JP3249827B2 - ロサルタンの結晶化法 - Google Patents
ロサルタンの結晶化法Info
- Publication number
- JP3249827B2 JP3249827B2 JP52067598A JP52067598A JP3249827B2 JP 3249827 B2 JP3249827 B2 JP 3249827B2 JP 52067598 A JP52067598 A JP 52067598A JP 52067598 A JP52067598 A JP 52067598A JP 3249827 B2 JP3249827 B2 JP 3249827B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cyclohexane
- mixture
- isopropanol
- batch
- losartan potassium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 ロサルタン（Losartan）カリウムは２−ブチル−４−
クロロ−１−［（２′−テトラゾル−５−イル）−ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾール カリウム塩としても知られるが、高
血圧治療のために承認されている。
クロロ−１−［（２′−テトラゾル−５−イル）−ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾール カリウム塩としても知られるが、高
血圧治療のために承認されている。
ロサルタンは、オクタペプチドホルモンであるアンジ
オテンシンII（A II）の作用を阻害することが知られ、
それ故アンジオテンシン誘導高血圧の軽減に有用であ
る。酵素であるレニンは、血漿α２−グロブリンである
アンジオテンシノーゲンに作用し、アンジオテンシンＩ
を産生する。アンジオテンシンＩは次いでアンジオテン
シン変換酵素によってA IIに変換される。後者の物質
は、ラット、イヌ及びヒトなどの種々の哺乳動物種で高
血圧にさせる原因物質として関与する強力な昇圧剤であ
る。ロサルタンは、標的細胞のA IIのレセプターでA II
の作用を阻害し、このホルモン−レセプター相互作用に
よって起る血圧上昇を防止する。A IIによる動脈硬化及
び／又は高コレステロール及び／又は高血圧の哺乳動物
種にロサルタンを投与することによって、血圧は下降す
る。ロサルタンは、総コレステロールを減少させること
によって高コレステロールの治療にも有用である。ロサ
ルタンを、フロセミド又はヒドロクロロチアジドなどの
利尿剤と共に、順次併用療法（利尿剤が最初）又は物理
的混合物として投与すると、ロサルタンの抗高血圧効果
が増大し、動脈硬化も治療され、コレステロールレベル
も減少する。ロサルタンを非ステロイド性抗炎症剤（NS
AID）と併用投与すると、時にはNSAIDの投与から起る腎
不全を防止できる。
オテンシンII（A II）の作用を阻害することが知られ、
それ故アンジオテンシン誘導高血圧の軽減に有用であ
る。酵素であるレニンは、血漿α２−グロブリンである
アンジオテンシノーゲンに作用し、アンジオテンシンＩ
を産生する。アンジオテンシンＩは次いでアンジオテン
シン変換酵素によってA IIに変換される。後者の物質
は、ラット、イヌ及びヒトなどの種々の哺乳動物種で高
血圧にさせる原因物質として関与する強力な昇圧剤であ
る。ロサルタンは、標的細胞のA IIのレセプターでA II
の作用を阻害し、このホルモン−レセプター相互作用に
よって起る血圧上昇を防止する。A IIによる動脈硬化及
び／又は高コレステロール及び／又は高血圧の哺乳動物
種にロサルタンを投与することによって、血圧は下降す
る。ロサルタンは、総コレステロールを減少させること
によって高コレステロールの治療にも有用である。ロサ
ルタンを、フロセミド又はヒドロクロロチアジドなどの
利尿剤と共に、順次併用療法（利尿剤が最初）又は物理
的混合物として投与すると、ロサルタンの抗高血圧効果
が増大し、動脈硬化も治療され、コレステロールレベル
も減少する。ロサルタンを非ステロイド性抗炎症剤（NS
AID）と併用投与すると、時にはNSAIDの投与から起る腎
不全を防止できる。
図面の簡単な説明 図１。結晶化法のための装置配置の模式図。
発明の詳細な説明 本発明は、製剤化が成功するために必要な所望の結晶
形態とバルクの物理的性質を得るために、反溶剤の添加
と大量の種晶の添加の組合せを用いるロサルタンカリウ
ムの制御された結晶化法に関する。
形態とバルクの物理的性質を得るために、反溶剤の添加
と大量の種晶の添加の組合せを用いるロサルタンカリウ
ムの制御された結晶化法に関する。
ロサルタンカリウムの結晶化方法であって、 ａ）ロサルタンカリウムを含有するイソプロパノール−
水混合液を、水含量約2.4〜約2.8％まで蒸留すること； ｂ）混合液を約65〜約70℃に冷却すること； ｃ）約60〜約65℃のシクロヘキサンスラリー中の0.5重
量％の細粉化ロサルタンカリウムを、水含量約1.8〜約
2.3％で曇点に到達するまで、速度0.3L/分で容器に添加
すること； ｄ）混合液を約10分間熟成させること； ｅ）温度範囲約60〜約70℃で、約３〜約10重量％の細粉
化ロサルタンカリウムを添加することで、混合液に種晶
添加を行うこと； ｆ）温度範囲約60℃で約１〜約２時間種晶添加混合液
を、攪拌しながら還流しつつ熟成させること； ｇ）混合液の温度を約68℃に保ちながら、約２時間にわ
たって、シクロヘキサンの60〜65℃の溶液を添加するこ
と； ｈ）体積比約50:50〜80:20のシクロヘキサンとイソプロ
パノールを添加して一定の体積に保ちながら、一定体積
で混合液を水含量約0.5％まで蒸留すること； ｉ）必要ならば体積比約50:50〜約60:40のシクロヘキサ
ン：イソプロパノールを維持するためにシクロヘキサン
を添加しながら、スラリー密度約200g/L及び水含量約0.
1％未満まで混合液を蒸留すること； ｊ）混合液を約20℃〜約30℃に冷却すること； ｋ）混合液を濾過し、ロサルタンカリウムの結晶を単離
すること； ｌ）結晶物質を75:25シクロヘキサン：イソプロパノー
ルで洗浄すること； ｍ）結晶物質をシクロヘキサンで洗浄すること；及び ｎ）真空下、温度約45〜約50℃でロサルタンカリウムの
結晶を乾燥すること； の各工程を含むことを特徴とするロサルタンカリウムの
結晶化方法。
水混合液を、水含量約2.4〜約2.8％まで蒸留すること； ｂ）混合液を約65〜約70℃に冷却すること； ｃ）約60〜約65℃のシクロヘキサンスラリー中の0.5重
量％の細粉化ロサルタンカリウムを、水含量約1.8〜約
2.3％で曇点に到達するまで、速度0.3L/分で容器に添加
すること； ｄ）混合液を約10分間熟成させること； ｅ）温度範囲約60〜約70℃で、約３〜約10重量％の細粉
化ロサルタンカリウムを添加することで、混合液に種晶
添加を行うこと； ｆ）温度範囲約60℃で約１〜約２時間種晶添加混合液
を、攪拌しながら還流しつつ熟成させること； ｇ）混合液の温度を約68℃に保ちながら、約２時間にわ
たって、シクロヘキサンの60〜65℃の溶液を添加するこ
と； ｈ）体積比約50:50〜80:20のシクロヘキサンとイソプロ
パノールを添加して一定の体積に保ちながら、一定体積
で混合液を水含量約0.5％まで蒸留すること； ｉ）必要ならば体積比約50:50〜約60:40のシクロヘキサ
ン：イソプロパノールを維持するためにシクロヘキサン
を添加しながら、スラリー密度約200g/L及び水含量約0.
1％未満まで混合液を蒸留すること； ｊ）混合液を約20℃〜約30℃に冷却すること； ｋ）混合液を濾過し、ロサルタンカリウムの結晶を単離
すること； ｌ）結晶物質を75:25シクロヘキサン：イソプロパノー
ルで洗浄すること； ｍ）結晶物質をシクロヘキサンで洗浄すること；及び ｎ）真空下、温度約45〜約50℃でロサルタンカリウムの
結晶を乾燥すること； の各工程を含むことを特徴とするロサルタンカリウムの
結晶化方法。
約３〜約８重量％の細粉化ロサルタンカリウム種晶を
添加することを特徴とする上記方法の一実施態様。
添加することを特徴とする上記方法の一実施態様。
イソプロパノール−水蒸留工程を、水含量が約2.6〜
約2.8％に到達するまで行うことを特徴とする上記方法
の一実施態様。
約2.8％に到達するまで行うことを特徴とする上記方法
の一実施態様。
水含量約1.8〜約2.0％で曇点に到達するまで、シクロ
ヘキサン−ロサルタンカリウムスラリーを添加すること
を特徴とする上記方法の一実施態様。
ヘキサン−ロサルタンカリウムスラリーを添加すること
を特徴とする上記方法の一実施態様。
種晶添加加工の温度は約65〜約70℃であることを特徴
とする上記方法の一実施態様。
とする上記方法の一実施態様。
水含量が約0.5％未満になるまで、一定体積蒸留を行
うことを特徴とする上記方法の一実施態様。
うことを特徴とする上記方法の一実施態様。
約５重量％の細粉化ロサルタンカリウム種晶を添加す
ることを特徴とする上記方法の一実施態様。
ることを特徴とする上記方法の一実施態様。
細粉化ロサルタンカリウムの粒子サイズは約８〜約10
μｍであることを特徴とする上記方法の一実施態様。
μｍであることを特徴とする上記方法の一実施態様。
ロサルタンは２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′
−テトラゾル−５−イル）−ビフェニル−４−イル］メ
チル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール カリ
ウム塩（式Ｉ）としても周知であるが、AT1選択的アン
ジオテンシンIIアンタゴニストとして高血圧の治療に有
用であることが示された。
−テトラゾル−５−イル）−ビフェニル−４−イル］メ
チル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール カリ
ウム塩（式Ｉ）としても周知であるが、AT1選択的アン
ジオテンシンIIアンタゴニストとして高血圧の治療に有
用であることが示された。
ロサルタンカリウムは、米国特許第5,138,069号及びW
O 93/10106、又はそれの３つの米国対応特許、即ち、米
国特許第5,130,439号（1992年７月14日発行）、米国特
許第5,206,374号（1993年４月27日発行）及び米国特許
出願第07/911,813号（1992年７月10日出願）の一つに記
載の反応と技術を用いて製造できる。上記のロサルタン
に関する参考特許は、引用により本明細書に含まれるも
のとする。
O 93/10106、又はそれの３つの米国対応特許、即ち、米
国特許第5,130,439号（1992年７月14日発行）、米国特
許第5,206,374号（1993年４月27日発行）及び米国特許
出願第07/911,813号（1992年７月10日出願）の一つに記
載の反応と技術を用いて製造できる。上記のロサルタン
に関する参考特許は、引用により本明細書に含まれるも
のとする。
ロサルタンカリウム製剤化法は、制御されない蒸留法
を用いる核生成によって結晶化された物質を用いて開発
された。結晶形態は、小さくて偏平な棒状形態であっ
た。現存の結晶化法に、より大なる制御を導入する試み
において、“蒸留”法は、種晶添加及び一定の溶媒組成
の維持を含むようにやや洗練された。しかし、得られた
形態は大きな３−Ｄクラスターの形態であった。この物
質は、現存の製剤化法を用いては製剤化できなかった。
別の実験的結晶化法で産生された小さくて偏平な棒状物
の製剤化における性質を、クラスターのそれと比較する
実験は、製剤中の結晶のサイズと形態の重要性を決定的
に証明した。このことから、バルクのロサルタンカリウ
ムの厳密な粒子サイズとバルク密度の特定が必要であっ
た。
を用いる核生成によって結晶化された物質を用いて開発
された。結晶形態は、小さくて偏平な棒状形態であっ
た。現存の結晶化法に、より大なる制御を導入する試み
において、“蒸留”法は、種晶添加及び一定の溶媒組成
の維持を含むようにやや洗練された。しかし、得られた
形態は大きな３−Ｄクラスターの形態であった。この物
質は、現存の製剤化法を用いては製剤化できなかった。
別の実験的結晶化法で産生された小さくて偏平な棒状物
の製剤化における性質を、クラスターのそれと比較する
実験は、製剤中の結晶のサイズと形態の重要性を決定的
に証明した。このことから、バルクのロサルタンカリウ
ムの厳密な粒子サイズとバルク密度の特定が必要であっ
た。
反溶剤によって制御される種晶添加法の使用が、本発
明者らの以前の研究及び改良を行う必要性から発展し
た。蒸留よりもむしろ反溶剤としてシクロヘキサンを結
晶化の主要な駆動力として使用した。このことにより、
蒸留よりも飽和への接近に対する、より大きい制御が必
要である。（シクロヘキサンを反溶剤として用いる。シ
クロヘキサン中の種晶を用いたが、曇点を決定する目的
のためではなかった。）しかし、反溶剤の使用（単独
で、又はその中の種晶と共に）でもまだ、カリウム塩が
過飽和し、次いで自然に核生成する傾向のために、物理
的性質が変動した。この方法を洗練させて、より厳密な
温度制御、水含量に対するより厳密な制御、及び飽和で
の大量の種晶添加を行った。このことは、該方法によっ
て製剤化を成功させるために必要な所望の粒子サイズ分
布と形態を有する結晶を産生できるポイントであった。
明者らの以前の研究及び改良を行う必要性から発展し
た。蒸留よりもむしろ反溶剤としてシクロヘキサンを結
晶化の主要な駆動力として使用した。このことにより、
蒸留よりも飽和への接近に対する、より大きい制御が必
要である。（シクロヘキサンを反溶剤として用いる。シ
クロヘキサン中の種晶を用いたが、曇点を決定する目的
のためではなかった。）しかし、反溶剤の使用（単独
で、又はその中の種晶と共に）でもまだ、カリウム塩が
過飽和し、次いで自然に核生成する傾向のために、物理
的性質が変動した。この方法を洗練させて、より厳密な
温度制御、水含量に対するより厳密な制御、及び飽和で
の大量の種晶添加を行った。このことは、該方法によっ
て製剤化を成功させるために必要な所望の粒子サイズ分
布と形態を有する結晶を産生できるポイントであった。
現在の方法では、結晶化のより伝統的な概念、即ち、
飽和への接近を制御し、結晶成長を制御するための反溶
剤の添加の使用、を用いた。この方法では、ロサルタン
カリウム塩、イソプロパノール：水の溶液をKFが約2.6
％まで蒸留する。小量の種晶を含有するシクロヘキサン
（0.5％種晶は、予め製造したカリウム塩製品の溶液中
で５重量％であり、それは結晶化から期待される量の５
％である）を“曇点”という名の結晶化の発生まで加え
る。バッチの過飽和の防止を助けるために、シクロヘキ
サンに種晶を加える。シクロヘキサン添加の最初の階段
の間、種晶は溶解しているが、バッチが飽和に近づくに
つれ、種晶は溶解せず、バッチは曇ったように見えるで
あろう。幾つかの実験ランの間で、曇点の解釈は困難で
あった。幾つかのバッチはKF約2.4％で曇って見えた。K
F2.25％でこのバッチに種晶添加を行ったとき、種晶は
溶解した。このように、曇点だけでは、飽和点の唯一の
説明として使用できない。この方法でより多くの経験を
つむにつれ、KF範囲は狭くなり、曇点を解釈する必要性
が最小になった。むしろ、一定量のシクロヘキサンスラ
リーを添加した後、KFに基づき、５％種晶添加を行っ
た。バッチKFを約1.8〜約2.0％まで減少させるために十
分なシクロヘキサン／種晶を加えた場合、バッチに５％
細粉化種晶を添加した。従来法では、細粉化種晶の使用
により、クラスターが生成した。本方法では、種晶添加
後、“アニーリング”熟成を導入し、粉砕の結果として
結晶に誘導されたストレス点は、系の動的溶解平衡によ
って軽減される。熟成の最後で、シクロヘキサンの残り
をゆっくりとバッチに加え、シクロヘキサン：イソプロ
パノールの体積比を約55:45にする。この点で、処理
は、蒸留法の全てでのように続く。しかし、利点は、KF
はずっと低く（（1.2〜1.3％）対（1.5〜1.6％））、よ
り多くのバッチが結晶化した。実際に、バッチの約50％
がこのKFで結晶化した。それ故、残留の時間サイクル
は、核生成と結晶成長でより重要でない因子となる。
飽和への接近を制御し、結晶成長を制御するための反溶
剤の添加の使用、を用いた。この方法では、ロサルタン
カリウム塩、イソプロパノール：水の溶液をKFが約2.6
％まで蒸留する。小量の種晶を含有するシクロヘキサン
（0.5％種晶は、予め製造したカリウム塩製品の溶液中
で５重量％であり、それは結晶化から期待される量の５
％である）を“曇点”という名の結晶化の発生まで加え
る。バッチの過飽和の防止を助けるために、シクロヘキ
サンに種晶を加える。シクロヘキサン添加の最初の階段
の間、種晶は溶解しているが、バッチが飽和に近づくに
つれ、種晶は溶解せず、バッチは曇ったように見えるで
あろう。幾つかの実験ランの間で、曇点の解釈は困難で
あった。幾つかのバッチはKF約2.4％で曇って見えた。K
F2.25％でこのバッチに種晶添加を行ったとき、種晶は
溶解した。このように、曇点だけでは、飽和点の唯一の
説明として使用できない。この方法でより多くの経験を
つむにつれ、KF範囲は狭くなり、曇点を解釈する必要性
が最小になった。むしろ、一定量のシクロヘキサンスラ
リーを添加した後、KFに基づき、５％種晶添加を行っ
た。バッチKFを約1.8〜約2.0％まで減少させるために十
分なシクロヘキサン／種晶を加えた場合、バッチに５％
細粉化種晶を添加した。従来法では、細粉化種晶の使用
により、クラスターが生成した。本方法では、種晶添加
後、“アニーリング”熟成を導入し、粉砕の結果として
結晶に誘導されたストレス点は、系の動的溶解平衡によ
って軽減される。熟成の最後で、シクロヘキサンの残り
をゆっくりとバッチに加え、シクロヘキサン：イソプロ
パノールの体積比を約55:45にする。この点で、処理
は、蒸留法の全てでのように続く。しかし、利点は、KF
はずっと低く（（1.2〜1.3％）対（1.5〜1.6％））、よ
り多くのバッチが結晶化した。実際に、バッチの約50％
がこのKFで結晶化した。それ故、残留の時間サイクル
は、核生成と結晶成長でより重要でない因子となる。
以下の実施例で更にロサルタンカリウムの製造を説明
するが、それ自体で、請求の範囲に記載の本発明を限定
するものと考えたり、解釈したりすべきではない。
するが、それ自体で、請求の範囲に記載の本発明を限定
するものと考えたり、解釈したりすべきではない。
実施例１ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（テトラ
ゾル−５−イル）−1,1′−ビフェニル−４−イル）−
メチル］−1H−イミダゾール−５−メタノール カリウ
ム塩 50ガロン容器にイソプロパノール（23.4kg）、次いで
２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（テトラ
ゾル−５−イル）−1,1′−ビフェニル−４−イル）−
メチル］−1H−イミダゾール−５−メタノール遊離酸
（純度98.6重量％）7.5kgを添加した。バッチを35〜45
℃に加熱し、8.91N KOH 1.864kgを添加し、次いで１時
間熟成させた。
ゾル−５−イル）−1,1′−ビフェニル−４−イル）−
メチル］−1H−イミダゾール−５−メタノール カリウ
ム塩 50ガロン容器にイソプロパノール（23.4kg）、次いで
２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（テトラ
ゾル−５−イル）−1,1′−ビフェニル−４−イル）−
メチル］−1H−イミダゾール−５−メタノール遊離酸
（純度98.6重量％）7.5kgを添加した。バッチを35〜45
℃に加熱し、8.91N KOH 1.864kgを添加し、次いで１時
間熟成させた。
8.91N KOH 80mLを添加すると、15分後、遊離酸含量は
2.02％まで減少した。最後に、KOH 35mLの添加によっ
て、残りの遊離酸レベルは0.1％になった（カリウム塩
への変換99.9％）。７〜15psiの窒素圧を用いて、バッ
チをポリドラムに移した。元の50ガロン容器を、シクロ
ヘキサン：イソプロパノール ５ガロンで濯ぎ、それを
捨て、残存の真空を用いて、10μｍ、次いで0.6μｍフ
ィルターを通し、バッチを該容器に再添加した。
2.02％まで減少した。最後に、KOH 35mLの添加によっ
て、残りの遊離酸レベルは0.1％になった（カリウム塩
への変換99.9％）。７〜15psiの窒素圧を用いて、バッ
チをポリドラムに移した。元の50ガロン容器を、シクロ
ヘキサン：イソプロパノール ５ガロンで濯ぎ、それを
捨て、残存の真空を用いて、10μｍ、次いで0.6μｍフ
ィルターを通し、バッチを該容器に再添加した。
水含量を減少させるために、イソプロパノールを同時
に添加しながら、バッチを一定体積で蒸留した。合計2
1.5Lを蒸留した。［蒸留温度は82℃であった。バッチKF
は2.56％であり、KFを2.64％にするために、水30mLを添
加した。KFとは、水含量を分析するカールフィシャー滴
定を指す。］ イソプロパノール蒸留の間、シクロヘキサン12.4kgと
細粉化Ｋ−塩40g（0.5％）を20ガロン容器に添加し、60
〜65℃に加熱した。次いで、50ガロン結晶化容器への移
転の準備として、スラリーを20ガロン容器中で循環処理
した。転移を始めたとき、Ｋ−塩溶液は清澄であった。
移転の速度は約0.3L/分であった。20ガロン容器の温度
は55〜60℃であり、一方50ガロン容器の温度は65〜74℃
であった。曇点に到達するために、合計10.6kgのスラリ
ーが必要であった（バッチのKFは1.94％であった。）添
加したスラリーの量は、20ガロン容器を空にし、残りの
物質の重さを計ることにより測定した。ガスクロマトグ
ラフィーにより、シクロヘキサン／イソプロパノールの
体積比は25/75であった。
に添加しながら、バッチを一定体積で蒸留した。合計2
1.5Lを蒸留した。［蒸留温度は82℃であった。バッチKF
は2.56％であり、KFを2.64％にするために、水30mLを添
加した。KFとは、水含量を分析するカールフィシャー滴
定を指す。］ イソプロパノール蒸留の間、シクロヘキサン12.4kgと
細粉化Ｋ−塩40g（0.5％）を20ガロン容器に添加し、60
〜65℃に加熱した。次いで、50ガロン結晶化容器への移
転の準備として、スラリーを20ガロン容器中で循環処理
した。転移を始めたとき、Ｋ−塩溶液は清澄であった。
移転の速度は約0.3L/分であった。20ガロン容器の温度
は55〜60℃であり、一方50ガロン容器の温度は65〜74℃
であった。曇点に到達するために、合計10.6kgのスラリ
ーが必要であった（バッチのKFは1.94％であった。）添
加したスラリーの量は、20ガロン容器を空にし、残りの
物質の重さを計ることにより測定した。ガスクロマトグ
ラフィーにより、シクロヘキサン／イソプロパノールの
体積比は25/75であった。
細粉化Ｋ−塩400g（５％）をバッチに添加し、68℃で
２時間熟成させた。
２時間熟成させた。
シクロヘキサン（20.5kg）を20ガロン容器に添加し、
60〜65℃に加熱した。バッチ温度を68℃に保ちながら、
窒素圧下、２時間でこの物質を50ガロン容器に添加し
た。
60〜65℃に加熱した。バッチ温度を68℃に保ちながら、
窒素圧下、２時間でこの物質を50ガロン容器に添加し
た。
シクロヘキサン：イソプロパノール75:25を同時に添
加しながら、バッチを一定体積で蒸留した。合計57Lを
蒸留し、75:25を45kg添加した。
加しながら、バッチを一定体積で蒸留した。合計57Lを
蒸留し、75:25を45kg添加した。
47.3Lを蒸留し、シクロヘキサン6.0kgを逆添加するこ
とによって、バッチを体積約38Lに濃縮した。ガスクロ
マトグラフィーによると、シクロヘキサン／イソプロパ
ノール体積比は64.6:35.4であった。
とによって、バッチを体積約38Lに濃縮した。ガスクロ
マトグラフィーによると、シクロヘキサン／イソプロパ
ノール体積比は64.6:35.4であった。
同時にシクロヘキサン：イソプロパノール75:25を18k
g添加しながら蒸留物を更に22.7L集め、最終バッチKFを
0.02％に減少させた。Ｋ−塩濃度は2.3g/Lであった。
g添加しながら蒸留物を更に22.7L集め、最終バッチKFを
0.02％に減少させた。Ｋ−塩濃度は2.3g/Lであった。
次いでバッチを20〜30℃に冷却し、布／紙／布を並べ
た19″フィルターポットで濾過し、シクロヘキサン：イ
ソプロパノール（75:25）20kg、次いでシクロヘキサン2
0kgで洗浄した。45〜50℃で、８時間、0.5SCFM窒素によ
る一掃を伴う真空下、トレイ上でバッチを乾燥した。HP
LC重量純度99.9％を有する合計7.6kgが得られた。
た19″フィルターポットで濾過し、シクロヘキサン：イ
ソプロパノール（75:25）20kg、次いでシクロヘキサン2
0kgで洗浄した。45〜50℃で、８時間、0.5SCFM窒素によ
る一掃を伴う真空下、トレイ上でバッチを乾燥した。HP
LC重量純度99.9％を有する合計7.6kgが得られた。
実施例２ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（テトラ
ゾル−５−イル）−1,1′−ビフェニル−４−イル）−
メチル］−1H−イミダゾール−５−メチノール カリウ
ム塩 50ガロン容器に、イソプロパノール25.48kgとＫ−塩
8.0kg、及びDI水930mLを加えた。溶解液のKFは2.4％で
あった。20ガロン容器中で、シクロヘキサン12.4kgとＫ
−塩粉砕種晶を40g（0.5％）60〜65℃に加熱し、溶液が
曇ってくるまで、50ガロン容器に40分で添加した。この
添加の間、50ガロン容器の内容物を還流した（還流温度
は74℃から68℃に下がった。）曇点が起ったKFは1.90％
であり、曇点に到達するために用いたシクロヘキサンス
ラリー量は6.2kgであった。次いでバッチを60℃に冷却
し、細粉化Ｋ−塩400g（５％）で種晶添加を行い、還流
しながら（70℃）１時間熟成させた。65℃に加熱したシ
クロヘキサン（24.9kg）を１時間かけてバッチに加え
た。この添加の間、バッチを還流したままであった。添
加後、バッチKFは1.21％であった。シクロヘキサン：イ
ソプロパノール75:25を35kg同時に添加しながら、バッ
チを一定体積で蒸留し、バッチKF0.54％を達成した。濃
縮工程の間、バッチにシクロヘキサン6kgを添加しなが
ら、蒸留物11ガロンを集めた。この濃縮の最後でKFは0.
11％であった。20〜25℃に冷却後、窒素雰囲気下、布／
紙／布を備えた19″フィルターポットでパッチを濾過し
た。シクロヘキサン：イソプロパノール（75:25）20k
g、次いでCH20kgでケーキを洗浄した。真空下、45〜50
℃で、バッチをトレー上で乾燥した。
ゾル−５−イル）−1,1′−ビフェニル−４−イル）−
メチル］−1H−イミダゾール−５−メチノール カリウ
ム塩 50ガロン容器に、イソプロパノール25.48kgとＫ−塩
8.0kg、及びDI水930mLを加えた。溶解液のKFは2.4％で
あった。20ガロン容器中で、シクロヘキサン12.4kgとＫ
−塩粉砕種晶を40g（0.5％）60〜65℃に加熱し、溶液が
曇ってくるまで、50ガロン容器に40分で添加した。この
添加の間、50ガロン容器の内容物を還流した（還流温度
は74℃から68℃に下がった。）曇点が起ったKFは1.90％
であり、曇点に到達するために用いたシクロヘキサンス
ラリー量は6.2kgであった。次いでバッチを60℃に冷却
し、細粉化Ｋ−塩400g（５％）で種晶添加を行い、還流
しながら（70℃）１時間熟成させた。65℃に加熱したシ
クロヘキサン（24.9kg）を１時間かけてバッチに加え
た。この添加の間、バッチを還流したままであった。添
加後、バッチKFは1.21％であった。シクロヘキサン：イ
ソプロパノール75:25を35kg同時に添加しながら、バッ
チを一定体積で蒸留し、バッチKF0.54％を達成した。濃
縮工程の間、バッチにシクロヘキサン6kgを添加しなが
ら、蒸留物11ガロンを集めた。この濃縮の最後でKFは0.
11％であった。20〜25℃に冷却後、窒素雰囲気下、布／
紙／布を備えた19″フィルターポットでパッチを濾過し
た。シクロヘキサン：イソプロパノール（75:25）20k
g、次いでCH20kgでケーキを洗浄した。真空下、45〜50
℃で、バッチをトレー上で乾燥した。
実施例３ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（テトラ
ゾル−５−イル）−1,1′−ビフェニル−４−イル）−
メチル］−1H−イミダゾール−５−メタノール カリウ
ム塩 50ガロン容器に、イソプロパノール25.5kg、脱イオン
水940mL及びＫ−塩8.0kgを添加した。溶液のKFは2.69％
であった。20ガロン容器で、シクロヘキサン12.4kgとア
ルパインで製粉化したＫ−塩種晶40g（0.5％）を57℃に
加熱した。50ガロン容器中のバッチを加熱還流し（82
℃）、それにシクロヘキサンスラリーを１時間10分で添
加した。添加の間、バッチを還流したままにした（この
添加の間、還流温度は82℃から72℃に下がった）。曇点
のKFは2.1％であった。細粉化Ｋ−塩種晶400g（５％）
を添加し、還流を２時間しながら（69℃）、熟成させ
た。曇点に達するために添加したシクロヘキサンスラリ
ーの量は10.4kgであった。熟成後、バッチ温度を65℃に
維持しながら、シクロヘキサンを更に20.7kg、１時間で
バッチに添加した。シクロヘキサン添加の最後でのKFは
1.39％であった。KF0.23％まで、シクロヘキサン：イソ
プロパノール（75:25）73kg添加しながら、バッチを一
定体積で蒸留し、次いで半分の体積まで濃縮した（集め
た蒸留物15ガロン、及び添加したシクロヘキサン7.5k
g）。濃縮の最後では、水は検出されなかった。バッチ
を20〜30℃に冷却し、濾過し、上記のように、シクロヘ
キサン：イソプロパノール（75:25）20kg、次いでCH20k
gで洗浄した。HPLC重量％は99.5％、面積％は99.9％で
あった。KFは0.3％であった。
ゾル−５−イル）−1,1′−ビフェニル−４−イル）−
メチル］−1H−イミダゾール−５−メタノール カリウ
ム塩 50ガロン容器に、イソプロパノール25.5kg、脱イオン
水940mL及びＫ−塩8.0kgを添加した。溶液のKFは2.69％
であった。20ガロン容器で、シクロヘキサン12.4kgとア
ルパインで製粉化したＫ−塩種晶40g（0.5％）を57℃に
加熱した。50ガロン容器中のバッチを加熱還流し（82
℃）、それにシクロヘキサンスラリーを１時間10分で添
加した。添加の間、バッチを還流したままにした（この
添加の間、還流温度は82℃から72℃に下がった）。曇点
のKFは2.1％であった。細粉化Ｋ−塩種晶400g（５％）
を添加し、還流を２時間しながら（69℃）、熟成させ
た。曇点に達するために添加したシクロヘキサンスラリ
ーの量は10.4kgであった。熟成後、バッチ温度を65℃に
維持しながら、シクロヘキサンを更に20.7kg、１時間で
バッチに添加した。シクロヘキサン添加の最後でのKFは
1.39％であった。KF0.23％まで、シクロヘキサン：イソ
プロパノール（75:25）73kg添加しながら、バッチを一
定体積で蒸留し、次いで半分の体積まで濃縮した（集め
た蒸留物15ガロン、及び添加したシクロヘキサン7.5k
g）。濃縮の最後では、水は検出されなかった。バッチ
を20〜30℃に冷却し、濾過し、上記のように、シクロヘ
キサン：イソプロパノール（75:25）20kg、次いでCH20k
gで洗浄した。HPLC重量％は99.5％、面積％は99.9％で
あった。KFは0.3％であった。
実施例４ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（テトラ
ゾル−５−イル）−1,1′−ビフェニル−４−イル）−
メチル］−1H−イミダゾール−５−メタノール カリウ
ム塩 50ガロン容器に、イソプロパノール25.4kg、脱イオン
水1000mL及びＫ−塩8.00kgを添加した。KFは3.15％であ
ったので、イソプロパノール4.1Lを同時に添加しなが
ら、バッチを一定体積で蒸留し、KF2.73％を達成した。
20ガロン容器に、シクロヘキサン12.4kgと細粉化Ｋ−塩
種晶40g（0.5％）を添加し、55℃に加熱した。バッチ温
度を70℃に維持しながら、バッチに２時間でスラリーを
加えた。
ゾル−５−イル）−1,1′−ビフェニル−４−イル）−
メチル］−1H−イミダゾール−５−メタノール カリウ
ム塩 50ガロン容器に、イソプロパノール25.4kg、脱イオン
水1000mL及びＫ−塩8.00kgを添加した。KFは3.15％であ
ったので、イソプロパノール4.1Lを同時に添加しなが
ら、バッチを一定体積で蒸留し、KF2.73％を達成した。
20ガロン容器に、シクロヘキサン12.4kgと細粉化Ｋ−塩
種晶40g（0.5％）を添加し、55℃に加熱した。バッチ温
度を70℃に維持しながら、バッチに２時間でスラリーを
加えた。
シクロヘキサンスラリー添加でKF＝2.4％で早くも濁
りが観察された。しかし、KF2.25％でバッチに種晶添加
を行った。このKFを達成するために添加したスラリーの
量は9.9kgであった。68℃で２時間バッチを熟成させ
た。熟成の最後で、種晶は溶解したように見えた。
りが観察された。しかし、KF2.25％でバッチに種晶添加
を行った。このKFを達成するために添加したスラリーの
量は9.9kgであった。68℃で２時間バッチを熟成させ
た。熟成の最後で、種晶は溶解したように見えた。
細粉化Ｋ−塩種晶25g（0.31％）を含有するシクロヘ
キサン5Lを、該結晶化容器へ表面下ラインを通して、室
温で１分で添加した。この添加の間、バッチの温度は68
℃から64℃に下がった。バッチKFは1.93％であった。10
分間熟成後、細粉化Ｋ−塩種晶400g（５％）を添加し、
69℃で２時間バッチを熟成させ、バッチ温度を68℃に維
持しながら、１時間でシクロヘキサン（62℃）21.2kgを
添加した。KFは1.23％であった。シクロヘキサン：イソ
プロパノール（75:25）42kgを添加しながら、バッチを
一定体積で蒸留した（集めた蒸留物15ガロン）。KFは0.
4％であった。次いで、シクロヘキサン6kgを添加しなが
ら、バッチを半分の体積まで濃縮した（集めた蒸留物15
ガロン）。KFは0.14％であった。最後に、更にKFを下げ
るために、シクロヘキサン：イソプロパノール（75:2
5）45kgを同時に添加しながら、蒸留物を更に15ガロン
集め、最終KF0.02％になった。バッチを19″フィルター
ポットで濾過し、シクロヘキサン：イソプロパノール
（75:25）20kg及びシクロヘキサン20kgで洗浄し、真空
下45〜50℃で乾燥した。純度99.3重量％、99.9面積％及
びKF0.2％を有する合計7.59kgの物質を得た。
キサン5Lを、該結晶化容器へ表面下ラインを通して、室
温で１分で添加した。この添加の間、バッチの温度は68
℃から64℃に下がった。バッチKFは1.93％であった。10
分間熟成後、細粉化Ｋ−塩種晶400g（５％）を添加し、
69℃で２時間バッチを熟成させ、バッチ温度を68℃に維
持しながら、１時間でシクロヘキサン（62℃）21.2kgを
添加した。KFは1.23％であった。シクロヘキサン：イソ
プロパノール（75:25）42kgを添加しながら、バッチを
一定体積で蒸留した（集めた蒸留物15ガロン）。KFは0.
4％であった。次いで、シクロヘキサン6kgを添加しなが
ら、バッチを半分の体積まで濃縮した（集めた蒸留物15
ガロン）。KFは0.14％であった。最後に、更にKFを下げ
るために、シクロヘキサン：イソプロパノール（75:2
5）45kgを同時に添加しながら、蒸留物を更に15ガロン
集め、最終KF0.02％になった。バッチを19″フィルター
ポットで濾過し、シクロヘキサン：イソプロパノール
（75:25）20kg及びシクロヘキサン20kgで洗浄し、真空
下45〜50℃で乾燥した。純度99.3重量％、99.9面積％及
びKF0.2％を有する合計7.59kgの物質を得た。
実施例５ ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１［（２′−（テトラゾ
ル−５−イル）−1,1′−ビフェニル−４−イル）−メ
チル］−1H−イミダゾール−５−メタノール カリウム
塩 50ガロン容器に、イソプロパノール25.4kg、水1044mL
及びＫ−塩8.0kgを添加した。KFは2.61％であった。シ
クロヘキサン12.4kgと細粉化Ｋ−塩種晶40g（0.5％）を
20ガロン容器に添加し、約73℃に加熱した。シクロヘキ
サンスラリーを45分で添加した。
ル−５−イル）−1,1′−ビフェニル−４−イル）−メ
チル］−1H−イミダゾール−５−メタノール カリウム
塩 50ガロン容器に、イソプロパノール25.4kg、水1044mL
及びＫ−塩8.0kgを添加した。KFは2.61％であった。シ
クロヘキサン12.4kgと細粉化Ｋ−塩種晶40g（0.5％）を
20ガロン容器に添加し、約73℃に加熱した。シクロヘキ
サンスラリーを45分で添加した。
バッチ温度は73℃で始まり、導入の間、70℃に下がっ
た。シクロヘキサン温度は55℃であった。
た。シクロヘキサン温度は55℃であった。
10分間熟成後、細分化Ｋ−塩400g（５％）を添加し
た。温度を60〜65℃に維持しながら、バッチを２時間熟
成させた。バッチ温度を64℃に維持しながら、70分間
で、65℃に加熱したシクロヘキサン18.7kgをバッチに添
加した。添加の最後でKFは1.36％であった。シクロヘキ
サン：イソプロパノール（75:25）65kgを同時に添加し
ながら、バッチを一定体積で蒸留した（蒸留物19ガロン
を集めた）。KFは0.51％であった。次いで、前のバッチ
のように、バッチを半分の体積まで濃縮したが、最終KF
は0.02％であった。バッチを、前のように、濾過し、洗
浄し、乾燥し、次いで低速で製粉化し、混合した。99.9
重量％純度、99.9面積％純度及びKF0.1％を有するＫ−
塩7.4kgが得られた。
た。温度を60〜65℃に維持しながら、バッチを２時間熟
成させた。バッチ温度を64℃に維持しながら、70分間
で、65℃に加熱したシクロヘキサン18.7kgをバッチに添
加した。添加の最後でKFは1.36％であった。シクロヘキ
サン：イソプロパノール（75:25）65kgを同時に添加し
ながら、バッチを一定体積で蒸留した（蒸留物19ガロン
を集めた）。KFは0.51％であった。次いで、前のバッチ
のように、バッチを半分の体積まで濃縮したが、最終KF
は0.02％であった。バッチを、前のように、濾過し、洗
浄し、乾燥し、次いで低速で製粉化し、混合した。99.9
重量％純度、99.9面積％純度及びKF0.1％を有するＫ−
塩7.4kgが得られた。
フロントページの続き (72)発明者 デイーネマン，エリツク・エイ アメリカ合衆国，ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 エプステイン，アルバート・デイー アメリカ合衆国，ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ラーソン，カレン・エイ アメリカ合衆国，ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ケネデイー，マイケル・テイー アメリカ合衆国，ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 マハデバン，ハリ アメリカ合衆国，ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (56)参考文献 国際公開93／10106（ＷＯ，Ａ１) 国際公開95／17396（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 403/10
Claims (8)
- 【請求項１】ロサルタンカリウムの結晶化方法であっ
て、 ａ）ロサルタンカリウムを含有するイソプロパノール−
水混合液を、水含量2.4〜2.8％まで蒸留すること； ｂ）混合液を65〜70℃に冷却すること； ｃ）60〜65℃のシクロヘキサンスラリー中の0.5重量％
の細粉化ロサルタンカリウムを、水含量1.8〜2.3％で曇
点に到達するまで、速度0.3L/分で容器に添加するこ
と； ｄ）混合液を10分間熟成させること； ｅ）温度範囲60〜70℃で、３〜10重量％の細粉化ロサル
タンカリウムを添加することで、混合液に種晶添加を行
うこと； ｆ）温度範囲60℃で１〜２時間種晶添加混合液を、攪拌
しながら還流しつつ熟成させること； ｇ）混合液の温度を68℃に保ちながら、２時間にわたっ
て、シクロヘキサンの60〜65℃の溶液を添加すること； ｈ）体積比50:50〜80:20のシクロヘキサンとイソプロパ
ノールを添加して一定の体積に保ちながら、一定体積で
混合液を水含量0.5％まで蒸留すること； ｉ）必要ならば体積比50:50〜60:40のシクロヘキサン：
イソプロパノールを維持するためにシクロヘキサンを添
加しながら、スラリー密度200g/L及び水含量0.1％未満
まで混合液を蒸留すること； ｊ）混合液を20℃〜30℃に冷却すること； ｋ）混合液を濾過し、ロサルタンカリウムの結晶を単離
すること； ｌ）結晶物質を75:25シクロヘキサン：イソプロパノー
ルで洗浄すること； ｍ）結晶物質をシクロヘキサンで洗浄すること；及び ｎ）真空下、温度45〜50℃でロサルタンカリウムの結晶
を乾燥すること； の各工程を含むことを特徴とするロサルタンカリウムの
結晶化方法。 - 【請求項２】工程ｅ）において、３〜８重量％の細粉化
ロサルタンカリウムを添加することを特徴とする請求項
１に記載の方法。 - 【請求項３】工程ａ）において、イソプロパノール−水
蒸留工程を、水含量が2.6〜2.8％に到達するまで行うこ
とを特徴とする請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】工程ｃ）において、水含量1.8〜2.0％で曇
点に到達するまで、シクロヘキサン−ロサルタンカリウ
ムスラリーを添加することを特徴とする請求項３に記載
の方法。 - 【請求項５】工程ｅ）において、種晶添加工程の温度は
65〜70℃であることを特徴とする請求項４に記載の方
法。 - 【請求項６】工程ｈ）において、水含量が0.5％になる
まで、一定体積蒸留を行うことを特徴とする請求項５に
記載の方法。 - 【請求項７】工程ｅ）において、５重量％の細粉化ロサ
ルタンカリウムを添加することを特徴とする請求項６に
記載の方法。 - 【請求項８】工程ｅ）において、細粉化ロサルタンカリ
ウムの粒子サイズが８〜10μｍであることを特徴とする
請求項７に記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2932696P | 1996-10-29 | 1996-10-29 | |
| GB9625804.1 | 1996-12-12 | ||
| GBGB9625804.1A GB9625804D0 (en) | 1996-12-12 | 1996-12-12 | Process for the crystallization of losartan |
| GB60/029,326 | 1996-12-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000504343A JP2000504343A (ja) | 2000-04-11 |
| JP3249827B2 true JP3249827B2 (ja) | 2002-01-21 |
Family
ID=26310606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52067598A Expired - Fee Related JP3249827B2 (ja) | 1996-10-29 | 1997-10-24 | ロサルタンの結晶化法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5859258A (ja) |
| EP (1) | EP0937068B1 (ja) |
| JP (1) | JP3249827B2 (ja) |
| CN (1) | CN1101393C (ja) |
| AR (1) | AR010256A1 (ja) |
| AT (1) | ATE214388T1 (ja) |
| AU (1) | AU5089898A (ja) |
| BR (1) | BR9712390A (ja) |
| CZ (1) | CZ291672B6 (ja) |
| DE (1) | DE69711068T2 (ja) |
| DK (1) | DK0937068T3 (ja) |
| EA (1) | EA001046B1 (ja) |
| ES (1) | ES2173433T3 (ja) |
| HR (1) | HRP970565B1 (ja) |
| PT (1) | PT937068E (ja) |
| SK (1) | SK282875B6 (ja) |
| TW (1) | TW411338B (ja) |
| WO (1) | WO1998018787A1 (ja) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001226372A (ja) | 1999-12-06 | 2001-08-21 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 |
| JP2002080354A (ja) * | 2000-09-05 | 2002-03-19 | Kao Corp | 血圧降下剤組成物 |
| BR0102252B1 (pt) * | 2001-04-10 | 2013-10-22 | Sistema de liberação controlada para antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, composição farmacêutica e seu uso | |
| SI21236A (sl) * | 2001-05-18 | 2003-12-31 | Aurobindo Pharma Limited | Postopek kristalizacije losartan kalija |
| WO2003033462A2 (en) * | 2001-10-15 | 2003-04-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Systems and methods for the generation of crystalline polymorphs |
| CA2464561A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage |
| EP1634880A3 (en) | 2002-04-29 | 2006-04-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing losartan and losartan potassium |
| US20040097568A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-05-20 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form of losartan potassium |
| WO2004035049A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing losartan potassium with improved flowability |
| WO2004039352A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of losartan potassium |
| SI1589966T1 (sl) * | 2003-01-30 | 2011-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Postopek čiščenja losartana |
| WO2004076442A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphs of losartan |
| US7345071B2 (en) | 2003-05-07 | 2008-03-18 | Ipca Laboratories Limited | Process for the synthesis of Losartan potassium |
| ITMI20032472A1 (it) * | 2003-12-16 | 2005-06-17 | Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph | Procedimento per la preparazione di losartan potassio cristallino |
| WO2005066158A2 (en) * | 2004-01-06 | 2005-07-21 | Ipca Laboratories Limited | An improved process for the synthesis of losartan potassium |
| US20050288272A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists |
| CA2579716A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and at1-receptor antagonists |
| ITMI20050551A1 (it) * | 2005-04-01 | 2006-10-02 | Dipharma Spa | Forma cristallina alfa di losartan potassio |
| US8362066B2 (en) | 2006-11-17 | 2013-01-29 | Treventis Corporation | Compounds and methods for treating protein folding disorders |
| ES2315141B1 (es) * | 2006-11-23 | 2009-12-22 | Quimica Sintetica, S.A | Procedimiento para la preparacion de cardesartan cilexetilo en forma cristalina. |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| US5206374A (en) * | 1991-11-18 | 1993-04-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates |
| US5130439A (en) * | 1991-11-18 | 1992-07-14 | Lo Young S | Tetrazolylphenylboronic acid intermediates for the synthesis of AII receptor antagonists |
| ATE250043T1 (de) * | 1991-11-18 | 2003-10-15 | Du Pont | Tetrazolylphenylborsäureintermediate zur synthese von aii rezeptor antagonisten |
| US5310928A (en) * | 1991-11-18 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing biphenyltetrazole compounds |
| EP0736021A4 (en) * | 1993-12-23 | 1997-04-02 | Merck & Co Inc | LOSARTANE POLYMORPHS AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF FORM II OF LOSARTANE |
-
1997
- 1997-10-24 EA EA199900427A patent/EA001046B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 HR HR970565A patent/HRP970565B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 CN CN97180909A patent/CN1101393C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 PT PT97913800T patent/PT937068E/pt unknown
- 1997-10-24 DK DK97913800T patent/DK0937068T3/da active
- 1997-10-24 SK SK570-99A patent/SK282875B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 WO PCT/US1997/019442 patent/WO1998018787A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-24 AU AU50898/98A patent/AU5089898A/en not_active Abandoned
- 1997-10-24 CZ CZ19991515A patent/CZ291672B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 DE DE69711068T patent/DE69711068T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 EP EP97913800A patent/EP0937068B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 JP JP52067598A patent/JP3249827B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 BR BR9712390-0A patent/BR9712390A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-24 AT AT97913800T patent/ATE214388T1/de active
- 1997-10-24 ES ES97913800T patent/ES2173433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-28 AR ARP970105001A patent/AR010256A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-28 US US08/959,209 patent/US5859258A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 TW TW086116083A patent/TW411338B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1241186A (zh) | 2000-01-12 |
| CN1101393C (zh) | 2003-02-12 |
| JP2000504343A (ja) | 2000-04-11 |
| EP0937068A1 (en) | 1999-08-25 |
| EP0937068B1 (en) | 2002-03-13 |
| DE69711068T2 (de) | 2002-09-12 |
| CZ291672B6 (cs) | 2003-04-16 |
| HRP970565B1 (en) | 2003-02-28 |
| BR9712390A (pt) | 1999-08-31 |
| SK57099A3 (en) | 2000-02-14 |
| ATE214388T1 (de) | 2002-03-15 |
| DE69711068D1 (de) | 2002-04-18 |
| CZ151599A3 (cs) | 1999-10-13 |
| EA199900427A1 (ru) | 1999-10-28 |
| AR010256A1 (es) | 2000-06-07 |
| HRP970565A2 (en) | 1998-08-31 |
| TW411338B (en) | 2000-11-11 |
| WO1998018787A1 (en) | 1998-05-07 |
| PT937068E (pt) | 2002-07-31 |
| US5859258A (en) | 1999-01-12 |
| DK0937068T3 (da) | 2002-05-21 |
| SK282875B6 (sk) | 2003-01-09 |
| EA001046B1 (ru) | 2000-08-28 |
| ES2173433T3 (es) | 2002-10-16 |
| AU5089898A (en) | 1998-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3249827B2 (ja) | ロサルタンの結晶化法 | |
| JP3102896B2 (ja) | ５―（２―（４―（１，２―ベンズイソチアゾール―３―イル）―１―ピペラジニル）エチル）―６―クロロ―１，３―ジヒドロ―２（１ｈ）―インドール―２―オン（＝ジプラシドン）のメシレート三水和物、その調製法およびドーパミンｄ２アンタゴニストとしてのその使用 | |
| EP1089994B9 (fr) | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| DE69636670T2 (de) | Benzimidazolverbindungen und ihre verwendung als gaba a receptor komplex modulatoren | |
| CN109928905A (zh) | 作为催产素/加压素V1a受体拮抗剂的吡咯烷衍生物 | |
| CN102558161B (zh) | 一种采用丙酮与水混合液精制奥美沙坦酯的工艺 | |
| JPH06503335A (ja) | 糖尿病性網膜症の治療におけるアンジオテンシン２受容体拮抗剤の使用 | |
| WO2004020436A1 (en) | Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof | |
| CN114249652A (zh) | 苯酚衍生物及其在医药上的应用 | |
| CN1034171C (zh) | 制备新的取代的4-嘧啶酮衍生物的方法 | |
| JP2004520446A5 (ja) | ||
| FR2536398A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques | |
| JPH06503558A (ja) | 出血性発作の治療におけるアンジオテンシン２受容体拮抗剤の使用 | |
| JP2001501630A (ja) | ３―アルコキシイソオキサゾール―４―イル―置換された２―アミノカルボン酸化合物 | |
| JP2002532470A (ja) | パロキセチンマレイン酸塩の製法 | |
| AU2002230935A1 (en) | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation | |
| JPH06503334A (ja) | 左心室肥大の治療におけるアンジオテンシン２受容体拮抗剤の使用 | |
| WO2006090263A1 (en) | Stable form i donepezil hydrochloride and process for its preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| CA3116045A1 (en) | Inhibiting fatty acid synthase (fasn) | |
| JP2002506069A (ja) | ５−ヘテロアリール置換されたインドール類 | |
| JP2002522434A (ja) | 非結晶性無水形のパロキセチン塩酸塩の製法 | |
| UA57045C2 (uk) | Спосіб кристалізації лозартану | |
| US20030004352A1 (en) | Novel process | |
| JPH06321899A (ja) | １，２，５，６−テトラヒドロピリジン誘導体およびその製造法並びにその治療への用途 | |
| FR2470765A1 (fr) | Nouveaux sels d'addition d'acides du 4'-(9-acridinyl-amino)methanesulf-m-anisidide, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071109 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081109 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091109 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101109 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101109 Year of fee payment: 9 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101109 Year of fee payment: 9 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101109 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111109 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121109 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121109 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131109 Year of fee payment: 12 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131109 Year of fee payment: 12 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |