BR112016007646B1

BR112016007646B1 - Forma cristalina anidra de cabazitaxel, uso da forma cristalina anidra de cabazitaxel, composição farmacêutica e processo para o preparo forma cristalina anidra de cabazitaxe

Info

Publication number: BR112016007646B1
Application number: BR112016007646-0A
Authority: BR
Inventors: Walter Cabri; Daniele Ciceri; Luca Domenighini; Andrea Gambini; Federico Peterlongo
Original assignee: Indena S.P.A
Priority date: 2013-10-23
Filing date: 2014-10-09
Publication date: 2022-12-27
Also published as: RU2672110C2; SI3060556T1; PT3060556T; KR20160063356A; MX363334B; CA2928305A1; EP3060556B1; BR112016007646A2; US20160244420A1; HUE035010T2; CL2016000951A1; DK3060556T3; JP6698803B2; IL245260B; AU2014339222B2; JP2016534065A; JP2019055989A; CA2928305C; EP2865675A1; WO2015058961A1

Abstract

FORMA CRISTALINA ANIDRA DE CABAZITAXEL, USO DA FORMA CRISTALINA ANIDRA DE CABAZITAXEL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO PARA O PREPARO FORMA CRISTALINA ANIDRA DE CABAZITAXE. A presente invenção refere-se a uma nova forma cristalina anidra de Cabazitaxel de fórmula (I), designada como Forma H. Um objeto adicional da presente invenção é um processo para o preparo da Forma H mencionada acima por recristalização de Cabazitaxel a partir de uma mistura de decanoil e octanoil triglicerídeos ou a partir de trioctanoato de glicerol. A Forma H de Cabazitaxel é útil para preparar Cabazitaxel, sais de Cabazitaxel e formas polimórficas deste. É também particularmente útil como medicamento, especialmente para o tratamento de cânceres.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001]. A presente invenção refere-se a uma nova forma cristalina amorfa de Cabazitaxel, a seu processo de preparo e a composições farmacêuticas contendo a mesma.

Antecedentes DA INVENÇÃO

[002]. Cabazitaxel é um derivado semissintético do taxoide natural 10- desacetilbacatina III, comercializado como solvato com acetona. Esse derivado estabiliza os microtúbulos levando finalmente à parada mitótica de células em proliferação. Foi aprovado nos Estados Unidos da América para o tratamento de segunda linha de câncer de próstata hormônio- refratário após um tratamento à base de docetaxel.

[003]. Cabazitaxel possui a Fórmula (I) abaixo:

[004]. Seu nome químico é (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2- hidroxi-3-fenilpropionαto de 4α-acetoxi-2α-benzoiloxi-5β,20-epoxi-1β-hidroxi- 7β,10β-dimetoxi-9-oxo-11 -taxen-13α-ila.

[005]. Cabazitaxel e métodos para seu preparo são descritos na publicação WO96/30355 e na publicação WO99/25704.

[006]. A publicação WO2005/028462 descreve um solvato de Cabazitaxel com acetona, às vezes referido como Forma A. Apesar do fato de a cristalização do solvato com acetona ser um modo muito eficaz para remover impurezas, uma forma farmacêutica melhor será a de Cabazitaxel puro sem qualquer solvente de cristalização.

[007]. Formas cristalinas adicionais de solvato de Cabazitaxel, referidas como Forma I (solvato com tolueno), Forma II (solvato com éter metil-terc- butílico), Forma III (solvato com 2-propanol), Forma IV (solvato com 1- butanol), Forma V (solvato com 1-propanol) e uma forma amorfa de Cabazitaxel em forma de pó, não espumosa são descritas na publicação WO2012/142117 (Teva). Raramente são utilizados solvatos em produtos farmacêuticos, pois os solventes são voláteis tornando assim difícil manter o solvente no cristal. Caso ocorra em decorrência ou não das condições de armazenamento, a dessolvatação do API poderia levar à formação de múltiplos polimorfos com propriedades físicas diferentes. Adicionalmente, sólidos amorfos possuem a capacidade de formar metástases e podem resultar com o tempo à formação de polimorfos distintos com propriedades físicas diferentes.

[008]. A publicação WO2009/115655 (Sanofi) revela cinco formas anidras do composto, referidas como Formas B, C, D, E e F; três solvatos com etanol, referidos como Formas etanoladas B, D, E; uma Forma F de heterossolvato com etanol/água; e uma Forma C monohidratada livre de solvente e uma Forma C dihidratada livre de solvente. Atingir níveis elevados de purezas com essas formas é somente possível assegurando que o API tenha sido previamente purificado por outras técnicas como, por exemplo, a passagem pelo solvato com acetona (como descrito no presente pedido de patente). No entanto, a introdução de uma técnica adicional de purificação dificulta o processo de fabricação pela ineficiência que se deve a tempos mais longos de produção e rendimento menor.

[009]. A publicação WO 2013/134534 revela solvatos de Cabazitaxel cristalino com: a. - alquil acetatos, tais como os solvatos com acetato de etila (Forma VII), acetato de isopropila (Forma VIII), acetato de metila (Forma XVII), acetato de butila (Forma XVIII) e acetato de isobutila (Forma XXI); b. - cetona, tais como os solvatos com metil etil cetona (Forma IX) e metil isobutil cetona (Forma X); c. - alcoóis, tais como os solvatos com 2-butanol (Forma XI), isobutanol (Forma XII) e álcool amílico (Forma XIII).

[0010]. A publicação WO 2013/134534 também descreve solvatos com dioxolano (Forma XIV), 1,4-dioxano (Forma XV), 1,2- propanodiol (Forma XIX), glicerol (Forma XX) e 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (Forma XXII). Uma forma cristalina de Cabazitaxel designada como Forma XVI, a qual pode ser anidra, é também revelada.

[0011]. Um solvato de Cabazitaxel cristalino com acetato de etila é revelado também na publicação WO 2013/088335.

[0012]. A publicação WO2009/115655 revela duas formas hidratadas do composto, especificamente mono e dihidratada, em que ambas as formas hidratadas são obtidas a partir da Forma C anidra por exposição à umidade. A Forma C anidra, conforme descrito acima, é somente obtida com alto nível de pureza pela passagem por solvato com acetona.

[0013]. Uma forma cristalina de Cabazitaxel, obtida a partir de acetona/água, é descrita no presente pedido CN 102675257 A.

[0014]. Formas cristalinas, incluindo uma forma anidra, de Cabazitaxel, designadas como C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C8b, C9 e C9p são descritas na publicação WO2013/034979.

[0015]. Finalmente, 13 formas cristalinas referidas como Forma-1, Forma-2, Forma-3, Forma-4, Forma-5, Forma-6, Forma-7, Forma-8, Forma-9, Forma-10, Forma-11, Forma-12 e Forma-13 são reveladas na publicação WO2013/0109870.

[0016]. É ainda desejável encontrar novas formas cristalinas capazes de solucionar os problemas citados no presente pedido.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[0017]. O objeto da presente invenção é uma nova forma cristalina anidra de Cabazitaxel, designada como Forma H. A presente invenção tem como objeto adicional fornecer processos para preparar a forma cristalina mencionada acima e composições farmacêuticas a contendo.

[0018]. Na presente invenção, o termo “anidro” refere-se a uma forma cristalina de Cabazitaxel que contém menos que 1% de umidade adsorvida conforme determinado pela análise de Karl Fisher.

[0019]. A Forma H é uma forma cristalina anidra de Cabazitaxel, obtida recristalizando o Cabazitaxel a partir de uma mistura de decanoil e octanoil triglicerídeos (Número CAS 52622-27-2), conhecida sob o nome comercial Miglyol® 812, ou a partir de trioctanoato de glicerol. DESCRIÇÃO RESUMIDA Das figuras

[0020]. A Figura 1 ilustra o Padrão X-RPD da Forma H cristalina de

Cabazitaxel

[0021]. A Figura 2 ilustra o Espectro FTIR da Forma H cristalina anidra de Cabazitaxel na faixa espectral de 4000-550 cm-1

[0022]. A Figura 3 ilustra o Perfis TG e DTA da Forma H cristalina anidra de Cabazitaxel

[0023]. A Figura 4 ilustra o Perfil DSC da Forma H cristalina anidra de Cabazitaxel

DESCRIÇÃO DETALHADA DA NVENÇÃO

[0024]. A Forma H de Cabazitaxel de acordo com a presente invenção é caracterizada por um padrão de difração de raios-x de pó (X- RPD) obtido utilizando os comprimentos de onda de cobre Ài e À2 de 1,54056 Â e 1,54439 Â, respectivamente, essencialmente como retratados na Figura i. O padrão X-RPD mostra uma estrutura cristalina e que compreende reflexões distintas, expressas como valores de grau 2-theta, a 5,8; 6,5; 8,1; 9,5; 10,9; 11,5; 12,2; 13,0; 14,1; 14,8; 16,8; 17,2; 19,0; 19,4; 20,1; 21,9 e 24,0 ± 0,2.

[0025]. A indexação do padrão X-RPD, representado na Figura 1, foi realizada utilizando o programa TOPAS com uma célula ortorrômbica e possível grupo espacial P212121. Um refinamento de Pawley convergiu para Rwp = 7,065% com os seguintes parâmetros da célula: a = 18,693(4) Â, b = 27,461 (5) Â, c = 8,587(1) Â, a = β = y = 90°, V = 4408(1) Â3 e grupo espacial P212121, coerente com a presença de 4 moléculas na célula.

[0026]. A Forma H pode ser caracterizada ainda por um espectro na faixa espectral de 4000-550 cm-1, obtido por Espectroscopia no Infravermelho com Transformada de Fourier (FTIR) no modo ATR, essencialmente como retratado na Figura 2. O espectro FTIR da Forma H compreende frequências características de absorção a 3615, 3449, 3060, 2982, 2939, 2893, 2826, 1742, 1711, 1489, 1450, 1390, 1368, 1315, 1273, 1263, 1247, 1172, 1098, 1071, 1027, 989, 947, 919, 883, 832, 802, 781, 718, 704, 675 e 637 ± 4 cm-1.

[0027]. A Forma H pode ser caracterizada ainda por perfis de Termogravimetria (TG) e Análise Térmica Diferencial (DTA) conforme retratados na Figura 3. O perfil DTA é caracterizado por um pico de fusão com aparecimento a aproximadamente 184 °C e máximo a 192,9 °C seguido por um pico exotérmico intenso que se deve à decomposição.

[0028]. No perfil TG, a ausência de perda de peso até a fusão é coerente com um produto anidro, livre de solventes residuais.

[0029]. A Forma H pode ser caracterizada ainda por um perfil DSC como retratado na Figura 4. O perfil DSC é coerente com o sinal DT e mostra um perfil térmico caracterizado por um pico de fusão com aparecimento a 187,4 °C, máximo a 192,5 °C e ΔH = - 41,03 J/g, seguido pela decomposição que acontece acima de 200 °C.

[0030]. Neste relatório descritivo, ao ser feita referência à forma cristalina de Cabazitaxel de acordo com a presente invenção de que esta é caracterizada por dados gráficos essencialmente como retratados em uma figura, tal como, por exemplo, o difratograma de X-RPD, os perfis TG/DTA e DSC e o espectro FTIR, o técnico no assunto entenderá que tais representações gráficas de dados podem ser afetadas por pequenas alterações, possivelmente desencadeadas pela variabilidade experimental com efeito sobre a resposta do instrumento e/ou a concentração e a pureza da amostra. Essas variações são bem conhecidas pelo técnico no assunto e não o impedirão de comparar os dados gráficos nas figuras anexas com dados gráficos gerados para uma forma cristalina desconhecida e de avaliar se os dois conjuntos de dados gráficos caracterizam a mesma forma cristalina ou duas formas cristalinas diferentes.

[0031]. A Forma H cristalina anidra de Cabazitaxel da presente invenção pode ser preparada partindo de uma solução de Cabazitaxel em uma mistura de decanoil e octanoil triglicerídeos ou em trioctanoato de glicerol, como descrito no Exemplo 1 ou 2, respectivamente. A precipitação dos cristais da Forma H anidra ocorre espontaneamente e pode ser completada pela adição de um antissolvente como heptano. Os cristais obtidos são então recuperados por filtração, lavados com antissolvente fresco e secados.

[0032]. Um objeto adicional da presente invenção é, portanto, um processo para preparar a forma H cristalina anidra de Cabazitaxel compreendendo as seguintes etapas: a) dissolução de Cabazitaxel em uma mistura de decanoil e octanoil triglicerídeos ou em trioctanoato de glicerol a 20-25 °C; b) agitação da solução obtida na etapa a), em que um produto começa a se cristalizar; c) adição de heptano à pasta obtida na etapa b); d) filtração e secagem do precipitado obtido na etapa c) para fornecer a Forma H cristalina de Cabazitaxel.

[0033]. A Forma H cristalina anidra da presente invenção pode ser obtida com pureza superior a 99% quando obtida conforme descrito nos Exemplos 1-2.

[0034]. A forma cristalina anidra da presente invenção é dotada de diversas propriedades vantajosas quando comparada às formas previamente reveladas de Cabazitaxel em termos de, por exemplo, elevada pureza a ser obtida sem a necessidade de cristalização adicional, estabilidade à conversão em outras formas polimórficas, manuseio melhor e processabilidade melhorada.

[0035]. Em vista das vantagens descritas no presente pedido, a Forma H cristalina anidra de Cabazitaxel da presente invenção é útil para o preparo de Cabazitaxel, sais de Cabazitaxel e formas polimórficas deste.

[0036]. Além disso, a Forma H cristalina anidra da presente invenção é particularmente útil como medicamento, especialmente para o tratamento de cânceres e, em particular, cânceres de próstata como, por exemplo, câncer de próstata hormônio-refratário.

[0037]. Os usos acima da Forma H cristalina anidra de Cabazitaxel representam um objeto adicional da presente invenção.

[0038]. Para os usos terapêuticos, a Forma H cristalina anidra da presente invenção pode ser incorporada em composições farmacêuticas convencionais contendo ao menos um excipiente adequado para os usos farmacêuticos, as quais representam um objeto adicional da presente invenção.

[0039]. A presente invenção é agora ilustrada mais detalhadamente pelos exemplos a seguir, em que Cabazitaxel bruto foi utilizado como material de partida.

EXEMPLO 1 Preparo de Forma H cristalina anidra de Cabazitaxel por recristalização com Miglyol® 812 de Cabazitaxel bruto

[0040]. Cabazitaxel bruto (1 g) foi dissolvido em Miglyol® 812 (28 g) à temperatura ambiente. A solução foi deixada cristalizar-se, depois heptano (112 mL) foi adicionado. O precipitado foi filtrado, lavado com heptano e seco a vácuo por 16 horas a aproximadamente 60 °C. Obteve-se Cabazitaxel com pureza superior a 99%. Rendimento: 85%.

EXEMPLO 2 Preparo de Forma H anidra de Cabazitaxel por recristalização com trioctanoato de glicerol de Cabazitaxel bruto

[0041]. Cabazitaxel bruto (1 g) foi dissolvido em trioctanoato de glicerol (28 g) à temperatura ambiente. A solução foi deixada cristalizar-se, então heptano (112 mL) foi adicionado. O precipitado foi filtrado, lavado com heptano e seco a vácuo por 16 horas a aproximadamente 60 °C. Obteve-se Cabazitaxel com pureza superior a 99%. Rendimento: 84%.

EXEMPLO 3

[0042]. O composto obtido de acordo com os Exemplos 1-2 foi caracterizado utilizando as técnicas descritas abaixo.

Difração de raios-X de pó (X-RPD) (Figura 1)

[0043]. Padrões X-RPD foram coletados em um difratômetro Bruker D2-Phaser. O gerador de raios-x foi operado a 30 kV e 10 mA, utilizando a linha de CuKα como a fonte de radiação. A amostra foi acondicionada em uma fenda adequada, e o comprimento irradiado era de 10 mm. Os dados foram coletados entre 2 e 50 graus 2-theta com tamanho de passo de 0,02 graus 2-theta e tempo de contagem por passo de 3 segundos. Espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) (Figura 2)

[0044]. O espectro no infravermelho foi registrado em modo de Refletância Total Atenuada (ATR) utilizando espectrômetro com transformada de Fourier Spectrum One da Perkin Elmer, equipado com acessório Specac ATR Golden Gate. O espectro é resultante da aquisição e transformação de 16 varreduras co-adicionadas na região espectral de 4000-550 cm-1 a uma resolução de 4 cm-1. Termogravimetria (TG) e análise térmica diferencial (DTA) (Figura 3)

[0045]. A análise foi realizada utilizando um sistema simultâneo TG/DTA7200 da Seiko com panelas abertas de alumínio (volume: 40 μl). Os sinais TG/DT foram registrados de 30 a 300 °C com taxa de aquecimento linear (10 °C/min) sob fluxo de nitrogênio de 200 ml/min. Cerca de 10 mg de pó são usados para a medição. Calorimetria diferencial de varredura (DSC) (Figura 4)

[0046]. A análise foi realizada utilizando um Sistema DSC1 da Mettler. O fluxo de calor foi registrado de 30 a 300 °C com taxa de aquecimento linear (10 °C/min) sob fluxo de nitrogênio de 50 ml/min. Aproximadamente 5 mg de pó foi utilizado para a medição, em cadinho de alumínio fechado (volume: 40 μl) com um pequeno orifício na tampa.

Claims

1. FORMA CRISTALINA ANIDRA DE CABAZITAXEL, referida como Fórmula H, de fórmula (I):

caracterizada pelo fato de que possui um ou mais dos seguintes: - padrão X-RPD obtido utilizando os comprimentos de onda de cobre ÀI e À2 de 1,54056 Â e 1,54439 Â, respectivamente, compreendendo reflexões distintas, expressas como valores de graus 2-theta, a 5,8; 6,5; 8,1; 9,5; 10,9; 11,5; 12,2; 13,0; 14,1; 14,8; 16,8; 17,2; 19,0; 19,4; 20,1; 21,9 e 24,0 ± 0,2.

2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de que contém a forma H cristalina anidra conforme definida pela reivindicação 1 em combinação com pelo menos um excipiente adequado para o uso farmacêutico.

3. PROCESSO PARA O PREPARO FORMA CRISTALINA ANIDRA DE CABAZITAXEL, referida como Fórmula H, conforme definida pela reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) dissolução de Cabazitaxel em uma mistura de decanoil e octanoil triglicerídeos ou em trioctanoato de glicerol a 20-25 °C; b) agitação da solução obtida na etapa a), em que um produto começa a se cristalizar; c) adição de heptano à pasta obtida na etapa b); d) filtração e secagem do precipitado obtido na etapa c) para fornecer a Forma H cristalina de Cabazitaxel.