(TGA)曲线基本如图9所示，在25～125℃有约3.3％的失重。
本发明的另一方面提供了晶型AZT-Ⅷ的制备方法，所述方法如下：
1)将式(I)化合物加入到有机溶剂中，得到式(I)化合物的溶液；
2)将浓硫酸加入到有机溶剂中，得到稀释后的硫酸溶液；
3)在搅拌条件下，将所述的硫酸溶液加入到式(I)化合物的溶液，析晶得到所述晶型；其中所述的有机溶剂为酮类溶剂，所述酮类溶剂为丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基酮、3-甲基-2-丁酮或其组合。
更进一步的，式(I)化合物与硫酸的摩尔比为1:0.8～1:1.2，较佳地1:1.0～1:1.1。
更进一步的，搅拌在5～40℃下进行，较佳地10～30℃，更佳地15～28℃。
更进一步的，搅拌时间为1～7天，较佳地1天。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述晶型具有优异的提纯效果；
(2)所述晶型可改善合成工艺中的成油、成胶和无定型现象，减少溶剂包裹，便于干燥等后处理，有利于后续产物依拉戈利钠的制备，提高所得依拉戈利钠的纯度；
(3)所述晶型的制备方法简便易行、操作条件温和、成本低廉、适宜应用于药物研发和工业化生产中。从提纯角度来说，该方法比柱层析的提纯方法操作更适合大批量生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明中所用的溶剂均为分析纯，含水量约为0.1％。实施例中作为原料的式(I)化合物为参照专利WO2009062087制备，且通过柱层析纯化得到。本发明所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：
1.XRPD图测定方法：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu
发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围：2.0000～35.000°，扫描步长0.02°，扫描速度0.1s/step。
2.TGA图测定方法：
热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型；温度范围：20～300℃；加热速率：10℃/min；氮气流速：40mL/min。
3.DSC图测定方法：
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型；温度范围：25～250℃，加热速率：10℃/min，氮气流速：50mL/min。
4.化学纯度测定方法(HPLC)：
仪器：Agilent 1260
色谱柱：Inertsil ODS-3V 4.6MM*250mm，5μm
流动相A：乙腈
流动相B：磷酸盐缓冲溶液(称取磷酸二氢钾1.36g，溶于1L水中，用磷酸调节pH值至3.0)
流速：1.0mL/min
检测波长：210nm
柱温：30℃
样品浓度：0.5mg/mL
稀释剂：乙腈-水(50:50)
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 20 | 80 |
| 20 | 50 | 50 |
| 30 | 70 | 30 |
| 50 | 70 | 30 |
| 51 | 20 | 80 |
| 60 | 20 | 80 |
实施例1：晶型AZT-Ⅴ的制备
称取206.0mg式(I)化合物溶于2.0mL乙腈中。取18.5μL浓硫酸(95～98％)加入1mL乙腈中。在27℃下，将稀释后的硫酸溶液缓慢滴入式(I)化合物的乙腈溶液中，搅拌，直至有固体析出。所得固体为式(Ⅰ)化合物晶型AZT-Ⅴ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图1所示；对所得固体进行TGA测试，其图如图2所示。
从图1可知：晶型AZT-Ⅴ的主要衍射峰以及相对强度如表1所示。
表1
由图2可知，晶型AZT-Ⅴ在25～125℃有约11.3％的失重。
实施例2：晶型AZT-Ⅵ的制备
称取209.0mg式(I)化合物溶于2mL 2-甲基四氢呋喃中。取18.5μL浓硫酸(95～98％)加入1mL 2-甲基四氢呋喃中。在27℃下，将稀释后的硫酸溶液缓慢滴入式(I)化合物的2-甲基四氢呋喃溶液中，搅拌，直至有固体析出。所得固体为式(Ⅰ)化合物晶型AZT-Ⅵ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图3所示；对所得固体进行TGA测试，其图如图4所示。
从图3可知：晶型AZT-Ⅵ的主要衍射峰以及相对强度如表2所示。
表2
由图4可知，晶型AZT-ⅤI在25～150℃有约6.3％的失重。
实施例3：晶型AZT-Ⅶ的制备
将实施例2中制备的式(Ⅰ)化合物晶型AZT-Ⅵ放置在25℃/0～92.5％RH下2天。所得固体为式(Ⅰ)化合物晶型AZT-Ⅶ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图5所示；对所得固体进行TGA测试，其图如图6所示；对所得固体进行DSC测试，其图如图7所示。
从图5可知：晶型AZT-Ⅶ的主要衍射峰以及相对强度如表3所示。
表3
由图6可知，晶型AZT-Ⅶ在25～150℃有约5.9％的失重。
由图7可知，晶型AZT-Ⅶ在在65～90℃有一吸热峰；在90～120℃有一吸热峰；在120～140℃有一吸热峰。
实施例4：晶型AZT-Ⅷ的制备
称取203.0mg式(I)化合物溶于2mL 2-丁酮中。取18.5μL浓硫酸(95～98％)加入1mL 2-丁酮中。在27℃下，将稀释后的硫酸溶液缓慢滴入式(I)化合物的2-丁酮溶液中，搅拌，直至有固体析出。所得固体为式(Ⅰ)化合物晶型AZT-Ⅷ。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图8所示；对所得固体进行TGA测试，其图如图9所示。
从图8可知：晶型AZT-Ⅷ的主要衍射峰以及相对强度如表4所示。
表4
由图9可知，晶型AZT-Ⅷ在25～125℃有约3.3％的失重。
对比例1：式(Ⅰ)化合物硫酸盐的无定型的制备
称取57mg式(I)化合物悬浮于0.5mL水中。取4.5μL浓硫酸(95～98％)加入0.25mL水中。在27℃下，将稀释后的硫酸溶液缓慢滴入式(I)化合物与水的混合物，搅拌1h。所得固体为式(Ⅰ)化合物硫酸盐的无定型。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图10所示。
对比例2：专利WO2018189212A1晶型的制备
按专利WO2018189212A1Example1.1方法制备的式(Ⅰ)化合物晶型。
将式(Ⅰ)化合物(200mg，按WO2009/062087A1Example 4B制备)溶于3.0mL乙酸乙酯中，用0.45μm滤膜过滤。浓硫酸(95～98％)用1.0mL乙酸乙酯稀释。将稀释后的硫酸溶液滴入式(Ⅰ)化合物的滤液中，在室温下搅拌18h，此时有固体析出。过滤，将滤饼在室温下干燥16h，所得固体即为专利WO2018189212A1Example 1.1所述晶型，其X-射线粉末衍射图如图11所示。
晶型AZT-Ⅴ、AZT-Ⅵ、AZT-Ⅶ、AZT-Ⅷ和无定型的化学纯度比较
将按实施例1方法制得的晶型AZT-Ⅴ，实施例2中制得的晶型AZT-Ⅵ，实施例3中制得的晶型AZT-Ⅶ，实施例4中制得的晶型AZT-Ⅷ，对比例1中制得无定型和按专利WO2018189212A1Example 1.1方法制备的式(Ⅰ)化合物的晶型，通过HPLC分析样品的色谱纯度，结果见表5。
表5
其中，“初始物料化学纯度”是指制备化合物晶型或无定型的原料的纯度；“产品化学纯度”是指实施例制备得到的晶型或无定型的纯度。
由表5可知，较对比例1的无定型和对比例2中按专利WO2018189212A1Example1.1方法制备的式(Ⅰ)化合物的晶型而言，根据实施例1-4的方法制备的晶型AZT-Ⅴ、AZT-Ⅵ、AZT-Ⅶ和AZT-Ⅷ都具有明显提高的除杂提纯效果。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式(I)化合物的硫酸盐的晶型，
其特征在于，所述晶型选自下组：晶型AZT-V、晶型AZT-Ⅵ、晶型AZT-Ⅶ、晶型AZT-Ⅷ；
所述晶型AZT-V的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.1°±0.2°、8.2°±0.2°、13.5°±0.2°、20.9°±0.2°；
所述晶型AZT-Ⅵ的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.5°±0.2°、7.9°±0.2°、16.1°±0.2°、21.8°±0.2°；
所述晶型AZT-Ⅶ的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.9°±0.2°、7.3°±0.2°、8.2°±0.2°、15.4°±0.2°；
所述晶型AZT-Ⅷ的XRPD图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.8°±0.2°、8.0°±0.2°、9.6°±0.2°、16.1°±0.2°。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型AZT-V具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-V的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.1°±0.2°、8.2°±0.2°、9.8°±0.2°、13.5°±0.2°、13.7°±0.2°、18.0°±0.2°、20.5°±0.2°、20.9°±0.2°；
2)所述晶型AZT-V具有基本如图1所示的XRPD图；
3)所述晶型AZT-V具有基本如图2所示的TGA图；和
4)所述晶型AZT-Ⅴ在25～125℃有约11.3％的失重。
3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型AZT-VI具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-Ⅵ的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.5°±0.2°、7.9°±0.2°、9.3°±0.2°、12.9°±0.2°、13.8°±0.2°、16.1°±0.2°、19.3°±0.2°、21.8°±0.2°；
2)所述晶型AZT-Ⅵ具有基本如图3所示的XRPD图；
3)所述晶型AZT-Ⅵ具有基本如图4所示的TGA图；和
4)所述晶型AZT-Ⅵ在25～150℃有约6.3％的失重。
4.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型AZT-VII具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-Ⅶ的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.9°±0.2°、7.3°±0.2°、8.2°±0.2°、10.8°±0.2°、15.4°±0.2°、15.6°±0.2°、18.7°±0.2°、22.1°±0.2°；
2)所述晶型AZT-Ⅶ具有基本如图5所示的XRPD图；
3)所述晶型AZT-Ⅶ具有基本如图6所示的TGA图；
4)所述晶型AZT-Ⅶ具有基本如图7所示的DSC图；
5)所述晶型AZT-Ⅶ在25～150℃有约5.9％的失重；和
6)所述晶型AZT-Ⅶ在65～90℃、90～120℃、120～140℃处各有一吸热峰。
5.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型AZT-VIII具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型AZT-Ⅷ的XRPD图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.8°±0.2°、8.0°±0.2°、9.6°±0.2°、13.0°±0.2°、13.1°±0.2°、15.7°±0.2°、16.1°±0.2°、17.6°±0.2°；
2)所述晶型AZT-Ⅷ具有基本如图8所示的XRPD图；
3)所述晶型AZT-Ⅷ具有基本如图9所示的TGA图；和
4)所述晶型AZT-Ⅷ在25～125℃有约3.3％的失重。
6.一种权利要求1所述的晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将式(I)化合物加入到第一有机溶剂中，得到含式(I)化合物的溶液；
2)将浓硫酸用第二有机溶剂稀释，得到稀释后的硫酸溶液；
3)在搅拌条件下，将所述稀释后的硫酸溶液加入到式(I)化合物的溶液中，析晶得到权利要求1所述的晶型。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂相同或不同，分别独立地选自下组：乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、酮类溶剂、或其组合。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：
4)将步骤3)所得晶型放置在15-35℃、0-95％RH下2～60小时。
9.一种权利要求1所述的晶型的用途，其特征在于，用于制备式(I)化合物的盐。
10.依拉戈利钠，其特征在于，所述依拉戈利钠是采用权利要求1所述的晶型制备的。
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