CZ291672B6 - Způsob krystalizace draselné soli losartanu - Google Patents
Způsob krystalizace draselné soli losartanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291672B6 CZ291672B6 CZ19991515A CZ151599A CZ291672B6 CZ 291672 B6 CZ291672 B6 CZ 291672B6 CZ 19991515 A CZ19991515 A CZ 19991515A CZ 151599 A CZ151599 A CZ 151599A CZ 291672 B6 CZ291672 B6 CZ 291672B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mixture
- cyclohexane
- losartan potassium
- isopropanol
- water content
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 29
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical class [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 title abstract description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 title abstract description 14
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 claims abstract description 28
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 20
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol;potassium Chemical compound [K].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 25
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 abstract description 11
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 13
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 3
- -1 2 '- (tetrazol-5-yl) -1,1'-biphenyl-4-yl Chemical group 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 2
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 101100205030 Caenorhabditis elegans hars-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 230000010740 Hormone Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010198 maturation time Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Losartan draseln² je antagonista angiotensinu II pou iteln² p°i l en zv²Üen ho krevn ho tlaku a m stnav ho onemocn n srdce. Vyn lez se t²k zp sobu ° zen krystalizace losartanu draseln ho s pou it m p° davku rozpouÜt dla sni uj c ho rozpustnost spolu s masivn m zao kov n m pro z sk n po adovan morfologie krystal a objemov²ch fyzik ln ch vlastnost nutn²ch pro ·sp Ünou v²robu tablet p° m²m lisov n m.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu řízení krystalizace losartanu draselného s použitím přídavku rozpouštědla snižujícího rozpustnost spolu s masivním zaočkováním pro získání požadované morfologie krystalů a objemových fyzikálních vlastností nutných pro úspěšnou výrobu farmaceutického prostředku.
Dosavadní stav techniky
Losartan draselný známý též jako draselná sůl 2-butyl-4-chlor-l-[(2'-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4yl]methyl]-5-(hydroxymethyl)imidazolu je schválenou sloučeninou pro léčení hypertenze. Je známo, že losartan inhibuje působení oktapeptidového hormonu angiotensinu II (AI1) a je proto použitelný pro zmírnění hypertenze indukované angiotensinem. Enzym renin působí na a2-globulin krevní plazmy, angiotensinogen, za získání angiotensinu I, který se potom přeměňuje enzy mem konvertujícím (antiotensin convertin-enzym) na All. Tato naposledy uvedená látka je látka silně zužující cévy, o které se předpokládá, že je příčinou vytváření vysokého krevního tlaku u různých savčích druhů, jako jsou krysy, psi a lidé. Losartan inhibuje působení All na jeho receptorech na cílové buňky a tak zabraňuje zvýšení krevního tlaku vyvolávané touto interakcí hormon-receptor. Podáváním losartanu druhům savců s aterosklerózou a/nebo vysokou hladinou cholesterolu a/nebo hypertenzí způsobenou All, se snižuje krevní tlak. Losartan je také používaný pro léčení zvýšené hladiny cholesterolu, snížením celkového cholesterolu. Podávání losartanu s diuretikem jako je furosemid nebo hydrochlorthiazid, buď ve formě postupné kombinované terapie (nejprve diuretikum) nebo ve formě fyzické směsi, zvyšuje antihypertenzívní účinek losartanu při současném léčení aterosklerózy a snížení hladin cholesterolu. Podávání losartanu s nesteroidním protizánětlivých léčivem (NSAID) může zabránit poruchám ledvin, které jsou někdy důsledkem podání NSAID.
Dokument WO 93/10 106 popisuje způsob výroby a čištění losartanu krystalizací. WO 95/17 396 popisuje krystalické formy losartanu a způsob konverze jedné formy na jinou. Patent také popisuje způsob krystalizace losartanu. Předkládaný vynález popisuje způsob výroby materiálu losartanu draselného s úzce specifikovanou velikostí částic a sypnou hmotností nezbytného pro způsob výroby tablet léku přímým lisováním.
Podstata vynálezu
Vynálezu se týká způsobu řízené krystalizace losartanu draselného s použitím přídavku rozpouštědla snižujícího rozpustnost spolu s masivním zaočkováním pro získání požadované morfologie krystalů a objemových fyzikálních vlastností nutných pro úspěšnou výrobu (formulaci) farmaceutického prostředku.
Způsob krystalizace klosartanu draselného zahrnuje následující kroky:
a) destilace směsi izopropanol - voda obsahující losartan draselný nebo obsah vody stanovený metodou podle Karla Fischera 2,4 až 2,8 % KF;
b) ochlazení směsi na teplotu 65 °C až 70 °C;
c) přidávání kaše obsahující 5 % hmotnostních jemně rozmletého losartanu draselného v cyklohexanu při teplotě mezi 60 °C a 65 °C rychlostí 0,3 1/min do nádoby až do dosažení bodu zákalu při obsahuje vody 1,8 až 2,3 % KF;
-1 CZ 291672 B6
d) zrání směsi po dobu 10 min;
e) přidání 3 až 10 % hmotnostních jemně mletého losartanu draselného pro zaočkování směsi při teplotě 60 °C až 70 °C;
f) zrání zaočkované směsi po dobu 1 až 2 hod v rozmezí teplot od 60 °C do teploty varu pod zpětným chladičem za míchání;
g) přidávání roztoku cyklohexanu při teplotě 60 - 65 °C v průběhu dvou hodin při udržování teploty směsi na 68 °C;
h) destilace směsi při konstantním objemu na obsah vody 0,5 % KF při udržování konstantního objemu přidáváním směsi cyklohexanu a izopropanolu v objemovém poměru mezi 50 : 50 a 80 :20;
i) destilace směsi na kaši s hustotou přibližně 200 g/1 a obsah vody méně než 0,1 % KF, v případě potřeby za přidávání cyklohexanu pro udržování objemového poměru cyklohexan : izopropanol mezi 50 : 50 až 60 : 40;
j) ochlazení směsi na teplotu mezi 20 °C a 30 °C;
k) filtrace směsi pro oddělení krystalického losartanu draselného;
l) promytí krystalického materiálu směsí cyklohexan : izopropanol 75 : 25;
m) promytí krystalického materiálu cyklohexanem; a
n) sušení krystalického losartanu draselného ve vakuu při teplotě do 45 °C do 50 °C.
Jedno provedení výše popsaného způsobu spočívá v tom, že se přidá 3 až 8 % hmotnostních jemně mletého očkovacího losartanu draselného.
Další provedení výše popsaného způsobu spočívá v tom, že krok destilace směsi izopropanol
- voda se provádí, dokud se nedosáhne obsahu vody 2,6 až 2,8 % KF.
Další provedení výše popsaného způsobu spočívá vtom, že se přidává kaše cyklohexan
- Iosartan draselný, dokud se nedosáhne bodu zákalu při 1,8 až 2,0 % KF vody.
Další provedení výše popsaného způsobu spočívá v tom, že teplota při kroku očkování je 65 až 70 °C.
Další provedení popsaného způsobu spočívá vtom, že destilace při konstantním objemu se provádí, dokud není obsah vody menší než 0,5 % KF.
Výhodné provedení popsaného způsobu spočívá v tom, že se pro zaočkování přidá 5 % hmotnostních jemně mletého losartanu draselného.
Další provedení výše popsaného způsobu spočívá v to, že velikost částic očkovacího jemně mletého losartanu draselného je 8 až 10 pm.
Losartan je dobře znám jako draselná sůl 2-butyl-4-chlor-l-[(2'-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4—yl]methyl]-5-(hydroxy-methyl)imidazolu (vzorec I) a ukázalo se, že je použitelný při léčení hypertenze jako AT]-selektivní antagonista angiotensinu II.
-2CZ 291672 B6
losartan draselný
Losartan draselný je možno připravit použitím reakcí a způsobů popsaným v US patentu č. 5 138 069 a WO 93/10 106 nebo v jednom z jeho tří US protějšků, US patentu č. 5 130 439 z 14. července 1992, US patentu č. 5 206 374 z 27. dubna 1993 a US přihl. č. 07/911 813 podané 10. července 1992 (US patent č. 5206374). Výše uvedené prameny týkající se losartanu se tímto zařazují odkazem.
Byl vyvinut způsob výroby farmaceutického prostředku losartanu draselného s použitím materiálu, kteiý byl krystalizován nukleací s použitím neřízené destilace. Krystaly měly morfologii malých plochých tyčinek. Při snaze dosáhnout lepšího řízení existujícího postupu krystalizace byl poněkud zlepšen „destilační“ způsob tak, že zahrnoval očkování a udržování konstantního složení rozpouštědla. Výsledkem však byla morfologie velkých trojrozměrných shluků. Tento materiál nebylo možno použít při výrobě farmaceutického prostředku existujícími výrobními způsoby. Experimenty porovnávající vlastnosti malých plochých tyčinek vyrobených při různých způsobech experimentální krystalizace z hlediska výroby farmaceutických prostředků s vlastnostmi shluků přesvědčivě prokázaly důležitost velikosti krystalů a jejich morfologie při výrobě farmaceutických prostředků. To měl za následek přísně specifikace velikosti částic a objemové hustoty materiálu losartanu draselného.
Použití očkovacího procesu řízeného rozpouštědlem snižujícím rozpustnost (antisolvent) vyplynulo z předcházející práce přihlašovatelů a potřeby dalších zlepšení. Jako hlavní hnací síla kiystalizace byl použit cyklohexan, tedy rozpouštědlo snižující rozpustnost, spíše než destilace. To umožňuje lepší řízení pro přibližování k nasycenému stavu, než umožňuje destilace. (Jako rozpouštědlo snižující rozpustnost (antisolvent) se používá cyklohexan. Byla použita očkovací směs v cyklohexanu, ale nikoliv za účelem stanovení bodu zákalu.) Použití samotného rozpouštědla snižujícího rozpustnost nebo spolu s určitým množstvím očkovacích krystalů v tomto rozpouštědle však stále vedlo k proměnným fyzikálním vlastnostem v důsledku sklonu draselné soli k přesycování a potom spontánní nukleací. Zlepšení tohoto způsobu zahrnovalo přesnější řízení teploty, přesnější řízení obsahu vody a masivní zaočkování při nasycení. Potom byl způsob schopen poskytovat kiystaly s požadovanou distribucí velikosti částic a morfologií potřebnou pro úspěšnou formulaci.
Při diskutovaném způsobu se využívalo tradičnějšího postupu kiystalizace, tj. přídavek antisolventu pro řízení přiblížení k nasycenosti a při řízení růstu krystalů. Při tomto způsobu se roztok draselné soli losartanu ve směsi izopropanol: voda destiluje na obsah vlhkosti zjištěný metodou podle Karla Fischera (KF) 2,6 %. Přidává se cyklohexan obsahující malé množství očkovacích krystalů (zaočkování 0,5 % hmotnostních je 5 % hmotnostních v roztoku předpokládaného produktu draselné soli, což je 5 % množství očekávaného jako výtěžek krystalizace) až do nástupu krystalizace, který se označuje jako „bod zákalu“. Očkovací krystaly se k cyklohexanu přidávají, aby pomohly zabránit přesycení v šarži. Očkovací krystaly se tedy budou v průběhu počátečních fází přidávání cyklohexanu rozpouštět, ale jak se přibližuje nasycení, očkovací krystaly se rozpouštět nebudou a směs se bude jevit jako kalná. Při některých přípravách byla obtížná interpretace bodu zákalu. Některé šarže se jevily jako zakalené při hodnotě KF přibližně
2,4 %. Jestliže byla tato šarže zaočkována při KF 2,25 %, očkovací krystaly se rozpustily. Samotný bod zákalu tedy nemůže být použit jako jediná interpretace bodu nasycení. Při postupném získávání většího množství zkušeností s tímto postupem byly zužovány hranice KF a tím byla minimalizována potřeba interpretovat bod zákalu. Po přidání daného množství cyklohexanové kaše byla připravena šarže s zaočkováním 5 % hmotnostních. Jestliže tedy bylo přidáno dostatečné množství cyklohexanu/očkovacích krystalů pro snížení obsahu vody podle KF v šarži na přibližně 1,8 až přibližně 2,0%, šarže byla zaočkována 5% hmotnostními jemně mletých očkovacích krystalů. U dosavadních způsobů vedlo použití jemně mletých očkovacích krystalů ke tvorbě shluků. Při tomto způsobu byla po přídavku očkovacích krystalů zavedena doba vyrovnání („annealing“), čímž se dynamickou rovnováhou rozpustnosti systému uvolní místa napětí indukovaná u krystalů v důsledku mletí. Na konci této doby se přidá zbytek cyklohexanu pomalu k lázni po přivedení objemového poměru cyklohexan : izopropanol na hodnotu 55 : 45. V tomto místě pokračuje zpracování jak je tomu u všech destilačních postupů. Výhodou však je, že hodnota KF je mnohem nižší (1,2 až 1,3 % KF proti 1,5 až 1,6 % KF). Takže vykrystalizuje větší podíl šarže. Ve skutečnosti při této hodnotě KF krystaluje přibližně 50 podíl šarže. Ve skutečnosti při této hodnotě KF krystaluje přibližně 50 % hmotnostních šarže. V důsledku toho bude doba destilačního cyklu méně kritickým faktorem při nukleaci a růstu krystalů.
-4CZ 291672 B6
Schéma postupu krystalizace
| 1) Výroba kaše cyklohexanu | II) Sušení a krystalizace |
| Nádoba A | Nádoba B |
| 1 ) Vložení 12,4 kg cyklohexanu (CH) | 5) Vložení 25,4 kg izopropanolu (IPA) |
| 2) Vložení 40 g losartanu draselného (K- sůl) | 6) Vložení 900 ml vody |
| 3) Zahřívání na 60 eC | 7) Vložení 8,0 kg draselné soli |
| 4) Recyklace kaše | 8) Destilace na obsah vody přibližně 2,6 % KF (udržování konstantního objemu) |
| 9a) Přivedení kaše k bodu zákalu (obsah vody přibližně 1,9 % KF) | 9b) Zráni 10 min |
| 12) Vložení 19 kg CH a zahřívání na 60 ’C | 10) Zaočkování 400 g jemně mleté draselné soli |
| 13) Převedení CH v průběhu 1 hod | 11) Zrání 2 hod při 68 °C |
| 14) Destilace na obsah vody přibližně 0,5 % KF, přidání zpět 75 : 25 CH : IPA | |
| 15) Koncentrace na 200 g/l | |
| 16) Ochlazení na -25 eC | |
| 17) Vzorky na KF, LC, GC | |
| 18) Vypuštění na filtr 483 mm | |
| 19) Promytí 20 kg 75 : 25 CH : IPA | |
| 20) Promytí 20 kg CH | |
| 21) Vakuové sušení, mletí a míchání šarží |
Následující příklady dále ilustrují výrobu losartanu draselného a nemají být pokládány za omezující pro vynález definovaný přiloženými nároky.
-5CZ 291672 B6
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1
Schéma zařízení pro provádění krystalizace.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Draselná sůl 2-n-butyl^l-chlor-l-[(2'-(tetrazol-5-yl)-l-l, 1 '-bifenyl-4-yl)methyl]-l Himidazol-5-methanolu
Izopropanol (23,4 kg) byl vložen do nádoby o objemu 189 1 a potom bylo přidáno 7,5 kg 2-nbutyl-4-chlor-1 -[(2'-(tetrazol-5-yl)-l, 1 '-bifeny l-4-yl)-methyl]-l H-imidazol-5-methanolu ve formě volné kyseliny (čistota 98,6 % hmotnostních). Šarže byla zahřívána na 35 - 45 °C a bylo přidáno 1,864 kg 8,91 N KOH a směs byla ponechána l hod zrát.
Bylo přidáno 80 ml 8,91 N KOH a potom 15 min zrání byl snížen obsah volné kyseliny na 2,02 % hmotnostních. Nakonec byl snížen pomocí 35 ml KOH obsah zbytkové volné kyseliny na 0,1 % hmotnostních (99,9% výměna na draselnou sůl). Šarže byla převedena do plastového sudu pomocí tlaku dusíku 69,2 až 103,4 kPa. Původní nádoba o objemu 189 1 byla vypláchnuta 18,9 1 směsi cyklohexan : izopropanol, která byla vylita a šarže byla do nádoby znovu přivedena přes filtr 10 pm následovaný filtrem 0,6 pm pomocí zbytkového vakua.
Šarže byla destilována při konstantním objemu za souběžného přidávání izopropanolu pro snížení obsahu vody. Bylo oddestilováno celkem 21,5 I. [Destilační teplota byla 82 °C. Hodnota KF šarže byla 2,56 %; bylo přidáno 30 ml vody pro úpravu obsahu vody na 2,64 % KF. KF označuje hodnotu zjištěnou titrací podle Karla Fischera udávající obsah vody].
Během destilace izopropanolu bylo do nádoby o objemu 75,7 1 přidáno 40 g jemně mleté draselné soli a 12,4 kg cyklohexanu a směs byla zahřáta na 60 - 65 °C. Kaše byla potom recyklována v nádobě o objemu 75,7 1 při přípravě na převedení do krystalizéru o objemu 189 1. Když začalo převáděním, bylo zjištěno, že roztok draselné soli je čirý. Rychlost převádění byla přibližně 0,3 1/min. Teplota v nádobě o objemu 75,7 I byla 55 - 60 °C, zatímco teplota v nádobě o objemu 189 1 byla 65 - 74 °C. Pro dosažení bodu zákalu bylo zapotřebí celkem 10,6 kg kaše (hodnota KF šarže byla 1,94 %). Množství přidané kaše bylo určeno vyprázdněním nádoby o objemu 75,7 1 a zvážením zbylého materiálu. Poměr cyklohexan/izopropanol zjištěný plynovou chromatografií byl 25/75 objemových.
Potom bylo k šarži přidáno 400 g jemně mleté draselné soli a šarže byla ponechána zrát při 68 °C 2 hod.
Do nádoby o objem 75,7 1 byl přidán cyklohexan (20,5 kg) a směs byla zahřáta na 60 - 65 °C. Tento materiál byl tlakem dusíku převede do nádoby o objemu 1891 během dvou hodin při udržování teploty směsi na 68 °C.
Šarže byla destilována při konstantním objemu za současného přidávání směsi 75 : 25 cyklohexan : izopropanol. Bylo oddestilováno celkem 57 1 a bylo přidáno 45 kg směsi 75 : 25:
Šarže byla koncentrována na objem přibližně 38 1 oddestilováním 47,3 1 a zpětným přivedením 6,0 kg cyklohexanu. Metoda plynové chromatografie byl určen objemový poměr směsi cyklohexan/izopropanol 64,6:35,4.
-6CZ 291672 B6
Bylo odděleno další 22,71 destilátu za současného přidání 18 kg směsi 75 : 25 cyklohexan : izopropanol pro snížení konečné hodnoty KF v šarži na 0,02 %. Koncentrace draselné soli byla 2,3 g/1.
Šarže byla potom ochlazena na 20 - 30 °C a zfíltrována na filtru o průměru 48,3 cm s vrstvou textil/papír/textil a promyta 20 kg směsi 75 : 25 cyklohexan : izopropanol a potom 20 kg cyklohexanu. Šarže byla sušena na tácech ve vakuu za průchodu 0,5 SCFM dusíku při 45 - 50 °C po dobu 8 hod. Bylo vyrobeno celkem 7,6 kg s čistotou podle HPLC 99,9 % hmotnostních.
Příklad 2
Draselná sůl 2-n-butyM-chlor-l-[(2'-(tetrazol-l-yl)-l,l'-bifenyl-4-yl)methyl]-lHimidazol-5-methanolu
25.4 kg izopropanolu a 8,0 kg draselné soli bylo vloženo do nádoby o objemu 1891 spolu s 930 ml deionizované vody. Hodnoty KF roztoku byl 2,48 %. V nádobě o objemu 75,7 1 bylo zahříváno 12,4 kg cyklohexanu a 40 g mleté očkovací draselné soli na 60 - 65 °C a směs byla přidána do nádoby o objemu 189 1 v průběhu 40 min až do zakalení roztoku. Během přidávání byl obsah nádoby 189 1 udržován za varu pod zpětným chladičem (teplota varu pod zpětným chladičem klesala ze 74 až 68 °C). Hodnota KF, při které byl zjištěn bod zákalu byla 1,90% a množství cyklohexanové kaše použité pro dosažení bodu zákalu bylo 6,2 kg. Šarže byla potom ochlazena na 60 °C a zaočkována 400 g jemně mleté draselné soli a ponechána zrát za varu pod zpětným chladičem (70 °C) 1 hod. Do šarže byl v průběhu 1 hodin přidán cyklohexan (24,9 kg), zahřátý na 65 °C. V průběhu přidávání byla šarže udržována za varu pod zpětným chladičem. Po ukončení přidávání byla hodnota KF 1,21 %. Šarže byla destilována při konstantním objemu za současného přidávání 35 kg směsi 75 : 25 cyklohexan : izopropanol pro dosažení hodnoty KF 0,54 %. Bylo shromážděno 41,6 1 destilátu, přičemž k kroku koncentrace bylo do šarže přidáno 6 kg cyklohexanu. Hodnota KF na konci kroku koncentrace byla 0,11 %. Pro ochlazení na 20 - 25 °C byla šarže filtrována na filtru o průměru 48,3 cm s filtrační vrstvou textil - papír - textil v atmosféře dusíku. Filtrační koláč byl promyt 20 kg 75 :25 směsi cyklohexan : izopropanol a potom 20 kg CH. Šarže byla sušena na tácech při 45 - 50 °C ve vakuu.
Příklad 3
Draselná sůl 2-n-butyl-4-chlor-l -[(2'-(tetrazol-5-yl)-l, 1 '-bifenyl-4-yl)methyl]-l Himidazol-5-methanolu
25.5 kg izopropanolu, 940 ml deionizované vody a 8,0 kg draselné soli bylo vloženo do nádoby o objemu 189 1. Hodnota KF roztoku byla 2,69 %. V nádobě o objemu 75,7 I bylo zahříváno 12,4 kg cyklohexanu a 40 g jemně mleté draselné soli jako očkovacích krystalů na 57 °C. Šarže v nádobě o objemu 189 1 byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem (82 °C) a ke směsi byla přidávána cyklohexanová kaše během varu pod zpětným chladičem (v průběhu přidávání poklesla tato teplota z 82 °C na 72 °C). Hodnota KF při bodu zákalu byla 2,1 % a bylo přidáno 400 mg jemně mleté draselné soli jako očkovacích krystalů a směs byla ponechána zrát za varu pod zpětným chladičem 2 hod (69 °C). Množství cyklohexanové kaše přidané pro dosažení bodu zákalu bylo 10,4 kg. Po zrání bylo k šarži přidáno v průběhu 1 hodiny dalších
20,7 kg cyklohexanu jaři udržování teploty na 65 °C. Hodnota KF na konci přidávání cyklohexanu byla 1,39%. Šarže byla destilována při konstantním objemu se směsi 73 kg 75 : 25 cyklohexan : izopropanol na KF 0,23 % s následnou koncentrací na poloviční objem (bylo získáno 56,8 1 destilátu, zatímco bylo přidáno 7,5 kg cyklohexanu). Na konci koncentrace nebyla detekována žádná voda. Šarže byla ochlazena na 20 - 30 °C, zfíltrována a promyta jako předtím
-7CZ 291672 B6 kg směsi 75 : 25 cyklohexan : izopropanol a potom 20 kg CH. Čistota HPLC v % hmotnostních byla 99,5 %, plocha v % = 99,9 %. Hodnota KF byla 0,3 %.
Příklad 4
Draselná sůl 2-n-butyl-4-chlor-l-[(2'-(tetrazol-5-yl)-l, 1 '-bifenyl-4-yl)methyl)-l Himidazol-5-methanolu
25.4 kg izopropanolu, 1000 ml deionizované vody a 8,0 kg draselné soli bylo vloženo do nádoby o objemu 189 1. Protože hodnota KF byla 3,15 %, šarže byla destilována při konstantním objemu za souběžného přidávání 4,1 1 izopropanolu pro dosažení hodnoty KF 2,83 %. Do nádoby o objemu 75,71 bylo vloženo 12,4 kg cyklohexanu a 40 g jemně mleté draselné soli jako očkovacích krystalů a směs byla zahřívána na 55 °C. Kaše byla přidána do šarže v průběhu 2 hodin při udržování teploty směsi na 70 °C.
Při přidávání kaše cyklohexanu byla zaznamenávána turbidita, jakmile hodnota KF dosáhla
2.4 %. Šarže však byla zaočkována při hodnotě KF 2,25 %. Množství kaše přidané pro dosažení této hodnoty KF bylo 9,9 kg. Šarže byla potom ponechána zrát 2 hod při 68 °C. Na konci zrání se zdálo, že se očkovací krystaly rozpustily.
Při pokojové teplotě bylo přidáno v průběhu 1 min 5 1 cyklohexanu obsahujícího 25 g jemně mleté draselné soli jako očkovacích krystalů pomocí podpovrchového přívodu do krystalizéru. Teplota šarže poklesla v průběhu tohoto přidávání ze 68 na 64 °C. Hodnota KF byla 1,93 %. Po 10 min zrání bylo přidáno 400 g jemně mletých očkovacích krystalů draselné soli, směs byla ponechána 2 hod zrát při 69 °C a v průběhu 1 hod bylo přidáno 21,2 kg cyklohexanu (při 62 °C) při udržování teploty šarže na 68 °C. Hodnota KF byla 1,23%. Šarže byla destilována při konstantním objemu s přidáním 42 kg směsi 75 :25 cyklohexan : izopropanol (shromážděno
56,8 1 destilátu). Hodnota KF byla 0,4 %. Šarže byla potom koncentrována na poloviční objem v přídavkem 6 kg cyklohexanu (shromážděno 56,8 1 destilátu). Hodnota KF byla 0,14 %. Nakonec bylo při dalším snížení KF odebráno dalších 56,8 1 destilátu za současného přidání 45 kg směsi 75 : 25 cyklohexan : izopropanol pro dosažení konečné hodnoty KF 0,02 %. Šarže byla filtrována na filtru o průměru 48,3 cm a promyta 20 kg směsi 75 : 25 cyklohexan : izopropanol a 20 kg cyklohexanu a sušena ve vakuu při 45 - 50 °C. Bylo vyrobeno celkem 7,59 kg materiálu s čistotou 99,3 % hmotnostních, plochou v % 99,9 a hodnotou KF 0,2 %.
Příklad 5
Draselná sůl 2-n-butyM-chlor-l-[(2'-(tetrazol-5-yl)-l,r-bifenyl-4-yl)methyl]-lHimidazol-5-methanolu
Do nádoby o objemu 189 1 bylo vloženo 25,4 kg izopropanolu, 1044 ml vody a 8,0 kg draselné soli. Hodnota KF byla 2,61 %. Do nádoby o objemu 75,7 1 bylo přidáno 12,4 kg cyklohexanu spolu s 40 g jemně mleté draselné soli jako očkovacích krystalů a směs byla zahřáta na přibližně 73 °C. Kaše cyklohexanu byla přidána během 45 min.
Počáteční teplota šarže byla 73 °C a poklesla v průběhu převádění na 70 °C. Teplota cyklohexanu byla 55 °C.
Po 10 min zrání bylo přidáno 400 g jemně mleté draselné soli. Šarže byla ponechána zrát 2 hod při udržování teploty na 60 - 65 °C. V průběhu 70 min bylo ke směsi přidáno 18,7 kg cyklohexanu zahřátého na 65 °C při udržování teploty směsi na 64 °C. Hodnota KF na konci přidávání byla 1,36%. Šarže byla destilována při konstantním objemu se současným přidáváním 65 kg směsi 75 : 25 cyklohexan : izopropanol (shromážděno 71,9 1 destilátu). Hodnota KF byla 0,51 %.
-8CZ 291672 B6
Šarže byla potom koncentrována na poloviční objem jako v minulých případech a konečná hodnota KF byla 0,02 %. Šarže byla zfiltrována, promyta a sušena jako dříve a potom rozemleta při nízké ry chlosti smísena s dalšími šaržemi. Bylo vytvořeno 7,4 kg draselné soli s čistotou
99,9 % hmotnostních, v procentech plochy 99,9 % a hodnotou KF 0,1 %.
Tabulka 1
Porovnání parametrů způsobů pro příklady 1 - 5
| Parametr způsobu | Příklad 1 | Příklad 2 | Příklad 3 | Příklad 4 | Příklad 5 |
| výchozí KF | 2,64 % | 2,48 % | 2,69 % | 2,73 % | 2,61 |
| KF v bodu zákalu | 1,94% | 1,90% | 2,10% | 2,25 %, 1,93%* | 2,00 % |
| tepl. při očkování | 68 °C | 60 °C | 70 °C | 65-70 °C | 65-70 °C |
| otáčky/min po očkování | 90 | 125 | 90 | 90 | 90 |
| doba zrání | 2 hod | 1 hod | 2 hod | 2 hod | 2 hod |
| teplota | 68 °C | reflux | 65 °C | 69 °C | 60-65°C |
| KF po přidání CH | 1,20% | 1,21 % | 1,39% | 1,28 % | 1,36% |
| doba CVD | 1,25 hod | 1 hod | 1 hod | 1,5 hod | 2 hod |
| konečná hodnota KF | 0,24 % | 0,54 % | 0,23 % | 0,4 % | 0,51 % |
| doba koncentrace | 1 hod | 45 min | 45 min | 1 hod | NA |
| KF | 0,02 % | 0,11 % | 0,0 % | 0,02 % | 0,02 % |
*5% očkovací směs rozpuštěna při první hodnotě KF. Další cyklohexan zaočkovaný 0,5 % byl přidán při pokojové teplotě za dosažení druhé hodnoty KF a byla přidána 5% očkovací směs.
CVD = destilace při konstantním objemu
KF = stanovení obsahu vody podle Karla Fischera
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob krystal izace losartanu draselného, v y z n a č uj í c í se tím, že zahrnuje následující kroky:a) destiluje se směs izopropanol - voda obsahující losartan draselný na obsah vody stanovený metodou podle Karla Fischera, dále jako KF, 2,4 až 2,8 % KF;b) směs se ochladí na teplotu mezi 65 °C a 70 °C;c) přidává se kaše obsahující 5 % hmotnostních jemně rozemletého losartanu draselného v cyklohexanu při teplotě mezi 60 °C a 65 °C rychlostí 0,3 1/min do nádoby až do dosažení bodu zákalu při obsahu vody 1,8 až 2,3 % KF;d) směs se ponechá zrát po dobu 10 min;e) při teplotě 60 °C až 70 °C se přidá 3 až 10 % hmotnostních jemně mletého losartanu draselného pro zaočkování směsi;-9CZ 291672 B6f) zaočkovaná směs se ponechá zrát po dobu 1 až 2 hod v rozmezí teplot od 60 °C do teploty varu pod zpětným chladičem za míchání;g) během dvou hodin se přidává roztok cyklohexanu při teplotě 60 až 65 °C při udržování teploty směsi na 68 °C;h) směs se destiluje při konstantním objemu na obsah vody 0,5 % KF při udržování konstantního objemu přidáváním směsi cyklohexanu a izopropanolu v objemovém poměru 50 : 50 až 80:20;i) směs se destiluje na kaši s hustotou 200 g/1 a obsahem vody méně než 0,1 % KF, v případě potřeby za přidávání cyklohexanu pro udržování objemového poměru cyklohexan : izopropanol 50 : 50 až 60 : 40;j) směs se ochladí na teplotu 20 °C až 30 °C;k) směs se filtruje pro oddělení krystalického losartanu draselného;l) krystalický materiál se promyje směsí cyklohexan : izopropanol v objemovém poměru 75 :25;m) krystalický materiál se promyje cyklohexanem; an) krystalický losartan draselný se suší ve vakuu při teplotě od 45 °C do 50 °C.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se přidá 3 až 8 % hmotnostních jemně mletého očkovacího losartanu draselného.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že krok destilace směsi izopropanol- voda se provádí do dosažení obsahu vody 2,6 až 2,8 % KF.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se přidává kaše cyklohexan- losartan draselný, dokud se nedosáhne bodu zákalu při obsahu vody 1,8 až 2,0 % KF.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že teplota při kroku očkování je 65 až 70 °C.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že destilace při konstantním objemu se provádí, dokud není obsah vody 0,5 % KF.
- 7. Způsob podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se t í m , že se přidá 5 % hmotnostních jemně mletého losartanu draselného.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že velikost částic jemně mletého losartanu draselného je 8 až 10 pm.1 výkres-10CZ 291672 B6 vstupní průtokový filtr
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2932696P | 1996-10-29 | 1996-10-29 | |
| GBGB9625804.1A GB9625804D0 (en) | 1996-12-12 | 1996-12-12 | Process for the crystallization of losartan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ151599A3 CZ151599A3 (cs) | 1999-10-13 |
| CZ291672B6 true CZ291672B6 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=26310606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19991515A CZ291672B6 (cs) | 1996-10-29 | 1997-10-24 | Způsob krystalizace draselné soli losartanu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5859258A (cs) |
| EP (1) | EP0937068B1 (cs) |
| JP (1) | JP3249827B2 (cs) |
| CN (1) | CN1101393C (cs) |
| AR (1) | AR010256A1 (cs) |
| AT (1) | ATE214388T1 (cs) |
| AU (1) | AU5089898A (cs) |
| BR (1) | BR9712390A (cs) |
| CZ (1) | CZ291672B6 (cs) |
| DE (1) | DE69711068T2 (cs) |
| DK (1) | DK0937068T3 (cs) |
| EA (1) | EA001046B1 (cs) |
| ES (1) | ES2173433T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970565B1 (cs) |
| PT (1) | PT937068E (cs) |
| SK (1) | SK282875B6 (cs) |
| TW (1) | TW411338B (cs) |
| WO (1) | WO1998018787A1 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001226372A (ja) * | 1999-12-06 | 2001-08-21 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 |
| JP2002080354A (ja) * | 2000-09-05 | 2002-03-19 | Kao Corp | 血圧降下剤組成物 |
| BR0102252B1 (pt) * | 2001-04-10 | 2013-10-22 | Sistema de liberação controlada para antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, composição farmacêutica e seu uso | |
| SK722003A3 (en) * | 2001-05-18 | 2003-12-02 | Aurobindo Pharma Ltd | Process for the crystallization of losartan potassium |
| WO2003033462A2 (en) * | 2001-10-15 | 2003-04-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Systems and methods for the generation of crystalline polymorphs |
| EP1438027A1 (en) * | 2001-10-25 | 2004-07-21 | DepoMed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage |
| EP1634880A3 (en) | 2002-04-29 | 2006-04-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing losartan and losartan potassium |
| US20040097568A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-05-20 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form of losartan potassium |
| DE60315417T2 (de) * | 2002-10-17 | 2008-04-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Verfahren zur herstellung von losartan kaliumsalz mit verbesserten fliesseigenschaften |
| WO2004039352A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of losartan potassium |
| ATE487478T1 (de) * | 2003-01-30 | 2010-11-15 | Lek Pharmaceuticals | Herstellung eines neuen pharmazeutisch geeigneten losartan-salzes und von seinen formen mittels neuer reinigungs- und isolationsverfahren |
| WO2004076442A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphs of losartan |
| US7345071B2 (en) | 2003-05-07 | 2008-03-18 | Ipca Laboratories Limited | Process for the synthesis of Losartan potassium |
| ITMI20032472A1 (it) * | 2003-12-16 | 2005-06-17 | Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph | Procedimento per la preparazione di losartan potassio cristallino |
| EP1709034A2 (en) * | 2004-01-06 | 2006-10-11 | IPCA Laboratories Limited | An improved process for the synthesis of losartan potassium |
| RU2384346C2 (ru) * | 2004-06-23 | 2010-03-20 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх | Фармацевтические композиции, содержащие nep-ингибиторы, ингибиторы эндогенной эндотелинпродуцирующей системы и антагонисты at1-рецептора |
| US20050288272A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists |
| ITMI20050551A1 (it) * | 2005-04-01 | 2006-10-02 | Dipharma Spa | Forma cristallina alfa di losartan potassio |
| WO2008058402A1 (en) | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Queen's University At Kingston | Compounds and methods for treating protein folding disorders |
| ES2315141B1 (es) * | 2006-11-23 | 2009-12-22 | Quimica Sintetica, S.A | Procedimiento para la preparacion de cardesartan cilexetilo en forma cristalina. |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| ATE395341T1 (de) * | 1991-11-18 | 2008-05-15 | Du Pont | 2-(2'-triphenylmethyl-2'h-tetrazol-5'- yl)phenylborsäure als zwischenprodukt zur synthese von a ii receptorenantagonisten |
| US5130439A (en) * | 1991-11-18 | 1992-07-14 | Lo Young S | Tetrazolylphenylboronic acid intermediates for the synthesis of AII receptor antagonists |
| US5206374A (en) * | 1991-11-18 | 1993-04-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates |
| US5310928A (en) * | 1991-11-18 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing biphenyltetrazole compounds |
| CA2179067A1 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Gordon Creston Campbell, Jr. | Polymorphs of losartan and the process for the preparation of form ii of losartan |
-
1997
- 1997-10-24 CZ CZ19991515A patent/CZ291672B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 WO PCT/US1997/019442 patent/WO1998018787A1/en not_active Ceased
- 1997-10-24 AT AT97913800T patent/ATE214388T1/de active
- 1997-10-24 BR BR9712390-0A patent/BR9712390A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-24 DE DE69711068T patent/DE69711068T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 HR HR970565A patent/HRP970565B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 ES ES97913800T patent/ES2173433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 PT PT97913800T patent/PT937068E/pt unknown
- 1997-10-24 AU AU50898/98A patent/AU5089898A/en not_active Abandoned
- 1997-10-24 EP EP97913800A patent/EP0937068B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 SK SK570-99A patent/SK282875B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 CN CN97180909A patent/CN1101393C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 JP JP52067598A patent/JP3249827B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 EA EA199900427A patent/EA001046B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 DK DK97913800T patent/DK0937068T3/da active
- 1997-10-28 AR ARP970105001A patent/AR010256A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-28 US US08/959,209 patent/US5859258A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 TW TW086116083A patent/TW411338B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ151599A3 (cs) | 1999-10-13 |
| TW411338B (en) | 2000-11-11 |
| HRP970565B1 (en) | 2003-02-28 |
| ES2173433T3 (es) | 2002-10-16 |
| DE69711068D1 (de) | 2002-04-18 |
| SK282875B6 (sk) | 2003-01-09 |
| SK57099A3 (en) | 2000-02-14 |
| ATE214388T1 (de) | 2002-03-15 |
| JP2000504343A (ja) | 2000-04-11 |
| AR010256A1 (es) | 2000-06-07 |
| PT937068E (pt) | 2002-07-31 |
| CN1101393C (zh) | 2003-02-12 |
| AU5089898A (en) | 1998-05-22 |
| EA001046B1 (ru) | 2000-08-28 |
| EP0937068B1 (en) | 2002-03-13 |
| HRP970565A2 (en) | 1998-08-31 |
| WO1998018787A1 (en) | 1998-05-07 |
| US5859258A (en) | 1999-01-12 |
| EA199900427A1 (ru) | 1999-10-28 |
| DE69711068T2 (de) | 2002-09-12 |
| EP0937068A1 (en) | 1999-08-25 |
| JP3249827B2 (ja) | 2002-01-21 |
| CN1241186A (zh) | 2000-01-12 |
| BR9712390A (pt) | 1999-08-31 |
| DK0937068T3 (da) | 2002-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291672B6 (cs) | Způsob krystalizace draselné soli losartanu | |
| US5308853A (en) | Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties | |
| EP1089994B9 (fr) | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JP2001521532A (ja) | 置換されたフエニル誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| CZ297535B6 (cs) | Způsob krystalizace inhibitoru na bázi benzoxazinonu | |
| CN102414201A (zh) | 新型溶剂化物晶体 | |
| JP2004520446A5 (cs) | ||
| US20020107275A1 (en) | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation | |
| WO1992013853A1 (en) | Pharmaceutical agent | |
| CN1136196C (zh) | 3-(2,4-二氯苄基)-2-甲基-n-(戊磺酰基)-3h-苯并咪唑-5-羧酰胺的晶形 | |
| EP0965586B1 (en) | Method of purifying carbazole ester precursors of 6-chloro-alpha-methyl-carbazole-2-acetic acid | |
| CN118993991B (zh) | 一种盐酸贝尼地平副产物回收利用的方法 | |
| EP4188905B1 (en) | Method for the purification of vilanterol trifenatate | |
| UA57045C2 (uk) | Спосіб кристалізації лозартану | |
| CZ419097A3 (cs) | Způsob výroby karbapenemových meziproduktů | |
| KR20080076924A (ko) | 에소메프라졸 비-염 형태의 제조를 위한 신규 방법 | |
| ZA200303000B (en) | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation. | |
| HK1015359A (en) | Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gaba(a) receptor complex | |
| MXPA99005563A (en) | Method of purifying carbazole ester precursors of 6-chloro-alpha-methyl-carbazole-2-acetic acid | |
| SI21508A (sl) | Proces priprave tetrazolskih derivatov v novi kristalni obliki | |
| JP2001192376A (ja) | オキシイミノアルカン酸誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101024 |