JP2002506069A - ５−ヘテロアリール置換されたインドール類 - Google Patents
５−ヘテロアリール置換されたインドール類Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式Ｉ（式中、Ｈｅｔは環成員として少なくとも１個の窒素を有する５- 又は６- 員成芳香族ヘテロ環状環であって、そしてこれは場合によりＣ 1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びヒドロキシより成る群から選ばれた置換基１個又はそれ以上によって置換されており、n は０又は１であり、Ａｒは場合によりハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びシアノより成る群から独立して選ばれた置換基１個又はそれ以上によって置換されフェニルであるか又はＲはヘテロ芳香族残基であり、Ｒ6 は水素、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル- Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキル又はＣ2-6 アルケニル────これらは場合によりヒドロキシ基１又は２個によって置換されていて、存在するヒドロキシ基は２〜２４個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸で場合によりエステル化されている───であるか又はＲ6 は式ＩＩ又はＩＩＩで表される基であり、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ5 、Ｒ7 、Ｇ、点線、ｍ、Ｗ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは本願明細書に記載した通りである。）で表わされる化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩に関する。この化合物は選択的α1 - アドレノセプターリガンドである。
Description
【０００１】 本発明は、α1 - アドレノセプターに対して高い親和性を有する5-ヘテロアリ
ール置換された新規インドール類に関する。α1 - アドレノセプターでのこれら
の活性によれば、本発明の化合物はα1 - アドレノセプターアンタゴニストに応
答する障害又は疾病の治療に有効であると見做されている。更にこれらの化合物
は選択的α1 - アドレノセプターリガンドであるので、これらはＰＥＴ又はＳＰ
ＥＣＴリガンドとして特に有効である。
ール置換された新規インドール類に関する。α1 - アドレノセプターでのこれら
の活性によれば、本発明の化合物はα1 - アドレノセプターアンタゴニストに応
答する障害又は疾病の治療に有効であると見做されている。更にこれらの化合物
は選択的α1 - アドレノセプターリガンドであるので、これらはＰＥＴ又はＳＰ
ＥＣＴリガンドとして特に有効である。
【０００２】 背景 米国特許第４７１０５００号明細書には、一般式
【０００３】
【化３】
【０００４】 で表される場合により5-置換されたインドール誘導体が一般に開示されている。
この化合物はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、
ニトロ、低級アルキルチオ、ＣＦ3 、低級アルキルスルホニル、アミノ、低級ア
ルキルアミノ及び低級ジアルキルアミノより成る群から選ばれた置換基で５位が
置換されていてよい。この化合物は強力かつ長く持続するドーパミンアンタゴニ
ストであり、したがって精神病の治療に有効であり、そして更に精神分裂症の陰
性症状及びうつ病の治療に及び心臓血管疾患の治療に効果を示す強い５- ＨＴア
ンタゴニストであると主張されている。
この化合物はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、
ニトロ、低級アルキルチオ、ＣＦ3 、低級アルキルスルホニル、アミノ、低級ア
ルキルアミノ及び低級ジアルキルアミノより成る群から選ばれた置換基で５位が
置換されていてよい。この化合物は強力かつ長く持続するドーパミンアンタゴニ
ストであり、したがって精神病の治療に有効であり、そして更に精神分裂症の陰
性症状及びうつ病の治療に及び心臓血管疾患の治療に効果を示す強い５- ＨＴア
ンタゴニストであると主張されている。
【０００５】 抗精神薬としての式
【０００６】
【化４】
【０００７】 で表されるセルトインドールの使用は、ヨーロッパ特許公開（ＥＰ- Ａ２）第０
３９２９５９号明細書に明確に請求されている。
３９２９５９号明細書に明確に請求されている。
【０００８】 この種類の化合物もまた不安（国際特許出願公開（ＷＯ）第９２／０００７０
号明細書）、認識障害（国際特許出願公開（ＷＯ）第９２／１５３０３号明細書
）、乱用（国際特許出願公開（ＷＯ）第９２／１５３０２号明細書）及び高血圧
（国際特許出願公開（ＷＯ）第９２／１５３０１号明細書）を含めてその他の領
域の障害の治療に有効であると示されている。
号明細書）、認識障害（国際特許出願公開（ＷＯ）第９２／１５３０３号明細書
）、乱用（国際特許出願公開（ＷＯ）第９２／１５３０２号明細書）及び高血圧
（国際特許出願公開（ＷＯ）第９２／１５３０１号明細書）を含めてその他の領
域の障害の治療に有効であると示されている。
【０００９】 国際特許出願公開（ＷＯ）第９２／１５３０１号明細書には、α1 - アドレノ
セプターに対して親和性を有する化合物が記載されている。本発明の化合物は、
芳香族ヘテロ環状環で５位が置換されている点で上記特許に記載されている化合
物と相違する。
セプターに対して親和性を有する化合物が記載されている。本発明の化合物は、
芳香族ヘテロ環状環で５位が置換されている点で上記特許に記載されている化合
物と相違する。
【００１０】 国際特許出願公開（ＷＯ）第９２／１５３０１号明細書に記載された化合物は
、α1 - アドレノセプターに対して選択的ではない。
、α1 - アドレノセプターに対して選択的ではない。
【００１１】 α1 - アドレノセプターアンタゴニストの開発に関する興味は、初めは良性前
立腺肥大（ＢＰＨ）及び心臓血管疾患の治療用治療薬に集中していた（Hieble等
、Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, 3657)。プラゾシンは極めて強力な末梢
作用を有するα1 - アドレノセプターアンタゴニストの基本型である。プラゾシ
ンは悪いＣＮＳ浸透性を有すると考えられるが、プラゾシンはまたいくつかの動
物実験で示される効果を中枢神経系に有する。今まで人間の脳に良好なＣＮＳ浸
透性を有するα1 - アドレノセプター選択的アンタゴニストは記載されていない
。
立腺肥大（ＢＰＨ）及び心臓血管疾患の治療用治療薬に集中していた（Hieble等
、Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, 3657)。プラゾシンは極めて強力な末梢
作用を有するα1 - アドレノセプターアンタゴニストの基本型である。プラゾシ
ンは悪いＣＮＳ浸透性を有すると考えられるが、プラゾシンはまたいくつかの動
物実験で示される効果を中枢神経系に有する。今まで人間の脳に良好なＣＮＳ浸
透性を有するα1 - アドレノセプター選択的アンタゴニストは記載されていない
。
【００１２】 α1 - アドレノセプター神経伝達の遮断は、精神分裂病の治療に有益である可
能性を示す証拠がある。ほとんどの古典的抗精神薬（クロザピンを含む）は、[ 3 H]プラゾシン又は[ 3 H]ＷＢ- ４１０１で標識されたα1 - アドレノセプター
に強力に結合する。いくつかの研究はクロザピンの異型プロフィールに対するα 1 - 成分の中心的役割を示すと考えられる（Baldessarini等、Br.J.Psychiatry,
1992,160,12-16及びPrinssen等、Eur.J.Pharmacol,. 1994, 262, 167-170) 。更
に、プラゾシン及びハロペリドールの繰り返し共投与（co-administration)は、
黒質線条体領域でドーパミンニューロンの点火（firing) へのハロペリドールの
作用を減少させることが見出された。これはこの組み合わせが錐体外路の副作用
（ＥＰＳ）を生じることなく抗精神治療として有効であろうことを示唆している
（Chiodo等,J. Neurosci. 1985, 3, 2539-2544) 。 中枢に作用するα1 - アドレノセプターアンタゴニストは対応するアゴニストが
うつ病の治療に有益であるならば抗躁病効果を有するであろうことも示唆してい
る(Lipinsky 等, Life Sciences,1987,40,1947-1963)。
能性を示す証拠がある。ほとんどの古典的抗精神薬（クロザピンを含む）は、[ 3 H]プラゾシン又は[ 3 H]ＷＢ- ４１０１で標識されたα1 - アドレノセプター
に強力に結合する。いくつかの研究はクロザピンの異型プロフィールに対するα 1 - 成分の中心的役割を示すと考えられる（Baldessarini等、Br.J.Psychiatry,
1992,160,12-16及びPrinssen等、Eur.J.Pharmacol,. 1994, 262, 167-170) 。更
に、プラゾシン及びハロペリドールの繰り返し共投与（co-administration)は、
黒質線条体領域でドーパミンニューロンの点火（firing) へのハロペリドールの
作用を減少させることが見出された。これはこの組み合わせが錐体外路の副作用
（ＥＰＳ）を生じることなく抗精神治療として有効であろうことを示唆している
（Chiodo等,J. Neurosci. 1985, 3, 2539-2544) 。 中枢に作用するα1 - アドレノセプターアンタゴニストは対応するアゴニストが
うつ病の治療に有益であるならば抗躁病効果を有するであろうことも示唆してい
る(Lipinsky 等, Life Sciences,1987,40,1947-1963)。
【００１３】 本発明の標識された化合物は、α1 - アドレノセプターに対するその選択性の
故に重要なＰＥＴ（positron emission tomography) リガンド及びＳＰＥＣＴリ
ガンドであると見做される。
故に重要なＰＥＴ（positron emission tomography) リガンド及びＳＰＥＣＴリ
ガンドであると見做される。
【００１４】 最後に末梢に作用するα1 - アドレノセプターアンタゴニストは良性前立腺肥
大、高血圧症及び不整脈の治療に及び小室内圧の減少に有効であることが十分に
証明されている。
大、高血圧症及び不整脈の治療に及び小室内圧の減少に有効であることが十分に
証明されている。
【００１５】 本発明 したがって本発明は一般式
【００１６】
【化５】
【００１７】 ｛式中、 Ｈｅｔは環成員として少なくとも１個の窒素を有する５- 又は６- 員成芳香族 ヘテロ環状環であって、そしてこれは場合によりＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 ア ルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びヒドロキシより成る群から選ばれた置換 基１個又はそれ以上によって置換されており、 ｎは０又は１であり、 ＧはＮ，Ｃ又はＣＨであり、ＧがＣである場合、点線は結合を示し、そしてＧ がＣＨ又はＮである場合、点線は結合を意味しない、 Ａｒは場合によりハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ヒドロキシ 、トリフルオロメチル及びシアノより成る群から独立して選ばれた置換基１ 個又はそれ以上によって置換されフェニルであるか又は Ａｒは２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チア ゾリル、２−オキサゾリル、２−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジ ル又は４−ピリジルであり、 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は相互に独立して水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 ア ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、 アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ及びＣ1-6 ジアルキルアミノより成る群から 独立して選ばれ； Ｒ6 は水素、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル- Ｃ1-6 アルキル 、Ｃ1-6 アルキル又はＣ2-6 アルケニル────これらは場合によりヒドロ キシ基１又は２個によって置換されていて、存在するヒドロキシ基は２〜２ ４個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸で場合によりエステル化されてい る────であるか又は Ｒ6 は式ＩＩ又はＩＩＩ
【００１８】
【化６】
【００１９】 ［式中、ｍは２〜６の整数であり、 ＷはＯ又はＳであり、 ＵはＮ又はＣＨであり、 Ｚは式-(ＣＨ2 ）p - （式中、ｐは２又は３である。）であるか又はＺは- ＣＨ= ＣＨ- 又は場合によりハロゲン又はトリフルオロメチルによって置 換された1,2-フェニレンであるか又はＺは- ＣＯＣＨ2 - 又は- ＣＳＣＨ 2 - であり、 ＶはＯ、Ｓ、ＣＨ2 又はＮＲ9 （Ｒ9 は水素、場合によりヒドロキシ基１又 は２個によって置換されたＣ1-6 アルキル又はＣ2-6 アルケニル、又はＣ3- 8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル- Ｃ1-6 アルキル基であり、 ＸはＮ、Ｃ又はＣＨであり、 ＹはＮ、Ｃ又はＣＨであり、 但し、この際Ｘ及びＹのうちの少なくとも１個はＮであり、 Ｒ7 は水素又はＣ1-6 アルキルである。］ の基である。｝ で表わされる化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩である。
【００２０】 その他の観点において、本発明は上記に定義した式Ｉの化合物又はその薬学的
に容認された酸付加塩少なくとも１種及び場合により第二の薬学的有効成分を薬
学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤１種又はそれ以上と共に含有する薬学的
調製物に関する。
に容認された酸付加塩少なくとも１種及び場合により第二の薬学的有効成分を薬
学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤１種又はそれ以上と共に含有する薬学的
調製物に関する。
【００２１】 更なる観点において、本発明はα1 - アドレノセプターの拮抗作用に応答する
障害又は疾病の治療用薬学的調合物の製造に、上記に定義した式Ｉの化合物又は
その酸付加塩及び場合により第二の薬学的有効成分を使用する方法に関する。
障害又は疾病の治療用薬学的調合物の製造に、上記に定義した式Ｉの化合物又は
その酸付加塩及び場合により第二の薬学的有効成分を使用する方法に関する。
【００２２】 α1 - アドレノセプターの拮抗作用に応答する障害又は疾病は、精神病、そう
病、良性前立腺肥大、高血圧症、不整脈及び小室内圧の減少を包含する。
病、良性前立腺肥大、高血圧症、不整脈及び小室内圧の減少を包含する。
【００２３】 もう一つの観点において、本発明は精神病の治療用薬剤の製造に、上記式Ｉの
化合物及び場合により抗精神活性を有する第二の剤を使用する方法に関する。
化合物及び場合により抗精神活性を有する第二の剤を使用する方法に関する。
【００２４】 更に別の観点において、本発明は上記式Ｉの化合物又は及び場合により第二の
薬学的有効成分を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類におけるα1 - ア
ドレノセプターの拮抗作用に応答する障害又は疾病を治療する方法に関する。
薬学的有効成分を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類におけるα1 - ア
ドレノセプターの拮抗作用に応答する障害又は疾病を治療する方法に関する。
【００２５】 また別の観点において、本発明は上記化合物及び必要に応じて抗精神活性を有
する第二の剤を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における精神病の治
療方法に関する。
する第二の剤を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における精神病の治
療方法に関する。
【００２６】 最後に、本発明は放射能標識された式Ｉで表される化合物及び種々の生物学的
検定法及びＰＥＴ- 又はＳＰＥＣＴ検査でこの化合物を使用する方法に関する。
検定法及びＰＥＴ- 又はＳＰＥＣＴ検査でこの化合物を使用する方法に関する。
【００２７】 発明の詳細な説明 本発明で使用されるハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００２８】 Ｃ1-6 アルキルなる表現は、炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分枝状アルキ
ル基を示し、たとえばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチ
ル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル及び２−メチル−１−プロピルが挙
げられる。
ル基を示し、たとえばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチ
ル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル及び２−メチル−１−プロピルが挙
げられる。
【００２９】 同様にＣ2-6 アルケニルなる表現は、二重結合１個を有する、炭素原子２〜６
個を有するアルケニルを示し、たとえばエテニル、プロペニル及びブテニルが挙
げられる。
個を有するアルケニルを示し、たとえばエテニル、プロペニル及びブテニルが挙
げられる。
【００３０】 Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジア
ルキルアミノ等なる表現は、Ｃ1-6 アルキルが上記に定義した通りである基を意
味する。
ルキルアミノ等なる表現は、Ｃ1-6 アルキルが上記に定義した通りである基を意
味する。
【００３１】 Ｃ3-8 シクロアルキルなる表現は、炭素原子３〜８個を有する単環状又は二環
状炭素環を示し、これはたとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル等々を含む。
状炭素環を示し、これはたとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル等々を含む。
【００３２】 環成員として少なくとも１個の窒素を有する５員成芳香族ヘテロ環状環は、ピ
ロール-1- イル、ピロール-2- イル、ピロール-3- イル、イミダゾール-1- イル
、イミダゾール-2- イル、イミダゾール-4- イル、ピラゾール-1- イル、ピラゾ
ール-3- イル、ピラゾール-4- イル、1,2,3-トリアゾール-1- イル、1,2,3-トリ
アゾール-2- イル、1,2,3-トリアゾール-4- イル、1,2,4-トリアゾール-1- イル
、1,2,4-トリアゾール-3- イル、1,2,4-トリアゾール-5- イル、テトラゾール-1
- イル、テトラゾール-2- イル、テトラゾール-5- イル、オキサゾール-2- イル
、オキサゾール-4- イル、オキサゾール-5- イル、イソオキサゾール-3- イル、
イソオキサゾール-4- イル、イソオキサゾール-5- イル、チアゾール-2- イル、
チアゾール-4- イル、チアゾール-5- イル、イソチアゾール-3- イル、イソチア
ゾール-4- イル、イソチアゾール-5- イル、1,2,3-オキサジアゾール-4- イル、
1,2,3-オキサジアゾール-5- イル、1,2,4-オキサジアゾール-3- イル、1,2,4-オ
キサジアゾール-5- イル、1,3,4-オキサジアゾール-2- イル、1,3,4-オキサジア
ゾール-5- イル、1,2,3-チアジアゾール-4- イル、1,2,3-チアジアゾール-5- イ
ル、1,2,4-チアジアゾール-3- イル、1,2,4-チアジアゾール-5- イル、1,3,4-チ
アジアゾール-2- イル、1,3,4-チアジアゾール-5- イル、1,2,5-オキサジアゾー
ル-3- イル、1,2,5-チアジアゾール-3- イル、オキサトリアゾール-4- イル及び
チアトリアゾール-4- イルより成る群から選ばれたヘテロ環状環を含むが、これ
らに限定されない。 環成員として少なくとも１個の窒素を有する６員成芳香族ヘテロ環状環は、ピリ
ジン-2- イル、ピリジン-3- イル、ピリジン-4- イル、ピリミジン-2- イル、ピ
リミジン-4- イル、ピリミジン-5- イル、ピリダジン-3- イル、ピリダジン-4-
イル、ピラジン-2- イル、1,2,3-トリアジン-4- イル、1,2,3-トリアジン-5- イ
ル、1,2,4-トリアジン-3- イル、1,2,4-トリアジン-5- イル、1,2,4-トリアジン
-6- イル、1,3,5-トリアジン-2- イル及び1,2,4,5-テトラジン-3- イルを含むが
、これらに限定されない。
ロール-1- イル、ピロール-2- イル、ピロール-3- イル、イミダゾール-1- イル
、イミダゾール-2- イル、イミダゾール-4- イル、ピラゾール-1- イル、ピラゾ
ール-3- イル、ピラゾール-4- イル、1,2,3-トリアゾール-1- イル、1,2,3-トリ
アゾール-2- イル、1,2,3-トリアゾール-4- イル、1,2,4-トリアゾール-1- イル
、1,2,4-トリアゾール-3- イル、1,2,4-トリアゾール-5- イル、テトラゾール-1
- イル、テトラゾール-2- イル、テトラゾール-5- イル、オキサゾール-2- イル
、オキサゾール-4- イル、オキサゾール-5- イル、イソオキサゾール-3- イル、
イソオキサゾール-4- イル、イソオキサゾール-5- イル、チアゾール-2- イル、
チアゾール-4- イル、チアゾール-5- イル、イソチアゾール-3- イル、イソチア
ゾール-4- イル、イソチアゾール-5- イル、1,2,3-オキサジアゾール-4- イル、
1,2,3-オキサジアゾール-5- イル、1,2,4-オキサジアゾール-3- イル、1,2,4-オ
キサジアゾール-5- イル、1,3,4-オキサジアゾール-2- イル、1,3,4-オキサジア
ゾール-5- イル、1,2,3-チアジアゾール-4- イル、1,2,3-チアジアゾール-5- イ
ル、1,2,4-チアジアゾール-3- イル、1,2,4-チアジアゾール-5- イル、1,3,4-チ
アジアゾール-2- イル、1,3,4-チアジアゾール-5- イル、1,2,5-オキサジアゾー
ル-3- イル、1,2,5-チアジアゾール-3- イル、オキサトリアゾール-4- イル及び
チアトリアゾール-4- イルより成る群から選ばれたヘテロ環状環を含むが、これ
らに限定されない。 環成員として少なくとも１個の窒素を有する６員成芳香族ヘテロ環状環は、ピリ
ジン-2- イル、ピリジン-3- イル、ピリジン-4- イル、ピリミジン-2- イル、ピ
リミジン-4- イル、ピリミジン-5- イル、ピリダジン-3- イル、ピリダジン-4-
イル、ピラジン-2- イル、1,2,3-トリアジン-4- イル、1,2,3-トリアジン-5- イ
ル、1,2,4-トリアジン-3- イル、1,2,4-トリアジン-5- イル、1,2,4-トリアジン
-6- イル、1,3,5-トリアジン-2- イル及び1,2,4,5-テトラジン-3- イルを含むが
、これらに限定されない。
【００３３】 本発明の化合物の酸付加塩は非毒性酸と共に形成される薬学的に容認された塩
である。このような有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコル
ビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、
エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グ
ルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラ
ギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ
- 安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに
8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。このよう
な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸と
の塩である。
である。このような有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコル
ビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、
エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グ
ルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラ
ギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ
- 安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに
8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。このよう
な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸と
の塩である。
【００３４】 α1 - アドレノセプターに対する本発明の化合物の選択性は、本発明の化合物
を種々の生物学的検定法及びＰＥＴ- 又はＳＰＥＣＴ検査に有用である標識され
たリガンドの発生（development)に特に有用なものにする。
を種々の生物学的検定法及びＰＥＴ- 又はＳＰＥＣＴ検査に有用である標識され
たリガンドの発生（development)に特に有用なものにする。
【００３５】 この化合物は、標識されていない前駆体分子を［11Ｃ］- ヨウ化メチル、［11 Ｃ］- トリフラート、又は［11Ｃ］- 二酸化炭素に由来する［11Ｃ］標識された
他の試剤と反応させることによって標識することができる。この化合物はまた18 Ｆ 又は123 Ｉ で標識されていてもよい。
他の試剤と反応させることによって標識することができる。この化合物はまた18 Ｆ 又は123 Ｉ で標識されていてもよい。
【００３６】 本発明の化合物を次の処理方法によって製造することができる： ａ）次式
【００３７】
【化７】
【００３８】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ａｒ、Ｈｅｔ及びｎは上記に定義した通り
である。） で表されるインドール誘導体を式
である。） で表されるインドール誘導体を式
【００３９】
【化８】
【００４０】 （式中、Ｒ6 は上記に定義した通りであり、Ａはオキソ基又は- Ｏ- （ＣＨ2 ）q - Ｏ- であり、ｑは２又は３である。） で表される4-ピペリジノンと反応させるか； ｂ）式
【００４１】
【化９】
【００４２】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ａｒ、Ｈｅｔ及びｎは上記に定義し
た通りである。） で表される化合物中のテトラヒドロピリジン二重結合を還元するか； ｃ）式
た通りである。） で表される化合物中のテトラヒドロピリジン二重結合を還元するか； ｃ）式
【００４３】
【化１０】
【００４４】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｇ、点線、Ｈｅｔ及びｎは上記に定
義した通りである。） で表される化合物を金属触媒の存在下に式Ａｒ- ｈａｌ（式中、Ａｒは上記に定
義した通りであり、ｈａｌはハロゲンである。）で表される化合物と反応させる
か； ｄ）式
義した通りである。） で表される化合物を金属触媒の存在下に式Ａｒ- ｈａｌ（式中、Ａｒは上記に定
義した通りであり、ｈａｌはハロゲンである。）で表される化合物と反応させる
か； ｄ）式
【００４５】
【化１１】
【００４６】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｇ、点線、Ａｒ、Ｈｅｔ及びｎは上記に定
義した通りである。） で表される化合物を式Ｒ9 - Ｌ（式中、Ｒ9 はＣ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シ
クロアルキル- Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキル又は又はＣ2-6 アルケニルであ
り、Ｌはハロゲン、メシラート又はトシラートである。）、あるいは式
義した通りである。） で表される化合物を式Ｒ9 - Ｌ（式中、Ｒ9 はＣ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シ
クロアルキル- Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキル又は又はＣ2-6 アルケニルであ
り、Ｌはハロゲン、メシラート又はトシラートである。）、あるいは式
【００４７】
【化１２】
【００４８】 （式中、Ｒは水素又はＣ1-4 アルキルである。） で表されるエポキシドと反応させるか； ｅ）式
【００４９】
【化１３】
【００５０】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｇ、点線、Ａｒ、Ｈｅｔ及びｎは上記に定
義した通りであり、Ｒ8 はＣ3-8 シクロアルキル、Ｃ1-5 アルキル、Ｃ3-8 シク
ロアルキル- Ｃ1-5 アルキルである。） で表される化合物のカルボニル基を還元するか； ｆ）式
義した通りであり、Ｒ8 はＣ3-8 シクロアルキル、Ｃ1-5 アルキル、Ｃ3-8 シク
ロアルキル- Ｃ1-5 アルキルである。） で表される化合物のカルボニル基を還元するか； ｆ）式
【００５１】
【化１４】
【００５２】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ａｒ、Ｈｅｔ及びｎは上記に定義した通りである。
） で表される化合物を式
） で表される化合物を式
【００５３】
【化１５】
【００５４】 （式中、Ｒ6 は上記に定義した通りである。） で表されるピペラジンと反応させるか； ｇ）式
【００５５】
【化１６】
【００５６】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ａｒ、Ｈｅｔ及びｎは上記に定義した通り
である。） で表される化合物を適当な還元剤と還元させるか； ｈ）式
である。） で表される化合物を適当な還元剤と還元させるか； ｈ）式
【００５７】
【化１７】
【００５８】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｇ、点線、Ａｒ、Ｈｅｔ及びｎは上記に定
義した通りである。） で表される化合物を式Ｌ1 - Ｒ6 （式中、Ｒ6 は上記に定義した式ＩＩ又はＩＩ
Ｉの基であり、Ｌ1 は塩素、臭素、沃素、メシラート又はトシラートである。） と反応させるか； ｉ）式
義した通りである。） で表される化合物を式Ｌ1 - Ｒ6 （式中、Ｒ6 は上記に定義した式ＩＩ又はＩＩ
Ｉの基であり、Ｌ1 は塩素、臭素、沃素、メシラート又はトシラートである。） と反応させるか； ｉ）式
【００５９】
【化１８】
【００６０】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｇ、点線、Ａｒ及びｎは上記に定義
した通りである。） で表される化合物をアジドと反応させるか； ｊ）式
した通りである。） で表される化合物をアジドと反応させるか； ｊ）式
【００６１】
【化１９】
【００６２】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｇ、点線、Ｈｅｔ、Ａｒ、ｍ及びｎは上記に
定義した通りである。） で表される化合物をアジドと反応させるか； ｋ）基Ｈｅｔ及び（又は）式Ｉで表される化合物中の式ＩＩＩの基をアルキル化
剤、たとえばＣ1-6 アルキル- Ｌ1 （式中、Ｌ1 は上記に定義した通りである。
）でアルキル化するか； ｌ）式
定義した通りである。） で表される化合物をアジドと反応させるか； ｋ）基Ｈｅｔ及び（又は）式Ｉで表される化合物中の式ＩＩＩの基をアルキル化
剤、たとえばＣ1-6 アルキル- Ｌ1 （式中、Ｌ1 は上記に定義した通りである。
）でアルキル化するか； ｌ）式
【００６３】
【化２０】
【００６４】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｇ、点線及びＡｒは上記に定義した
通りである。） で表される化合物をアジドトリメチルシランと反応させるか； ｍ）式ＸＶＩ
通りである。） で表される化合物をアジドトリメチルシランと反応させるか； ｍ）式ＸＶＩ
【００６５】
【化２１】
【００６６】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｇ、点線及びＡｒは上記に定義した
通りであり、ＭはＺｎＢｒ，ＭｇＢｒ，Ｂ（ＯＨ）2 又はＳｎ（低級アルキル） 3 である。） で表される化合物をＨｅｔ-V (式中、ＶはＢｒ又はＩであり、Ｈｅｔは上記に定
義した通りである。）で表される化合物と反応させるか又は ｎ）式ＸＶＩＩ
通りであり、ＭはＺｎＢｒ，ＭｇＢｒ，Ｂ（ＯＨ）2 又はＳｎ（低級アルキル） 3 である。） で表される化合物をＨｅｔ-V (式中、ＶはＢｒ又はＩであり、Ｈｅｔは上記に定
義した通りである。）で表される化合物と反応させるか又は ｎ）式ＸＶＩＩ
【００６７】
【化２２】
【００６８】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｇ、点線、Ａｒ及びＶは上記に定義
した通りである。） で表される化合物をＨｅｔ- Ｍ（式中、Ｈｅｔ及びＭは上記に定義した通りであ
る。）と反応させる。
した通りである。） で表される化合物をＨｅｔ- Ｍ（式中、Ｈｅｔ及びＭは上記に定義した通りであ
る。）と反応させる。
【００６９】 上記方法で使用される出発化合物の製造方法は、米国特許第４７１０５００号
明細書、国際特許出願公開（ＷＯ）第９２／０００７０号明細書及びＰｅｒｒｅ
ｇａａｒｄ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２（３５），１０９２−１１０
１に記載されているか又は上記特許明細書に記載された処理操作に準じて製造す
ることができる。
明細書、国際特許出願公開（ＷＯ）第９２／０００７０号明細書及びＰｅｒｒｅ
ｇａａｒｄ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２（３５），１０９２−１１０
１に記載されているか又は上記特許明細書に記載された処理操作に準じて製造す
ることができる。
【００７０】 式ＩＶの出発化合物は、Ｐｅｒｒｅｇａａｒｄ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
１９９２（３５），１０９２−１１０１に記載された処理操作にしたがって対応
する１−非置換誘導体のアリール化によって製造することができる。これらを製
造するための出発化合物として使用される１−非置換誘導体は、以下に概略が示
されているようにカップリング反応によって製造することができる。
１９９２（３５），１０９２−１１０１に記載された処理操作にしたがって対応
する１−非置換誘導体のアリール化によって製造することができる。これらを製
造するための出発化合物として使用される１−非置換誘導体は、以下に概略が示
されているようにカップリング反応によって製造することができる。
【００７１】 式ＩＶで表される出発化合物（ｎは０である。）を、文献に記載された処理操
作と同様に適当な触媒の使用下に対応する5-ブロモ- インドールからそれぞれヘ
テロアリールスタンナン、ボロン酸又はハロゲン化亜鉛とのカップリング反応、
たとえばＳｔｉｌｌｅ，Ｓｕｚｕｋｉ又はＮｅｇｉｓｈｉ反応によって製造する
こともできる（Ｙａｎｇ等、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２、（２２）１
７５７ー１７６２；Ｐｅａｒｃｅ等、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２、（
２２）１６２７ー１６４３；Ｈｕｎｋｉｎｓ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９
９５，（６０），６２１８−６２２０，Ａｒｅａｄｉ等、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９
９０、４７ー４８；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９０、（３０）、６４５）
。
作と同様に適当な触媒の使用下に対応する5-ブロモ- インドールからそれぞれヘ
テロアリールスタンナン、ボロン酸又はハロゲン化亜鉛とのカップリング反応、
たとえばＳｔｉｌｌｅ，Ｓｕｚｕｋｉ又はＮｅｇｉｓｈｉ反応によって製造する
こともできる（Ｙａｎｇ等、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２、（２２）１
７５７ー１７６２；Ｐｅａｒｃｅ等、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２、（
２２）１６２７ー１６４３；Ｈｕｎｋｉｎｓ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９
９５，（６０），６２１８−６２２０，Ａｒｅａｄｉ等、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９
９０、４７ー４８；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９０、（３０）、６４５）
。
【００７２】 あるいは式ＩＶで表される出発化合物（ｎは０である。）を、文献に記載され
た処理操作と同様に適当な触媒の使用下に式Ｈｅｔ-Hａｌのハロゲン化ヘテロア
リールとのカップリング反応、たとえばＳｔｉｌｌｅ，Ｓｕｚｕｋｉ又はＮｅｇ
ｉｓｈｉ反応によって、それぞれ対応する5-インドリルスタンナン、ボロン酸又
はハロゲン化亜鉛から製造することもできる（Ｙａｎｇ等、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌ
ｅｓ１９９２（３４），１３９５ー１３９８，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣ
ｈｅｍ．１９９１（２８），４１１）。
た処理操作と同様に適当な触媒の使用下に式Ｈｅｔ-Hａｌのハロゲン化ヘテロア
リールとのカップリング反応、たとえばＳｔｉｌｌｅ，Ｓｕｚｕｋｉ又はＮｅｇ
ｉｓｈｉ反応によって、それぞれ対応する5-インドリルスタンナン、ボロン酸又
はハロゲン化亜鉛から製造することもできる（Ｙａｎｇ等、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌ
ｅｓ１９９２（３４），１３９５ー１３９８，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣ
ｈｅｍ．１９９１（２８），４１１）。
【００７３】 出発化合物（式中、基Ｈｅｔはテトラゾール-5- イルである。）は対応する5-
シアノ- インドールとアジドとの反応によって製造することができる（Wentrup
等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８４、１０６、３７０５ー６）。
シアノ- インドールとアジドとの反応によって製造することができる（Wentrup
等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８４、１０６、３７０５ー６）。
【００７４】 出発化合物（式中、基Ｈｅｔ- （ＣＨ2 ）n - はテトラゾール-5- イルメチル
である。）を5-シアノメチル基を有する対応するインドールからアジドとの反応
によって同様に製造することができる。5-シアノメチル- インドールを、対応す
る5-シアノ- インドールの加水分解し、得られたカルボン酸官能基を還元してヒ
ドロキシメチルとし、メタンスルホニルクロライドと反応させて、対応する5-ク
ロロメチル- インドールを生じさせ、ついでシアニドと反応させて、5-シアノメ
チル- インドールとすることによって製造することができる。
である。）を5-シアノメチル基を有する対応するインドールからアジドとの反応
によって同様に製造することができる。5-シアノメチル- インドールを、対応す
る5-シアノ- インドールの加水分解し、得られたカルボン酸官能基を還元してヒ
ドロキシメチルとし、メタンスルホニルクロライドと反応させて、対応する5-ク
ロロメチル- インドールを生じさせ、ついでシアニドと反応させて、5-シアノメ
チル- インドールとすることによって製造することができる。
【００７５】 式ＸＶで表される出発化合物を、対応する5-ブロモ- インドール化合物と（ト
リメチルシリル）アセチレンとの反応によって製造することができる。
リメチルシリル）アセチレンとの反応によって製造することができる。
【００７６】 方法ａ）において、反応を強酸条件下に高められた温度で行なう。エタノール
中のトリフルオロ酢酸又はＨＣｌが酸性触媒として好ましい。
中のトリフルオロ酢酸又はＨＣｌが酸性触媒として好ましい。
【００７７】 方法ｂ）において、還元をカーボンブラック上の白金又はパラジウムの存在下
に低い水素圧（３気圧）で実施するのが好ましい。
に低い水素圧（３気圧）で実施するのが好ましい。
【００７８】 方法ｃ）において、アリール化を塩基としてＫ2 ＣＯ3 及び触媒として銅を用
いて非プロトン性極性溶剤、たとえばＮ- メチル-2- ピロリジノン又はヘキサメ
チルホスホントリアミド中で約１６０−２１０℃で行なうのが好ましい。 方法ｅ）において、還元をＴＨＦ又はジエチルエーテル中でＬｉＡｌＨ4 を用い
て又はＴＨＦ中でジボランを用いて行なうのが好ましい。 方法ｆ）は、高められた温度（１２０ー１５０℃）で、極性溶剤、たとえばジグ
リメ、ヘキサメチルホスホントリアミド又はＮ- メチル- ２- ピロリドン中で無
機塩、たとえばＬｉＣｌ又はＭａＣｌ2 の存在下に化合物Ｘを先ず脱カルボキシ
ル化する２つの処理工程である。最後に適当なピペラジンを加え、温度を約２０
０℃に上げ、対応するインドキシルがＴＬＣ分析によって検出されなくなるまで
この温度で保つ。式Ｘで表される化合物を、Ｐ．Ｃ．Ｕｎａｎｇｓｔ及びＭ．Ｅ
．Ｃａｒｅｔｈｅｒｓ，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．、１９８４、
２１、７０９によって公表された処理したがって製造するのが好都合である。
いて非プロトン性極性溶剤、たとえばＮ- メチル-2- ピロリジノン又はヘキサメ
チルホスホントリアミド中で約１６０−２１０℃で行なうのが好ましい。 方法ｅ）において、還元をＴＨＦ又はジエチルエーテル中でＬｉＡｌＨ4 を用い
て又はＴＨＦ中でジボランを用いて行なうのが好ましい。 方法ｆ）は、高められた温度（１２０ー１５０℃）で、極性溶剤、たとえばジグ
リメ、ヘキサメチルホスホントリアミド又はＮ- メチル- ２- ピロリドン中で無
機塩、たとえばＬｉＣｌ又はＭａＣｌ2 の存在下に化合物Ｘを先ず脱カルボキシ
ル化する２つの処理工程である。最後に適当なピペラジンを加え、温度を約２０
０℃に上げ、対応するインドキシルがＴＬＣ分析によって検出されなくなるまで
この温度で保つ。式Ｘで表される化合物を、Ｐ．Ｃ．Ｕｎａｎｇｓｔ及びＭ．Ｅ
．Ｃａｒｅｔｈｅｒｓ，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．、１９８４、
２１、７０９によって公表された処理したがって製造するのが好都合である。
【００７９】 方法ｇ）において、ＴＨＦ中のジボランを還元剤として使用するのが有利であ
る。式ＸＩで表される化合物を対応するＮ−置換されたイサチンから製造する。
る。式ＸＩで表される化合物を対応するＮ−置換されたイサチンから製造する。
【００８０】 式ＸＶＩで表される化合物を対応する５- ハロゲン置換されたインドールから
製造することができる。
製造することができる。
【００８１】 下記例によって、本発明を更に詳細に説明する。しかし本発明はこれらの例に
よって限定されるものではない。
よって限定されるものではない。
【００８２】 実施例 すべての反応は窒素の正圧で行われる。融点( ｍp)は、Buechi SMP-20 装置で
測定され、補正されていない。マススペクトルはVG Biotech, Fisons Instrumen
tsからの Quattro MS-MSシステムで得られる。MS-MS システムをHP1050モデュラ
ーHPLCシステムに連結する。アセトニトリル／水1:1 中に１％酢酸を有する混合
物に溶解されたサンプル(10 μg/ml) 20−50μl 容量を30μl/分の流速で自動供
給器を介してエレクトロスプレーソース(Electrospray Source) に加える。スペ
クトルが操作条件の２つの標準セットで得られる。１つは分子量インホメーショ
ン(MH+ )(21eV)を得るために、もう１つはフラグメンテーションパターン(70eV)
を誘発するためにセットする。バックグランドは差し引かれる。イオンの相対強
度はフラグメンテーションパターから得られる。強度が分子イオン(MH +)に関し
て示されない場合、このイオンは処理条件の最初の設置下にしか存在しない。1 H NMRスペクトルを250MHzで Bruker AC 250で又は500MHzで Bruker Advance DRX
500装置ですべての新規化合物について記録する。重水素化クロロホルム (99.8 ％D)又はジメチルスルホキシド (99.9％D)を、溶剤として使用する。TMS を内部
基準スタンダードとして使用する。化学シフト値をppm-値で表現する。次の略号
をNMR シグナルの多重度に対して使用する： ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 qui＝五重線、ｈ＝七重線
、dd＝二重 二重線、dt＝二重 三重線、dq＝二重 四重線、tt＝三重の三重線
、ｍ＝多重線。“ｂｒｏａｄ”なる表現は幅広いシグナルを意味する。酸性プロ
トンに相当する NMRシグナルは、通常省略される。結晶性化合物中の水分含有量
はカールフィッシャー滴定によって測定する。標準後処理とは、適当な水溶液か
ら示めされた有機溶剤で抽出し、一緒にされた有機抽出物を乾燥し（無水 MgSO 4 又は Na 2 SO4 ) 、濾過し、減圧で溶剤を除去することを示す。タイプ Kiese
lgel 60 のカラムクロマトグラフィーシリカゲル60に対して230-400 メッシュAS
TMを使用する。
測定され、補正されていない。マススペクトルはVG Biotech, Fisons Instrumen
tsからの Quattro MS-MSシステムで得られる。MS-MS システムをHP1050モデュラ
ーHPLCシステムに連結する。アセトニトリル／水1:1 中に１％酢酸を有する混合
物に溶解されたサンプル(10 μg/ml) 20−50μl 容量を30μl/分の流速で自動供
給器を介してエレクトロスプレーソース(Electrospray Source) に加える。スペ
クトルが操作条件の２つの標準セットで得られる。１つは分子量インホメーショ
ン(MH+ )(21eV)を得るために、もう１つはフラグメンテーションパターン(70eV)
を誘発するためにセットする。バックグランドは差し引かれる。イオンの相対強
度はフラグメンテーションパターから得られる。強度が分子イオン(MH +)に関し
て示されない場合、このイオンは処理条件の最初の設置下にしか存在しない。1 H NMRスペクトルを250MHzで Bruker AC 250で又は500MHzで Bruker Advance DRX
500装置ですべての新規化合物について記録する。重水素化クロロホルム (99.8 ％D)又はジメチルスルホキシド (99.9％D)を、溶剤として使用する。TMS を内部
基準スタンダードとして使用する。化学シフト値をppm-値で表現する。次の略号
をNMR シグナルの多重度に対して使用する： ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 qui＝五重線、ｈ＝七重線
、dd＝二重 二重線、dt＝二重 三重線、dq＝二重 四重線、tt＝三重の三重線
、ｍ＝多重線。“ｂｒｏａｄ”なる表現は幅広いシグナルを意味する。酸性プロ
トンに相当する NMRシグナルは、通常省略される。結晶性化合物中の水分含有量
はカールフィッシャー滴定によって測定する。標準後処理とは、適当な水溶液か
ら示めされた有機溶剤で抽出し、一緒にされた有機抽出物を乾燥し（無水 MgSO 4 又は Na 2 SO4 ) 、濾過し、減圧で溶剤を除去することを示す。タイプ Kiese
lgel 60 のカラムクロマトグラフィーシリカゲル60に対して230-400 メッシュAS
TMを使用する。
【００８３】 ＴＨＦをナトリウム／ベンゾフェノンから新たに蒸留し、ＤＭＦをついで乾燥
し、４Å分子ふるいを介して貯蔵する。ｎ−ＢｕＬｉの新鮮な溶液（１．６Ｍヘ
キサン溶液）を全部使用する。分取ＨＰＬＣをＫｒｏｍａｓｉｌ６０Å／１３ｍ
ｉｃｒｏｎｓｉｌｉｃａｇｅｌ（１ｋｇ）を用いて行なう。
し、４Å分子ふるいを介して貯蔵する。ｎ−ＢｕＬｉの新鮮な溶液（１．６Ｍヘ
キサン溶液）を全部使用する。分取ＨＰＬＣをＫｒｏｍａｓｉｌ６０Å／１３ｍ
ｉｃｒｏｎｓｉｌｉｃａｇｅｌ（１ｋｇ）を用いて行なう。
【００８４】 例１ 5-テトラゾール-5- イル- インドール（１ａ） 5-シアノ-1H-インドール( ８８g)、トリエチルアミン塩酸塩（２２５ｇ）及び
アジ化ナトリウム（１５０ｇ）の混合物を1,2-ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中で
還流温度で４８時間加熱する。溶剤を減圧で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５
００ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）に溶解する。ｐＨを濃ＮａＯＨ水溶液の添加に
よって１０に調整する。水相を分離し、ｐＨを酢酸の添加によって４に調整する
。沈殿した結晶性目的化合物１ａを濾過し、ついで減圧乾燥する。収量８２ｇ、
融点２０５℃。
アジ化ナトリウム（１５０ｇ）の混合物を1,2-ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中で
還流温度で４８時間加熱する。溶剤を減圧で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５
００ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）に溶解する。ｐＨを濃ＮａＯＨ水溶液の添加に
よって１０に調整する。水相を分離し、ｐＨを酢酸の添加によって４に調整する
。沈殿した結晶性目的化合物１ａを濾過し、ついで減圧乾燥する。収量８２ｇ、
融点２０５℃。
【００８５】 例２ 5-(1- メチルテトラゾール-5- イル）-1H-インドール（２ａ）及び5-(2- メチル
テトラゾール-5- イル）-1H-インドール（２ｂ） 乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（９００ｍｌ）中に5-( テトラゾール-5
- イル）-1H-インドール（１ａ）（９５ｇ）の溶液に、カリウムt-ブトキシド粉
末（６０ｇ）を２０〜２５℃で慎重に添加する。５℃に冷却した後、ＤＭＦ中に
ヨードメタン（１４５ｍｌ）を有する溶液を滴加する。混合物を徐々に室温に加
熱し、ついで一晩攪拌する。混合物をジエチルエーテルによって抽出して上記の
通常の処理にしたがって後処理する。1-及び2-メチル置換されたテトラゾールの
生じた混合物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー (ヘプタン／酢酸エチ
ルの１：１混合物で溶離) によって分離する。目的化合物２ａの収量１５ｇ、ｍ
ｐ１７７−１８０℃。目的化合物２ｂの収量６０ｇ、ｍｐ１４９−１５０℃。
テトラゾール-5- イル）-1H-インドール（２ｂ） 乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（９００ｍｌ）中に5-( テトラゾール-5
- イル）-1H-インドール（１ａ）（９５ｇ）の溶液に、カリウムt-ブトキシド粉
末（６０ｇ）を２０〜２５℃で慎重に添加する。５℃に冷却した後、ＤＭＦ中に
ヨードメタン（１４５ｍｌ）を有する溶液を滴加する。混合物を徐々に室温に加
熱し、ついで一晩攪拌する。混合物をジエチルエーテルによって抽出して上記の
通常の処理にしたがって後処理する。1-及び2-メチル置換されたテトラゾールの
生じた混合物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー (ヘプタン／酢酸エチ
ルの１：１混合物で溶離) によって分離する。目的化合物２ａの収量１５ｇ、ｍ
ｐ１７７−１８０℃。目的化合物２ｂの収量６０ｇ、ｍｐ１４９−１５０℃。
【００８６】 例３ 5-(2- メチルテトラゾール-5- イル）-3-(1,2,3,6-テトライドロピリジン-4- イ
ル）-1H-インドール（３ａ） エタノール（１０００ｍｌ）中に5-(2- メチルテトラゾール-5- イル）-1H-イ
ンドール（２ｂ）（４０ｇ）、ピペリジン-4- オン、水和物、塩酸塩（８０ｇ）
及び水酸化カリウム（４８ｇ）を有する溶液を１６時間還流煮沸する。室温に冷
却した後、沈殿した化合物を濾過し、慎重に水洗する。残存する結晶性生成物を
８０℃で減圧乾燥し、粗目的化合物３ａ ４１ｇが残存する。これは更に精製す
ることなく使用される。
ル）-1H-インドール（３ａ） エタノール（１０００ｍｌ）中に5-(2- メチルテトラゾール-5- イル）-1H-イ
ンドール（２ｂ）（４０ｇ）、ピペリジン-4- オン、水和物、塩酸塩（８０ｇ）
及び水酸化カリウム（４８ｇ）を有する溶液を１６時間還流煮沸する。室温に冷
却した後、沈殿した化合物を濾過し、慎重に水洗する。残存する結晶性生成物を
８０℃で減圧乾燥し、粗目的化合物３ａ ４１ｇが残存する。これは更に精製す
ることなく使用される。
【００８７】 例４ １-[2-[4-[5-(2- メチルテトラゾール-5- イル)-1H- インドール-3- イル]-1,2,
3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミダゾリジノン（４ａ） 5-(2- メチルテトラゾール-5- イル)-3-（1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-
イル）-1H-インドール（３ａ）（２０ｇ）、1-（2-クロロエチル）イミダゾリジ
ン-2- オン（１２．５ｇ），無水炭酸カリウム（１２．５ｇ），及びヨウ化カリ
ウム（５ｇ）の混合物をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（６００ｍｌ）中
で１６時間、還流煮沸する。混合物をまだ熱いうちに濾過する。このようにして
単離された結晶性化合物を熱いメタノール（６００ｍｌ）で、ついで水（６００
ｍｌ）で洗浄する。残存する結晶性目的化合物４ａを減圧で乾燥する。収量２０
ｇ、ｍｐ２４９−２５２℃。
3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミダゾリジノン（４ａ） 5-(2- メチルテトラゾール-5- イル)-3-（1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-
イル）-1H-インドール（３ａ）（２０ｇ）、1-（2-クロロエチル）イミダゾリジ
ン-2- オン（１２．５ｇ），無水炭酸カリウム（１２．５ｇ），及びヨウ化カリ
ウム（５ｇ）の混合物をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（６００ｍｌ）中
で１６時間、還流煮沸する。混合物をまだ熱いうちに濾過する。このようにして
単離された結晶性化合物を熱いメタノール（６００ｍｌ）で、ついで水（６００
ｍｌ）で洗浄する。残存する結晶性目的化合物４ａを減圧で乾燥する。収量２０
ｇ、ｍｐ２４９−２５２℃。
【００８８】 例５ １-[2-[4-[5-(2- メチルテトラゾール-5- イル)-1-(4- ピリジル）-1H-インドー
ル-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-1- ピリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノ
ン（５ａ） 4-ブロモピリジン塩酸塩（４×２ｇ）を、１-[2-[4-[5-(2- メチルテトラゾー
ル-5- イル)-1H- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-1- ピリジニル]
エチル]-2-イミダゾリジノン（４ａ）（５ｇ）、炭酸カリウム（９ｇ）、銅粉末
（０．３ｇ）、ヨウ化銅（０．３ｇ），酸化亜鉛（０．３ｇ）及びＮ−メチル−
２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（７５ｍｌ）の混合物に１４０−１５０℃で１時間
添加する。加熱を更に４時間続ける。冷却後、酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加
する。無機塩を濾過する。水を添加し、有機相を上記の標準法にしたがって後処
理する。残存する粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー (酢酸エ
チル、エタノール及びトリエチルアミンの５０：５０：４混合物で溶離) によっ
て精製する。目的化合物５ａの収量０．７ｇ。
ル-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-1- ピリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノ
ン（５ａ） 4-ブロモピリジン塩酸塩（４×２ｇ）を、１-[2-[4-[5-(2- メチルテトラゾー
ル-5- イル)-1H- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-1- ピリジニル]
エチル]-2-イミダゾリジノン（４ａ）（５ｇ）、炭酸カリウム（９ｇ）、銅粉末
（０．３ｇ）、ヨウ化銅（０．３ｇ），酸化亜鉛（０．３ｇ）及びＮ−メチル−
２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（７５ｍｌ）の混合物に１４０−１５０℃で１時間
添加する。加熱を更に４時間続ける。冷却後、酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加
する。無機塩を濾過する。水を添加し、有機相を上記の標準法にしたがって後処
理する。残存する粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー (酢酸エ
チル、エタノール及びトリエチルアミンの５０：５０：４混合物で溶離) によっ
て精製する。目的化合物５ａの収量０．７ｇ。
【００８９】
【外１】
【００９０】 例６ １-[2-[4-[5-(2- メチルテトラゾール-5- イル)-1-(4- ピリジル）-1H-インドー
ル-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（６ａ） 氷酢酸（１８０ｍｌ）中に１-[2-[4-[5-(2- メチルテトラゾール-5- イル)-1H
- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-1- ピリジニル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン（４ａ）（９ｇ）を有する溶液にＰｔＯ2 を添加し、混合物をＰａ
ｒｒ装置で３気圧で一晩、水素化する。触媒を濾過し、酢酸を減圧で蒸発して除
去する。水（２００ｍｌ）及びジクロロメタン（２００ｍｌ）を添加する。希ア
ンモニア水を添加してｐＨを１１に調整する。沈殿した結晶性化合物を濾過し、
乾燥する。１-[2-[4-[5-(2- メチルテトラゾール-5- イル)-1H- インドール-3-
イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノンの収量５ｇ。このピペリジ
ノ化合物の別の４ｇを有機相の後処理によって単離する。一緒にされたフラクシ
ョンを更に精製することなく使用する。4-ブロモピリジン塩酸塩（５×３ｇ）を
このように単離された１-[2-[4-[5-(2- メチルテトラゾール-5- イル)-1H- イン
ドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（９ｇ）、炭酸
カリウム（２０ｇ）、銅粉末（２ｇ）、ヨウ化銅（２ｇ），酸化亜鉛（０．６ｇ
）及びＮＭＰ（１５０ｍｌ）の混合物に１４０−１５０℃で１時間添加する。例
５に記載したようにさらに反応させ、後処理して目的化合物６ａ（ｍｐ．２０４
−２０６℃）０．７ｇが得られる。
ル-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（６ａ） 氷酢酸（１８０ｍｌ）中に１-[2-[4-[5-(2- メチルテトラゾール-5- イル)-1H
- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-1- ピリジニル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン（４ａ）（９ｇ）を有する溶液にＰｔＯ2 を添加し、混合物をＰａ
ｒｒ装置で３気圧で一晩、水素化する。触媒を濾過し、酢酸を減圧で蒸発して除
去する。水（２００ｍｌ）及びジクロロメタン（２００ｍｌ）を添加する。希ア
ンモニア水を添加してｐＨを１１に調整する。沈殿した結晶性化合物を濾過し、
乾燥する。１-[2-[4-[5-(2- メチルテトラゾール-5- イル)-1H- インドール-3-
イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノンの収量５ｇ。このピペリジ
ノ化合物の別の４ｇを有機相の後処理によって単離する。一緒にされたフラクシ
ョンを更に精製することなく使用する。4-ブロモピリジン塩酸塩（５×３ｇ）を
このように単離された１-[2-[4-[5-(2- メチルテトラゾール-5- イル)-1H- イン
ドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（９ｇ）、炭酸
カリウム（２０ｇ）、銅粉末（２ｇ）、ヨウ化銅（２ｇ），酸化亜鉛（０．６ｇ
）及びＮＭＰ（１５０ｍｌ）の混合物に１４０−１５０℃で１時間添加する。例
５に記載したようにさらに反応させ、後処理して目的化合物６ａ（ｍｐ．２０４
−２０６℃）０．７ｇが得られる。
【００９１】
【外２】
【００９２】 例７ １-[2-[4-[5-( テトラゾール-5- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-インドー
ル-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン塩酸塩（７ａ） ＤＭＥ（１００ｍｌ）中に１-[2-[4-[5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル）-1H-
インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（７ｇ）（
Ｐｅｒｒｅｇａａｒｄ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２（３５）、１０９２
−１１０１の方法にしたがって製造）、トリエチルアミン塩酸塩（７．５ｇ）及
びアジ化ナトリウム（４．２ｇ）を有する懸濁液を１６時間還流加熱する。室温
に冷却した後、水（５００ｍｌ）、トエチルアミン（５ｍｌ）及び酢酸エチル（
５００ｍｌ）を添加する。相を分離し、有機相を減圧で蒸発させる。残存する粘
性油状物をメタノールと共に攪拌し、固体を濾過する。メタノールを蒸発させ、
残存する結晶性生成物を続けてアセトン、水で洗浄する。目的化合物７ａの塩酸
塩をＨＣｌガスの添加によってエタノールから沈殿させる。結晶性生成物を水と
共に攪拌し、最後に濾過し、乾燥する。収量１．３ｇ，ｍｐ１９３−１９７。
ル-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン塩酸塩（７ａ） ＤＭＥ（１００ｍｌ）中に１-[2-[4-[5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル）-1H-
インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（７ｇ）（
Ｐｅｒｒｅｇａａｒｄ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２（３５）、１０９２
−１１０１の方法にしたがって製造）、トリエチルアミン塩酸塩（７．５ｇ）及
びアジ化ナトリウム（４．２ｇ）を有する懸濁液を１６時間還流加熱する。室温
に冷却した後、水（５００ｍｌ）、トエチルアミン（５ｍｌ）及び酢酸エチル（
５００ｍｌ）を添加する。相を分離し、有機相を減圧で蒸発させる。残存する粘
性油状物をメタノールと共に攪拌し、固体を濾過する。メタノールを蒸発させ、
残存する結晶性生成物を続けてアセトン、水で洗浄する。目的化合物７ａの塩酸
塩をＨＣｌガスの添加によってエタノールから沈殿させる。結晶性生成物を水と
共に攪拌し、最後に濾過し、乾燥する。収量１．３ｇ，ｍｐ１９３−１９７。
【００９３】
【外３】
【００９４】 例８ 1-(4- フルオロフェニル）-5- テトラゾール-5- イル-1H-インドール（８ａ） ＤＭＥ（２５０ｍｌ）中に5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル）-1H-インドール
（２０ｇ）（Ｐｅｒｒｅｇａａｒｄ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２（３５
）、１０９２−１１０１の方法にしたがって製造）、トリエチルアミン塩酸塩（
３５ｇ）及びアジ化ナトリウム（２０ｇ）を有する懸濁液を１６時間還流加熱す
る。無機塩を濾過し、溶剤を減圧で蒸発させる。残存する固体化合物を酢酸エチ
ル（５００ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）に溶解し、氷酢酸を添加する。有機相を
上記の通常の処理にしたがって後処理し、結晶性目的化合物８ａ、ｍｐ２２４−
２２５℃（ジエチルエーテルで洗浄）１９ｇ得られる。
（２０ｇ）（Ｐｅｒｒｅｇａａｒｄ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２（３５
）、１０９２−１１０１の方法にしたがって製造）、トリエチルアミン塩酸塩（
３５ｇ）及びアジ化ナトリウム（２０ｇ）を有する懸濁液を１６時間還流加熱す
る。無機塩を濾過し、溶剤を減圧で蒸発させる。残存する固体化合物を酢酸エチ
ル（５００ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）に溶解し、氷酢酸を添加する。有機相を
上記の通常の処理にしたがって後処理し、結晶性目的化合物８ａ、ｍｐ２２４−
２２５℃（ジエチルエーテルで洗浄）１９ｇ得られる。
【００９５】 例９ 1-(4- フルオロフェニル）-5- （2-メチルテトラゾール-5- イル）-1H-インドー
ル（９ａ） ＮＭＰ（２００ｍｌ）中に1-(4- フルオロフェニル）-5- テトラゾール-5- イ
ル-1H-インドール（８ａ）（１９ｇ）を有する溶液に、カリウムt-ブトキシド（
８．５ｇ）を１０℃で慎重に添加し、２０分間ヨードメタン（２２ｇ）の滴加す
る。混合物を室温に達しさせ、更に２時間攪拌する。粗目的化合物を上記の通常
の処理にしたがって後処理する。溶離剤としてジクロロメタンを用いてシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフィーによって精製を行う。収量１５ｇ、ｍｐ１３１
−１３３℃。
ル（９ａ） ＮＭＰ（２００ｍｌ）中に1-(4- フルオロフェニル）-5- テトラゾール-5- イ
ル-1H-インドール（８ａ）（１９ｇ）を有する溶液に、カリウムt-ブトキシド（
８．５ｇ）を１０℃で慎重に添加し、２０分間ヨードメタン（２２ｇ）の滴加す
る。混合物を室温に達しさせ、更に２時間攪拌する。粗目的化合物を上記の通常
の処理にしたがって後処理する。溶離剤としてジクロロメタンを用いてシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフィーによって精製を行う。収量１５ｇ、ｍｐ１３１
−１３３℃。
【００９６】 相応して、下記誘導体を製造する： 5-（2-エチルテトラゾール-5- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-インドール
（９ｂ）（油状物）：
（９ｂ）（油状物）：
【００９７】
【外４】
【００９８】 例１０ 1-(4- フルオロフェニル）-5- ヒドロキシメチル-1H-インドール（１０ａ） ９０％エタノール水溶液（５００ｍｌ）中に5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル
）-1H-インドール（４３．２ｇ）（Ｐｅｒｒｅｇａａｒｄ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．１９９２（３５）、１０９２−１１０１に記載されているように製造）及
び水酸化カリウム（４３．１ｇ）を有する溶液を５日間還流煮沸する。溶剤を減
圧で蒸発させ、水（３００ｍｌ）を添加する。生じたスラリーを濃塩酸で酸性に
する。沈殿した1-(4- フルオロフェニル）-1H-インドール-5- カルボン酸（３３
．５ｇ）を濾過によって集め、減圧で乾燥し、更に精製することなく使用する。
）-1H-インドール（４３．２ｇ）（Ｐｅｒｒｅｇａａｒｄ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．１９９２（３５）、１０９２−１１０１に記載されているように製造）及
び水酸化カリウム（４３．１ｇ）を有する溶液を５日間還流煮沸する。溶剤を減
圧で蒸発させ、水（３００ｍｌ）を添加する。生じたスラリーを濃塩酸で酸性に
する。沈殿した1-(4- フルオロフェニル）-1H-インドール-5- カルボン酸（３３
．５ｇ）を濾過によって集め、減圧で乾燥し、更に精製することなく使用する。
【００９９】
【外５】
【０１００】 テトラヒドロフラン（７００ｍｌ）中に粗1-(4- フルオロフェニル）-1H-イン
ドール-5- カルボン酸を有する溶液をテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中に水
素化リチウムアルミニウム（９．８ｇ）の混合物に慎重に０℃で添加する。生じ
た混合物を２時間還流下に煮沸する。０℃に冷却した後、水（１０ｍｌ）、１４
％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加する。セライ
トを用いて濾過し、溶剤を蒸発させて、結晶性目的化合物１０ａ（２７ｇ）が得
られる。：
ドール-5- カルボン酸を有する溶液をテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中に水
素化リチウムアルミニウム（９．８ｇ）の混合物に慎重に０℃で添加する。生じ
た混合物を２時間還流下に煮沸する。０℃に冷却した後、水（１０ｍｌ）、１４
％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加する。セライ
トを用いて濾過し、溶剤を蒸発させて、結晶性目的化合物１０ａ（２７ｇ）が得
られる。：
【０１０１】
【外６】
【０１０２】 例１１ 1-(4- フルオロフェニル）-5-(2-メチルテトラゾール-5- イルメチル）-1H-イン
ドール（１１ａ）及び1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチルテトラゾール-5-
イルメチル）-1H-インドール（１１ｂ） 1-(4- フルオロフェニル）-5- ヒドロキシメチル-1H-インドール（１０ａ）（
２１．５ｇ）及びジクロロメタン中のトリエチルアミン（２１．５ｍｌ）を有す
る溶液に、ジクロロメタン中にメタンスルホニルクロライド（１５．３ｇ）を有
する溶液を０−５℃で添加する。２時間、０−５℃で攪拌した後、水（６００ｍ
ｌ）を添加し、相を分離し、水相をジクロロメタン（５００ｍｌ）で抽出する。
一緒にされた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、溶剤を蒸発させて、5-クロロメチ
ル-1-(4-フルオロフェニル）-1H-インドールを油状物（２７．５ｇ）として得ら
れる。ジメチルスルホキシド中に粗クロロメチル誘導体を有する溶液を、ジメチ
ルスルホキシド中にシアン化ナトリウムを有する溶液に８０℃で添加する。反応
混合物を８０℃でさらに４０分間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、水（
９００ｍｌ）を添加する。生じた混合物をジエチルエーテル（２×１．５Ｌ）で
抽出し、一緒にされた有機相をブライン（２×１．５Ｌ）で洗浄する。一緒にさ
れた有機相を乾燥し( Ｎａ2 ＳＯ4 ）、溶剤を蒸発させ、シリカゲル上でカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：３）によって精製して、油状物
として純粋な5-シアノメチル-1-(4-フルオロフェニル）-1H-インドール（８．２
ｇ）が得られる：
ドール（１１ａ）及び1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチルテトラゾール-5-
イルメチル）-1H-インドール（１１ｂ） 1-(4- フルオロフェニル）-5- ヒドロキシメチル-1H-インドール（１０ａ）（
２１．５ｇ）及びジクロロメタン中のトリエチルアミン（２１．５ｍｌ）を有す
る溶液に、ジクロロメタン中にメタンスルホニルクロライド（１５．３ｇ）を有
する溶液を０−５℃で添加する。２時間、０−５℃で攪拌した後、水（６００ｍ
ｌ）を添加し、相を分離し、水相をジクロロメタン（５００ｍｌ）で抽出する。
一緒にされた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、溶剤を蒸発させて、5-クロロメチ
ル-1-(4-フルオロフェニル）-1H-インドールを油状物（２７．５ｇ）として得ら
れる。ジメチルスルホキシド中に粗クロロメチル誘導体を有する溶液を、ジメチ
ルスルホキシド中にシアン化ナトリウムを有する溶液に８０℃で添加する。反応
混合物を８０℃でさらに４０分間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、水（
９００ｍｌ）を添加する。生じた混合物をジエチルエーテル（２×１．５Ｌ）で
抽出し、一緒にされた有機相をブライン（２×１．５Ｌ）で洗浄する。一緒にさ
れた有機相を乾燥し( Ｎａ2 ＳＯ4 ）、溶剤を蒸発させ、シリカゲル上でカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：３）によって精製して、油状物
として純粋な5-シアノメチル-1-(4-フルオロフェニル）-1H-インドール（８．２
ｇ）が得られる：
【０１０３】
【外７】
【０１０４】 1,2- ジメトキシエタン中にシアノメチル化合物、アジ化ナトリウム及びトリ
エチルアミン塩酸塩を有する溶液を２日間還流煮沸する。室温に冷却後、反応混
合物を濾過し、揮発性溶剤を減圧で蒸発させる。水（１００ｍｌ）及び氷酢酸（
１５ｍｌ）を添加し、生じた混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出する
。一緒にされた有機相を水（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し
、ついで乾燥する( Ｎａ2 ＳＯ4 ）。減圧で溶剤を蒸発させて、少量の残留酢酸
を含有する油状物として1-(4- フルオロフェニル）-5-(テトラゾール-5- イルメ
チル）-1H-インドール（１４ｇ）が得られる。ＮＭＰ（２００ｍｌ）中に粗テト
ラゾールを有する溶液を氷冷し、カリウムt-ブトキシド（６．４ｇ）を２０分か
けて１０〜２０℃で慎重に添加する。添加が完了した時に、反応混合物を０℃に
冷却し、ヨードメタン（７ｍｌ）を添加する。２時間室温で攪拌した後、水（２
００ｍｌ）を添加し、生じた混合物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出する
。一緒にされた有機相を水（２×２００ｍｌ）及びブライン（２×２５０ｍｌ）
で洗浄し、乾燥し( Ｎａ2 ＳＯ4 ）、揮発性溶剤を減圧で蒸発させる。1-及び2-
メチル- 置換されたテトラゾールの生じた混合物をシリカゲル上でカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：２）によって分離する。最も速く溶離
するフラクションを減圧で蒸発させて、油状物として純粋な1-(4- フルオロフェ
ニル）-5-(2-メチルテトラゾール-5- イルメチル）-1H-インドール（１１ａ）（
３．７ｇ）が得られる：
エチルアミン塩酸塩を有する溶液を２日間還流煮沸する。室温に冷却後、反応混
合物を濾過し、揮発性溶剤を減圧で蒸発させる。水（１００ｍｌ）及び氷酢酸（
１５ｍｌ）を添加し、生じた混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出する
。一緒にされた有機相を水（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し
、ついで乾燥する( Ｎａ2 ＳＯ4 ）。減圧で溶剤を蒸発させて、少量の残留酢酸
を含有する油状物として1-(4- フルオロフェニル）-5-(テトラゾール-5- イルメ
チル）-1H-インドール（１４ｇ）が得られる。ＮＭＰ（２００ｍｌ）中に粗テト
ラゾールを有する溶液を氷冷し、カリウムt-ブトキシド（６．４ｇ）を２０分か
けて１０〜２０℃で慎重に添加する。添加が完了した時に、反応混合物を０℃に
冷却し、ヨードメタン（７ｍｌ）を添加する。２時間室温で攪拌した後、水（２
００ｍｌ）を添加し、生じた混合物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出する
。一緒にされた有機相を水（２×２００ｍｌ）及びブライン（２×２５０ｍｌ）
で洗浄し、乾燥し( Ｎａ2 ＳＯ4 ）、揮発性溶剤を減圧で蒸発させる。1-及び2-
メチル- 置換されたテトラゾールの生じた混合物をシリカゲル上でカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：２）によって分離する。最も速く溶離
するフラクションを減圧で蒸発させて、油状物として純粋な1-(4- フルオロフェ
ニル）-5-(2-メチルテトラゾール-5- イルメチル）-1H-インドール（１１ａ）（
３．７ｇ）が得られる：
【０１０５】
【外８】
【０１０６】 最も遅いフラクションを減圧で蒸発させて、油状物として純粋な1-(4- フルオ
ロフェニル）-5-(1-メチルテトラゾール-5- イルメチル）-1H-インドール（１１
ｂ）（１．５ｇ）が得られる：
ロフェニル）-5-(1-メチルテトラゾール-5- イルメチル）-1H-インドール（１１
ｂ）（１．５ｇ）が得られる：
【０１０７】
【外９】
【０１０８】 例１２ 3-(1-t- ブトキシカルボニル-4- ピペリジル)-5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル
）-1H-インドール（１２ａ） ジクロロメタン（６００ｍｌ）中に5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル）-3-(4-
ピペリジル)-1H- インドール（７０ｇ）（Ｐｅｒｒｅｇａａｒｄ等、Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．１９９２（３５）、１０９２−１１０１に記載されているように製
造）及びトリエチルアミン（５０ｍｌ）を有する溶液に、ジクロロメタン（６０
０ｍｌ）中にジ-t- ブチルジカルボナート（４５ｇ）を有する溶液（２００ｍｌ
）を２５℃で３０分間滴加する。もう何時間か攪拌した後、水（１０００ｍｌ）
を添加し、ついで有機相を上記の通常の処理にしたがって後処理して、粘性油状
物として目的化合物１２ａ６４ｇが得られる。これは更に精製することなく使用
される。
）-1H-インドール（１２ａ） ジクロロメタン（６００ｍｌ）中に5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル）-3-(4-
ピペリジル)-1H- インドール（７０ｇ）（Ｐｅｒｒｅｇａａｒｄ等、Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．１９９２（３５）、１０９２−１１０１に記載されているように製
造）及びトリエチルアミン（５０ｍｌ）を有する溶液に、ジクロロメタン（６０
０ｍｌ）中にジ-t- ブチルジカルボナート（４５ｇ）を有する溶液（２００ｍｌ
）を２５℃で３０分間滴加する。もう何時間か攪拌した後、水（１０００ｍｌ）
を添加し、ついで有機相を上記の通常の処理にしたがって後処理して、粘性油状
物として目的化合物１２ａ６４ｇが得られる。これは更に精製することなく使用
される。
【０１０９】 例１３ 3-(1-t- ブトキシカルボニル-4- ピペリジニル)-1-(4- フルオロフェニル）-5-
（2-メチルテトラゾール-5- イル)-1H- インドール（１３ａ） 例８の処理にしたがって、シアノ誘導体１２ａを対応する5-[1-(4-フルオロフ
ェニル）-3-(1-t-ブトキシカルボニル-4- ピペリジニル)-5-（5-テトラゾリル）
-1H-インドールに変え、これを例９の処理にしたがってメチル化して目的化合物
１３ａが得られる。
（2-メチルテトラゾール-5- イル)-1H- インドール（１３ａ） 例８の処理にしたがって、シアノ誘導体１２ａを対応する5-[1-(4-フルオロフ
ェニル）-3-(1-t-ブトキシカルボニル-4- ピペリジニル)-5-（5-テトラゾリル）
-1H-インドールに変え、これを例９の処理にしたがってメチル化して目的化合物
１３ａが得られる。
【０１１０】 例１４ １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5- （2-メチルテトラゾール-5- イル)-1H
- インドール-3- イル] ピペリジン-1- イル] エチル]-2-イミダゾリジノン塩酸
塩（１４ａ） 化合物１３ａ（２．０ｇ）をトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）に溶解し、この溶
液を１５分間攪拌する。トリフルオロ酢酸を減圧で蒸発させ、さらに過剰の酸を
ＭＩＢＫで２回蒸発させて除去（flush off)する。残存する粘性油状物をＭＩＢ
Ｋ（２５ｍｌ）に溶解し、1-（2-クロロエチル）イミダゾリジン-2- オン（０．
９ｇ) 、炭酸カリウム（１．５ｇ）及びヨウ化カリウム（０．２ｇ）を添加する
。混合物を６時間還流する。無機塩を濾過し、ＭＩＢＫを蒸発させる。純粋な目
的化合物１４ａをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、エタ
ノール及びトリエチルアミンの８０：２０：４の混合物で溶離）によって単離す
る。収量１．６ｇ、ｍｐ１７９−１８０℃。
- インドール-3- イル] ピペリジン-1- イル] エチル]-2-イミダゾリジノン塩酸
塩（１４ａ） 化合物１３ａ（２．０ｇ）をトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）に溶解し、この溶
液を１５分間攪拌する。トリフルオロ酢酸を減圧で蒸発させ、さらに過剰の酸を
ＭＩＢＫで２回蒸発させて除去（flush off)する。残存する粘性油状物をＭＩＢ
Ｋ（２５ｍｌ）に溶解し、1-（2-クロロエチル）イミダゾリジン-2- オン（０．
９ｇ) 、炭酸カリウム（１．５ｇ）及びヨウ化カリウム（０．２ｇ）を添加する
。混合物を６時間還流する。無機塩を濾過し、ＭＩＢＫを蒸発させる。純粋な目
的化合物１４ａをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、エタ
ノール及びトリエチルアミンの８０：２０：４の混合物で溶離）によって単離す
る。収量１．６ｇ、ｍｐ１７９−１８０℃。
【０１１１】
【外１０】
【０１１２】 例１５ 3-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(2-メチルテトラゾール-5- イル)-1H- イン
ドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] プロピオニトリル（
１５ａ） ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に1-(4- フルオロフェニル）-5-(2-メチルテ
トラゾリル）-3- （1,2,3,6-テトラヒドロ-4- ピリジニル)-1H- インドール（２
１ａ）（１０２ｇ）を有する溶液に、アクリロニトリル（７．５ｇ）を添加する
。混合物を１６時間室温で攪拌する。溶剤の蒸発後、粗目的化合物１５ａが粘性
油状物として残存する。これは更に精製することなく使用される。収量１２ｇ。
ドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] プロピオニトリル（
１５ａ） ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に1-(4- フルオロフェニル）-5-(2-メチルテ
トラゾリル）-3- （1,2,3,6-テトラヒドロ-4- ピリジニル)-1H- インドール（２
１ａ）（１０２ｇ）を有する溶液に、アクリロニトリル（７．５ｇ）を添加する
。混合物を１６時間室温で攪拌する。溶剤の蒸発後、粗目的化合物１５ａが粘性
油状物として残存する。これは更に精製することなく使用される。収量１２ｇ。
【０１１３】 例１６ １-(4-フルオロフェニル）-5- （2-メチルテトラゾール-5- イル)-3-[1-[2-( テ
トラゾール-5- イル) エチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イル]-1H- イ
ンドール（１６ａ） ＤＭＥ（２５ｍｌ）中に3-[4-[5-(2- メチルテトラゾール-5- イル)-1-(4- フ
ルオロフェニル）-1H-インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-
イル] プロピオニトリル１５ａ（３．５ｇ）、アジ化ナトリウム（２．５ｇ）及
びトリエチルアミン塩酸塩（４．５ｇ）を有する混合物を１６時間還流煮沸する
。溶剤を蒸発させ、水（２５ｍｌ）及び酢酸エチル（１〜２ｍｌ）を添加し、０
．５時間攪拌した後、沈殿した目的化合物１６ａを濾過して、乾燥する。収量３
．２ｇ、ｍｐ１３１−１３２℃。
トラゾール-5- イル) エチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イル]-1H- イ
ンドール（１６ａ） ＤＭＥ（２５ｍｌ）中に3-[4-[5-(2- メチルテトラゾール-5- イル)-1-(4- フ
ルオロフェニル）-1H-インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-
イル] プロピオニトリル１５ａ（３．５ｇ）、アジ化ナトリウム（２．５ｇ）及
びトリエチルアミン塩酸塩（４．５ｇ）を有する混合物を１６時間還流煮沸する
。溶剤を蒸発させ、水（２５ｍｌ）及び酢酸エチル（１〜２ｍｌ）を添加し、０
．５時間攪拌した後、沈殿した目的化合物１６ａを濾過して、乾燥する。収量３
．２ｇ、ｍｐ１３１−１３２℃。
【０１１４】 例１７ 1-(4- フルオロフェニル）-5- （2-メチルテトラゾール-5- イル)-3-[1-[2-(1-
メチルテトラゾール-5- イル) エチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イル
]-1H- インドール（１７ａ）及び1-(4- フルオロフェニル）-5- （2-メチルテト
ラゾール-5- イル)-3-[1-[2-(1- メチルテトラゾール-5- イル) エチル]-1,2,3,
6-テトラヒドロピリジン-4- イル]-1H- インドールフマル酸塩（１７ｂ） ＮＭＰ（３０ｍｌ）中に１-(4-フルオロフェニル）-5- （2-メチルテトラゾー
ル-5- イル)-3-[1-[2-( テトラゾール-5- イル) エチル]-1,2,3,6-テトラヒドロ
ピリジン-4- イル]-1H- インドール（１６ａ）（３．８ｇ）を有する溶液（１０
℃）に、カリウムt-ブトキシド（１．４ｇ）を添加する。１５分の攪拌後に、ヨ
ードメタン（１．８ｇ）をまだ１０℃で添加する。混合物を１．５時間の間に室
温に達しさせる。水（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、有
機相を上記の通常の処理にしたがって後処理する。1-及び2-メチル化テトラゾー
ルの粗混合物を精製し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、エタノール及
びトリエチルアミンの９０：１０：４の混合物で溶離）によって分離する。
メチルテトラゾール-5- イル) エチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イル
]-1H- インドール（１７ａ）及び1-(4- フルオロフェニル）-5- （2-メチルテト
ラゾール-5- イル)-3-[1-[2-(1- メチルテトラゾール-5- イル) エチル]-1,2,3,
6-テトラヒドロピリジン-4- イル]-1H- インドールフマル酸塩（１７ｂ） ＮＭＰ（３０ｍｌ）中に１-(4-フルオロフェニル）-5- （2-メチルテトラゾー
ル-5- イル)-3-[1-[2-( テトラゾール-5- イル) エチル]-1,2,3,6-テトラヒドロ
ピリジン-4- イル]-1H- インドール（１６ａ）（３．８ｇ）を有する溶液（１０
℃）に、カリウムt-ブトキシド（１．４ｇ）を添加する。１５分の攪拌後に、ヨ
ードメタン（１．８ｇ）をまだ１０℃で添加する。混合物を１．５時間の間に室
温に達しさせる。水（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、有
機相を上記の通常の処理にしたがって後処理する。1-及び2-メチル化テトラゾー
ルの粗混合物を精製し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、エタノール及
びトリエチルアミンの９０：１０：４の混合物で溶離）によって分離する。
【０１１５】 1-(4- フルオロフェニル）-5- （2-メチルテトラゾール-5- イル)-3-[1-[2-(1
- メチルテトラゾール-5- イル) エチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イ
ル]-1H- インドール（１７ａ）の収量１．２ｇ。Ｍｐ１５１−１５２℃（酢酸エ
チルから結晶化）。
- メチルテトラゾール-5- イル) エチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イ
ル]-1H- インドール（１７ａ）の収量１．２ｇ。Ｍｐ１５１−１５２℃（酢酸エ
チルから結晶化）。
【０１１６】
【外１１】
【０１１７】 1-(4-フルオロフェニル）-5- （2-メチルテトラゾール-5- イル)-3-[1-[2-(1
- メチルテトラゾール-5- イル) エチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イ
ル]-1H- インドールフマル酸塩（１７ｂ）の収量０．９ｇ。Ｍｐ１７１−１７３
℃（エタノール）。
- メチルテトラゾール-5- イル) エチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イ
ル]-1H- インドールフマル酸塩（１７ｂ）の収量０．９ｇ。Ｍｐ１７１−１７３
℃（エタノール）。
【０１１８】
【外１２】
【０１１９】 例１８ 5-エチニル-1-(4-フルオロフェニル）-1H-インドール（１８ａ） 5-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル）-1H-インドール（４０ｇ）（Ｐｅｒｒｅｇ
ａａｒｄ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２（３５）、１０９２−１１０１に
記載されているように製造）、（トリメチルシリル）アセチレン（２１．４ｇ）
、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２．９ｇ
）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．３ｇ）、トリエチルアミン（４０ｍｌ）及びアセトニ
トリル（１５０ｍｌ）を有する混合物を８時間還流煮沸する。室温に冷却後、水
を添加し、生じた混合物を酢酸エチル（４×３００ｍｌ）で抽出する。一緒にさ
れた有機相をブライン（２×８００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し( Ｎａ2 ＳＯ4 ）、
溶剤を減圧で蒸発させる。メタノール（５００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）の混
合物中に残存する油状物及び水酸化カリウム（１２．１ｇ）を有する溶液を３時
間還流煮沸する。揮発性溶剤を減圧で蒸発させ、水（２００ｍｌ）及び酢酸エチ
ル（１０００ｍｌ）の混合物を添加する。相を分離し、水相を酢酸エチル（２５
０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し( Ｎａ2 ＳＯ4 ）、揮発性溶
剤を減圧で蒸発させる。残存する油状物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン／ヘプタン１：６）によって精製して、結晶性の純粋な目
的化合物１８ａ（１１．４ｇ）が得られる：ｍｐ９９−１００℃；
ａａｒｄ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２（３５）、１０９２−１１０１に
記載されているように製造）、（トリメチルシリル）アセチレン（２１．４ｇ）
、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２．９ｇ
）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．３ｇ）、トリエチルアミン（４０ｍｌ）及びアセトニ
トリル（１５０ｍｌ）を有する混合物を８時間還流煮沸する。室温に冷却後、水
を添加し、生じた混合物を酢酸エチル（４×３００ｍｌ）で抽出する。一緒にさ
れた有機相をブライン（２×８００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し( Ｎａ2 ＳＯ4 ）、
溶剤を減圧で蒸発させる。メタノール（５００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）の混
合物中に残存する油状物及び水酸化カリウム（１２．１ｇ）を有する溶液を３時
間還流煮沸する。揮発性溶剤を減圧で蒸発させ、水（２００ｍｌ）及び酢酸エチ
ル（１０００ｍｌ）の混合物を添加する。相を分離し、水相を酢酸エチル（２５
０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し( Ｎａ2 ＳＯ4 ）、揮発性溶
剤を減圧で蒸発させる。残存する油状物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン／ヘプタン１：６）によって精製して、結晶性の純粋な目
的化合物１８ａ（１１．４ｇ）が得られる：ｍｐ９９−１００℃；
【０１２０】
【外１３】
【０１２１】 例１９ 1-(4- フルオロフェニル）-5- トリアゾール-4- イル-1H-インドール（１９ａ） 5-エチニル-1-(4-フルオロフェニル）-1H-インドール（９．６ｇ）及びニート
（neat) アジドトリメチルシラン（２１．７ｇ）の混合物を２４時間１７０℃で
密封された管中で加熱する。反応混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（１５
０ｍｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混合物を添加する。２時間室温で攪拌
後、混合物を濃塩酸で酸性化する。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２
００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し
、乾燥し( Ｎａ2 ＳＯ4 ）、揮発性溶剤を減圧で蒸発させ、油状物として純粋な
目的化合物１９ａ（１１．８ｇ）が得られる：
（neat) アジドトリメチルシラン（２１．７ｇ）の混合物を２４時間１７０℃で
密封された管中で加熱する。反応混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（１５
０ｍｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混合物を添加する。２時間室温で攪拌
後、混合物を濃塩酸で酸性化する。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２
００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し
、乾燥し( Ｎａ2 ＳＯ4 ）、揮発性溶剤を減圧で蒸発させ、油状物として純粋な
目的化合物１９ａ（１１．８ｇ）が得られる：
【０１２２】
【外１４】
【０１２３】 例２０ 1-(4- フルオロフェニル）-5-(2-メチルトリアゾール-4- イル)-1H- インドール
（２０ａ）及び1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチルトリアゾール-4- イル)-
1H- インドール（２０ｂ） 1-(4- フルオロフェニル）-5- トリアゾール-4- イル-1H-インドール（６．０
ｇ）、ヨードメタン（６．７ｍｌ）、炭酸カリウム及びアセトン（１００ｍｌ）
を有する混合物を１８時間弱い還流下で煮沸する。反応混合物を濾過し、揮発性
溶剤を減圧で蒸発させる。1-メチル- 及び2-メチル- 置換されたトリアゾールの
混合物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：
１）によって分離する。最も速く溶離するフラクションを減圧で蒸発させて、油
状物として純粋な1-(4- フルオロフェニル）-5-(2-メチルトリアゾール-4- イル
)-1H- インドール（２０ａ）（２．１ｇ）が得られる：
（２０ａ）及び1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチルトリアゾール-4- イル)-
1H- インドール（２０ｂ） 1-(4- フルオロフェニル）-5- トリアゾール-4- イル-1H-インドール（６．０
ｇ）、ヨードメタン（６．７ｍｌ）、炭酸カリウム及びアセトン（１００ｍｌ）
を有する混合物を１８時間弱い還流下で煮沸する。反応混合物を濾過し、揮発性
溶剤を減圧で蒸発させる。1-メチル- 及び2-メチル- 置換されたトリアゾールの
混合物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：
１）によって分離する。最も速く溶離するフラクションを減圧で蒸発させて、油
状物として純粋な1-(4- フルオロフェニル）-5-(2-メチルトリアゾール-4- イル
)-1H- インドール（２０ａ）（２．１ｇ）が得られる：
【０１２４】
【外１５】
【０１２５】 最も遅く溶離するフラクションを減圧で蒸発させて、油状物として純粋な1-(4-
フルオロフェニル）-5-(1-メチルトリアゾール-4- イル)-1H- インドール（２０
ｂ）（０．８ｇ）が得られる：
フルオロフェニル）-5-(1-メチルトリアゾール-4- イル)-1H- インドール（２０
ｂ）（０．８ｇ）が得られる：
【０１２６】
【外１６】
【０１２７】 相応して、下記化合物を製造する： 5-(1- エチルトリアゾール-4- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-インドール
（２０ｃ）：
（２０ｃ）：
【０１２８】
【外１７】
【０１２９】 5-(2- エチルトリアゾール-4- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-インドール
（２０ｄ）（油状物）：
（２０ｄ）（油状物）：
【０１３０】
【外１８】
【０１３１】 例２１ 1-(4- フルオロフェニル）-5-(2-メチル-5- テトラゾリル)-3-（1,2,3,6-テトラ
ヒドロ-4- ピリジニル）-1H-インドール（２１ａ） ピペリジン-4- オン、塩酸塩、水和物（４５ｇ）、氷酢酸（２５０ｍｌ）及び
トリフルオロ酢酸（２５０ｍｌ）の混合物を還流下に煮沸する。３０分間、5-(2
- メチル- テトラゾール-5- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-インドール（
９ａ）（１５ｇ）を少しづつ一度に添加する。混合物を更に１．５時間還流煮沸
する。冷却後、溶剤を蒸発させる。ジエチルエーテルを残存する半固体に添加し
、生じた結晶性目的化合物を濾過し乾燥する。収量１５ｇ、ｍｐ１４２−１４５
℃。
ヒドロ-4- ピリジニル）-1H-インドール（２１ａ） ピペリジン-4- オン、塩酸塩、水和物（４５ｇ）、氷酢酸（２５０ｍｌ）及び
トリフルオロ酢酸（２５０ｍｌ）の混合物を還流下に煮沸する。３０分間、5-(2
- メチル- テトラゾール-5- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-インドール（
９ａ）（１５ｇ）を少しづつ一度に添加する。混合物を更に１．５時間還流煮沸
する。冷却後、溶剤を蒸発させる。ジエチルエーテルを残存する半固体に添加し
、生じた結晶性目的化合物を濾過し乾燥する。収量１５ｇ、ｍｐ１４２−１４５
℃。
【０１３２】 相応して、下記の誘導体を下記の処理を伴って製造する。揮発性溶剤の蒸発後
、水を添加する。水相を濃水酸化ナトリウムの添加によってアルカリにし、つい
で酢酸エチルで抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し( Ｎａ2 ＳＯ4 ）、溶剤
を減圧で蒸発させる。生成物を適当な溶剤からできる限り結晶化する。 5-[1-(4-フルオロフェニル）-3-(1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジン-4-
イル）-5-(2-メチルテトラゾール-5- イル)-1H- インドール（２１ｂ）：ｍｐ１
４２−１４４℃（エタノール）；
、水を添加する。水相を濃水酸化ナトリウムの添加によってアルカリにし、つい
で酢酸エチルで抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し( Ｎａ2 ＳＯ4 ）、溶剤
を減圧で蒸発させる。生成物を適当な溶剤からできる限り結晶化する。 5-[1-(4-フルオロフェニル）-3-(1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジン-4-
イル）-5-(2-メチルテトラゾール-5- イル)-1H- インドール（２１ｂ）：ｍｐ１
４２−１４４℃（エタノール）；
【０１３３】
【外１９】
【０１３４】 5-[1-(4-フルオロフェニル）-5-(1-メチルテトラゾール-5- イル)-3-(1,2,3,6-
テトラヒドロピリジン-4- イル）-1H-インドール（２１ｃ）（油状物）：
テトラヒドロピリジン-4- イル）-1H-インドール（２１ｃ）（油状物）：
【０１３５】
【外２０】
【０１３６】 5-[5-(2-エチルテトラゾール-5- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-3-(1,2,3,6-
テトラヒドロピリジン-4- イル）-1H-インドール（２１ｉ）（油状物）：
テトラヒドロピリジン-4- イル）-1H-インドール（２１ｉ）（油状物）：
【０１３７】
【外２１】
【０１３８】 1-(4- フルオロフェニル）-5-[(1- メチルテトラゾール-5- イル) メチル］-3-(
1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イル）-1H-インドール（２１ｄ）（油状物）
：
1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イル）-1H-インドール（２１ｄ）（油状物）
：
【０１３９】
【外２２】
【０１４０】 1-(4- フルオロフェニル）-5-[(2- メチルテトラゾール-5- イル) メチル］-3-(
1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イル）-1H-インドール（２１ｄ）（油状物）
：
1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イル）-1H-インドール（２１ｄ）（油状物）
：
【０１４１】
【外２３】
【０１４２】 1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチルトリアゾール-4- イル)-3-(1,2,3,6- テ
トラヒドロピリジン-4- イル）-1H-インドール（２１ｆ）（油状物）：
トラヒドロピリジン-4- イル）-1H-インドール（２１ｆ）（油状物）：
【０１４３】
【外２４】
【０１４４】 1-(4- フルオロフェニル）-5-(2-メチルトリアゾール-4- イル)-3-(1,2,3,6- テ
トラヒドロピリジン-4- イル）-1H-インドール（２１ｇ）（油状物）：
トラヒドロピリジン-4- イル）-1H-インドール（２１ｇ）（油状物）：
【０１４５】
【外２５】
【０１４６】 5-(2- エチルトリアゾール-4- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-3-(1,2,3,6-テ
トラヒドロピリジン-4- イル）-1H-インドール（２１ｈ）（油状物）：
トラヒドロピリジン-4- イル）-1H-インドール（２１ｈ）（油状物）：
【０１４７】
【外２６】
【０１４８】 例２２ １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(2-メチルテトラゾール-5- イル)-1H-
インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン（２２ａ） ＭＩＢＫ（８０ｍｌ）中に1-(4- フルオロフェニル）-5-(2-メチル-5- テトラ
ゾリル)-3-（1,2,3,6-テトラヒドロ-4- ピリジニル）-1H-インドール（２１ａ）
（４ｇ）、1-(2- クロロエチル）イミダゾリジン-2- オン（１．８ｇ）、炭酸カ
リウム（２．１ｇ）及びヨウ化カリウム（０．５ｇ）を有する混合物を２０時間
還流煮沸する。冷却後、無機塩を濾過し、溶剤を減圧で蒸発させる。目的化合物
を酢酸エチルから結晶化する。収量３．０ｇ．
インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン（２２ａ） ＭＩＢＫ（８０ｍｌ）中に1-(4- フルオロフェニル）-5-(2-メチル-5- テトラ
ゾリル)-3-（1,2,3,6-テトラヒドロ-4- ピリジニル）-1H-インドール（２１ａ）
（４ｇ）、1-(2- クロロエチル）イミダゾリジン-2- オン（１．８ｇ）、炭酸カ
リウム（２．１ｇ）及びヨウ化カリウム（０．５ｇ）を有する混合物を２０時間
還流煮沸する。冷却後、無機塩を濾過し、溶剤を減圧で蒸発させる。目的化合物
を酢酸エチルから結晶化する。収量３．０ｇ．
【０１４９】
【外２７】
【０１５０】 相応して、下記の誘導体を製造する： 1-[2-[4-[1-(4-フルオロフェニル）-5-(1-メチルテトラゾール-5- イル)-1H- イ
ンドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミダ
ゾリジノン( ２２ｂ）：Ｍｐ１９８−２００℃（アセトン）。
ンドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミダ
ゾリジノン( ２２ｂ）：Ｍｐ１９８−２００℃（アセトン）。
【０１５１】
【外２８】
【０１５２】 １-[2-[4-[5-(2- エチルテトラゾール-5- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-
インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン（２２ｃ）：Ｍｐ１７９−１８１℃（ジエチルエーテル）。
インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン（２２ｃ）：Ｍｐ１７９−１８１℃（ジエチルエーテル）。
【０１５３】
【外２９】
【０１５４】 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-[(1- メチルテトラゾール-5- イル) メ
チル]-1H- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチ
ル]-2-イミダゾリジノン（２２ｄ）：Ｍｐ１７４−１７６℃（エタノール）。
チル]-1H- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチ
ル]-2-イミダゾリジノン（２２ｄ）：Ｍｐ１７４−１７６℃（エタノール）。
【０１５５】
【外３０】
【０１５６】 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-[(2- メチルテトラゾール-5- イル) メ
チル]-1H- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチ
ル]-2-イミダゾリジノン（２２ｅ）：Ｍｐ１２９−１３１℃（エタノール）。
チル]-1H- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチ
ル]-2-イミダゾリジノン（２２ｅ）：Ｍｐ１２９−１３１℃（エタノール）。
【０１５７】
【外３１】
【０１５８】 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチルトリアゾール-5- イル)-1H-
インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン（２２ｆ）（油状物）：
インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン（２２ｆ）（油状物）：
【０１５９】
【外３２】
【０１６０】 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(2-メチルトリアゾール-5- イル)-1H-
インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン（２２ｇ）：Ｍｐ１７５−１７７℃（ジエチルエーテル）。
インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン（２２ｇ）：Ｍｐ１７５−１７７℃（ジエチルエーテル）。
【０１６１】
【外３３】
【０１６２】 １-[2-[4-[5-(1- エチルトリアゾール-4- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-
インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン（２２ｈ）（油状物）：
インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン（２２ｈ）（油状物）：
【０１６３】
【外３４】
【０１６４】 １-[2-[4-[5-(2- エチルトリアゾール-4- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-
インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン（２２ｉ）：Ｍｐ１４３−１４５℃（ジエチルエーテル）。
インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン（２２ｉ）：Ｍｐ１４３−１４５℃（ジエチルエーテル）。
【０１６５】
【外３５】
【０１６６】 例２３ 下記の誘導体を、例６において１-[2-[4-[5-(2- メチルテトラゾール-5- イル
)-1H- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（６
ａ）の製造について記載された方法にしたがって１-[2-[4-[5-(2- メチルテトラ
ゾール-5- イル)-1H- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-1- ピリジニ
ル] エチル]-2-イミダゾリジノン（４ａ）から製造する。 １-[2-[4-[5-(2- エチルテトラゾール-5- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-
インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン二塩酸塩（
２３ａ）：Ｍｐ１７２−１７４℃（ジエチルエーテル）。
)-1H- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（６
ａ）の製造について記載された方法にしたがって１-[2-[4-[5-(2- メチルテトラ
ゾール-5- イル)-1H- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-1- ピリジニ
ル] エチル]-2-イミダゾリジノン（４ａ）から製造する。 １-[2-[4-[5-(2- エチルテトラゾール-5- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-
インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン二塩酸塩（
２３ａ）：Ｍｐ１７２−１７４℃（ジエチルエーテル）。
【０１６７】
【外３６】
【０１６８】 1-(4- フルオロフェニル）-3- （1-メチル-4- ピペリジニル）-5-(2-メチルテト
ラゾール-5- イル)-1H- インドール（２３ｂ）：Ｍｐ１４８−１５０℃（アセト
ン）。
ラゾール-5- イル)-1H- インドール（２３ｂ）：Ｍｐ１４８−１５０℃（アセト
ン）。
【０１６９】
【外３７】
【０１７０】 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-[(1- メチルテトラゾール-5- イル) メ
チル]-1H- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン
２．５フマル酸塩（２３ｃ）：Ｍｐ１６９−１７１℃（エタノール）。
チル]-1H- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン
２．５フマル酸塩（２３ｃ）：Ｍｐ１６９−１７１℃（エタノール）。
【０１７１】
【外３８】
【０１７２】 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-[(2- メチルテトラゾール-5- イル) メ
チル]-1H- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン
２．２５フマル酸塩（２３ｄ）：Ｍｐ１７１−１７３℃（メタノール）。
チル]-1H- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン
２．２５フマル酸塩（２３ｄ）：Ｍｐ１７１−１７３℃（メタノール）。
【０１７３】
【外３９】
【０１７４】 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチルトリアゾール-5- イル)-1H-
インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｅ）
：Ｍｐ１１６−１１８℃（ジエチルエーテル）。
インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｅ）
：Ｍｐ１１６−１１８℃（ジエチルエーテル）。
【０１７５】
【外４０】
【０１７６】 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(2-メチルトリアゾール-5- イル)-1H-
インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｆ）
：Ｍｐ２０３−２０４℃（エタノール）。
インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｆ）
：Ｍｐ２０３−２０４℃（エタノール）。
【０１７７】
【外４１】
【０１７８】 １-[2-[4-[5-(1- エチルトリアゾール-4- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-
インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｇ）
：Ｍｐ１３２−１３４℃（エタノール）。
インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｇ）
：Ｍｐ１３２−１３４℃（エタノール）。
【０１７９】
【外４２】
【０１８０】 １-[2-[4-[5-(2- エチルトリアゾール-4- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-
インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｈ）
：Ｍｐ１７３−１７５℃（酢酸エチル）。
インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｈ）
：Ｍｐ１７３−１７５℃（酢酸エチル）。
【０１８１】
【外４３】
【０１８２】 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリミジン-2- イル)-1H- インドール
-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｉ）。 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリジン-2- イル)-1H- インドール-3
- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｊ）。 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリジン-3- イル)-1H- インドール-3
- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｋ）。 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリジン-4- イル)-1H- インドール-3
- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｌ）。 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3- イル)-1H
- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｍ
）。 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4- イル)-1H
- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｎ
）。 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5- イル)-1H
- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｏ
）。 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2- イル)-
1H- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３
ｐ）。 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-
イル)-1H- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン
（２３ｑ）。 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリミジン-5- イル)-1H- インドール
-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｒ）。
-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｉ）。 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリジン-2- イル)-1H- インドール-3
- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｊ）。 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリジン-3- イル)-1H- インドール-3
- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｋ）。 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリジン-4- イル)-1H- インドール-3
- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｌ）。 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3- イル)-1H
- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｍ
）。 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4- イル)-1H
- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｎ
）。 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5- イル)-1H
- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｏ
）。 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2- イル)-
1H- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３
ｐ）。 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-
イル)-1H- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン
（２３ｑ）。 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリミジン-5- イル)-1H- インドール
-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２３ｒ）。
【０１８３】 例２４ 1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリミジン-5- イル)-1H- インドール（２４ａ） ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の1-(4- フルオロフェニル）-5- ブロモ-1H-インドール
（５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中にｎ−ＢｕＬｉ（１．６
Ｍ、２６ｍｍｏｌ）を有する溶液に３分間−７８℃で添加する。この溶液をＺｎ
Ｃｌ2 （１．０ＭＴＨＦ溶液、３２ｍｍｏｌ）の添加前に−７８℃で４分間攪拌
し、更に−７８℃で３０分間攪拌する。2-ブロモピリミジン（５ｇ、３１ｍｍｏ
ｌ）、Pd(PPh3 ) 4 （３モル％、０．６ｇ）及びＤＭＦ（７５ｍｌ）を添加し、
溶液を８０℃に徐々に加熱し、この温度で４時間攪拌する。室温に冷却後、水を
添加し、溶液を酢酸エチルで抽出する。一緒にされた有機相を水及び飽和ＣａＣ
ｌ2 で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、溶剤を減圧で蒸発させる。粗生成物を分
取ＨＰＬＣ（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ヘプタン２０／１０／７０）によって精製する
。 収量：２．５ｇ、ＭＳｍ／ｚ（％）：２９０（ＭＨ+ 、３７）、Ｍｐ１８５−１
８７℃（トルエン）。
（５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中にｎ−ＢｕＬｉ（１．６
Ｍ、２６ｍｍｏｌ）を有する溶液に３分間−７８℃で添加する。この溶液をＺｎ
Ｃｌ2 （１．０ＭＴＨＦ溶液、３２ｍｍｏｌ）の添加前に−７８℃で４分間攪拌
し、更に−７８℃で３０分間攪拌する。2-ブロモピリミジン（５ｇ、３１ｍｍｏ
ｌ）、Pd(PPh3 ) 4 （３モル％、０．６ｇ）及びＤＭＦ（７５ｍｌ）を添加し、
溶液を８０℃に徐々に加熱し、この温度で４時間攪拌する。室温に冷却後、水を
添加し、溶液を酢酸エチルで抽出する。一緒にされた有機相を水及び飽和ＣａＣ
ｌ2 で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、溶剤を減圧で蒸発させる。粗生成物を分
取ＨＰＬＣ（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ヘプタン２０／１０／７０）によって精製する
。 収量：２．５ｇ、ＭＳｍ／ｚ（％）：２９０（ＭＨ+ 、３７）、Ｍｐ１８５−１
８７℃（トルエン）。
【０１８４】
【外４４】
【０１８５】 相応して、下記の誘導体を製造する。“toluene ”なる表現はトルエンを意味
する： 1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリジン-2- イル)-1H- インドール（２４ｂ）
する： 1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリジン-2- イル)-1H- インドール（２４ｂ）
【０１８６】
【外４５】
【０１８７】 1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリジン-3- イル)-1H- インドール（２４ｃ）
【０１８８】
【外４６】
【０１８９】 1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5- イル)-1H- インドー
ル（２４ｄ）
ル（２４ｄ）
【０１９０】
【外４７】
【０１９１】 1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4- イル)-1H- インドー
ル（２４ｅ）
ル（２４ｅ）
【０１９２】
【外４８】
【０１９３】 1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3- イル)-1H- インドー
ル（２４ｆ）
ル（２４ｆ）
【０１９４】
【外４９】
【０１９５】 1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2- イル)-1H- インド
ール（２４ｇ）
ール（２４ｇ）
【０１９６】
【外５０】
【０１９７】 1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3- イル)-1H-
インドール（２４ｈ）
インドール（２４ｈ）
【０１９８】
【外５１】
【０１９９】 1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリミジン-5- イル)-1H- インドール（２４ｉ）
【０２００】
【外５２】
【０２０１】 1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリジン-4- イル)-1H- インドール（２４ｊ） 例２５ 1-(4- フルオロフェニル）-5-(トリメチルスタニル)-1H- インドール（２５ａ） ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の1-(4- フルオロフェニル）-5- ブロモ-1H-インドール
（５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中にｎ−ＢｕＬｉ（１．６
Ｍ、２６ｍｍｏｌ）を有する溶液に３分間、−７８℃で添加する。ＴＨＦ（１０
ｍｌ）中の塩化トリメチルスタニル（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加する前に、
この溶液を−７８℃で４分間攪拌する。反応混合物を室温に温め、１時間攪拌す
る。溶剤の蒸発後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘ
プタン５／１００）によって精製する。収量：３．６ｇ。Ｍｐ６１−６３℃（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘプタン）。
（５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中にｎ−ＢｕＬｉ（１．６
Ｍ、２６ｍｍｏｌ）を有する溶液に３分間、−７８℃で添加する。ＴＨＦ（１０
ｍｌ）中の塩化トリメチルスタニル（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加する前に、
この溶液を−７８℃で４分間攪拌する。反応混合物を室温に温め、１時間攪拌す
る。溶剤の蒸発後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘ
プタン５／１００）によって精製する。収量：３．６ｇ。Ｍｐ６１−６３℃（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０２０２】
【外５３】
【０２０３】 例２６ 1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3- イル)-1H- インドー
ル（２６ａ） 1-(4- フルオロフェニル）-5-(トリメチルスタニル)-1H- インドール（１ｇ、
２．７ｍｍｏｌ）、Pd(PPh3 ) 4 （６２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び3-ヨード
-1- メチルピラゾール（０．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）
に溶解し、１００℃で２時間攪拌する。反応を水で急冷し、酢酸エチルで抽出す
る。一緒にされた有機相を飽和ＣａＣｌ2 で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、溶
剤を減圧で蒸発させる。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＴＨＦ／ヘプ
タン／ＭｅＯＨ２０／７０／１００）によって精製する。 収量４００ｍｇ。上述のような1 H-NMR 。
ル（２６ａ） 1-(4- フルオロフェニル）-5-(トリメチルスタニル)-1H- インドール（１ｇ、
２．７ｍｍｏｌ）、Pd(PPh3 ) 4 （６２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び3-ヨード
-1- メチルピラゾール（０．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）
に溶解し、１００℃で２時間攪拌する。反応を水で急冷し、酢酸エチルで抽出す
る。一緒にされた有機相を飽和ＣａＣｌ2 で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、溶
剤を減圧で蒸発させる。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＴＨＦ／ヘプ
タン／ＭｅＯＨ２０／７０／１００）によって精製する。 収量４００ｍｇ。上述のような1 H-NMR 。
【０２０４】 相応して下記の誘導体を製造する。 1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4- イル)-1H- インドー
ル（２６ｂ） 収量３６０ｍｇ。上述のような1 H-NMR 。
ル（２６ｂ） 収量３６０ｍｇ。上述のような1 H-NMR 。
【０２０５】 例２７ １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1,2,3-トリアゾール-4- イル)-1H- イ
ンドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミダ
ゾリジノン（２７ａ） １-[2-(1,5- ジオキサ-9- アザ- スピロ[5,5] ウンデカン-9- イル）- エチル
]-イミダゾリジン-2- オン（１７ｇ、６３ｍｍｏｌ）（合成化学者に明らかであ
る方法によって1,5-ジオキサ-9- アザ- スピロ[5,5] ウンデカンをアルキル化し
て製造）を酢酸（３０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）に溶解し、酢酸
（３０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）中に1-(4- フルオロフェニル）
-5-(1,2,3-トリアゾール-4- イル)-1H- インドール（５．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）
を有する還流する溶液に０．５時間添加する。更に５０分間還流した後、この溶
液を室温に冷却し、溶剤を減圧で蒸発させる。水を添加し、ｐＨをＮａＯＨを用
いて４−５に調整する。水相を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥す
る（ＭｇＳＯ4 ）。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ
ＯＨ／ＴＥＡ５０／４６／４）によって精製する。収量２．０ｇ
ンドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミダ
ゾリジノン（２７ａ） １-[2-(1,5- ジオキサ-9- アザ- スピロ[5,5] ウンデカン-9- イル）- エチル
]-イミダゾリジン-2- オン（１７ｇ、６３ｍｍｏｌ）（合成化学者に明らかであ
る方法によって1,5-ジオキサ-9- アザ- スピロ[5,5] ウンデカンをアルキル化し
て製造）を酢酸（３０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）に溶解し、酢酸
（３０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）中に1-(4- フルオロフェニル）
-5-(1,2,3-トリアゾール-4- イル)-1H- インドール（５．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）
を有する還流する溶液に０．５時間添加する。更に５０分間還流した後、この溶
液を室温に冷却し、溶剤を減圧で蒸発させる。水を添加し、ｐＨをＮａＯＨを用
いて４−５に調整する。水相を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥す
る（ＭｇＳＯ4 ）。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ
ＯＨ／ＴＥＡ５０／４６／４）によって精製する。収量２．０ｇ
【０２０６】
【外５４】
【０２０７】 １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリミジン-2- イル)-1H- インドール
-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミダゾリジノ
ン（２７b ） １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリジン-2- イル)-1H- インドール-3
- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミダゾリジノン
（２７ｃ） １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリジン-3- イル)-1H- インドール-3
- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミダゾリジノン
（２７ｄ） １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリジン-4- イル)-1H- インドール-3
- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミダゾリジノン
（２７e ） １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3- イル)-1H
- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イ
ミダゾリジノン（２７f ） １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4- イル)-1H
- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イ
ミダゾリジノン（２７g ） １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5- イル)-1H
- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イ
ミダゾリジノン（２７h ） １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2- イル)-
1H- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-
イミダゾリジノン（２７ｉ） １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1,2,4- トリアゾール-3- イ
ル)-1H- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル
]-2-イミダゾリジノン（２７j ） １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリミジン-5- イル)-1H- インドール
-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミダゾリジノ
ン（２７ｋ） 例２８ １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1,2,3-トリアゾール-4- イル)-1H- イ
ンドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２８ａ） 酢酸（５０ｍｌ）中の１-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1,2,3-トリア
ゾール-4- イル)-1H- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-
イル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２ｇ）を、触媒としてＰｔＯ2 （２００ｍ
ｇ）を用いて１４時間水素化する。反応混合物の濾過後、溶剤を蒸発させる。生
成物を最後に分取ＨＰＬＣ- ＭＳによって精製し、凍結乾燥させる。収量３００
ｍｇ（トリフルオロ酢酸）。質量（ｍａｓｓ）：（ＭＨ+ ＝４７４）（遊離塩基
）。
-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミダゾリジノ
ン（２７b ） １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリジン-2- イル)-1H- インドール-3
- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミダゾリジノン
（２７ｃ） １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリジン-3- イル)-1H- インドール-3
- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミダゾリジノン
（２７ｄ） １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリジン-4- イル)-1H- インドール-3
- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミダゾリジノン
（２７e ） １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3- イル)-1H
- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イ
ミダゾリジノン（２７f ） １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4- イル)-1H
- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イ
ミダゾリジノン（２７g ） １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5- イル)-1H
- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イ
ミダゾリジノン（２７h ） １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2- イル)-
1H- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-
イミダゾリジノン（２７ｉ） １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチル-1,2,4- トリアゾール-3- イ
ル)-1H- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル
]-2-イミダゾリジノン（２７j ） １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(ピリミジン-5- イル)-1H- インドール
-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミダゾリジノ
ン（２７ｋ） 例２８ １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1,2,3-トリアゾール-4- イル)-1H- イ
ンドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２８ａ） 酢酸（５０ｍｌ）中の１-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1,2,3-トリア
ゾール-4- イル)-1H- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-
イル] エチル]-2-イミダゾリジノン（２ｇ）を、触媒としてＰｔＯ2 （２００ｍ
ｇ）を用いて１４時間水素化する。反応混合物の濾過後、溶剤を蒸発させる。生
成物を最後に分取ＨＰＬＣ- ＭＳによって精製し、凍結乾燥させる。収量３００
ｍｇ（トリフルオロ酢酸）。質量（ｍａｓｓ）：（ＭＨ+ ＝４７４）（遊離塩基
）。
【０２０８】
【外５５】
【０２０９】 薬理試験 本発明の化合物を、十分に認められかつ信頼できる方法を用いて試験する。試
験は以下の通りである。 ラット脳でのα1 - アドレノセプターへの3 H-プラゾシン結合阻害（試験管内） ラット脳から得られた膜中で3 H-プラゾシン（０．２５ｎＭ）のα1 - アドレ
ノセプターへの結合が薬剤によって阻害されることを、この方法によって試験管
内で測定する。方法及び結果：
験は以下の通りである。 ラット脳でのα1 - アドレノセプターへの3 H-プラゾシン結合阻害（試験管内） ラット脳から得られた膜中で3 H-プラゾシン（０．２５ｎＭ）のα1 - アドレ
ノセプターへの結合が薬剤によって阻害されることを、この方法によって試験管
内で測定する。方法及び結果：
【０２１０】
【外５６】
【０２１１】 処理操作 雄性ウスター（Ｍｏｌ：Ｗｉｓｔ）ラット（１２５ー２５０ｇ）を殺し、脳組
織を切断して、秤量する。組織を氷冷５０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．７（２５℃
で）１０ｍＬ中で均質化する。ホモジナートを、氷冷緩衝液１０ｍｌ中でのペレ
ットの再均質化と同時に４℃で１０分間２００００ｇで２回遠心分離する。最終
ペレットを２５０ｖｏｌ（ｗ／ｖ）氷冷された緩衝液中で均質化する。
織を切断して、秤量する。組織を氷冷５０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．７（２５℃
で）１０ｍＬ中で均質化する。ホモジナートを、氷冷緩衝液１０ｍｌ中でのペレ
ットの再均質化と同時に４℃で１０分間２００００ｇで２回遠心分離する。最終
ペレットを２５０ｖｏｌ（ｗ／ｖ）氷冷された緩衝液中で均質化する。
【０２１２】 インキュベーションチューブ（９６ｄｅｅｐ−ｗｅｌｌｔｉｔｅｒｐｌａｔｅ
）は、アイスレシーブ上で薬剤水溶液（又は全結合に対して水）５０ｍＬ及び3 H-プラゾシン（最終濃度０．２５ｎＭ）５０ｍＬを保持する。結合実験を組織懸
濁液（最終組織含有量は原組織３ｍｇに相当する。）１０００ｍＬの添加、そし
て２５℃で９６ｄｅｅｐ−ｗｅｌｌｔｉｔｅｒｐｌａｔｅの放置によって開始す
る。すべてのテストは３回行なわれる。２０分間インキュベートした後、サンプ
ルをＢｒａｎｄｅｌ収集器上で減圧（１８インチＨｇ）下にプリントフィルター
マット（ｐｒｉｎｔｅｄ ｆｉｌｔｅｒｍａｔ）Ｂ（１３ｍｍ）によって濾過す
る。タイタープレート及びフィルターを氷冷された緩衝液によって１×１０秒流
動５０Ｌ／ｈで洗浄する。
）は、アイスレシーブ上で薬剤水溶液（又は全結合に対して水）５０ｍＬ及び3 H-プラゾシン（最終濃度０．２５ｎＭ）５０ｍＬを保持する。結合実験を組織懸
濁液（最終組織含有量は原組織３ｍｇに相当する。）１０００ｍＬの添加、そし
て２５℃で９６ｄｅｅｐ−ｗｅｌｌｔｉｔｅｒｐｌａｔｅの放置によって開始す
る。すべてのテストは３回行なわれる。２０分間インキュベートした後、サンプ
ルをＢｒａｎｄｅｌ収集器上で減圧（１８インチＨｇ）下にプリントフィルター
マット（ｐｒｉｎｔｅｄ ｆｉｌｔｅｒｍａｔ）Ｂ（１３ｍｍ）によって濾過す
る。タイタープレート及びフィルターを氷冷された緩衝液によって１×１０秒流
動５０Ｌ／ｈで洗浄する。
【０２１３】 フィルターマットを１時間、１１０℃で乾燥し、次いでＭｅｌｔｉｌｅｘＢ／
ＨＳ（１４．５ｇ）と共にサンプルバッグ中に置き、Ｔ−トレーヒートシーラー
（Ｔ−Ｔｒａｙｈｅａｔｓｅａｌｅｒ）上で一緒に融解する。放射能を１２０５
ベータ- プレートシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ）でカウントして
測定する。
ＨＳ（１４．５ｇ）と共にサンプルバッグ中に置き、Ｔ−トレーヒートシーラー
（Ｔ−Ｔｒａｙｈｅａｔｓｅａｌｅｒ）上で一緒に融解する。放射能を１２０５
ベータ- プレートシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ）でカウントして
測定する。
【０２１４】 特異結合は、１ｍＭのプラゾシンの存在下で概算された非特異結合を引いて得
られる 結合阻害の測定のために、５つの濃度の薬剤（３０個）を使用する。
られる 結合阻害の測定のために、５つの濃度の薬剤（３０個）を使用する。
【０２１５】 ＩＣ50- 値を濃度（この濃度で結合が、１ｍＭのプラゾシンの存在下での非特
異結合を引いたコントロールサンプル中の全結合に対して５０％である）として
測定する。
異結合を引いたコントロールサンプル中の全結合に対して５０％である）として
測定する。
【０２１６】 ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒからの3 H-プラゾシン（ＴＲＫ６４７；
０．３７−１．１ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）。 ラット大脳皮質でのセロトニンＳ2 （5-HT2A）への3 H-ケタンセリン結合阻害（
試験管内） ラット大脳皮質から得られた膜中で3 H-ケタンセリン（０．５ｎＭ）のセロ
トニンＳ2 （5-HT2A）への結合が薬剤によって阻害されることを、この方法によ
って試験管内で測定する。Ｈｙｔｔｅｌ，P ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｏｘｉ
ｃｏｌｏｇｙ１９８７，６１，１２６−１２９の方法。
０．３７−１．１ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）。 ラット大脳皮質でのセロトニンＳ2 （5-HT2A）への3 H-ケタンセリン結合阻害（
試験管内） ラット大脳皮質から得られた膜中で3 H-ケタンセリン（０．５ｎＭ）のセロ
トニンＳ2 （5-HT2A）への結合が薬剤によって阻害されることを、この方法によ
って試験管内で測定する。Ｈｙｔｔｅｌ，P ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｏｘｉ
ｃｏｌｏｇｙ１９８７，６１，１２６−１２９の方法。
【０２１７】 処理操作 雄性ウスター（Ｍｏｌ：Ｗｉｓｔ）ラット（１２５ー２５０ｇ）を殺し、大脳
皮質組織を切断して、秤量する。組織を氷冷５０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．７（
２５℃で）１０ｍＬ中で均質化する（ＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘ、１０秒）。この
段階で使用される遠心分離ガラス器をエタノール中で１０分間超音波によって洗
浄する。ホモジナートを、氷冷緩衝液１０ｍｌ中でのペレットの再均質化と同時
に４℃で１０分間２００００ｇで２回遠心分離する。最終ペレットを２５０ｖｏ
ｌ（ｗ／ｖ）氷冷された緩衝液中で均質化する。
皮質組織を切断して、秤量する。組織を氷冷５０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．７（
２５℃で）１０ｍＬ中で均質化する（ＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘ、１０秒）。この
段階で使用される遠心分離ガラス器をエタノール中で１０分間超音波によって洗
浄する。ホモジナートを、氷冷緩衝液１０ｍｌ中でのペレットの再均質化と同時
に４℃で１０分間２００００ｇで２回遠心分離する。最終ペレットを２５０ｖｏ
ｌ（ｗ／ｖ）氷冷された緩衝液中で均質化する。
【０２１８】 インキュベーションチューブ（９６ｄｅｅｐ−ｗｅｌｌｔｉｔｅｒｐｌａｔｅ
）は、アイスレシーブ上で3 H-プラゾシン（最終濃度０．５ｎＭ）５０ｍＬを保
持する。
）は、アイスレシーブ上で3 H-プラゾシン（最終濃度０．５ｎＭ）５０ｍＬを保
持する。
【０２１９】 結合実験を組織懸濁液（最終組織含有量は原組織４ｍｇに相当する。）１００
０ｍＬの添加、そして３７℃水浴中での９６ｄｅｅｐ−ｗｅｌｌｔｉｔｅｒｐｌ
ａｔｅの放置によって開始する。すべてのテストは３回行なわれる。
０ｍＬの添加、そして３７℃水浴中での９６ｄｅｅｐ−ｗｅｌｌｔｉｔｅｒｐｌ
ａｔｅの放置によって開始する。すべてのテストは３回行なわれる。
【０２２０】 ３０分間インキュベートした後、サンプルをＢｒａｎｄｅｌ収集器上で減圧（
１８インチＨｇ）下にプリントフィルターマットＢ（１３ｍｍ）によって濾過す
る。タイタープレート及びフィルターを氷冷された緩衝液によって２×１０秒流
動５０Ｌ／ｈで洗浄する。
１８インチＨｇ）下にプリントフィルターマットＢ（１３ｍｍ）によって濾過す
る。タイタープレート及びフィルターを氷冷された緩衝液によって２×１０秒流
動５０Ｌ／ｈで洗浄する。
【０２２１】 精製され、標識された組織を有するプリントフィルターマットを１時間、１１
０℃で乾燥し、その後ＭｅｌｔｉｌｅｘＢ／ＨＳ（１、４．５ｇ）と共にサンプ
ルバッグ中に置き、Ｔ−トレーヒートシール上で一緒に融解する。放射能を１２
０５ベータ- プレートシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ）でカウント
して測定する。
０℃で乾燥し、その後ＭｅｌｔｉｌｅｘＢ／ＨＳ（１、４．５ｇ）と共にサンプ
ルバッグ中に置き、Ｔ−トレーヒートシール上で一緒に融解する。放射能を１２
０５ベータ- プレートシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ）でカウント
して測定する。
【０２２２】 特異結合は、１ｍＭのミアンセリン（mianserin ）の存在下での非特異結合を
引いて得られる。
引いて得られる。
【０２２３】 結合阻害の測定のために、５つの濃度の薬剤（３０個）を使用する。
【０２２４】 ＩＣ50- 値を濃度（この濃度で結合が、１ｍＭのミアンセリンの存在下での非
特異結合を引いたコントロールサンプル中の全結合に対して５０％である。）と
して測定する。
特異結合を引いたコントロールサンプル中の全結合に対して５０％である。）と
して測定する。
【０２２５】 3 H-ケタンセリン＝ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒから得られる（エチ
レン- 3 H ）- ケタンセリン、特異活性６０−８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ。 ラット線条体でのドーパミンＤ2 レセプターへの3 H-スピペロン結合阻害（試験
管内） ラット線条体から得られた膜中で3 H-スピペロン（＝3 H-スピロ- ペリドー
ル）（０．５ｎＭ）のドーパミンＤ2 レセプターへの結合が薬剤によって阻害さ
れることを、この方法によって試験管内で測定する。Ｈｙｔｔｅｌ，Ｊ．Ａｃｔ
ａ．P ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９８６，５９，３８７の方法及び
結果。これは試験管内でのドーパミンＤ2 レセプター結合親和性に関する試験で
ある。
レン- 3 H ）- ケタンセリン、特異活性６０−８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ。 ラット線条体でのドーパミンＤ2 レセプターへの3 H-スピペロン結合阻害（試験
管内） ラット線条体から得られた膜中で3 H-スピペロン（＝3 H-スピロ- ペリドー
ル）（０．５ｎＭ）のドーパミンＤ2 レセプターへの結合が薬剤によって阻害さ
れることを、この方法によって試験管内で測定する。Ｈｙｔｔｅｌ，Ｊ．Ａｃｔ
ａ．P ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９８６，５９，３８７の方法及び
結果。これは試験管内でのドーパミンＤ2 レセプター結合親和性に関する試験で
ある。
【０２２６】 処理操作 雄性ウスター（Ｍｏｌ：Ｗｉｓｔ）ラット（１２５ー２５０ｇ）を殺し、線条
体組織を切断して、秤量する。組織を氷冷５０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．４（２
５℃で）１０ｍＬ中で均質化する（ＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘ、１０秒）。ホモジ
ナートを、氷冷緩衝液１０ｍｌ中でのペレットの再均質化と同時に４℃で１０分
間２００００ｇで２回遠心分離する。最終ペレットを１３００ｖｏｌ（ｗ／ｖ）
氷冷された緩衝液中で均質化する。
体組織を切断して、秤量する。組織を氷冷５０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．４（２
５℃で）１０ｍＬ中で均質化する（ＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘ、１０秒）。ホモジ
ナートを、氷冷緩衝液１０ｍｌ中でのペレットの再均質化と同時に４℃で１０分
間２００００ｇで２回遠心分離する。最終ペレットを１３００ｖｏｌ（ｗ／ｖ）
氷冷された緩衝液中で均質化する。
【０２２７】 インキュベーションチューブは、氷上で３重のレシーブ（triplicate receive
) 中で１００μｌ薬剤水溶液（又は（又は全結合に対して水）及び組織懸濁液（
最終組織含有量は原組織３．０８ｍｇに相当する。）４０００μｌを維持する。
結合実験を3 H-スピペロン（最終濃度０．５ｎＭ）１００μｌの添加、そして３
７℃水浴中でのチューブの放置によって開始する。１０分間インキュベートした
後、サンプルを減圧（０−５０ｍＢａｒ）下でＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｆフィルタ
ー（２５ｍｍ）によって濾過する。この時フィルター上に注がれる氷冷緩衝液５
ｍＬでチューブを洗浄する。その後フィルターを緩衝液２×５ｍＬで洗浄する。
フィルターを計数小ビン中に置き、適当なシンチレーション液体（たとえばＰｉ
ｃｏｆｌｕｏｒ TM １５）４ｍＬを添加する。１時間振とうし、暗所で２時間保
存した後に、放射能含量を液体シンチレーション計数器によって測定する。特異
結合は6,7-ＡＤＴＮ１０μＭの存在下での非特異結合を差し引くことによって得
られる。
) 中で１００μｌ薬剤水溶液（又は（又は全結合に対して水）及び組織懸濁液（
最終組織含有量は原組織３．０８ｍｇに相当する。）４０００μｌを維持する。
結合実験を3 H-スピペロン（最終濃度０．５ｎＭ）１００μｌの添加、そして３
７℃水浴中でのチューブの放置によって開始する。１０分間インキュベートした
後、サンプルを減圧（０−５０ｍＢａｒ）下でＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｆフィルタ
ー（２５ｍｍ）によって濾過する。この時フィルター上に注がれる氷冷緩衝液５
ｍＬでチューブを洗浄する。その後フィルターを緩衝液２×５ｍＬで洗浄する。
フィルターを計数小ビン中に置き、適当なシンチレーション液体（たとえばＰｉ
ｃｏｆｌｕｏｒ TM １５）４ｍＬを添加する。１時間振とうし、暗所で２時間保
存した後に、放射能含量を液体シンチレーション計数器によって測定する。特異
結合は6,7-ＡＤＴＮ１０μＭの存在下での非特異結合を差し引くことによって得
られる。
【０２２８】 結合の阻害を測定するために、３種類の量の薬剤の５つの濃度を使用する。
【０２２９】 ＩＣ50- 値を濃度（この濃度で結合が、6,7-ＡＤＴＮ１０μＭの存在下での非
特異結合を引いたコントロールサンプル中の全結合に対して５０％である。）と
して測定する。
特異結合を引いたコントロールサンプル中の全結合に対して５０％である。）と
して測定する。
【０２３０】 3H-スピペロン＝ＡｍｅｒｓｈａｍＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｌｃ．英
国から得られる［フェニル-4- 3 H ］- スピロペロン、特異活性１５−２５Ｃｉ
／ｍｍｏｌ。
国から得られる［フェニル-4- 3 H ］- スピロペロン、特異活性１５−２５Ｃｉ
／ｍｍｏｌ。
【０２３１】 生じた結果を下記表１に示す：
【０２３２】
【表１】
【０２３３】 本発明の化合物、密接に関連する化合物、セルトインドール及び公知のα1 -
アンタゴニスト、プラゾシンのＩＣ50- 値を表１に示す。本発明の化合物がα1 - アドレノレセプターに高い親和性を有することが明らかである。
アンタゴニスト、プラゾシンのＩＣ50- 値を表１に示す。本発明の化合物がα1 - アドレノレセプターに高い親和性を有することが明らかである。
【０２３４】 上述したように、本発明の化合物は関連する化合物、たとえばセルトインドー
ルに比べてα1 - アドレノレセプターに対して選択性を有する。
ルに比べてα1 - アドレノレセプターに対して選択性を有する。
【０２３５】 したがって関連する化合物、たとえばセルトインドールが高い親和性を有する
２つのレセプター、即ちドーパミンＤ2 及び5-HT2Aレセプターに対する本発明の
化合物の親和性を測定した。
２つのレセプター、即ちドーパミンＤ2 及び5-HT2Aレセプターに対する本発明の
化合物の親和性を測定した。
【０２３６】 セルトインドールに比べて本発明の化合物はα1 - アドレノレセプターに非常
に選択的である。
に選択的である。
【０２３７】 イソチアニド誘発された痙攣に拮抗するその能力に関する本発明の化合物のテ
スト（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ及びＬａｒｓｅｎ、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．１９８２，３４，１２７−１３４）から、本発明の化合物が良好なＣＮＳ
浸透性を有することが実証される。α1 - アドレノレセプターに関する本発明の
化合物の拮抗作用は、フェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）アッセイ
で測定される（Ｒ．Ｅ．Ｓｈｉｐｌｅｙ及びＪ．Ｈ．Ｔｉｌｄｅｎ，Ｐｒｏｃ．
Ｓｏｃ．Ｅｘｐｅｒ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９４７，６４，４５３−４５５）。
スト（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ及びＬａｒｓｅｎ、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．１９８２，３４，１２７−１３４）から、本発明の化合物が良好なＣＮＳ
浸透性を有することが実証される。α1 - アドレノレセプターに関する本発明の
化合物の拮抗作用は、フェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）アッセイ
で測定される（Ｒ．Ｅ．Ｓｈｉｐｌｅｙ及びＪ．Ｈ．Ｔｉｌｄｅｎ，Ｐｒｏｃ．
Ｓｏｃ．Ｅｘｐｅｒ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９４７，６４，４５３−４５５）。
【０２３８】 本発明の薬学的調合物 本発明の薬学的調合物又は本発明に従って製造された調合物を、すべての適す
る方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用
溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調製物を製造するために、
従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学適に容認されたキャ
リヤー、希釈剤、賦形剤又は通常技術上使用される他の添加物を使用することが
できる。
る方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用
溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調製物を製造するために、
従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学適に容認されたキャ
リヤー、希釈剤、賦形剤又は通常技術上使用される他の添加物を使用することが
できる。
【０２３９】 本発明の化合物を約0.01〜100mg の量でこの化合物を含有する単位投薬形で投
与するが有利である。
与するが有利である。
【０２４０】 総一日薬用量は、通常本発明の有効物質約0.05〜500mg 、もっとも好ましく
は約 0.1〜50mgの範囲である。
は約 0.1〜50mgの範囲である。
【０２４１】 調合物の例 本発明の薬学的調合物を技術上慣用の方法で製造する。
【０２４２】 例：錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤及び（又は）希釈剤と混合し、次いで
混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。賦形剤又は希釈剤の例：コーンスタ
ーチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ガム等々。たとえば着色、着香、保存の目的に常に使用されるすべての他の
賦形剤又は添加物を使用することができるが、これらは有効成分と適合する。
混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。賦形剤又は希釈剤の例：コーンスタ
ーチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ガム等々。たとえば着色、着香、保存の目的に常に使用されるすべての他の
賦形剤又は添加物を使用することができるが、これらは有効成分と適合する。
【０２４３】 注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の
一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又
はガラスビンに充填することによって製造する。技術上通常使用される適する添
加物、たとえば張度剤(tonicity)、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又
はガラスビンに充填することによって製造する。技術上通常使用される適する添
加物、たとえば張度剤(tonicity)、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
【０２４４】 本発明の調合物の典型的処方例は次の通りである： １）遊離塩基として計算された本発明の化合物５．０ｍｇを含有する錠剤： 本発明の化合物 ５．０ｍｇ 乳糖 ６０ ｍｇ トウモロコシデンプン ３０ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ｍｇ 微晶質セルロース １９．２ｍｇ クロスカメロースナトリウムタイプＡ ２．４ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．８４ｍｇ ２）遊離塩基として計算された本発明の化合物５．０ｍｇを含有する錠剤： 本発明の化合物 ０．５ｍｇ 乳糖 ４６．９ ｍｇ トウモロコシデンプン ２３．５ ｍｇ ボビドン １．８ｍｇ 微晶質セルロース １４．４ｍｇ クロスカメロースナトリウムタイプＡ １．８ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．６３ｍｇ ３）シロップ（１ミリリットルあたりの含有量）： 本発明の化合物 ２５ ｍｇ ソルビトール ５００ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １５ｍｇ グリセロール ５０ｍｇ メチル−パラベン １ ｍｇ プロピル−パラベン ０．１ｍｇ エタノール ０．００５ ｍｇ 矯味矯臭剤 ０．０５ ｍｇ サッカリンナトリウム ０．５ ｍｇ 水 全量 １ ｍＬ ４）注射用溶液（１ミリリットルあたりの含有量）： 本発明の化合物 ０．５ ｍｇ ソルビトール ５．１ ｍｇ 酢酸 ０．０５ ｍｇ サッカリンナトリウム ０．５ ｍｇ 水 全量 １ ｍＬ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/18 25/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 バレ・トーマス デンマーク国、2300 コペンハーゲン エ ス、ロンバルディガーデ ４、２．ザル Ｆターム(参考） 4C063 AA03 AA05 BB01 BB02 BB03 CC42 CC47 DD06 DD47 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC60 BC62 GA07 GA08 MA01 MA02 MA04 ZA18 ZC42
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ｛式中、 Ｈｅｔは環成員として少なくとも１個の窒素を有する５- 又は６- 員成芳香族 ヘテロ環状環であって、そしてこれは場合によりＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 ア ルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ及びヒドロキシより成る群から選ばれた置換 基１個又はそれ以上によって置換されており、 ｎは０又は１であり、 ＧはＮ，Ｃ又はＣＨであり、ＧがＣである場合、点線は結合を示し、そしてＧ がＣＨ又はＮである場合、点線は結合を意味しない、 Ａｒは場合によりハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ヒドロキシ 、トリフルオロメチル及びシアノより成る群から独立して選ばれた置換基１ 個又はそれ以上によって置換されフェニルであるか又は Ａｒは２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チア ゾリル、２−オキサゾリル、２−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジ ル又は４−ピリジルであり、 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は相互に独立して水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 ア ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、 アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ及びＣ1-6 ジアルキルアミノより成る群から 独立して選ばれ； Ｒ6 は水素、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル- Ｃ1-6 アルキル 、Ｃ1-6 アルキル又はＣ2-6 アルケニル────これらは場合によりヒドロ キシ基１又は２個によって置換されていて、存在するヒドロキシ基は２〜２ ４個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸で場合によりエステル化されてい る────であるか又は Ｒ6 は式ＩＩ又はＩＩＩ 【化２】 ［式中、ｍは２〜６の整数であり、 ＷはＯ又はＳであり、 ＵはＮ又はＣＨであり、 Ｚは式-(ＣＨ2 ）p - （式中、ｐは２又は３である。）であるか又はＺは- ＣＨ= ＣＨ- 又は場合によりハロゲン又はトリフルオロメチルによって置 換された1,2-フェニレンであるか又はＺは- ＣＯＣＨ2 - 又は- ＣＳＣＨ 2 - であり、 ＶはＯ、Ｓ、ＣＨ2 又はＮＲ9 （Ｒ9 は水素、場合によりヒドロキシ基１又 は２個によって置換されたＣ1-6 アルキル又はＣ2-6 アルケニル、又はＣ3- 8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル- Ｃ1-6 アルキル基であり、 ＸはＮ、Ｃ又はＣＨであり、 ＹはＮ、Ｃ又はＣＨであり、 但し、この際Ｘ及びＹのうちの少なくとも１個はＮであり、 Ｒ7 は水素又はＣ1-6 アルキルである。］ の基である。｝ で表わされる化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩。
- 【請求項２】Ｈｅｔが1-アルキル- テトラゾール-5- イル、2-アルキル- テ
トラゾール-5- イル、1-アルキル-1,2,3- トリアゾール-5- イル、又は2-アルキ
ル-1,2,3- トリアゾール-5- イルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】１-[2-[4-[5-(2- メチルテトラゾール-5- イル)-1-(4- ピペリ
ジル）-1H-インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-1- ピリジニル] エチル
]-2-イミダゾリジノン； １-[2-[4-[5-(2- メチルテトラゾール-5- イル)-1-(4- ピペリジル）-1H-インド
ール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン； １-[2-[4-[5-( テトラゾール-5- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-インドー
ル-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン； １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5- （2-メチルテトラゾール-5- イル)-1H
- インドール-3- イル] ピペリジン-1- イル] エチル]-2-イミダゾリジノン； １-(4-フルオロフェニル）-5- （2-メチルテトラゾール-5- イル)-3-[1-[2-(2-
メチルテトラゾール-5- イル) エチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イル
]-1-1H- インドール； １-(4-フルオロフェニル）-5- （2-メチルテトラゾール-5- イル)-3-[1-[2-(1-
メチルテトラゾール-5- イル) エチル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イル
]-1-1H- インドール； 5-[1-(4-フルオロフェニル）-3-(1-メチル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジン-4-
イル）-5- （2-メチルテトラゾール-5- イル)-1-1H- インドール； １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(2-メチルテトラゾール-5- イル)-1H-
インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン； １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチルテトラゾール-5- イル)-1H-
インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン； １-[2-[4-[5-(2- エチルテトラゾール-5- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-
インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン； １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-[(1- メチルテトラゾール-5- イル) メ
チル]-1H- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチ
ル]-2-イミダゾリジノン； １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-[(2- メチルテトラゾール-5- イル) メ
チル]-1H- インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチ
ル]-2-イミダゾリジノン； １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(1-メチルトリアゾール-4- イル)-1H-
インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン； １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-(2-メチルトリアゾール-4- イル)-1H-
インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン； １-[2-[4-[5-(2- エチルトリアゾール-4- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-
インドール-3- イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル] エチル]-2-イミ
ダゾリジノン； １-[2-[4-[5-(2- エチルテトラゾール-5- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-
インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン； 1-(4- フルオロフェニル）-3- （1-メチル-4- ピペリジニル）-5-(2-メチルテト
ラゾール-5- イル)-1H- インドール； １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-[(1- メチルテトラゾール-5- イル) メ
チル]-1H- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン
； １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-[(2- メチルテトラゾール-5- イル) メ
チル]-1H- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン
； １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-[(1- メチルトリアゾール-4- イル)-1H
- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン； １-[2-[4-[1-(4- フルオロフェニル）-5-[(2- メチルトリアゾール-4- イル)-1H
- インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン； １-[2-[4-[5-(1- エチルトリアゾール-4- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-
インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン；及び １-[2-[4-[5-(2- エチルトリアゾール-4- イル)-1-(4- フルオロフェニル）-1H-
インドール-3- イル]-1-ピペリジニル] エチル]-2-イミダゾリジノン； 又はその酸付加塩である、請求の範囲１記載の化合物。 【請求項３】放射能標識されている、請求項１又は２記載の化合物。 - 【請求項４】［11Ｃ］- メチルで放射能標識されている、請求項３記載の
化合物。 - 【請求項５】請求項１又は２記載の化合物又はその薬学的に容認された酸
付加塩少なくとも１種及び場合により第二の薬学的有効成分を薬学的に容認され
たキャリヤー又は希釈剤１種又はそれ以上と共に含有する薬学的調製物。 - 【請求項６】α1 - アドレノセプターの拮抗作用に応答する障害又は疾病
の治療用薬剤の製造に、請求項１又は２記載の化合物又はその酸付加塩及び場合
により第二の薬学的有効成分を使用する方法。 - 【請求項７】精神病の治療用薬剤の製造に、請求項１又は２記載の化合物
又はその酸付加塩及び必要に応じて抗精神活性を有する第二の剤を使用する方法
。 - 【請求項８】請求項１又は２記載の化合物又はその酸付加塩及び場合によ
り第二の薬学的有効成分を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における
α1 - アドレノセプターの拮抗作用に応答する障害又は疾病を治療する方法。 - 【請求項９】請求項１又は２記載の化合物又はその酸付加塩及び必要に応
じて抗精神活性を有する第二の剤を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類
における精神病の治療方法。 - 【請求項１０】放射能標識された式Ｉの化合物の製造に請求項１又は２記
載の化合物又はその酸付加塩を使用する方法。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (5)
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| JP5080450B2 (ja) * | 2005-04-30 | 2012-11-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規なピペリジン置換インドール |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5322851A (en) * | 1990-07-02 | 1994-06-21 | H. Lundbeck A/S | Indole derivatives |
| US5317103A (en) | 1991-01-15 | 1994-05-31 | Merck Sharp & Dohme Limited | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists |
| SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
| TW263508B (ja) * | 1991-02-12 | 1995-11-21 | Pfizer | |
| JPH05505612A (ja) * | 1991-03-01 | 1993-08-19 | ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ | 高血圧症及び末梢血管疾患の治療法 |
| IL106445A (en) * | 1992-07-30 | 1998-01-04 | Merck Sharp & Dohme | History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
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