ES2199553T3 - Indoles sustituidos con 5-heteroarilo. - Google Patents
Indoles sustituidos con 5-heteroarilo.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la siguiente fórmula general: **FORMULA** en la que: Het es un anillo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno como miembro de anillo, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1_6, alcoxi C1_6, alquiltio C1_6 e hidroxi; n es 0 ó 1; G es N, C o CH; la línea de trazos indica un enlace cuando G es C, y la línea de trazos indica la ausencia de enlace cuando G es CH, o N; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1_6, alcoxi C1_6, hidroxi, trifluorometilo y ciano, o Ar es 2-tienilo, 33-tienilo, , 22-furanilo, 3-furanilo, , 2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 2-imidazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; R2, R3, R4 y R5, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1_6, alcoxi C1_6, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, amino, (alquil C1~6)amino y di(alquil C1~6)amino; R6 es hidrógeno, cicloalquilo C3_8, (cicloalquil C3-8)alquilo C1_6, alquilo C1_6 o alquenilo C2_6, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxi, estando cualquier grupo hidroxi presente opcionalmente esterificado con un ácido carboxílico alifático que tiene de dos a veinticuatro átomos de carbono inclusive, o R6 es un grupo de fórmula II o III: **FORMULA** en la que m es un número entero de 2 a 6; W es O o S; U es N o CH; Z es -(CH2)p-, siendo p igual a 2 ó 3, o Z es -C=CH-, o 1, 2-fenileno opcionalmente sustituido con halógeno o trifluorometilo, o Z es COCH2-0 CSCH2 V es O, S, CH2, o NR9, siendo R9, hidrógeno, alquilo C1_6 o alquenilo C1_6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, o un grupo cicloalquilo C3_8 o un grupo cicloalquil C3-8-alquilo C C1-6; X es N, C o CH; Y es N, C o CH; con la condición que por lo menos uno de X e Y sea N; y R7 es hidrógeno o alquilo C1_6; o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Description
Indoles sustituidos con
5-heteroarilo.
La presente invención se refiere a nuevos indoles
sustituidos con heteroarilo en posición 5 que tienen una elevada
afinidad por los receptores adrenérgicos \alpha_{1}. En función
de su actividad en los receptores adrenérgicos \alpha_{1}, se
considera que los compuestos de la invención son útiles para el
tratamiento de enfermedades o trastornos que responden a los
antagonistas de los receptores adrenérgicos \alpha_{1}. Además,
dado que los compuestos son ligandos selectivos de los receptores
adrenérgicos \alpha_{1}, pueden ser particularmente útiles
como ligandos PET o SPECT.
En la Patente de EE.UU. Nº 4.710.500 se describen
en términos generales derivados de indol opcionalmente sustituidos
en posición 5, que responden a la siguiente fórmula general:
Los compuestos pueden estar sustituidos en la
posición 5 con un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo
inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, (alquil
inferior)tio, CF_{3}, (alquil inferior)sulfonilo,
amino, (alquil inferior)amino y di(alquil
inferior)amino. Se afirma que los compuestos son antagonistas
potentes y duraderos de la dopamina por lo que son útiles para el
tratamiento de psicosis, y además son fuertes antagonistas de la
5-HT, lo que indica que tienen efectos en el
tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia y de la
depresión y para el tratamiento de las enfermedades
cardiovasculares.
La utilización de sertindol de la siguiente
fórmula:
como anti-psicótico ha sido
específicamente reivindicada en el documento
EP-A2-0392959.
Este tipo de compuestos también ha demostrado ser
útil en el tratamiento de una gama de otros trastornos, entre los
que se incluyen la ansiedad (documento WO 92/00070), los trastornos
cognoscitivos (documento WO 92/15303), los usos abusivos (documento
WO 92/15302) y la hipertensión (documento WO 92/15301).
En el documento WO 92/15301 se describen
compuestos que tienen afinidad para los receptores adrenérgicos
\alpha_{1}. Los compuestos de la presente invención difieren
de los compuestos descritos en dicho documento por el hecho de estar
sustituidos en la posición 5 con un anillo heterocíclico
aromático.
Los compuestos descritos en el documento WO
92/15301 no son selectivos para los receptores adrenérgicos
\alpha_{1}.
El interés por el desarrollo de los antagonistas
de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} se ha centrado
principalmente en la terapia para el tratamiento de la hiperplasia
prostática benigna (BPH) y de las enfermedades cardiovasculares
(Hieble et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6,
3657). La prazosina es el prototipo de un antagonista de los
receptores adrenérgicos \alpha_{1} que tiene efectos
periféricos muy potentes. En algunos modelos experimentales, la
prazosina también ha demostrado tener efectos en el sistema
nervioso central, si bien se considera que la prazosina tiene una
penetración deficiente a través del SNC. Hasta ahora, no se ha
descrito ningún antagonista selectivo de los receptores
adrenérgicos \alpha_{1} con buena penetración en el cerebro
humano a través del sistema nervioso central.
Existen indicios de que el bloqueo de la
neurotransmisión de los receptores adrenérgicos \alpha_{1}
podría ser beneficioso en el tratamiento de la esquizofrenia. La
mayoría de los anti-psicóticos clásicos, incluida
la clozapina, se unen potentemente a los receptores adrenérgicos
\alpha_{1} marcados con [^{3}H]prazosina o
[^{3}H]WB-4101. Algunos estudios parecen
indicar un papel central del componente \alpha_{1} para el
perfil atípico de la clozapina (Baldessarini et al., Br. J.
Psychiatry, 1992, 160, 12-16 y Prinssen
et al., Eur. J. Pharmacol., 1994, 262,
167-170). Además, la administración conjunta
repetida de prazosina y haloperidol ha demostrado reducir el efecto
del haloperidol en la excitación de las neuronas de dopamina en
las áreas nigroestriatales, lo que sugiere que la combinación sería
eficaz como tratamiento anti-psicótico sin producir
efectos secundarios extra-piramidales (EPS)
(Chiodo et al., J. Neurosci. 1985, 3,
2359-2544).
También se ha sugerido que los antagonistas de
los receptores adrenérgicos \alpha_{1} de acción central,
tendrán efectos antimaníacos mientras que los correspondientes
agonistas serían beneficiosos para el tratamiento de la depresión
(Lipinsky et al., Life Sciences, 1987, 40,
1947-1963).
Se considera que los compuestos marcados de la
presente invención son valiosos ligandos PET (tomografía de emisión
de positrones) y ligandos SPECT, debido a su selectividad por los
receptores adrenérgicos \alpha_{1}.
Finalmente, está bien establecido que los
antagonistas de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} de
acción periférica son útiles para el tratamiento de la hiperplasia
prostática benigna, la hipertensión y las arritmias cardiacas, y
para la reducción de la presión intra-ocular. El
documento WO 92/13856 describe ciertos derivados de
1-aril-3-(4-piperidil)indol
que tienen actividad antagonista de los receptores adrenérgicos
\alpha.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
derivados de indol sustituidos en posición 5, con la siguiente
fórmula general:
en la
que:
Het es un anillo heterocíclico aromático de cinco
o seis miembros que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno
como miembro de anillo, y opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre: alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6} e hidroxi; n es 0 o 1;
G es N, C o CH; la línea de trazos indica un
enlace cuando G es C, y la línea de trazos indica la ausencia de
enlace cuando G es CH, o N;
Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, trifluorometilo y ciano, o Ar es
2-tienilo, 3-tienilo,
2-furanilo, 3-furanilo,
2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 2-imidazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo;
2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 2-imidazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C1-6, hidroxi,
halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, amino, (alquil
C_{1-6})amino y di(alquil
C_{1-6})amino;
R^{6} es hidrógeno, cicloalquilo
C_{3-8}, (cicloalquil
C_{3-8})alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6} o alquenilo
C_{2-6}, opcionalmente sustituido con uno o dos
grupos hidroxi, estando cualquier grupo hidroxi presente,
opcionalmente esterificado con un ácido carboxílico alifático que
tiene de dos a veinticuatro átomos de carbono inclusive, o R^{6}
es un grupo de fórmula II o III:
en la que m es un número entero de 2 a
6;
W es O o S;
U es N o CH;
Z es -(CH_{2})_{p}-, siendo p igual a
2 ó 3, o Z es -CH=CH-, o 1,2-fenileno
opcionalmente sustituido con halógeno o trifluorometilo, o Z
es -COCH_{2}- o -CSCH_{2}-;
V es O, S, CH_{2}, o NR_{9}, siendo R^{9},
hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquenilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o dos
grupos hidroxi, o un grupo cicloalquilo C_{3-8} o
un grupo cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}; X es N, C o CH; Y es N, C o CH; con la
condición que por lo menos uno de X e Y sea N; y R^{7} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o una de sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención se refiere
a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un
compuesto de fórmula I anteriormente definido o una de sus sales
de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un
segundo ingrediente farmacéuticamente activo, en combinación con
uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención se refiere
a la utilización de un compuesto de fórmula I como se ha definido
anteriormente o de una de sus sales de adición de ácido y,
opcionalmente, un segundo ingrediente farmacéuticamente activo, para
la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento
de un trastorno o enfermedad que responde al antagonismo del
receptor adrenérgico \alpha_{1}.
Las enfermedades o trastornos que responden al
antagonismo de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} incluyen
psicosis, manía, hiperplasia prostática benigna, hipertensión,
arritmias cardiacas y reducción de la presión
intra-ocular.
En otro aspecto más, la presente invención se
refiere a la utilización de un compuesto de fórmula I como se ha
definido anteriormente y opcionalmente de un segundo agente que
tiene una actividad anti-psicótica, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de las
psicosis.
En un aspecto adicional, la invención se refiere
a un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad que
responde al antagonismo de los receptores adrenérgicos
\alpha_{1} en un mamífero, que comprende administrar un
compuesto de fórmula I anteriormente definida y opcionalmente un
segundo ingrediente farmacéuticamente activo, a dicho
mamífero.
En otro aspecto, la presente invención se refiere
a un método para el tratamiento de la psicosis en un mamífero, que
comprende administrar un compuesto de fórmula I anteriormente
definido y opcionalmente un segundo agente que tiene una actividad
anti-psicótica, a dicho mamífero.
Finalmente, la presente invención se refiere a
compuestos radio-marcados de fórmula I y a la
utilización de los mismos en diversos ensayos biológicos y estudios
PET o SPECT.
En la presente, cuando se utiliza halógeno,
significa flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión alquilo C_{1-6} se
refiere a un grupo alquilo, ramificado o no ramificado, que tiene
de uno a seis átomos de carbono inclusive, lo que incluye grupos
tales como metilo, etilo, 1-propilo,
2-propilo, 1-butilo,
2-butilo,
2-metil-2-propilo y
2-metil-1-propilo.
Similarmente, alquenilo C_{2-6}
designa grupos de este tipo que tienen de dos a seis átomos de
carbono e incluyen un enlace doble, incluidos grupos tales como
etenilo, propenilo y butenilo.
Las expresiones alcoxi C_{1-6},
(alquil C_{1-6})tio, (alquil
C_{1-6})amino, di(alquil
C_{1-6})amino, etc., designan grupos de
este tipo en los que alquilo C_{1-6} es como se ha
definido anteriormente.
La expresión cicloalquilo
C_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o
bicíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, incluidos grupos
tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
Un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros
que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno como miembro del
anillo, incluye, pero no se limita a, anillos heterocíclicos
seleccionados entre los siguientes:
pirrol-1-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-3-ilo,
imidazol-1-ilo,
imidazol-2-ilo,
imidazol-4-ilo,
pirazol-1-ilo,
pirazol-3-ilo,
pirazol-4-ilo,
1,2,3-triazol-1-ilo,
1,2,3-triazol-2-ilo,
1,2,3-triazol-4-ilo,
1,2,4-triazol-1-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo,
1,2,4-triazol-5-ilo,
tetrazol-1-ilo,
tetrazol-2-ilo,
tetrazol-5-ilo,
oxazol-2-ilo,
oxazol-4-ilo,
oxazol-5-ilo,
isoxazol-3-ilo,
isoxazol-4-ilo,
isoxazol-5-ilo,
tiazol-2-ilo,
tiazol-4-ilo,
tiazol-5-ilo,
isotiazol-3-ilo,
isotiazol-4-ilo,
isotiazol-5-ilo,
1,2,3-oxadiazol-4-ilo,
1,2,3-oxadiazol-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
1,3,4-oxadiazol-5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4-ilo,
1,2,3-tiadiazol-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3-ilo,
1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
1,3,4-tiadiazol-5-ilo,
1,2,5-oxadiazol-3-ilo,
1,2,5-tiadiazol-3-ilo,
oxatriazol-4-ilo y
tiatriazol-4-ilo.
Un anillo heterocíclico aromático de seis
miembros que contenga por lo menos un átomo de nitrógeno como un
miembro de anillo, incluye, pero no se limita a,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
piridin-4-ilo,
pirimidin-2-ilo,
pirimidin-4-ilo,
pirimidin-5-ilo,
piridazin-3-ilo,
piridazin-4-ilo,
pirazin-2-ilo,
1,2,3-triazin-4-ilo,
1,2,3-triazin-5-ilo,
1,2,4-triazin-3-ilo,
1,2,4-triazin-5-ilo,
1,2,4-triazin-6-ilo,
1,3,5-triazin-2-ilo
y
1,2,4,5-tetrazin-3-ilo.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de la invención son sales farmacéuticamente aceptables formadas con
ácidos no tóxicos. A título de ejemplos de dichas sales orgánicas
están las formadas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico,
ascórbico, succínico, oxálico,
bis-metilensalicílico, metanosulfónico,
etanosulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico,
cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico,
citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico,
p-amino-benzoico, glutámico,
bencenosulfónico, y teofilin-acético, así como
las
8-haloteofilinas, por ejemplo la 8-bromoteofilina. A título de ejemplos de dichas sales inorgánicas están las formadas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
8-haloteofilinas, por ejemplo la 8-bromoteofilina. A título de ejemplos de dichas sales inorgánicas están las formadas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
La selectividad de los compuestos de la presente
invención para el receptor adrenérgico \alpha_{1} los hace
particularmente útiles para el desarrollo de ligandos marcados
útiles en diversos ensayos biológicos y en los estudios PET y SPECT.
Los compuestos pueden ser marcados haciendo reaccionar las
moléculas precursoras no marcadas con
[^{11}C]-yoduro de metilo,
[^{11}C]-triflato de metilo, o con otros
reactivos [^{11}C]-marcados derivados de
[^{11}C] dióxido de carbono. Los compuestos también pueden ser
marcados con ^{18}F o ^{123}I.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados de acuerdo con los siguientes procedimientos:
a) hacer reaccionar un derivado de indol de la
siguiente fórmula
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Ar,
Het y n son como se ha definido anteriormente, con una
4-piperidona de
fórmula
en la que R^{6} es como se ha definido
anteriormente, A es un grupo oxo, o una cadena
-O-(CH_{2})_{q}-O-, siendo q = 2 ó
3;
b) reducir el doble enlace de tetrahidropiridina
en un compuesto de fórmula
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, Ar, Het y n son como se ha definido
anteriormente;
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, G, la línea de trazos, Het y n son como se ha definido
anteriormente, con un compuesto de
fórmula
Ar-hal
en la que Ar es como se ha definido anteriormente
y ``hal'' es halógeno, en presencia de un catalizador
metálico;
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, G,
la línea de trazos, Ar, Het y n son como se ha definido
anteriormente, con R^{9}-L en donde R^{9} es
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o
alquenilo C_{2-6} y L es halógeno, mesilato, o
tosilato, o un epóxido de
fórmula
en la que R es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
e) reducir el grupo carbonilo de un compuesto de
fórmula
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, G,
la línea de trazos, Ar, Het y n son como se ha definido
anteriormente y R^{8} es cicloalquilo C_{3-8},
alquilo C_{1-5}, cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-5};
f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, Ar, Het y n
son como se ha definido anteriormente, con una piperazina de
fórmula
en la que R^{6} es como se ha definido
anteriormente;
g) reducir un compuesto de fórmula
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, Ar,
Het y n son como se ha definido anteriormente, con un agente
reductor
adecuado;
h) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, G,
la línea de trazos, Ar, Het y n son como se ha definido
anteriormente, con un compuesto de fórmula
L^{1}-R^{6} en la que R^{6} es un grupo de
fórmula II o III como se ha definido anteriormente y L^{1} es
cloro, bromo, yodo, mesilato o
tosilato;
\newpage
i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, G, la línea de trazos, Ar y n son como se han definido
anteriormente, con
azida;
j) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, G,
la línea de trazos, Het, Ar, m y n son como se ha definido
anteriormente, con
azida;
k) alquilar el grupo Het y/o el grupo de la
fórmula III en un compuesto de la fórmula I con un reactivo
alquilante tal como alquil
C_{1-6}-L^{1}, en donde L^{1}
es como se ha definido anteriormente;
l) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, G, la línea de trazos y Ar son como se han definido
anteriormente, con
azidotrimetilsilano;
m) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
XVI
\newpage
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, G, la línea de trazos y Ar son como se han definido
anteriormente y M es ZnBr, MgBr,
B(OH)_{2} o Sn(alquilo inferior)_{3}, con un compuesto de fórmula Het-V en la que V es Br o I y Het es como se ha definido anteriormente; o
B(OH)_{2} o Sn(alquilo inferior)_{3}, con un compuesto de fórmula Het-V en la que V es Br o I y Het es como se ha definido anteriormente; o
n) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
XVII
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, G, la línea de trazos, Ar y V son como se ha definido
anteriormente, con Het-M, siendo Het y M como se han
definido
anteriormente.
En la Patente de EE.UU. Nº 4.710.500, en el
documento WO 92/00070 y en Perregaard et al., J. Med. Chem.
1992 (35), 1092-1101, se describen métodos
para la preparación de los materiales de partida utilizados en los
métodos recién descritos; o también es posible prepararlos de
manera análoga a los procedimientos descritos en la presente.
Los materiales de partida de fórmula IV pueden
ser preparados por arilación de los correspondientes derivados no
sustituidos en posición 1, siguiendo los procedimientos descritos
en Perregaard et al., J. Med. Chem., 1992 (35),
1092-1101. Los derivados no sustituidos en
posición 1 utilizados como material de partida para estas
preparaciones, pueden ser preparados mediante reacciones de
acoplamiento, tal como se indica en lo que sigue.
Los materiales de partida de fórmula IV en la que
n es igual a cero también pueden ser preparados a partir de los
correspondientes 5-bromo-indoles
mediante reacciones de acoplamiento tales como las reacciones de
Stille, Suzuki o Negishi, con
heteroaril-estannanos, ácidos borónicos o
halogenuros de zinc, respectivamente, utilizándose catalizadores
adecuados de manera análoga a los procedimientos de la
bibliografía científica (Yang et al., Synth Commun. 1992
(22), 1757-1762; Pearce et al., Synth. Commun.
1992, (22), 1627-1643; Hudkins et al., J.
Org. Chem. 1995, (60), 6218-6220, Areadi et
al., Synlett, 1990, 47-48; Heterocycles
1990 (30) 645).
Como alternativa, los materiales de partida de
fórmula IV en la que n es igual a 0, pueden ser preparados a partir
de los correspondientes 5-indolilestannanos, ácidos
borónicos o halogenuros de zinc mediante reacciones de acoplamiento
tales como las reacciones de Stille, Suzuki o Negishi, con
halogenuros de heteroarilo de fórmula
Het-Hal, utilizándose catalizadores adecuados de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía científica (Yang et al., Heterocycles 1992 (34), 1395-1398, J. Heterocyclic Chem. 1991 (28), 411).
Het-Hal, utilizándose catalizadores adecuados de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía científica (Yang et al., Heterocycles 1992 (34), 1395-1398, J. Heterocyclic Chem. 1991 (28), 411).
Los materiales de partida en los que el grupo Het
es tetrazol-5-ilo, pueden ser
preparados haciendo reaccionar el correspondiente
5-ciano-indol con azida (Wentrup et
al., J. Amer.Chem. Soc., 1984, 106,
3705-6).
De manera similar, los materiales de partida en
los que el grupo Het-(CH_{2})_{n}- es
tetrazol-5-ilmetilo, pueden ser
preparados a partir del correspondiente indol que contiene un
grupo 5-cianometilo por reacción con azida.
Los
5-cianometil-indoles pueden ser preparados por hidrólisis del correspondiente 5-ciano-indol, reducción del ácido carboxílico funcionalmente obtenido para dar hidroximetilo, reacción con cloruro de metanosulfonilo para formar los correspondientes 5-clorometil-indoles seguido por reacción con un cianuro para obtener el 5-cianometil-indol.
5-cianometil-indoles pueden ser preparados por hidrólisis del correspondiente 5-ciano-indol, reducción del ácido carboxílico funcionalmente obtenido para dar hidroximetilo, reacción con cloruro de metanosulfonilo para formar los correspondientes 5-clorometil-indoles seguido por reacción con un cianuro para obtener el 5-cianometil-indol.
Los materiales de partida de fórmula XV pueden
ser preparados por reacción del correspondiente compuesto de
5-bromo-indol con (trimetilsilil)acetileno.
5-bromo-indol con (trimetilsilil)acetileno.
En el método a) la reacción se lleva a cabo
preferiblemente bajo condiciones fuertemente ácidas, a elevada
temperatura. Como catalizadores ácidos se prefiere el ácido
trifluoroacético o HCl en etanol.
En el método b), la reducción se lleva a cabo
preferentemente a bajas presiones de hidrógeno (3 atmósferas) en
la presencia de platino o paladio sobre negro de humo.
En el método c), la arilación se lleva a cabo
preferentemente a aproximadamente 160-210ºC en
disolventes polares apróticos tales como, por ejemplo,
N-metil-2-pirrolidinona
o hexametilfosforotriamida con K_{2}CO_{3} como base y cobre
como catalizador.
En el método e), la reducción se lleva a cabo
preferentemente con LiAlH_{4} en THF o dietiléter o con
diborano
en THF.
en THF.
El método f) es un procedimiento de dos etapas en
el que el compuesto X es primero descarboxilado en presencia de una
sal inorgánica tal como, por ejemplo, LiCl o MgCl_{2} en un
disolvente polar tal como, por ejemplo, diglima,
hexametilfosforotriamida o
N-metil-2-pirrolidona
a elevada temperatura (120-150ºC). Finalmente, se
añade la piperazina adecuada y se eleva la temperatura a
aproximadamente 200ºC y se mantiene así hasta que el
correspondiente indoxilo haya desaparecido de acuerdo con el
análisis TLC. Es conveniente que los compuestos de fórmula X sean
preparados de acuerdo con los procedimientos indicados por P.C.
Unangst y M.E. Carethers, J. Heterocyclic Chem., 1984,
21, 709.
En el método g) es conveniente utilizar diborano
en THF como agente reductor. Los compuestos de fórmula XI son
preparados a partir de las correspondientes isatinas
N-sustituidas.
Los compuestos de fórmula XVI pueden ser
preparados a partir de los correspondientes indoles sustituidos con
halógeno en posición 5.
En lo sucesivo, se ilustra la invención con mayor
detalle mediante Ejemplos que, sin embargo, no pretenden ser
limitantes.
Todas las reacciones fueron llevadas a cabo bajo
una presión positiva de nitrógeno. Los puntos de fusión fueron
determinados en un aparato Büchi SMP-20, y no
fueron corregidos. Los espectros de masas fueron obtenidos en un
sistema Quattro MS-MS de VG Biotech, Fisons
Instruments. El sistema MS-MS fue conectado a un
sistema HPLC modular HP 1050. Un volumen de 20-50
\mul de la muestra (10 \mug/ml), disuelto en una mezcla de
ácido acético al 1% en acetonitrilo/agua 1:1, fue introducido
mediante el auto-muestreador con un caudal de 30
\mul/min en la fuente de electropulverización. Los espectros
fueron obtenidos en dos conjuntos estándar de condiciones
operativas. Uno de los conjuntos era para obtener información
sobre el peso molecular (MH+) (21 eV) y el otro para inducir
patrones de fragmentación (70 eV). Se restó el fondo. Las
intensidades relativas de los iones fueron obtenidas a partir del
patrón de fragmentación. Cuando no se indica intensidad para el ion
molecular (MH+), dicho ion se halla presente solamente bajo el
primer conjunto de condiciones operativas. Los espectros de 1H NMR
fueron registrados para todos los compuestos novedosos a 250 MHz en
un instrumento Bruker AC 250 o a 500 MHz en instrumento Bruker
Avance DRX500. Como disolvente se utilizó cloroformo deuterado
(99,8%D) o dimetilsulfóxido (99,9%D). Se utilizó TMS como patrón de
referencia interna. Los valores de los desplazamientos químicos se
han expresado en valores ppm. Para la multiplicidad de las señales
de NMR se han utilizado las siguientes abreviaturas: s = singlete;
d = doblete; t = triplete; q = cuartete; qui = quintete; h =
heptete; dd = doble doblete; dt = doble triplete; dq = doble
cuartete; tt = triplete de tripletes; m = multiplete. Por lo
general, las señales de NMR correspondientes a los protones ácidos
han sido omitidos. El contenido de agua en los compuestos
cristalinos fue determinado por valoración de Karl Fisher. Los
procedimientos clásicos de aislamiento se refieren a la extracción
con el disolvente orgánico indicado a partir de la adecuada
solución acuosa, al secado de los extractos orgánicos combinados
(MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4} anhidros), a la filtración y a la
evaporación del disolvente al vacío. Para. la cromatografía en
columna se utilizó gel de sílice de tipo Kieselgel 60, malla ASTM
230-400.
El THF se utilizó recién destilado en presencia
de sodio/benzofenona y la DMF primero se secó y luego se guardó
sobre tamiz molecular de 4 Angstrom. Se utilizaron únicamente
soluciones recién preparadas de n-BuLi (1,6 M en
hexanos). La HPLC preparativa fue llevada a cabo utilizando gel de
sílice Kromasil 60\ring{A}/13 micrómetros (1 kg).
Una mezcla de
5-ciano-1 H-indol
(88 g), hidrocloruro de trietilamina (225 g) y azida sódica (150 g)
se calentó en 1,2-dimetoxietano (DME) a temperatura
de reflujo durante 48 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el
residuo se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml).
El pH se ajustó a 10 mediante la adición de una solución acuosa
concentrada de NaOH. La fase acuosa se separó y el pH se ajustó a 4
mediante la adición de ácido acético. El compuesto cristalino del
título, precipitado, 1a, se separó por filtración y
subsiguientemente se secó a vacío. Rendimiento: 82 g, punto de
fusión 205ºC.
A una solución de
5-(tetrazol-5-il)-1H-indol
(1a) (95 g) en dimetilformamida (DMF) seca (900 ml) se
añadió con precaución a 20-25ºC,
t-butóxido de potasio en polvo (60 g). Después de
enfriar a 5ºC, se añadió gota a gota una solución de yodometano
(145 ml) en DMF. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura
ambiente y subsiguientemente se sometió a agitación durante una
noche. La mezcla se sometió a un tratamiento de aislamiento de
acuerdo con el procedimiento general anteriormente descrito
mediante extracción con éter dietílico. La mezcla resultante de los
tetrazoles sustituidos con metilo en las posiciones 1 y 2 se separó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyéndose con
una mezcla 1:1 de heptano y acetato de etilo). Rendimiento: 15 g
del compuesto del título 2a, punto de fusión
177-180ºC. Rendimiento: 60 g del compuesto del
título 2b, punto de fusión 149-150ºC.
Una solución de
5-(2-metiltetrazol-5-il)-1H-indol
(2b) (40 g), hidrocloruro de
piperidin-4-ona hidratada (80 g) e
hidróxido de potasio (48 g) en etanol (1.000 ml) se sometió a
ebullición a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, el material precipitado se separó por
filtración y se lavó cuidadosamente con agua. El producto
cristalino remanente se secó a vacío a 80ºC, quedando 41 g del
compuesto del título, bruto, 3a, que se utilizó sin
purificación adicional.
Una mezcla de
5-(2-metiltetrazol-5-il)-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
(3a) (20 g),
1-(2-cloroetil)imidazolidin-2-ona
(12,5 g), carbonato de potasio anhidro (12,5 g) y yoduro de
potasio (5 g) se sometió a ebullición a reflujo en
metil-isobutil-cetona (MIBK) (600
ml) durante 16 horas. La mezcla se filtró mientras estaba todavía
caliente. El material cristalino así aislado se lavó con metanol
caliente (600 ml) seguido por lavado con agua (600 ml). El
compuesto del título remanente cristalino, 4a, se secó a
vacío. Rendimiento: 20 g, punto de fusión
249-252ºC.
Se añadió hidrocloruro de
4-bromopiridina (4 x 2 g) durante una hora a una
mezcla de
1-[2-[4-[5-(2-metiltetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1,2,3,6-tetrahidro-1-piridinil]etil]-2-imidazolidinona
(4a) (5 g), carbonato de potasio (9 g), cobre en polvo (1
g), yoduro de cobre (0,3 g), óxido de zinc (0,3 g) y
N-metil-2-pirrolidinona
(NMP) (75 ml) a 140-150ºC. Se continuó con el
calentamiento durante 4 horas adicionales. Después de enfriar, se
añadió acetato de etilo
(500 ml). Las sales inorgánicas se separaron por filtración. Se añadió agua y la fase orgánica se sometió a un tratamiento final de acuerdo con el procedimiento clásico anteriormente mencionado. El producto bruto remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyéndose con una mezcla 50:50:4 de acetato de etilo, etanol y trietilamina. Rendimiento: 0,7 g del compuesto del título 5a. Punto de fusión 177-178ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,55-2,65 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,20-3,30 (m, 6H), 3,40 (t, 2H), 4,45 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,30 (t ancho, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,90-8,00 (m, 3H), 8,60 (s, 1H), 8,75 (d, 2H), MS m/z (%): 236 (MH_{2}++), 272 (9%), 245 (17%), 142 (65%),
113 (100%).
(500 ml). Las sales inorgánicas se separaron por filtración. Se añadió agua y la fase orgánica se sometió a un tratamiento final de acuerdo con el procedimiento clásico anteriormente mencionado. El producto bruto remanente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyéndose con una mezcla 50:50:4 de acetato de etilo, etanol y trietilamina. Rendimiento: 0,7 g del compuesto del título 5a. Punto de fusión 177-178ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,55-2,65 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,20-3,30 (m, 6H), 3,40 (t, 2H), 4,45 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,30 (t ancho, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,90-8,00 (m, 3H), 8,60 (s, 1H), 8,75 (d, 2H), MS m/z (%): 236 (MH_{2}++), 272 (9%), 245 (17%), 142 (65%),
113 (100%).
A una solución de
1-[2-[4-[5-(2-metiltetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1,2,3,6-tetrahidro-1-piridinil]etil]-2-imidazolidinona
(4a) (9 g) en ácido acético glacial (180 ml) se añadió
PtO_{2} y la mezcla se hidrogenó en un aparato Parr a 3
atmósferas durante una noche. El catalizador se separó por
filtración y el ácido acético se separó por evaporación a vacío. Se
añadieron agua (200 ml) y diclorometano (200 ml). Se añadió amoníaco
acuoso diluido a efectos de ajustar el pH a 11. El compuesto
cristalino precipitado se separó por filtración y se secó.
Rendimiento: 5 g de
1-[2-[4-[5-(2-metiltetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]2-imidazolidinona.
Se aislaron otros 4 g del compuesto piperidínico mediante el
tratamiento terminal de la fase orgánica. Las fracciones combinadas
se utilizaron sin purificación adicional. Se añadió hidrocloruro de
4-bromo-piridina (5 x 3 g) durante
una hora a una mezcla de la
1-[2-[4-[5-(2-metiltetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona
así aislada (9 g), carbonato de potasio (20 g), cobre en polvo (2
g), yoduro de cobre (2 g), óxido de zinc (0,6 g) y NMP(150
ml) a 140-150ºC. La reacción adicional y el
tratamiento final de acuerdo con el Ejemplo 5 proporcionaron 0,7 g
del compuesto del título 6a, punto de fusión
204-206ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,70-1,85
(m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15 (t, 2H),
2,40-2,50 (m, 2H), 2,90 (tt, 1H),
3,00-3,10 (m, 2H), 3,15-3,25 (m,
4H), 3,40-3,50 (m, 2H), 4,45 (s, 3H), 6,20 (s, 1H),
7,20-7,30 (m, 3H), 7,95 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,70
(d, 2H). MS rm/z (%): 472 (MH+, 6%), 113 (100%).
Una suspensión de
1-[2-[4-[5-ciano)-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona
(7 g), preparada de acuerdo con el método de Perregaard et al.,
J. Med. Chem. 1992 (35), 1092-1101,
hidrocloruro de trietilamina (7,5 g) y azida sódica (4,2 g) en
DME(100 ml), se calentó a reflujo durante 16 horas. Después
de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua (500 ml),
trietilamina (5 ml) y acetato de etilo (500 ml). Las fases se
separaron y los disolventes orgánicos se evaporaron a vacío. El
aceite viscoso remanente se agitó con metanol y los sólidos se
separaron por filtración. Se evaporó el metanol y el producto
cristalino remanente se lavó sucesivamente con acetona y agua. La
sal hidrocloruro del compuesto del título, 7a, se precipitó
en etanol mediante la adición de HCl gaseoso. El producto cristalino
se agitó con agua y finalmente se separó por filtración y se secó.
Rendimiento: 1,3 g, punto de fusión 193-197ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta
2,20-2,40 (m, 4H), 3,20-3,80 (m,
13H), 6,60 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,60-7,70 (m,
4H), 7,95 (d, 1H), 8,75 (s, 1H); MS m/z (%): 475 (MH+, 29),
113 (100%).
Una suspensión de
5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1H-indol
(20 g) (preparado de acuerdo con el método de Perregaard et al.
J. Med. Chem. 1992 (35), 1092-1101),
hidrocloruro de trietilamina (35 g) y azida sódica (20 g) en
DME
(250 ml), se sometió a ebullición a reflujo durante 16 horas. Las sales inorgánicas se separaron por filtración y el disolvente se evaporó a vacío. El material sólido remanente se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml) y se añadió ácido acético glacial. La fase orgánica se sometió a un tratamiento final de acuerdo con el procedimiento general anteriormente descrito, obteniéndose 19 g del compuesto del título, 8a, en forma cristalina, punto de fusión 224-225ºC (lavado con éter dietílico).
(250 ml), se sometió a ebullición a reflujo durante 16 horas. Las sales inorgánicas se separaron por filtración y el disolvente se evaporó a vacío. El material sólido remanente se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml) y se añadió ácido acético glacial. La fase orgánica se sometió a un tratamiento final de acuerdo con el procedimiento general anteriormente descrito, obteniéndose 19 g del compuesto del título, 8a, en forma cristalina, punto de fusión 224-225ºC (lavado con éter dietílico).
A una solución de
1-(4-fluorofenil)-5-tetrazol-5-il-1H-indol
(8a) (19 g) en NMP (200 ml) se añadió cuidadosamente
t-butóxido de potasio (8,5 g) a 10ºC, seguido por
la adición gota a gota de yodometano (22 g) durante 20 minutos. La
mezcla se dejó llegar a la temperatura ambiente y se agitó durante
otras 2 horas. El compuesto del título, bruto, se sometió a un
tratamiento final de acuerdo con el procedimiento general
anteriormente descrito. La purificación se llevó a cabo por
cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando
diclorometano como eluyente. Rendimiento 15 g, punto de fusión
131-133ºC.
Correspondientemente, se preparó el siguiente
derivado:
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,70 (t, 3H),
4,65 (q, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,30 (d, 1H),
7,4-7,55 (m, 3H), 8,00 (d ancho, 1H), 8,50 (s ancho,
1H).
Una solución de
5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1H-indol
(43,2 g) (preparado como se ha descrito por Perregaard et al. J.
Med. Chem. 1992 35, 1092-1101) e
hidróxido de potasio (43,1 g) en etanol acuoso al 90% (500 ml), se
sometió a ebullición a reflujo durante 5 días. Los disolventes se
separaron a vacío y se añadió agua (300 ml). La suspensión
resultante se aciduló con ácido clorhídrico concentrado. El ácido
1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-carboxílico
precipitado (33,5 g) se recogió por filtración, se secó a vacío y
se utilizó sin purificación adicional: ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 6,85 (d, 1H), 7,45 (t, 2H),
7,55 (d, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,80 (d ancho, 1H), 8,10
(s ancho, 1H).
Una solución del ácido
1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-carboxílico
bruto en tetrahidrofurano (700 ml) se añadió cuidadosamente a una
mezcla de hidruro de litio y aluminio (9,8 g) en tetrahidrofurano
(400 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se sometió a ebullición bajo
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a 0ºC, se añadieron
agua (1 ml), hidróxido de sodio acuoso al 14% (10 ml) y agua (10
ml). La filtración utilizando celite y la evaporación de los
disolventes proporcionó el compuesto del título, 10a, en
forma cristalina (27 g). Punto de fusión: 69-70ºC:
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,85-1,95 (s
ancho, 1H), 4,75 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,15-7,25
(m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,65 (s
ancho, 1H).
A una solución de
1-(4-difluorofenil)-5-hidroximetil-1H-indol
(10a) (21,5 g) y trietilamina (21,5 ml) en diclorometano se
añadió a 0-5ºC una solución de cloruro de
metanosulfonilo (15,3 g) en diclorometano. Después de agitar a
0-5ºC durante 2 horas, se añadió agua (600 ml),
las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con
diclorometano
(500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y los disolventes se evaporaron, obteniéndose 5-clorometil-1-(4-fluorofenil)-1H-indol en forma de un aceite (27,5 g). Se añadió una solución del derivado de clorometilo bruto en dimetilsulfóxido a una solución de cianuro de sodio en dimetilsulfóxido a 80ºC. Después de calentar la mezcla de reacción a 80ºC durante 40 minutos más, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (900 ml). La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico (2 x 1,5 l) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 1,5 l). El secado de las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), la evaporación de los disolventes y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1:3) proporcionó 5-cianometil-1-(4-fluorofenil)-1H-indol en forma de un aceite (8,2 g): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,80 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H) 7,60 (s ancho, 1H).
(500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y los disolventes se evaporaron, obteniéndose 5-clorometil-1-(4-fluorofenil)-1H-indol en forma de un aceite (27,5 g). Se añadió una solución del derivado de clorometilo bruto en dimetilsulfóxido a una solución de cianuro de sodio en dimetilsulfóxido a 80ºC. Después de calentar la mezcla de reacción a 80ºC durante 40 minutos más, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (900 ml). La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico (2 x 1,5 l) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 1,5 l). El secado de las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), la evaporación de los disolventes y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1:3) proporcionó 5-cianometil-1-(4-fluorofenil)-1H-indol en forma de un aceite (8,2 g): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,80 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H) 7,60 (s ancho, 1H).
Una solución del compuesto cianometílico, azida
sódica, hidrocloruro de trietilamina en
1,2-dimetoxietano se sometió a ebullición a reflujo
durante 2 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se filtró y los disolventes volátiles se
evaporaron a vacío. Se añadieron agua (100 ml) y ácido acético
glacial (15 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
agua (200 ml) y salmuera (200 ml) y subsiguientemente se secaron
(Na_{2}SO_{4}). La evaporación de los disolventes a vacío dio
1-(4-fluorofenil)-5-tetrazol-5-ilmetil-1H-indol
en forma de un aceite que contiene algo de ácido acético
residual
(14 g). Una solución del tetrazol bruto en NMP (200 ml) se enfrió con hielo y se añadió cuidadosamente terc-butóxido de potasio (6,4 g) a 10-20ºC a lo largo de 20 minutos. Una vez terminada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió yodometano (7 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió agua
(200 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 ml) y salmuera (2 x 250 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes volátiles se evaporaron a vacío. La mezcla resultante de tetrazoles sustituidos con 1- y 2-metilo se separó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1:2). La evaporación de las fracciones de elución más rápida a vacío proporcionó 1-(4-fluorofenil)-5-(2-metiltetrazol-5-ilmetil)-1H-indol (11a) puro, en forma de un aceite (3,7 g): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,25 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,30-7,45 (m, 3H), 7,60 (s ancho, 1H)
(14 g). Una solución del tetrazol bruto en NMP (200 ml) se enfrió con hielo y se añadió cuidadosamente terc-butóxido de potasio (6,4 g) a 10-20ºC a lo largo de 20 minutos. Una vez terminada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió yodometano (7 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió agua
(200 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 ml) y salmuera (2 x 250 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes volátiles se evaporaron a vacío. La mezcla resultante de tetrazoles sustituidos con 1- y 2-metilo se separó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1:2). La evaporación de las fracciones de elución más rápida a vacío proporcionó 1-(4-fluorofenil)-5-(2-metiltetrazol-5-ilmetil)-1H-indol (11a) puro, en forma de un aceite (3,7 g): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,25 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,30-7,45 (m, 3H), 7,60 (s ancho, 1H)
La evaporación a vacío de las fracciones que
eluían más lentamente proporcionó
1-(4-fluorofenil)-5-(1-metiltetrazol-5-il)metil-1H-indol
(11b) puro, en forma de un aceite (1,5 g): ^{1}H NMR.
(CDCl_{3}) \delta 3,80 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,50 (d, 1H),
7,00 (d ancho, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,25 (d, 1H),
7,30-7,40 (m, 3H), 7,45 (s ancho, 1H).
A una solución de
5-ciano-1-(4-fluorofenil)-3-(piperidil)-1H-indol
(preparada de acuerdo con los métodos de Perregaard et al. J.
Med. Chem. 1992 (35), 1092-1101) (70 g)
y trietilamina (50 ml) en diclorometano (600 ml) se añadió gota a
gota una solución de dicarbonato de
di-t-butilo (45 g) en diclorometano
(200 ml) durante 30 minutos a 25ºC. Después de agitar durante una
hora adicional, se añadió agua (1.000 ml) y la fase orgánica se
sometió a un tratamiento final de acuerdo con el procedimiento
general anteriormente definido, obteniéndose 64 g del compuesto del
título 12a en forma de un aceite viscoso, que se utilizó
sin purificación adicional.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, el
derivado ciano 12a se convirtió en el correspondiente
5-[1-(4-fluorofenil)-3-(1-t-butiloxicarbonil-4-piperidinil)-5-(5-tetrazolil)-1H-indol,
que se metiló de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, para
dar el compuesto del título 13a.
El compuesto 13a (2,0 g) se disolvió en
ácido trifluoroacético (25 ml) y la solución se agitó durante 15
minutos. Se evaporó el ácido trifluoroacético a vacío y el exceso
adicional se barrió por evaporación dos veces con MIBK. El aceite
viscoso remanente se disolvió en MIBK (25 ml) y se añadieron
1-(2-cloroetil)imidazolidin-2-ona
(0,9 g), carbonato de potasio (1,5 g) y yoduro de potasio (0,2 g).
La mezcla se mantuvo a reflujo durante 6 horas. Las sales
inorgánicas se separaron por filtración y se evaporó la MIBK. El
compuesto del título, puro, 14a, se aisló por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyéndose con una mezcla 80:20:4
de acetato de etilo, etanol y trietilamina). Rendimiento: 1,6 g,
punto de fusión 179-180ºC. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,70-1,85
(m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H),
2,15-2,30 (m, 2H), 2,90 (tt, 1H),
3,00-3,10 (m, 2H), 3,15-3,35 (m,
6H), 3,40 (t, 2H), 4,40 (s, 3H), 6,25 (s ancho, 1H), 7,45 (t, 2H),
7,50 (s, 1H), 7,60-7,70 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 8,40
(s, 1H). MS m/z (%): 489 (MH+, 15%), 461 (28%), 196
(49%),
113 (100%).
113 (100%).
A una solución de
1-(4-fluorofenil)-5-(2-metil-5-tetrazolil)-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol
(21a)
(10,2 g) en diclorometano (100 ml), se añadió acrilonitrilo (7,5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el compuesto del título, bruto, 15a permaneció en forma de un aceite viscoso que se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento 12 g.
(10,2 g) en diclorometano (100 ml), se añadió acrilonitrilo (7,5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el compuesto del título, bruto, 15a permaneció en forma de un aceite viscoso que se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento 12 g.
Una mezcla de
3-[4-[5-(2-metiltetrazol-5-il)-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]propionitrilo
15a (3,5 g), azida sódica (2,5 g) e hidrocloruro de
trietilamina (4,5 g) en DME (25 ml), se sometió a ebullición a
reflujo durante 16 horas. El disolvente se evaporó y se añadieron
agua (25 ml) y acetato de etilo (1-2 ml). Después
de agitar durante 0,5 horas, el compuesto del título, precipitado,
16a, se separó por filtración y se secó. Rendimiento 3,2 g,
punto de fusión 131-132ºC.
A una solución de
1-(4-fluorofenil)-5-(2-metiltetrazol-5-il)-3-[1-[2-tetrazol-5-iletil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-1H-indol
16a (3,8 g) en NMP (30 ml) mantenida a 10ºC, se añadió
t-butóxido de potasio (1,4 g). Después de agitar
durante 15 minutos, se añadió yodometano (1,8 g) todavía a 10ºC.
La mezcla se dejó llegar a la temperatura ambiente durante 1,5
horas. Se añadieron agua (200 ml) y acetato de etilo (100 ml) y la
fase orgánica se sometió a tratamiento final de acuerdo con el
procedimiento general anteriormente descrito. La mezcla bruta de
los tetrazoles 1-y 2-metilados se
purificó y separó por cromatografía en columna (eluyéndose con una
mezcla 90:10:4 de acetato de etilo, etanol, y trietilamina).
Rendimiento: 1,2 g de
1-(4-fluorofenil)-5-(2-metiltetrazol-5-il)-3-[1
-[2-(2-metiltetrazol-5-il)etil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-1H-indol
(17a). Punto de fusión 151-152ºC
(cristalizado a partir de acetato de etilo). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 2,65 (s ancho, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,00 (t,
2H), 3,20 (t, 2H), 3,35 (s ancho, 2H), 4,35 (s, 3H), 4,40 (s, 3H),
6,35 (s ancho, 1H), 7,20-7,30 (m, 3H),
7,40-7,50 (m, 3H), 8,00 (d, 1H), 8,25 (s, 1H); MS
m/z: 485 (MH+, 24), 346 (23), 140 (140).
Rendimiento: 0,9 g de fumarato de
1-(4-fluorofenil)-5-(2-metiltetrazol-5-il)-3-[1-[2-(1-metiltetrazol-5-il)etil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-1H-indol
(17b). Punto de fusión: 171-173ºC (etanol).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta
2,55-2,65 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,15
(t, 2H), 3,30 (s ancho, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,45 (s, 3H), 6,25 (s
ancho, 1H), 6,60 (s, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,60-7,70
(m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,60 (s, 1H); MS m/z
(%): 485 (MH+, 35), 346 (27), 140 (100).
Una mezcla de
5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1H-indol
(40 g) (preparada como se ha descrito por Perregaard et al. J.
Med. Chem. 1992 35, 1092-1101),
(trimetilsilil)acetileno (21,4 g), dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (2,9 g) yoduro de
cobre (I) (1,3 g), trietilamina (40 ml) y acetonitrilo (150 ml) se
sometió a ebullición bajo reflujo durante 8 horas. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 300 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 800 ml), se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se evaporaron a vacío.
Una solución del aceite e hidróxido de potasio remanentes (12,1 g)
en una mezcla de metanol (500 ml) y agua (200 ml) se sometió a
ebullición a reflujo durante 3 horas. Los disolventes volátiles se
evaporaron a vacío y se añadió una mezcla de agua (200 ml) y
acetato de etilo (1.000 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa
se extrajo con acetato de etilo (250 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes
volátiles se evaporaron a vacío. La purificación del aceite
remanente por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(diclorometano/heptano 1:6) proporcionó el compuesto del título
puro, 18a, en forma cristalina (11,4 g). Punto de ebullición
(Sp) 99-100ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
3,00 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (m,
2H), 7,40 (dd, 2H), 7,85 (s ancho, 1H).
Una mezcla de
5-etinil-1-(4-fluorofenil)-1H-indol
(9,6 g) y azidotrimetilsilano neto (21,7 g) se calentó en un tubo
cerrado herméticamente a 170ºC durante 24 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a 0ºC y se añadió una mezcla de diclorometano
(150 ml) e hidróxido de sodio acuoso 2 N. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se aciduló con
ácido clorhídrico concentrado. Las fases se separaron y la fase
acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y los disolventes volátiles se evaporaron a vacío,
obteniéndose el compuesto del título puro, 19a, en forma
de un aceite (11,8 g): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,80 (d,
1H), 7,25 (t, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,55 (dd, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,75
(d ancho, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,20 (s ancho, 1H)
Una mezcla de
1-(4-fluorofenil)-5-triazol-4-il-1H-indol
(6,0 g), yodometano (6,7 ml), carbonato de potasio (6,0 g) y
acetona (100 ml) se sometió a ebullición bajo reflujo débil
durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y los disolventes
volátiles se evaporaron a vacío. La mezcla de triazoles sustituidos
con 1-metilo y 2-metilo se separó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de
etilo:heptano 1:1). La evaporación a vacío de las fracciones de
elución más rápida proporcionó
1-(4-fluorofenil)-5-(2-metiltriazol-4-il)-1H-indol
(20a) en forma de un aceite:
(2,1 g): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,25 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,65 (d ancho, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,10 (s ancho, 1H). La evaporación a vacío de las fracciones de elución más lenta proporcionó 1-(4-fluorofenil)-5-(1-metiltriazol-4-il)-1H-indol (20b), puro, en forma de un aceite (0,8 g): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,15 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,70 (d ancho, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,10 (s ancho, 1H).
(2,1 g): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,25 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,65 (d ancho, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,10 (s ancho, 1H). La evaporación a vacío de las fracciones de elución más lenta proporcionó 1-(4-fluorofenil)-5-(1-metiltriazol-4-il)-1H-indol (20b), puro, en forma de un aceite (0,8 g): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,15 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,70 (d ancho, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,10 (s ancho, 1H).
Correspondientemente, se prepararon los
siguientes compuestos:
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,60 (t, 3H),
4,45 (q, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,30 (d, 1H),
7,40-7,55 (m, 3H), 7,70 (d ancho, 1H), 7,75 (s,
1H), 8,15 (s ancho, 1H).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,60 (t, 3H),
4,50 (q, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,30 (d. 1H), 7,45 (dd,
2H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (d ancho, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,10 (s
ancho, 1H).
Una mezcla de hidrocloruro de
piperidin-4-ona hidratado (45 g),
ácido acético glacial (250 ml) y ácido trifluoroacético (1.250 ml)
se sometió a ebullición bajo reflujo. Durante 30 minutos, se añadió
en pequeñas porciones a la vez
5-(2-metiltetrazol-5-il)-1-(4-fluorofenil)-1H-indol
(15 g). La mezcla se sometió a ebullición a reflujo durante otras
1,5 horas. Después de enfriar, se evaporaron los disolventes. Se
añadió éter dietílico al semisólido remanente, y el producto del
título, cristalino, resultante, se separó por filtración y se
secó. Rendimiento 15 g, punto de fusión
142-145ºC.
Correspondientemente, se prepararon los
siguientes derivados con la siguiente excepción. Después de la
evaporación de los disolventes volátiles, se añadió agua. La fase
acuosa se hizo alcalina por adición de adición de hidróxido de sodio
concentrado y subsiguientemente se extrajo con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los
disolventes se evaporaron a vacío. Los productos se cristalizaron
a partir de disolventes adecuados, en la medida de lo posible.
Punto de fusión: 142-144ºC
(etanol): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,45 (s, 3H),
2,60-2,80 (m, 4H), 3,20-3,30 (m.
2H), 4,40 (s, 3H), 6,30-6,40 (m, 1H), 7,20 (t, 2H),
7,25 (s, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 8,00 (d ancho,
1H), 8,75 (s, 1H). MS m/z: 389 (MH+, 5), 318 (60), 346
(99), 289 (37), 263 (100).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
1,85-1,95 (s ancho, 1H), 2,50-2,65
(m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H), 4,20 (s,
3H), 6,25-6,35 (m, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,35 (s,
1H), 7,50 (dd, 2H), 7,50 (m, 2H), 8,30 (s ancho, 1H).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,65 (t, 3H),
2,05-2,25 (s ancho, 1 H), 2,40-2,60
(m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,55-3,70 (m, 2H), 4,65 (q,
2H), 6,35-6,50 (m, 1H), 7,10-7,25
(m, 3H), 7,35-7,50 (m, 3H), 8,00 (d ancho, 1H),
8,75 (s ancho, 1H).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
1,80-1,95 (s ancho, 1H), 2,40-2,55
(m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,80 (s,
3H), 4,40 (s, 2H), 6,15-6,25 (m, 1H), 7,00 (d
ancho, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,30-7,45
(m, 3H), 7,75 (s ancho, 1H).
\newpage
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2,05-2,20 (s ancho, 1H), 2,45-2,55
(m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H), 4,25 (s,
3H), 4,35 (s, 2H), 6,25-6,30 (m, 1H),
7,10-7,25 (m, 4H), 7,30-7,45 (m,
3H), 7,90 (s ancho, 1H).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2,50-2,60 (m, 2H), 2,60-2,70 (s
ancho, 1H), 3,15 (t, 2H), 3,60-3,70 (m, 2H), 4,15
(s, 3H), 6,30-6,40 (m, 1H),
7,15-7,25 (m, 3H), 7,35-7,50 (m,
3H), 7,65 (d ancho, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,40 (s ancho, 1H).
^{1}H NMR (CDCl_{3})? \delta
2,05-2,25 (s ancho, 1H), 2,45-2,60
(m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,60-3,70 (m, 2H), 4,25 (s,
3H), 6,30-6,40 (m, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,25 (s, 1
H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,65 (d ancho, 1H), 7,85 (s,
1H), 8,35 (s ancho, 1H).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,60 (t, 3H),
1,85-2,00 (s ancho, 1H), 2,45-2,60
(m, 2H), 3,15 (t, 2 H), 3,60-3,70 (m, 2H), 4,50 (q,
2H), 6,30-6,40 (m, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,25 (s, 1H),
7,40-7,50 (m, 3H), 7,65 (d ancho, 1H), 7,85 (s, 1H),
8,30 (s ancho, 1H).
Una mezcla de
1-(4-fluorofenil)-5-(2-metil-5-tetrazol)-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol
(21a) (4 g),
1-(2-cloroetil)imidazolidin-2-ona
(1,8 g), carbonato de potasio (2,1 g) y yoduro de potasio (0,5 g)
en MIBK (80 ml) se sometió a ebullición a reflujo durante 20
horas. Después de enfriar, las sales inorgánicas se separaron por
filtración y el disolvente se evaporó a vacío. El compuesto del
título cristalizó a partir de acetato de etilo. Rendimiento 3,0 g.
Punto de fusión 201-203ºC. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 2,60-2,70 (m, 4H), 2,80 (t,
2H), 3,30 (s ancho, 2H), 3,35-3,45 (m, 4H), 3,55
(t, 2H), 4,40 (s, 3H), 4,65 (s, 1H), 6,35 (s ancho, 1H), 7,20 (t,
2H), 7,25 (s, 1H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,95 (d,
1H), 8,25 (s, 1H); MS m/z (%): 487 (MH+, 12), 142 (49), 113
(100).
Correspondientemente, se prepararon los
siguientes derivados:
Punto de fusión 198-200ºC
(acetona): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2,55-2,75 (m, 4H), 2,80 (t, 2H),
3,25-3,35 (m, 2H), 3,35-3,50 (m, 4
H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,20 (s, 3H), 4,55 (s ancho,
1H), 6,20-6,30 (m, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,35 (s, 1H),
7,50 (dd, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 8,35 (s ancho,
1H); MS m/z: 487 (MH+, 8), 346 (7), 142 (100), 113 (95).
Punto de fusión: 179-181ºC (éter
dietílico): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,70 (t, 3H),
2,60-2,75 (m, 4H), 2,80 (t, 2H),
3,25-3,35 (m, 2H), 3,35-3,50 (m,
4H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,45 (s ancho, 1H), 4,70
(q, 2H), 6,30-6,40 (m, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,25 (s,
1H), 7,50-7,60 (m, 3H), 8,00 (d ancho, 1H), 8,75 (s
ancho, 1H); MS m/z: 501 (MH+, 6), 142 (96), 113 (100).
Punto de fusión: 174-176ºC
(etanol): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2,55-2,65 (m, 4H), 2,80 (t, 2H),
3,20-3,35 (m. 2H), 3,35-3,50 (m,
4H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,35 (s ancho,
1H), 4,40 (s, 2 H), 6,10-6,20 (m, 1H), 7,05 (d
ancho, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H),
7,30-7,45 (m, 3H), 7,75 (s ancho, 1H); MS
m/z: 501 (MH+, 6),142 (100), 113 (97).
Punto de fusión 129-131ºC
(etanol): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2,55-2,75 (m, 4H), 2,80 (t, 2H),
3,25-3,35 (m, 2H), 3,35-3,50 (m,
4H), 3,50-3,65 (m, 2H), 4,30 (s, 3H), 4,35 (s, 2H),
4,50 (s ancho, 1H), 6,20-6,25 (m, 1H),
7,10-7,25 (m, 4H), 7,30-7,45 (m,
3H), 7,90 (s ancho, 1H); MS m/z: 501 (MH+, 22), 142 (100),
113 (91).
\newpage
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2,60-2,75 (m, 4H), 2,80 (t, 2H),
3,25-3,35 (m, 2H), 3,35-3,50 (m,
4H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,70 (s ancho,
1H), 6,25-6,35 (s ancho, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,25
(s, 1H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,70 (d ancho, 1H),
7,80 (s, 1H), 8,40 (s ancho, 1H).
Punto de fusión 175-177ºC (éter
dietílico): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2,55-2,75 (m, 4H), 2,80 (t, 2H),
3,25-3,35 (m, 2H), 3,35-3,50 (m, 4
H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,25 (s, 3H), 4,85 (s
ancho, 1H), 6,25-6,35 (s ancho, 1H), 7,20 (t, 2 H),
7,25 (s,1 H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,65 (d ancho,
1H), 7,85 (s, 1H), 8,30 (s ancho, 1H); MS m/z: 486 (MH+),
142 (83),
113 (100).
113 (100).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,65 (t, 3H),
2,60-2,75 (m, 4H), 2,75 (t, 2H),
3,25-3,35 (m, 2H), 3,35-3,50 (m,
4H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,50 (q, 2 H), 4,70 (s
ancho, 1H), 6,30-6,40 (s ancho, 1H),
7,15-7,30 (m, 3H), 7,40-7,50 (m,
3H), 7,70 (d ancho, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,40 (s ancho, 1H).
Punto de fusión: 143-145ºC (éter
dietílico): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,60 (t, 3H),
2,60-2,75 (m, 4H), 2,80 (t, 2H),
3,30-3,35 (m, 2H), 3,35-3,50 (m,
4H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,50 (q, 2H), 4,85 (s
ancho, 1H), 6,25-6,35 (s ancho, 1 H),
7,15-7,30 (m, 3H), 7,40-7,50 (m,
3H), 7,65 (d ancho, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,30 (s ancho, 1H); MS
m/z: 500 (MH+), 142 (86), 113 (100).
Se prepararon los siguientes derivados de acuerdo
con el procedimiento descrito para la preparación de la
1-[2-[4-[5-(2-metiltetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil] etil]-2-imidazolidinona (6a) a partir de la 1-[2-[4-[5-(2-metiltetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1,2,3,6-tetrahidro-1-piridinil]etil]-2-imidazolidinona (4a) en el Ejemplo 6:
1-[2-[4-[5-(2-metiltetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil] etil]-2-imidazolidinona (6a) a partir de la 1-[2-[4-[5-(2-metiltetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1,2,3,6-tetrahidro-1-piridinil]etil]-2-imidazolidinona (4a) en el Ejemplo 6:
Punto de fusión 172-174ºC
(éter dietílico): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,75 (t, 3H),
2,15-2,35 (m, 4H), 2,45-2,75 (m,
2H), 2,85-3,00 (m, 2H), 3,05-3,20
(m, 1H), 3,35-3,80 (m, 8H), 4,60 (s ancho, 1H), 4,75
(q, 2H), 7,15-7,35 (m, 3H), 7,50 (dd, 2H), 7,55
(d, 1H), 8,05 (d ancho, 1H), 8,50 (s ancho, 1H); MS m/z: 503
(MH+, 21), 475 (34), 432 (10), 196 (38), 113 (100).
Punto de fusión: 148-150ºC
(acetona): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
1,75-2,00 (m, 2 H), 2,10-2,25 (m,
4 H), 2,35 (s, 3H), 2,95 (tt, 1H), 2,95-3,10 (m,
2H), 4,40 (s, 3H), 7,10 (s, 1 H), 7,20 (t, 2 H), 7,45 (dd, 2H),
7,50 (d, 1H), 8,00 (d ancho, 1H), 8,50 (s ancho, 1H); MS
m/z: 391 (MH+, 12), 363 (13), 334 (17), 308 (13), 98 (100),
70 (77).
Punto de fusión 169-171ºC
(etanol): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta
1,75-2,00 (m, 2H), 2,00-2,15 (m,
2H), 2,55-2,75 (m, 2 H), 2,85 (t, 2H), 2,95 (tt,
1H), 3,20-3,50 (m, 8H), 4,00 (s, 3H), 4,40 (s, 2H),
6,40 (s ancho, 1 H), 6,60 (s, 5H), 7,05 (d ancho, 1H),
7,30-7,50 (m,4H), 7,50 (dd, 2H), 7,65 (s ancho, 1H);
MS m/z: 503 (MH+, 100), 446 (7), 419 (10), 194 (36), 168
(32), 113 (65).
Punto de fusión 171-173ºC
(metanol): ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta
1,75-1,95 (m, 2H), 1,95-2,15 (m,
2H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,70-2,85
(m, 2 H), 2,95 (tt, 1H), 3,15-3,35 (m, 6H),
3,35-3,50 (m, 2H), 4,30 (s ancho, 5H), 6,35 (s
ancho, 1H), 6,60 (s, 4,5H), 7,10 (d ancho, 1H),
7,35-7,45 (m, 4H), 7,60 (dd, 2H), 7,70 (s ancho,
1H); MS m/z: 503 (MH+, 11), 419 (10), 194 (82), 168 (69), 113
(100).
Punto de fusión 116-118ºC (éter
dietílico): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
1,70-1,90 (m, 2H), 2,05-2,30 (m,
4H), 2,60 (t, 2H), 2,95 (tt, 1H), 3,00-3,15 (m,
2H), 3,30-3,45 (m, 4H), 3,50-3,60
(m, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,40 (s ancho, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,20 (t,
2H), 7,45 (dd, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (d ancho, 1H), 7,75 (s, 1
H), 8,20 (s ancho, 1H); MS m/z: 488 (MH+, 29), 194 (28), 168
(23), 113 (100).
Punto de fusión 203-204ºC
(etanol): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
1,70-1,90 (m, 2H), 2,05-2,15 (m,
2H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,90 (tt, 1
H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,35-3,50
(m, 4H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,25 (s, 3H), 4,40 (s
ancho, 1 H), 7,05 (s, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,50 (d,
1H), 7,60 (d ancho, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,05 (s ancho, 1H); MS
m/z: 488 (MH+, 49), 196 (35), 113 (100).
Punto de fusión 132-134ºC
(etanol): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,60 (t, 3H),
1,70-1,95 (m, 2H), 2,05-2,30 (m,
4H), 2,55 (t, 2H), 2,90 (tt, 1H), 3,00-3,15 (m, 2
H), 3,30-3,45 (m, 4H), 3,45-3,60 (m,
2H), 4,30 (s ancho, 1H), 4,45 (q, 2H), 7,05 (s, 1 H), 7,10 (t,
2H), 7,35-7,50 (m, 3H), 7,60 (d ancho, 1H), 7,75 (s,
1H), 8,15 (s ancho, 1H); MS m/z: 502 (MH+, 100),113
(86).
Punto de fusión 173-175ºC
(acetato de etilo): ^{1}H NMR (CDC_{3}) \delta 1,60 (t, 3H),
1,75-1,95 (m, 2H), 2,05-2,15 (m,
2H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,95 (tt,
1H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,35-3,50
(m, 4H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,30 (s ancho, 1H),
4,55 (q, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,35-7,50
(m, 3H), 7,60 (d ancho, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,05 (s ancho, 1H); MS
m/z: 502 (MH+, 47), 196 (28), 113 (100).
Se añadió
1-(4-fluorofenil)-5-bromo-1H-indol
(5 g, 17,2 mmol) en THF (10 ml) durante 3 minutos a una solución de
n-BuLi (1,6 M, 26 mmol) en THF (100 ml)
a-78ºC. La solución se agitó durante 4 minutos
a-78ºC antes de la adición de ZnCl_{2} (1,0 M en
THF, 32 mmol) y durante otros 30 minutos a-78ºC. Se
añadieron 2-bromopirimidina
(5 g, 31 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (3% en moles 0,6 g) y DMF (75 ml) y la solución calentó lentamente a 80ºC y se agitó a esta temperatura durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la solución se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y CaCl_{2} (saturado), se secaron (MgSO_{4}) y los disolventes se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (THF/MeOH/heptano 20/10/70).
(5 g, 31 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (3% en moles 0,6 g) y DMF (75 ml) y la solución calentó lentamente a 80ºC y se agitó a esta temperatura durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la solución se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y CaCl_{2} (saturado), se secaron (MgSO_{4}) y los disolventes se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (THF/MeOH/heptano 20/10/70).
Rendimiento: 2,5 g, MS m/z (%): 290
(MH^{+}, 37), Punto de fusión 185-187ºC
(tolueno).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
6,78 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,20-7,29 (m, 3H),
7,31 (d, 1H), 7,45-7,56 (m, 3H), 8,35 (d, 2H), 8,79
(d, 2H), 8,83 (s, 1H).
\newpage
Correspondientemente, se prepararon los
siguientes derivados:
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 6,75 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,31 (d, 1H),
7,49 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,4 (td, 1H), 7,91 (dd. 1H), 8,30 (d,
1H), 8,70 (d, 1H). MS m/z (%): 289 (MH^{+}, 59), p.f.
119-121ºC (tolueno).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 6,74 (d, 1H), 7,17-7,28 (m, 2H),
7,30-7,40 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H),
7,45-7,50 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,92
(d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,91 (d, 1H). MS m/z (%): 289
(MH^{+}, 42), p.f. 108-110ºC (tolueno).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
3,91 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,2-7,3
(m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,40-7,69 (m, 4H), 7,71 (s,
1H). MS m/z (%):292 (MH^{+}, 10), p.f.
135-137ºC (tolueno).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
3,94 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 7,10-7,25 (m, 3H),
7,33 (s, 1H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,60 (s, 1H),
7,70-7,80 (m, 2H). MS m/z (%): 292 (MH^{+},
8%), p.f. 144-145ºC (tolueno).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
3,95 (s,3H), 6,56 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,1-7,3
(m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,70 (dd,
1H), 8,09 (s, 1H). MS m/z (%): 292 (MH^{+}, 30), p.f.
123-125ºC (tolueno).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
3,43 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,20-7,30
(m, 4H), 7,33 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,49 (s, 1H). MS
m/z (%): 292 (MH^{+}, 25).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
3,96 (s, 3H), 6,73 (d, 1H), 7,10-7,26 (m, 2 H),
7,29 (d, 1H), 7,40-7,60 (m, 3H), 7,98 (d, 1H), 8,05
(s, 1H), 8,44 (s, 1H). MS m/z (%): 293 (MH^{+}, 16).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 6,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m,
2H), 7,22 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,5 Hz, 1H),
7,45-7,49 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89
(s, 1H), 9,01 (s, 2H), 9,18 (s, 1H). MS m/z (%): 290
(MH^{+}, 18).
Se añadió
1-(4-fluorofenil)-5-bromo-1H-indol
(5 g, 17,2 mmol) en THF (20 ml) durante 3 minutos a una solución de
n-Buli (1,6 M, 26 mmol) en THF (200 ml)
a -78ºC. La solución se agitó durante 4 minutos
a -78ºC antes de la adición de cloruro de
trimetilestannilo (10 g, 50 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó
durante 1 hora. Después de la evaporación del disolvente, el
producto bruto se purificó por cromatografía instantánea
(EtOAc/heptano 5/100). Rendimiento: 3,6 g. Punto de fusión
61-63ºC (EtOAc/heptano).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
0,32 (s + d + d, 9H), 6,50 (d, 1H), 7,10-7,35 (m,
4H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,82 (s + d + d, 1H).
En DMF seca se disolvieron
1-(4-fluorofenil)-5-(trimetilestannil)-1H-indol
(1 g, 2,7 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (62 mg, 0,05
mmol) y
3-yodo-1-metilpirazol
(0,6 g, 2,9 mmol) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 2 horas. La
reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con CaCl_{2} saturado,
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se evaporó a
vacío. El producto se purificó por cromatografía instantánea
(THF/heptano/MeOH 20/70/10).
Rendimiento: 400 mg. ^{1}H-NMR
como anteriormente.
Correspondientemente, se preparó el siguiente
derivado:
Rendimiento: 360 mg. ^{1}H-NMR
como anteriormente.
En ácido acético (30 ml) y ácido trifluoroacético
(12 ml) se disolvió
1-[2-(1,5-dioxa-9-aza-espiro[5,5]undecan-9-il)-etil]imidazolidin-2-ona
(17 g, 63 mmol) (preparada por alquilación de
1,5-dioxa-9-aza-espiro[5,5]undecano
mediante métodos que son obvios para el experto en la química de
síntesis) y se añadió durante 0,5 horas a una solución en reflujo
de
1-(4-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-4-il)-1H-indol
(5,8 g, 21 mmol) en ácido acético (30 ml) y ácido trifluoroacético
(12 ml). Después de mantener a reflujo durante otros 50 minutos,
la solución se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se
evaporó a vacío. Se añadió agua y el pH se ajustó a
4-5 utilizando NaOH. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). El
producto se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc/EtOH/TEA
50/46/4). Rendimiento: 2,0 g.
^{1}H-NMR \delta
2,55-2,68 (m, 4H), 2,70-2,80 (t,
2H), 3,17-3,35 (m, 6H), 3,40-3,60
(m, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,35 (s ancho, 1H), 7,45 (t, 3H), 7,68 (d,
1H), 7,70 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,40
(s, 1H).
Se hidrogenó
1-[2-[4-[1-(4-fluorofenil)-5-(1,2,3-triazol-4-il)-1H-indol-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-2-imidazolidinona
(2 g) en ácido acético (50 ml) utilizando PtO_{2} (200 mg) como
catalizador durante 14 horas. Después de la filtración de la mezcla
de reacción, se evaporó el disolvente. El producto se purificó
finalmente por HPLC preparativa-MS y se liofilizó.
Rendimiento: 300 mg (trifluoroacetato). Masa: (MH^{+} = 474)
(base libre).
^{1}H-NMR \delta
1,95-2,15 (m, 4H), 2,15-2,25 (m,
2H), 2,30 (d, 2H), 3,15-3,25 (m, 1H),
3,25-3,35 (m, 2H), 3,35-3,55 (m,
4H), 3,75 (d, 2H), 6,65 (s ancho, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,55 (m, 2H),
7,65 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,32 (s ancho, 1H), 9,85
(s ancho, 1H).
Los compuestos de la invención han sido sometidos
a ensayo utilizando métodos bien reconocidos y confiables. Los
ensayos son los siguientes:
Mediante este método se determina in vitro
la inhibición por fármacos de la unión de
^{3}H-prazosina (0,25 nM) a los receptores
adrenérgicos \alpha_{1} en las membranas del cerebro de las
ratas. El método y los resultados pueden ser consultados en Hyttel
& Larsen, J. Neurochem., 1985, 44,
1615-1622; Skarsfeldt y Hyttel, Eur. J. Pharmacol.
1986, 125, 323-340; Hyttel y Larsen, en:
Research advances in New Psychopharmacological Treatments for
Alcoholism (compiladores: Naranjo y Sellers). Elsevier 1985, págs.
107-119.
Se sacrifican ratas Wistar machos (Mol:Wist)
(125-250 g) y su tejido cerebral es disecado y
pesado. El tejido es homogeneizado (Ultra Turrax, 10 segundos) en 10
ml de tampón Tris 50 mM enfriado con hielo, pH 7,7 (a 25ºC). El
material homogeneizado se centrifuga dos veces a 20.000 g durante
10 minutos a 4ºC efectuándose una rehomogeneización de los pelets
en 10 ml de tampón enfriado con hielo. Los pelets finales se
homogeneizan en 250 vol (peso/volumen) de tampón enfriado con
hielo.
Unos tubos de incubación (placa de titulación con
96 depresiones profundas) mantenidos sobre hielo reciben 50 ml de
solución de fármaco en agua (o agua para la unión total) y 50 ml
de ^{3}H-prazosina (concentración final 0,25 nM).
Se inicia el experimento de unión mediante la adición de 1.000 ml
de suspensión del tejido (el contenido final del tejido
corresponde a 3 mg de tejido original) y mediante la colocación de
la placa de titulación de 96 depresiones profundas en un baño de
agua a 25ºC. Todos los ensayos se hacen por triplicado. Después de
incubación durante 20 minutos, las muestras se filtran en una
recolectora Brandel a vacío (18 pulgadas = 45,72 cm de Hg) a
través de una estera de filtro B impresa (13 mm). Las placas de
titulación y el filtro se lavan a razón de 1 x 10 segundos, caudal
50 l/hora con tampón enfriado con hielo.
La estera de filtro se seca durante una hora a
110ºC y seguidamente se coloca en una bolsa de muestras con
Meltilex B/HS (14,5 g) y se funden juntas en el
termo-sellador T-Tray. Se determina
la radioactividad mediante recuento en el contador de centelleo
1205 Beta-plate (Wallac).
Se obtiene la unión específica mediante la
sustracción de la unión no específica en presencia de 1 mM de
prazosina.
Para la determinación de la inhibición de la
unión, se utilizan cinco concentraciones de fármacos que abarcan 3
décadas.
Se determina el valor de CI_{50} como la
concentración a la que la unión es del 50% de la unión total en
las muestras de control menos la unión no específica en presencia
de 1 mM de prazosina.
^{3}H-prazosina, de New England
Nuclear (TRK 647; 0,37-1,1 TBq/mmol).
Mediante este método se determina in vitro
la inhibición por fármacos de la unión de
^{3}H-cetanserina (0,5 nM) a los receptores de
serotonina S_{2} (5-HT_{2A}) en las membranas
de la corteza de las ratas. El método puede ser consultado en
Hyttel, Pharmacology & Toxicology 1987, 61,
126-129.
Se sacrifican ratas Wistar machos (Mol:Wist)
(125-250 g) y su tejido cerebral es disecado y
pesado. El tejido es homogeneizado (Ultra Turrax, 10 segundos) en 10
ml de tampón Tris 50 mM enfriado con hielo, pH 7,7 (a 25ºC). El
material vítreo de centrifugación utilizado en esta etapa ha sido
enjuagado por sonicación durante 10 minutos en etanol. El material
homogeneizado se centrifuga dos veces a 20.000 g durante 10 minutos
a 4ºC efectuándose una rehomogeneización de los pelets en 10 ml de
tampón enfriado con hielo. Los pelets finales se homogeneizan en 250
vol (peso/volumen) de tampón enfriado con hielo.
Unos tubos de incubación (placa de titulación con
96 depresiones profundas) mantenidos sobre hielo reciben
50 ml de ^{3}H-cetanserina (concentración final 0,5 nM).
50 ml de ^{3}H-cetanserina (concentración final 0,5 nM).
Se inicia el experimento de unión mediante la
adición de 1.000 ml de suspensión del tejido (el contenido final
del tejido corresponde a 4 mg de tejido original) y mediante la
colocación de la placa de titulación de 96 depresiones profundas en
un baño de agua a 25ºC. Todos los ensayos se hacen por
triplicado.
Después de incubación durante 30 minutos, las
muestras se filtran en una recolectora Brandel a vacío (18 pulgadas
= 45,72 cm de Hg) a través de una estera de filtro B impresa (13
mm).
Las placas de titulación y el filtro se lavan a
razón de 2 x 10 segundos, caudal 50 l/hora con tampón
enfriado
con hielo.
con hielo.
\newpage
La estera de filtro impresa con el tejido marcado
se seca durante una hora a 110ºC y seguidamente se coloca en una
bolsa de muestras con Meltilex B/HS (14,5 g) y se funden juntas en
el termo-sellador T-Tray. Se
determina la radioactividad mediante recuento en el contador de
centelleo 1205 Beta-plate (Wallac).
Se obtiene la unión específica mediante la
sustracción de la unión no específica en presencia de mianserina 1
mM.
Para la determinación de la inhibición de la
unión, se utilizan cinco concentraciones de fármacos que abarcan 3
décadas.
Se determina el valor de CI_{50} como la
concentración a la que la unión es del 50% de la unión total en
las muestras de control menos la unión no específica en presencia
de mianserina 1 mM.
^{3}H-cetanserina =
hidrocloruro de
(etilen-^{3}H-)-cetanserina, de
New England Nuclear, actividad específica 60-80
Ci/mmol.
Mediante este método se determina in vitro
la inhibición por fármacos de la unión de
^{3}H-espiperona (=
^{3}H-espiroperidol) (0,5 nM) a los receptores de
dopamina D-2 en las membranas del cuerpo estriado
de las ratas. El método y los resultados pueden ser consultados en
Hyttel, J. Acta Pharmacol. Toxicol. 1986, 59, 387. Se
trata de un ensayo in vitro para determinarla afinidad de
unión con el receptor de dopamina D_{2}.
Se sacrifican ratas Wistar machos (Mol:Wist)
(125-250 g) y su tejido estriatal es disecado y
pesado. El tejido es homogeneizado (Ultra Turrax, 10 segundos) en 10
ml de tampón fosfato K 50 mM enfriado con hielo, pH 7,4 (a 25ºC).
El material homogeneizado se centrifuga dos veces a 20.000 g
durante 10 minutos a 4ºC efectuándose una rehomogeneización de los
pelets en 10 ml de tampón enfriado con hielo. Los pelets finales se
homogeneizan en 1.300 vol (peso/volumen) de tampón enfriado con
hielo.
Unos tubos de incubación mantenidos en hielo, por
triplicado, reciben 100 \mul de solución de fármaco en agua (o
agua para la unión total) y 4.000 \mul de suspensión del tejido
(el contenido final del tejido corresponde a 3,08 mg de tejido
original). Se inicia el experimento de la unión mediante la
adición de 100 \mul de ^{3}H-espiperona
(concentración final 0,5 nM) y mediante la colocación de los tubos
en un baño de agua a 37ºC. Después de incubación durante 10 minutos,
las muestras se filtran a vacío (0-50 mBar) a
través de filtros Whatman GF/F (25 mm). Los tubos se enjuagan con 5
ml de tampón enfriado con hielo que después se vierten en los
filtros. Seguidamente, los filtros se lavan con 2 x 5 ml de
tampón. Los filtros se colocan en viales de recuento y se añaden 4
ml de un adecuado fluido de centelleo (por ejemplo Picofluor™ 15).
Después de sacudir durante 1 hora y almacenar durante 2 horas a
oscuras, se determina el contenido de la radioactividad mediante
recuento de centelleo en líquido. Se obtiene la unión específica
sustrayendo la unión no específica en presencia de 10 \muM de
6,7-ADTN.
Para la determinación de la inhibición de la
unión, se utilizan cinco concentraciones de fármacos que abarcan
tres ordenes de magnitud.
Se determina el valor de CI_{50} como la
concentración a la que la unión es del 50% de la unión total en
las muestras de control menos la unión no específica en presencia
de 10 \muM de 6,7-ADTN.
^{3}H-espiperona =
[fenil-4-^{3}H]-espiperona,
de Amersham International plc, Inglaterra, actividad específica
15-25 Ci/mmol.
Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla
1 siguiente:
| Valores de CI_{50} en nM | |||
| Compuesto | \alpha_{1} | D_{2} | 5-HT_{2A} |
| Sertindol | 3,4 | 4,1 | 0,39 |
| Prazosina | 0,36 | 11.000 | 3.300 |
| 5a | 12 | >100 | >100 |
| 6a | 18 | >100 | >100 |
| Valores de CI_{50} en nM | |||
| Compuesto | \alpha_{1} | D_{2} | 5-HT_{2A} |
| 7a | 44 | 490 | 410 |
| 14a | 0,96 | 140 | 47 |
| 17a | 4,0 | 20 | 70 |
| 17b | 4,9 | 97 | 450 |
| 21b | 9,4 | 14 | >100 |
| 22a | 1,5 | 37 | 210 |
| 22b | 0,75 | 4,7 | 38 |
| 22c | 7,8 | 110 | >100 |
| 22d | 0,72 | 5,0 | 18 |
| 22e | 1,5 | 8,6 | 5,0 |
| 22g | 3,7 | 28 | 94 |
| 22i | 6,3 | 51 | 22 |
| 23ª | 6,1 | >100 | 53 |
| 23b | 7,1 | >100 | >100 |
| 23c | 0,5 | 3,7 | 8,3 |
| 23d | 0,09 | 9,6 | 0,9 |
| 23e | 0,72 | 450 | 220 |
| 23f | 3,1 | 100 | 62 |
| 23g | 24 | >100 | 110 |
| 23h | 5,7 | >100 | 18 |
Los valores de CI_{50} para los compuestos de
la presente invención, de un compuesto estrechamente relacionado,
sertindol, y del antagonista de \alpha_{1} bien conocido,
prazosina, se presentan en la Tabla 1. Es evidente que los
compuestos de la invención tienen una elevada afinidad para los
receptores adrenérgicos \alpha_{1}.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de la invención tienen una selectividad para los
receptores adrenérgicos \alpha_{1}, en comparación con los
compuestos relacionados tales como sertindol.
Correspondientemente, se ha determinado la
afinidad de los compuestos de la invención para dos receptores, a
saber la dopamina D_{2} y el receptor
5-HT_{2A}, para los que los compuestos
relacionados tales como sertindol tienen una elevada afinidad.
Está muy claro que en comparación con el
sertindol, los compuestos de la invención son altamente selectivos
para el receptor adrenérgico \alpha_{1}.
El ensayo de los compuestos de la invención en
cuanto a su capacidad de antagonizar las convulsiones inducidas por
isoniazida (Christensen y Larsen, Pol. J. Pharmacol. 1982,
34 , 127-134), demuestra que los
compuestos tienen una buena penetración en el SNC. El efecto
antagonista de los compuestos de la invención, en cuanto a los
receptores adrenérgicos \alpha_{1}, se ha medido en el ensayo
con fenilefrina (R.E. Shipley y J.H. Tilden, Proc. Soc. Exper. Biol.
Med. 1947, 64, 453-455).
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención, o las que son fabricadas de acuerdo con esta invención,
se pueden administrar por cualquier ruta adecuada, por ejemplo por
vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o
por vía parenteral en forma de soluciones para inyección. Para
preparar dichas composiciones, se pueden utilizar métodos bien
conocidos en la técnica, y se pueden utilizar cualesquier
vehículos, diluyentes, excipientes u otros aditivos
farmacéuticamente aceptables habitualmente utilizados en la
técnica.
Convenientemente, los compuestos de la invención
se administran en forma de dosis unitarias que contienen dichos
compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 100 mg.
La dosis diaria total se halla habitualmente en
el intervalo de aproximadamente 0,05 a 500 mg, y lo más
preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 50 mg del compuesto
activo de la invención.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
se pueden preparar por métodos convencionales conocidos en la
técnica.
Por ejemplo: se pueden preparar comprimidos
mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes
comunes y comprimiendo subsiguientemente la mezcla en una máquina
formadora de comprimidos convencional. Ejemplos de adyuvantes o
diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco,
estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Se
pueden utilizar cualesquiera otros adyuvantes o aditivos de uso
habitual para dichos fines, tales como colorantes, saborizantes,
conservantes, etc., con la condición de que sean compatibles con
los ingredientes activos.
Las soluciones para inyecciones se pueden
preparar disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos
en una parte del disolvente para inyecciones, preferiblemente agua
estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilización
de la solución e introducción en ampollas o viales adecuados. Se
puede añadir cualquier aditivo adecuado habitualmente utilizado en
la técnica, tales como agentes de tonicidad, conservantes,
antioxidantes, etc.
A título de ejemplos típicos de formulaciones de
la invención, tenemos:
1) Comprimidos que contienen 5,0 mg de un
compuesto de la invención, calculado como la base libre:
| Compuesto de la invención | 5,0 mg |
| Lactosa | 60 mg |
| Almidón de maíz | 30 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 2,4 mg |
| Celulosa microcristalina | 19,2 mg |
| Croscarmellosa sódica de Tipo A | 2,4 mg |
| Estearato de magnesio | 0,84 |
2) Comprimidos que contienen 0,5 mg de un
compuesto de la invención, calculado como la base libre:
| Compuesto de la invención | 0,5 mg |
| Lactosa | 46,9 mg |
| Almidón de maíz | 23,5 mg |
| Povidona | 1,8 mg |
| Celulosa microcristalina | 14,4 mg |
| Croscarmellosa sódica de Tipo A | 1,8 mg |
| Estearato de magnesio | 0,63 mg |
3) Jarabe, que contiene por mililitro:
| Compuesto de la invención | 25 mg |
| Sorbitol | 500 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 15 mg |
| Glicerol | 50 mg |
| Metil-paraben | 1 mg |
| Propil-paraben | 0,1 mg |
| Etanol | 0,005 ml |
| Saborizante | 0,05 mg |
| Sacarina sódica | 0,5 mg |
| Agua | añadir 1 ml |
4) Solución para inyecciones, que contiene por
mililitro:
| Compuesto de la invención | 0,5 mg |
| Sorbitol | 5,1 mg |
| Ácido acético | 0,05 mg |
| Sacarina sódica | 0,5 mg |
| Agua | añadir 1 ml |
Claims (11)
1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula
general:
en la
que:
Het es un anillo heterocíclico aromático de cinco
o seis miembros que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno
como miembro de anillo, y opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, alquiltio
C_{1-6} e hidroxi;
n es 0 ó 1;
G es N, C o CH; la línea de trazos indica un
enlace cuando G es C, y la línea de trazos indica la ausencia de
enlace cuando G es CH, o N;
Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, trifluorometilo y ciano, o Ar es
2-tienilo, 3-tienilo,
2-furanilo, 3-furanilo,
2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 2-imidazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo;
2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 2-imidazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, amino, (alquil
C_{1-6})amino y di(alquil
C_{1-6})amino;
R^{6} es hidrógeno, cicloalquilo
C_{3-8}, (cicloalquil
C_{3-8})alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6} o alquenilo
C_{2-6}, opcionalmente sustituido con uno o dos
grupos hidroxi, estando cualquier grupo hidroxi presente
opcionalmente esterificado con un ácido carboxílico alifático que
tiene de dos a veinticuatro átomos de carbono inclusive, o R^{6}
es un grupo de fórmula II o III:
en la que m es un número entero de 2 a
6;
W es O o S;
U es N o CH;
Z es -(CH_{2})_{p}-, siendo
p igual a 2 ó 3, o Z es -C=CH-, o
1,2-fenileno opcionalmente sustituido con halógeno
o trifluorometilo, o Z es -COCH_{2}-
o -CSCH_{2}-;
V es O, S, CH_{2}, o NR_{9}, siendo R^{9},
hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquenilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más
grupos hidroxi, o un grupo cicloalquilo C_{3-8} o
un grupo cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}; X es N, C o CH; Y es N, C o CH; con la
condición que por lo menos uno de X e Y sea N; y R^{7} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o una de sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque Het es
1-alquiltetrazol-5-ilo,
2-alquiltetrazol-5-ilo,
1-alquil-1,2,3-triazol-5-ilo
o
2-alquil-1,2,3-triazol-5-ilo.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 2,
caracterizado porque se selecciona entre:
1-[2-[4-[S-(2-metiltetrazol-5-il)-1-(4-piridil)-1H-indol-3-il]-1,2,3,6-tetrahidro-1-piridinil]etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[5-(2-metiltetrazol-5-il)-1-(4-piridil)-1H-indol-3-il]-1-piridinil]etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[1-(tetrazol-5-il)-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]
etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[1-(4-fluorofenil)-5-(2-metiltetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]
piperidin-1-il]etil]-2-imidazolidinona:
1-(4-fluorofenil)-5-(2-metiltetrazol-5-il)-3-[1-[2-(2-metiltetrazol-5-il)
etil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-1H-indol;
1-(4-fluorofenil)-5-(2-metiltetrazol-5-il)-3-[1-[2-(1-metiltetrazol-5-il)
etil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-1H-indol;
5-[1-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5
-(2-metiltetrazol-5-il)-1H-indol;
1-[2-[4-[1-(4-fluorofenil)-5-(2-metiltetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[1-(4-fluorofenil)-5-(1-metiltetrazol-5-il)-1H-indol-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[5-(2-etiltetrazol)-5-il-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[1-(4-fluorofenil)-5-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-1H-indol-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[1-(4-fluorofenil)-5-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-1H-indol-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[1-(4-fluorofenil)-5-(1-metiltriazol-4-il)-1H-indol-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[1-(4-fluorofenil)-5-(2-metiltriazol-4-il)-1H-indol-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[5-(2-etiltriazol-4-il)-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[5-(2-etiltriazol-5-il)-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona;
1-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-4-piperidinil)-5-(2-metiltetrazol-5-il)-1H-indol;
1-[2-[4-[1-(4-fluorofenil)-5-[(1-metiltetrazol-5-il)
metil]-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[1-(4-fluorofenil)-5-[(2-metiltetrazol-5-il)
metil]-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[1-(4-fluorofenil)-5-(1-metiltriazol-4-il)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[1-(4-fluorofenil)-5-(2-metiltriazol-4-il)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[5-(1-etiltriazol-4-il)-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona;
y
1-[2-[4-[5-(2-etiltriazol-4-il)-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona;
o una de sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 2,
que está radio-marcado.
5. Un compuesto según la reivindicación 3, que
está radio-marcado con
[^{11}C]-metilo.
6. Una composición farmacéutica que comprende por
lo menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 2, o una de
sus sales de adición de ácido farmacéuticamente, y opcionalmente un
segundo ingrediente farmacéuticamente activo, en combinación con
uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
7. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 2, o una de sus sales de adición de ácido, y
opcionalmente un segundo ingrediente farmacéuticamente activo,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un
trastorno o enfermedad que responde al antagonismo de los
receptores adrenérgicos \alpha_{1}.
8. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 2, o una de sus sales de adición de ácido, y
opcionalmente de un segundo agente que tiene una actividad
antipsicótica, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la psicosis.
9. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2,
para uso en un método para el tratamiento de un trastorno o
enfermedad que responde al antagonismo de los receptores
adrenérgicos \alpha_{1} en un mamífero, que comprende
administrar a dicho mamífero un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 2 o una de sus sales de adición de ácido y
opcionalmente un segundo ingrediente farmacéuticamente activo.
10. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó
2, para uso en un método para el tratamiento de la psicosis en un
mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero un compuesto
según las reivindicaciones 1 a 2 o una de sus sales de adición de
ácido y opcionalmente un segundo agente que tiene una actividad
antipsicótica.
11. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 2, o una de sus sales de adición de ácido,
para la preparación de un compuesto radio-marcado de
Fórmula I.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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