BRPI0719331A2

BRPI0719331A2 - Processo para a preparação de uma forma cristalina de candesartan cilexetila

Info

Publication number: BRPI0719331A2
Application number: BRPI0719331-9A
Authority: BR
Inventors: Sanchez Mercedes Vicioso; Salgado Natividad Rodriguez; Gomez Antonio Cosme; Nicolau Francisco Eugenio Palomo; Hernadez Pedro Gonzalez
Original assignee: Chemo Iberica Sa
Priority date: 2006-11-23
Filing date: 2007-11-22
Publication date: 2014-02-04
Also published as: JP2010510294A; CA2670207A1; EP2099786A1; ES2315141A1; CN101558061A; US20100041897A1; ES2315141B1; KR20090084950A; WO2008062047A1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA FORMA CRISTALINA DE CANDESAR- TAN CILEXETILA".

Campo da Invenção

5 A presente invenção refere-se a uma forma cristalina de cande-

sartan cilexetila, a um processo para a preparação dessa forma, a composi- ções que a contenham e a seu uso no tratamento de hipertensão. Antecedentes da Invenção

Candesartan cilexetila é o INN (Nome Não-Registrado Interna- cional) de ácido 2-etóxi-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4-il]metil]-1H-benzi- midazol-7-carboxílico, éster 1-[[(ciclo-hexilóxi)carbonil]óxi]etílico com a se- guinte fórmula estrutural:

Candesartan cilexetila é um ingrediente ativo usado como agen- te anti-hipertensivo, que foi exposto pela primeira vez no Pedido de Patente Européia EP-A-0459136.

No Exemplo Experimental 1 do dito pedido de patente, uma for- ma cristalina chamada de tipo C é identificada pelos dados do difratograma de raios X e frequências de absorção do espectro IV.

Também se descreve que a forma cristalina do tipo C pode ser .20 obtida por agitação do produto bruto, ou de um produto amorfo e/ou de um produto cristalino diferente da forma cristalina do tipo C em um solvente a- dequado, a uma temperatura compreendida entre -5°C e 40°C, de preferên- cia de 0°C a 25°C. Entre os solventes adequados, relatam-se álcoois de ca- deia curta (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol), uma mistura de álco- 25 ol de cadeia curta e água e uma mistura de cetona de cadeia curta (por e- xemplo, acetona) e água. A razão solvente.água está, de preferência, com- preendida entre 4:1 e 1:1. O pedido de patente acima mencionado também ensina que a quantidade de solvente não é limitativa, mas, em geral, está compreendida entre 2 e 30 vezes o peso do produto a ser cristalizado. Tam- bém se relata que, no caso de não se obter uma forma cristalina do tipo C, 5 cristais do tipo C podem ser semeados para facilitar a cristalização.

Além das indicações genéricas acima acerca do processo para a preparação da forma cristalina do tipo C, o dito pedido de patente não apre- senta nenhuma modalidade específica para a obtenção dessa forma cristali- na.

Duas formas cristalinas, Forma I e Forma II, são descritas em H.

Matsunaga et al. Chem. Pharm. Bull., 1999, 47(2), 182-186, por termogra- mas DSC, difratogramas de raios X, espectros IV e espectros 13C-RMN de estado sólido.

A comparação entre os dados da forma C descrita em EP-A- 0459136 e os dados da Forma I deserta no dito artigo permite concluir que são o mesmo polimorfo cristalino.

Matsunaga et al também descrevem que a Forma I é a forma estável de candesartan cilexetila, e que pode ser obtida a partir da forma amorfa ou da Forma Il por recristalização de qualquer um dos ditos compos- 20 tos em uma mistura de acetona e água (3:1 v/v). O dito artigo relata que a Forma I usada nos ensaios apresentados tem uma pureza cristaIográfica de 99,4%, mas não se apresenta nenhum processo específico para sua obten- ção.

No Exemplo Comparativo 2 do presente relatório, a cristalização 25 de candesartan cilexetila foi reproduzida em uma mistura de acetona/água a uma razão de 3:1 (v/v) seguindo-se as indicações do artigo acima mencio- nado, e se observou que os cristais de Forma I de candesartan cilexetila ob- tidos mostram uma estabilidade deficiente em um teste de estabilidade ace- lerada realizado a 80°C e possuem um alto teor de Forma Il como uma im- 30 pureza, que também mostra uma alta instabilidade no dito teste de estabili- dade acelerada.

Consequentemente, há necessidade de se apresentar um pro- cesso para a preparação da Forma I de candesartan cilexetila com uma pu- reza cristalográfica adequada para se obter uma melhor estabilidade do in- grediente ativo.

Os presentes inventores desenvolveram um processo para a preparação da Forma I de candesartan cilexetila cristalina com um teor de Forma Il menor que 1% em p/p, mostrando, então, uma melhor estabilidade e sendo adequado para uso em composições farmacêuticas.

Sumário da Invenção

Um objeto da presente invenção é um processo para a prepara- 10 ção de Forma I de Forma I de candesartan cilexetila que tenha um teor de Forma Il menor que 1% (p/p).

O objeto da invenção também engloba Forma I de candesartan cilexetila em que o teor de Forma Il é menor do que 1% (p/p).

O objeto da invenção também engloba Forma I de candesartan 15 cilexetila obtenível pelo processo da invenção.

Outro objeto da invenção é uma composição farmacêutica com- preendendo Forma I de candesartan cilexetila, em que o teor de Forma Il é menor do que 1% (p/p).

O objeto da invenção também engloba o uso de Forma I de can- 20 desartan cilexetila, em que o teor de Forma Il é menor do que 1% (p/p), para a preparação de um medicamento para o tratamento de hipertensão.

Breve Descrição das figuras

A figura 1 ilustra o difratograma de raios X de pó para a Forma I de candesartan cilexetila preparada de acordo com a invenção. A ordenada 25 representa o número de contagens, e a abscissa representa a posição de pico como ângulos 2Θ.

A figura 2 ilustra o difratograma de raios X de pó para a Forma Il de candesartan cilexetila preparada de acordo com o Exemplo Preparatório

1 incluído no presente relatório. A ordenada representa o número de conta- 30 gens, e a abscissa representa a posição de pico como ângulos 2Θ.

A figura 3 ilustra a curva de calibração para a quantificação do teor de Forma Il de candesartan cilexetila em misturas com Forma I. A dita curva de calibração foi construída com intensidades (áreas) expressas como contagens x °2Θ correspondendo como um pico a um ângulo 2Θ compreen- dido entre 7o e 7,5° dos difratogramas de raios X de pó registrados em mis- turas de Forma I de candesartan cilexetila e Forma II. A ordenada representa 5 a porcentagem de Forma Il1 e a abscissa representa a intensidade (área) expressa como contagens x °2Θ.

A figura 4 ilustrata um aumento da zona da curva de calibração compreendida da origem até o valor de 2 das respectivas ordenada e abs- cissa. A curva de calibração é identificada pela letra A. As duas curvas iden- 10 tificadas pela letra B em ambos os lados da curva de calibração correspon- dem ao intervalo de confiança de 99%, e as curvas designadas pela letra C, que também estão situadas em ambos os lados da curva de calibração e mais distantes dela do que as curvas B, correspondem a limites de predição de 99%. As linhas pontilhadas horizontais traçadas a partir da ordenada cor- 15 respondente a 1% e 0,5% de Forma I de candesartan cilexetila, que está presente na Forma I, interseptam os limites da curva de predição nos valores de abscissa correspondentes a 23 e 18,5 contagens x °2Θ, respectivamente. Descrição da Invenção

O objeto da invenção é um processo para a preparação de For- ma I de candesartan cilexetila, que tem um teor de Forma Il menor que 1% (p/p), compreendendo:

a) a dissolução de candesartan cilexetila em um solvente se- lecionado do grupo que consiste em um C1-C4 álcool, uma mistura de um C1-C4 álcool e água e uma mistura de uma

C3-C4 cetona e água, em que a razão solvente orgâni-

co:água está compreendida entre 4:1 e 1:1 (v/v), e

b) a cristalização do produto do dito solvente por resfriamento, caracterizado pelo fato de que a mistura compreendendo o produto e o sol- vente:

c) é semeada a uma temperatura compreendida entre 40°C e

70°C com cristais contendo principalmente Forma I de can- desartan cilexetila, e d) é mantida a uma temperatura compreendida entre 40°C e 70°C durante um período compreendido entre 30 e 90 mi- nutos antes do resfriamento.

O candesartan cilexetila usado no processo da invenção pode 5 ser obtido, por exemplo, de acordo com o processo descrito no Exemplo 44 do pedido de patente europeia EP-A-0459136. No dito exemplo, descreve-se a preparação de um produto amorfo a partir da purificação do material bruto de reação por cromatografia em coluna e subsequente evaporação do sol- vente. Da mesma forma, descreve-se a preparação de um produto cristalino 10 por cristalização de um produto amorfo a partir de etanol.

O candesartan cilexetila usado como material de partida no pro- cesso da invenção pode ser amorfo ou cristalino. O produto cristalino pode compreender apenas um polimorfo ou uma mistura de polimorfos, por exem- plo, uma mistura de Forma I e Forma II.

No processo da invenção, candesartan cilexetila é dissolvido em

um solvente selecionado do grupo que consiste em um C1-C4 álcool, uma mistura de um C1-C4 álcool e água e uma mistura de uma C3-C4 cetona e água.

No presente relatório, o termo "solvente" se refere a apenas um solvente ou a uma mistura de solventes, no caso de se incluir mais de um solvente.

De preferência, 0 solvente usado é uma mistura de uma C3-C4 cetona e água, mais preferivelmente uma mistura de acetona e água.

Quando se usa uma mistura de solvente orgânico/água, a razão de solvente orgânico:água está, de preferência, compreendida entre 3,5:1 e 2:1 (v/v), mais preferivelmente entre 3,2:1 e 2,8:1 (v/v).

Em uma modalidade preferida, candesartan cilexetila é dissolvi- da em acetona sob condições de refluxo, e se adiciona água lentamente, mantendo a temperatura compreendida entre 55°C e 57°C. A dissolução do produto normalmente ocorre após a adição de uma quantidade de água cor- respondente a 10%-50% da quantidade total de água a ser adicionada.

A quantidade de solvente usada no processo da invenção está normalmente compreendida entre 2 e 30 vezes o peso do produto a ser cris- talizado, de preferência de 4 a 10 vezes.

O processo da invenção se caracteriza pelo fato de que a mistu- ra compreendendo o produto e o solvente é semeada a uma temperatura 5 compreendida entre 40°C e 70°C, de preferência a uma temperatura com- preendida entre 50°C e 60°C, e mais preferivelmente de 54°C a 58°C.

Para aqueles versados na técnica, é uma questão de rotina de- terminar a temperatura adequada para o sistema solvente selecionado den- tro das faixas de temperatura da invenção, pois apenas o ponto de ebulição do solvente ou solventes usados têm de ser considerados.

No processo da invenção, a mistura do produto e solvente é se- meada com cristais compreendendo Forma I de candesartan cilexetila. De preferência, o teor de Forma I nos ditos cristais é maior que 75%, mais pre- ferivelmente maior que 90%, ainda mais preferivelmente maior que 95% e, o mais preferivelmente, maior que 99%.

Para realizar o processo de semeadura pela primeira vez, pode- se usar a candesartan cilexetila obtida pelo processo descrito no Exemplo Preparatório 2 (veja abaixo). Subsequentemente, pode-se usar a Forma I de candesartan cilexetila obtida pelo processo da invenção, que tem um teor de Forma Il menor que 1% (p/p), normalmente ainda menor que 0,5% (p/p).

Genericamente, os cristais são semeados até que se atinja uma turvação permanente na massa de reação.

Então, depois de semear, a mistura de produto/solvente é man- tida a uma temperatura compreendida entre 40°C e 70°C durante um perío- do compreendido entre 30 e 90 minutos, de preferência de 45 a 75 minutos, mais preferivelmente de 55 a 65 minutos. De preferência, a temperatura é mantida de 50°C a 60°C, e mais preferivelmente de 54°C a 58°C.

Depois disso, a mistura é resfriada.

Genericamente, a mistura é resfriada à temperatura ambiente, de 20°C a 30°C, o que produz uma precipitação abundante. De preferência, o processo de resfriamento é continuado até atingir uma temperatura com- preendida entre 0°C e 10°C, essa temperatura é mantida durante um perío- do de cerca de 1 hora. Esse período de tempo pode ser maior para assegu- rar uma precipitação completa.

Uma vez que a precipitação seja considerada completa, o produ- to cristalino é recuperado, por exemplo, por filtração e é em geral secado a 5 vácuo em um forno a uma temperatura compreendida entre 30°C e 50°C.

Com o processo da invenção, obtém-se a Forma I de candesar- tan cilexetila em bom rendimento, em geral compreendido entre 80% e 95% com relação ao material de partida.

O processo da invenção permite obter Forma I de candesartan 10 cilexetila com um teor de Forma Il menor que 1% (p/p), geralmente menor que 0,5% (p/p) e ainda menor que 0,1% (p/p).

A pureza cristalográfica do produto obtido pode ser quantitativa- mente determinada por difração de raios X em pó usando-se uma curva de calibração que tenha sido construída conforme explicado mais adiante.

Em primeiro lugar, registraram-se os difratogramas de raios X

em pó de Forma I de candesartan cilexetila (figura 1), preparada de acordo com o processo da invenção (Exemplo 2), e Forma Il de candesartan cilexe- tila (figura 2), preparada de acordo com Exemplo Preparatório 1.

Então, os difratogramas de raios X em pó e sua lista de pico fo- 20 ram comparados, e se identificou um pico característico de Forma Il a um ângulo 2Θ compreendido entre 7o e 7,5° que diferia significativamente da Forma I. O pico estava situado exatamente em 7,26° para radiação de Cu Ka, o que corresponde a um espaçamento de 12,15 A.

Essa estimativa coincide com a do estudo acima mencionado de 25 Matsunaga et al, em que se expõe que a Forma Il tem um pico característico a um ângulo 2Θ de 7,28°, que é o pico que exibe a maior intensidade no di- fratograma de raios X em pó para a Forma II.

Então, prepararam-se amostras padronizadas contendo Forma I de candesartan cilexetila, obtida de acordo com o Exemplo 2, e 0,5%, 1%, 30 2%, 5%, 10% e 20% em p/p de Forma Il de candesartan cilexetila, obtida de acordo com o Exemplo Preparatório 1.

As amostras foram trituradas em um almofariz de ágata e colo- cadas no suporte de amostra rotativo do difratômetro de raios X, e se regis- trou o difratograma de raios X em pó de cada amostra.

Os difratogramas de raios X em pó foram registrados em um ins- trumento PANALYT1CAL XPERT-PRO com detetor XCELERATOR equipado 5 com um tubo de cobre, monocromador de grafita e fenda automática; o tubo foi operado a uma tensão de 40 kV e uma intensidade de 40 mA. O suporte de amostra rotativo foi varrido continuamente na faixa 2Θ entre 2o e 45°, com um tamanho de etapa de 0,05°. O comprimento irradiado foi de 12 mm.

Programas de computador associados a difração de raios X 10 permitem obter listagens em que se mostram, entre outros dados, picos de ângulo 2Θ e também as intensidades expressadas como áreas correspon- dentes a cada pico. As unidades da intensidade expressada como área são contagens x 0 2Θ, em que as contagens são medidas na faixa de ângulos do pico. A Tabela I mostra os valores da dita intensidade para o pico a um ân- 15 guio 2Θ compreendido entre 7o e 7,5° correspondendo a amostras de Forma

I de candesartan cilexetila contendo diferentes porcentagens em peso de Forma II:

TABELA I

Área (contagens x °2Θ) % em peso de Forma Il 5,47 0,5 12,67 1 19,13 2 42,53 5 81,52 10 140,63 20 . ... Com esses dados, construiu-se uma curva de calibração usan- 20 do-se ajuste polinomial, que corresponde à equação:

Y = 0,0003X2 + 0,1034X -0,1357

em que Y é a % de Forma Il em peso, e X é a intensidade ex- pressa como área de pico a um ângulo 2Θ compreendido entre 7o e 7,5°. O coeficiente de regressão da curva de calibração é (R2) de 0,9995, e é mos- trado na figura 3.

Para fins da presente invenção e considerando-se em a curva de calibração e os limites de predição de 99% (veja a figura 4), considera-se que a Forma I de candesartan cilexetila tem um teor de Forma Il menor que 5 1% em p/p se a intensidade expressa como área de pico a um ângulo 2Θ situado entre 7o e 7,5° tiver um valor menor que 23 contagens x °2Θ. De ma- neira análoga, considera-se que a Forma I de candesartan cilexetila tem um teor de Forma Il menor que 0,5% em p/p se a intensidade expressa como área de pico a um ângulo 2Θ situado entre 7o e 7,5° tiver um valor menor que 10 18,5 contagens x °2Θ.

Pode-se ver que a curva de calibração na figura 3 atravessa a- proximadamente a origem (ponto (0,0)), que pode ser interpretado como a Forma I de candesartan cilexetila preparada de acordo com o processo da invenção, como no Exemplo 2, e é substancialmente livre de Forma II, isto é, 15 o teor de Forma Il pode ser considerado como ainda menor que 0,1% em p/p.

O objeto da invenção engloba Forma I de candesartan cilexetila, em que o teor de Forma Il é menor do que 1% em p/p, de preferência menor que 0,5%, e mais preferivelmente menor que 0,1% em p/p.

A invenção também engloba Forma I de candesartan cilexetila

que seja obtida pelo processo da invenção.

Os autores realizaram vários ensaios de cristalização de acordo com a exposição da técnica anterior e obtiveram Forma I de candesartan cilexetila não-purificada com outras formas cristalinas, particularmente For- 25 ma II, que mostra uma estabilidade ruim quando é mantida a 80°C sob con- dições de teste de estabilidade acelerada durante um período compreendido entre 5 e 9 dias.

A Tabela Il resume os resultados dos ditos ensaios de cristaliza- ção de candesartan cilexetila usando uma mistura de acetona/água (3:1 v/v) como um solvente, conforme relatado no estudo acima mencionado de Mat- sunaga et al. TABELA Il

Ensaio Semeadura Digestão Resultado Estabilidade 1 Não Não Mistura de formas cristalinas Ruim 2 Sim Não Mistura de formas cristalinas Ruim 3 Não Sim Mistura de formas cristalinas Ruim 4 Sim Sim Forma I com menos de 1% de Boa Forma Il A semeadura foi realizada com um produto cristalino compreen- dendo principalmente Forma I, e a digestão foi realizada a uma temperatura variando de 40°C a 70°C durante um período de tempo compreendido entre 5 30 e 90 minutos.

Pode-se ver que os Ensaios 1, 2 e 3 levam a um candesartan cilexetila que é uma mistura de formas cristalinas, ao passo que o Ensaio 4, que corresponde ao processo da invenção leva à Forma I de candesartan cilexetila com um teor de Forma Il menor que 1% em p/p.

Surpreendentemente, os presentes inventores descobriram que,

com a aplicação de um estágio de digestão após a semeadura com um pro- duto cristalino compreendendo principalmente Forma I, obtém-se Forma I de candesartan cilexetila substancialmente livre do polimorfo designado como Forma II, e que mostra uma alta estabilidade quando é mantida sob as con- dições de realização de um teste de estabilidade acelerada.

Para se determinar a influência da Forma Il sobre a estabilidade da Forma I de candesartan cilexetila, prepararam-se amostras com diferen- tes proporções de Forma II, que foram submetidas a um teste de estabilida- de acelerada a uma temperatura de 80°C durante diferentes períodos de 20 tempo de até 9 dias. Uma vez decorrido o período de tempo, as amostras foram analisadas por HPLC para a determinação do teor de impurezas, de acordo com o método descrito nos Exemplos.

Os resultados obtidos no teste acima revelaram a elevada insta- bilidade mostrada pela própria Forma Il de candesartan cilexetila, pois, de- pois de permanecer a 80°C durante 5 dias, mostrou um teor de impurezas de 60% (p/p), calculado a partir das áreas do cromatograma de HPLC.

Por outro lado, a Forma I de candesartan cilexetila preparada de acordo com o processo da invenção tinha um teor de impurezas de 2% em p/p, mesmo abaixo de 0,5% em p/p, após permanecer a 80°C durante 7 di- 5 as. O teor de impurezas após o estudo de teste acelerado aumentou quando a proporção de Forma Il na mistura aumentou, conforme mostrado nos en- saios descritos no Exemplo 3.

A invenção também engloba as composições compreendendo Forma I de candesartan cilexetila obtidas pelo processo de acordo com esta invenção e/ou com um teor de Forma Il menor que 1% em p/p, de preferên- cia menor que 0,5% em p/p e, ainda mais preferivelmente, menor que 0,1% em p/p.

As composições farmacêuticas contendo o produto da invenção podem incluir excipientes, adjuvantes, veículos e/ou diluentes farmaceutica- 15 mente aceitáveis, para fins de formulação de formas de apresentação de acordo com métodos convencionais bem conhecidos por aqueles versados na técnica. As formas de apresentação incluem pós, grânulos, comprimidos, cápsulas, injeções, xaropes, emulsões, elixires, suspensões, soluções, su- positórios. A via de administração pode ser oral, parenteral, por inalação, 20 retal ou tópica

A invenção também engloba o uso de Forma I de candesartan cilexetila obtida de acordo com o processo da invenção e/ou com um teor de Forma Il menor que 1% em p/p, para a preparação de um medicamento para o tratamento de hipertensão, de preferência menor que 0,5% em p/p e, ainda mais preferivelmente, menor que 0,1% em p/p.

Os exemplos a seguir são dados para fornecer àqueles versados na técnica uma descrição detalhada de uma modalidade específica do pro- cesso para a preparação do composto da invenção.

Exemplos Exemplo Preparatório 1

Preparação de Forma Il de candesartan cilexetila

10,5 g de candesartan cilexetila bruta, obtidos, por exemplo, de acordo com o processo descrito no pedido de patente EP-A-0459136 foram pesados, dissolvidos em 63 mL (6 volumes) de acetona e aquecidos sob refluxo a uma temperatura de 55°C.

A solução resultante foi gradualmente resfriada à temperatura 5 ambiente (20°C-30°C) até que aparecesse um precipitado. No caso de não aparecer um precipitado, a solução pode ser concentrada por remoção de metade do solvente.

Então, a suspensão foi agitada com o precipitado a uma tempe- ratura variando de O0C a 10°C durante 1 hora.

O produto foi separado por filtração, secado a vácuo em um for-

no a 40°C. 10,1 g de Forma Il pura de candesartan cilexetila foram obtidos (96,7% de rendimento).

A forma cristalina do produto resultante foi caracterizada pelo registro do difratograma de raios X em pó (figura 2), que é substancialmente 15 coincidente com o difratograma de raios X em pó e a listagem de picos a ângulos 2Θ fornecidos no artigo acima mencionado de Matsunaga et al. Exemplo Preparatório 2

Preparação de cristais de semeadura de Forma I de candesartan

cilexetila.

32,8 kg de candesartan cilexetila bruto obtidos, por exemplo, de

acordo com o processo descrito no pedido de patente EP-A-0459136 foram pesados. 83 kg (105,3 L) de acetona e 16 kg de água purificada foram adi- cionados, e a mistura foi aquecida sob refluxo. A temperatura de refluxo a- tingiu 55°C após 1 hora.

Então, 5,2 kg de água purificada foram adicionados, e o aqueci-

mento à temperatura de 55°C foi mantido até a dissolução completa do pro- duto, que ocorreu em cerca de 15 minutos.

A solução resultante foi filtrada usando-se 1 kg de carvão ativo e

2 kg de um agente de filtração auxiliar para a remoção da coloração inciden- 30 tal.

A solução filtrada foi mantida a uma temperatura de 40°C, e 28 kg (35,5 L) de acetona e 26 kg de água foram adicionados. A razão de acetona.água usada na cristalização foi de 3:1 (v/v).

A solução foi aquecida a 55°C em 30 minutos e se tornou turva. Uma vez que a temperatura de 55°C fosse atingida, a massa de reação era mantida a essa temperatura durante 1 hora.

Então, foi resfriada a uma temperatura de 24°C em 2 horas. A-

pareceu uma grande quantidade de precipitado, e o resfriamento continuou até -2°C em 5 horas.

A suspensão foi centrifugada para separar o produto sólido, que foi secado em um forno a 40°C a vácuo. 28,4 kg (rendimento de 87%) de Forma I de candesartan cilexetila contendo 19% (p/p) de Forma Il foram ob- tidos.

O teor de Forma Il foi quantitativamente determinado por difra- ção de raios X com base na curva de calibração acima mencionada.

Exemplo 1

Preparação da Forma I de candesartan cilexetila da invenção

10 g de candesartan cilexetila bruto obtidos, por exemplo, de acordo com o processo descrito no pedido de patente EP-A-0459136 foram pesados, dissolvidos em 41 mL (4,1 volumes) de acetona, e a mistura foi aquecida sob refluxo a uma temperatura de 55°C-57°C. Então, 13,25 mL 20 (1,32 volume) de água foram gradualmente adicionados, e a temperatura foi mantida em cerca de 55°C. Após a adição de 10-15% da água total, obser- vou-se a dissolução completa do produto.

A razão de acetona:água usada foi de 3,1:1 (v/v)

Uma vez terminada a adição de água, semeou-se com cristais de candesartan cilexetila obtido no Exemplo Preparatório 2 até se obter uma turvação permanente.

A mistura foi agitada a 55°C durante 1 hora e, então, gradual- mente resfriada à temperatura ambiente (20°C-30°C) em cerca de 1 hora sob agitação adicional. Observou-se o aparecimento de uma grande quanti- dade de precipitado.

Então, a suspensão foi resfriada a uma temperatura variando de O0C a 10°C em um banho de gelo-metanol em cerca de 30 minutos e foi agi- tada a essa temperatura durante 1 hora.

O precipitado foi separado por filtração e lavado com 9,5 mL de uma mistura de acetona/água (3:1 v/v).

O produto resultante foi secado em um forno a 40°C a vácuo, e 5 foram obtidos 9,1 g (rendimento de 91%) de Forma I de candesartan cilexeti- la com um teor de Forma Il menor que 0,5% em p/p. Esse valor foi determi- nado usando-se a curva de calibração acima mencionada.

Exemplo 2

Preparação de Forma I de candesartan cilexetila da invenção 10 20 g de candesartan cilexetila bruta obtidos, por exemplo, de

acordo com o processo descrito no pedido de patente EP-A-0459136 foram pesados, dissolvidos em 60 mL (3 volumes) de acetona, e a mistura foi a- quecida sob refluxo a uma temperatura de 55°C-57°C. Então, 20 mL (1 vo- lume) de água foram gradualmente adicionados, e a temperatura foi mantida 15 em cerca de 55°C.

Uma vez terminada a adição de água, realizou-se a semeadura com cristais de Forma I de candesartan cilexetila, conforme obtido no Exem- plo Preparatório 1, que tem um teor de Forma Il menor que 0,5% (p/p).

A mistura foi agitada a 55°C durante 1 hora e, então, gradual- 20 mente resfriada à temperatura ambiente (20°C-30°C) sob agitação, até pro- duzir uma grande quantidade de precipitado.

Então, 19 mL de uma mistura de acetona/água (3:1 v/v) foram adicionados, e a suspensão foi resfriada a uma temperatura compreendida entre 0°C e 10°C e mantida à dita temperatura durante 1 hora sob agitação. 25 O precipitado foi separado por filtração e lavado com 19 mL de

uma mistura de acetona/água (3:1 v/v).

O produto resultante foi secado a 40°C a vácuo, e foram obtidos

18,4 g de Forma I de candesartan cilexetila substancialmente livre de Forma

Il (92% de rendimento).

A Forma I de candesartan cilexetila obtida neste Exemplo foi u-

sada para a preparação de amostras contendo Forma Il como uma impure- za, que foram emrpegadas no registro do difratograma de raios X em pó pa- ra construir a curva de calibração para a determinação quantitativa do teor de Forma Il nas amostras que a continham.

Exemplo 3

Teste de Estabilidade Acelerada 5 Amostras de Forma I de candesartan cilexetila contendo diferen-

tes proporções de Forma Il foram preparadas com os produtos obtidos no Exemplo 2 e no Exemplo Preparatório 1. As amostras foram expostas a um teste de estabilidade acelerada a uma temperatura de 80°C durante diferen- tes períodos de tempo até 9 dias.

Uma vez decorrido o período de tempo, as amostras foram ana-

lisadas por HPLC para a determinação do teor de impurezas.

Impurezas correspondendo aos seguintes tempos de retenção: 8,3, 10,4, 12,5, 14,1 e 16,4 minutos, foram identificadas nos cromatogramas de HPLC.

A análise por HPLC de impurezas foi realizada em um sistema

de HPLC com detetor de UV (Waters Alliance), com uma coluna do tipo L1 de acordo com a nomenclatura da Pharmacopeia norte-americana, a uma temperatura de 30°C, com uma taxa de fluxo de 1 mL/min, um volume de injeção de 10 μί e um detector de UV a 210 nm.

A fase móvel era constituída por uma mistura de solução A (v/v)

(tampão aquoso de ácido trifluoroacético a 0,1% em v/v) e acetonitrila.

Durante a análise, a fase móvel continha 45% de Solução A e 55% de acetonitrila, exceto pelo período compreendido entre o minuto 15 e o minuto 25, em que se usou uma mistura de 5% de Solução A e 95% de ace- 25 tonitrila.

A amostra foi preparada dissolvendo-se 0,2 mg da amostra em 1 mL de fase móvel.

A TABELA Ill mostra os resultados do teste de estabilidade ace- lerada realizado a uma temperatura de 80°C durante o período mostrado, 30 correspondendo aos produtos preparados no Exemplo 2 (Forma I), no E- xemplo Preparatório 1 (Forma II) e misturas preparadas com os ditos produ- tos. TABELA IN

Amostra Tempo Soma de impurezas (dias) (% da área de HPLC) Forma I 7 0,34 (Exemplo 2) Forma Il 5 59,98 (Exemplo Preparatório 1) Forma 1 + 0,1 % de Forma Il 9 0,96 Forma I + 0,3 % de Forma Il 9 1,21 Forma 1 + 0,5 % de Forma Il 7 1,46 Forma 1 + 1,0 % de Forma Il 7 2,00 Forma I + 2,0 % de Forma Il 7 2,88 Forma I + 5,0 % de Forma Il 7 6,65 Forma I + 10,0 % de Forma Il 7 12,78 Forma I + 20,0 % de Forma Il 7 23,20 A soma das impurezas se refere à soma das áreas registradas no cromatograma de HPLC correspondentes às impurezas de degradação detectadas nos tempos de retenção especificados acima.

Pode-se observar que a Forma I de candesartan cilexetila subs-

tancialmente livre de Forma Il preparada de acordo com o processo da in- venção mostra uma boa estabilidade, ao passo que a própria Forma Il é ins- tável e gera uma quantidade considerável de impurezas quando testada sob condições de estabilidade acelerada.

Quando se aumenta a proporção de Forma Il de candesartan

cilexetila nas amostras, pode-se observar que a porcentagem de impurezas produzidas no teste de estabilidade acelerada também aumenta.

Claims

1. Processo para a preparação de Forma I de candesartan cile- xetila, que tem um teor de Forma Il menor que 1% em p/p, compreendendo: a) a dissolução de candesartan cilexetila em um solvente sele- cionado do grupo que consiste em um Ci-C4 álcool, uma mistura de um CrC4 álcool e água e uma mistura de C3-C4 cetona e água em que a razão solvente orgânico.água está compreendida entre 4:1 e 1:1 (v/v), e b) a cristalização do produto do dito solvente por resfriamento, caracterizado pelo fato de que a mistura compreendendo 0 produto e o sol- vente: c) é semeada a uma temperatura compreendida entre 40°C e 70°C com cristais compreendendo principalmente Forma I de candesartan cilexetila, e d) é mantida a uma temperatura compreendida entre 40°C e 70°C durante um período compreendido entre 30 e 90 minu- tos antes do resfriamento.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que 0 solvente usado é uma mistura de uma C3-C4 cetona e água.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe- lo fato de que o solvente é uma mistura de acetona e água.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a razão de solvente orgânico:água está compreendida entre 3,5:1 e 2:1 em v/v.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pe- lo fato de que a razão de solvente orgânico:água está compreendida entre3,2:1 e 2,8:1 em v/v.

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a mistura compreendendo o produto e o solvente é semeada a uma temperatura compreendida entre50°C e 60°C.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe- Io fato de que a semeadura é realizada a uma temperatura compreendida entre 54°C e 58°C.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o teor de Forma I nos cristais de semeadura é maior que 75%.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pe- lo fato de que o teor de Forma I nos cristais de semeadura é maior que 90%.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o teor de Forma I nos cristais de semeadura é maior que 95%.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o teor de Forma I nos cristais de semeadura é maior que 99%.

12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o período de tempo da etapa d) está compreendido entre 45 e 75 minutos.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o período de tempo da etapa d) está compreendido entre 55 e 65 minutos.

14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a temperatura da etapa d) está compreendida entre 50°C e 60°C.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a temperatura da etapa d) está compreendida entre 54°C e 58°C.