KR20040017325A - 페닐술포닐-1,3-디히드로-2ｈ-인돌-2-온 유도체, 이의제조 및 치료학적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아르기닌-바소프레신 V1b수용체 및(또는) 옥시토신 수용체, 추가로 V1a수용체에 친화도 및 선택성을 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 무기산 또는 유기산 염, 용매화물 및(또는) 수화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들의 제조 방법, 그의 제조에 유용한 화학식 (IV)의 중간체 화합물, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 의약품의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

Description

페닐술포닐-1,3-디히드로-2Ｈ-인돌-2-온 유도체, 이의 제조 및 치료학적 용도{PHENYLSULFONYL-1,3-DIHYDRO-2H-INDOLE-2-ONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE}
AVP는 이의 항이뇨 효과 및 동맥압 조절 효과로 알려져 있는 호르몬이다. 이것은 여러 유형의 수용체, 즉, V1(V1a, V1b), V2를 자극한다. 이들 수용체는 특히 간, 혈관(심장, 신 및 대뇌 혈관), 혈소판, 신장, 자궁, 부신, 이자, 중추 신경계 및 뇌하수체에 위치해 있다. 따라서, AVP는 심혈관, 간, 이자, 항이뇨 및 혈소판 응집 효과를 나타내며, 중추 및 말초 신경계 및 자궁에 영향을 미친다.
OT는 AVP와 유사한 고리형 나노펩티드 구조의 신경뇌하수체 호르몬이다. OT 수용체는 주로 자궁 평활근 및 유선의 근육상피 세포에서 발견된다. 따라서, OT는자궁 근육 수축 및 수유에 관여하므로, 분만에 중요한 역할을 한다. 또한, OT 수용체는 다른 말초 조직 및 중추 신경계에도 위치해 있으므로, OT는 심혈관, 신장, 내분비 또는 행동학적 분야에 영향을 미칠 수 있다.
다양한 수용체의 위치가 문헌[S. Jard et al., Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, in Progress in Endocrinology, H. Imura and K. Shizurne ed., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188] 및 논문[J. Lab. Clin. Med., 1989,114(6), 617-632 및 Pharmacol. Rev., 1991,43(1), 73-108]에 기재되어 있다.
더 구체적으로, AVP V1a수용체는 다수의 말초 기관 및 뇌에 위치해 있다. 이들은 특히 랫트 및 사람에서 클로닝되었고, AVP의 공지된 효과, 즉, 혈소판 응집, 자궁 수축, 혈관 수축, 알도스테론, 코르티솔, CRF(부신피질자극호르몬 방출 인자) 및 ACTH(부신피질자극호르몬)의 분비, 간 글리코겐분해, 세포 증식 및 AVP의 주요 중추 효과(체온 저하, 기억 등)의 대부분을 조절한다.
V1b수용체는 처음에 사람을 비롯한 다양한 동물종(랫트, 돼지, 소, 양 등)의 선뇌하수체에서 확인되었고(S. Jard et al., Mol. Pharmacol., 1986,30, 171-177; Y. Arsenijevic et al., J. Endocrinol., 1994,141, 383-391; J. Schwartz et al., Endocrinology, 1991,129(2), 1107-1109; Y. De Keyser et al., FEBS Letters, 1994,356, 215-220), 이들은 AVP를 통해 부신피질자극 호르몬의 방출을 자극하고, ACTH 방출에 대한 CRF의 영향을 강화한다(G. E. Gillies et al.,Nature, 1982,299, 355). 시상하부에서, V1b수용체는 또한 CRF의 직접적 방출을 유도하며(Neuroendocrinology, 1994,60, 503-508), 이들 다양한 측면에서, 스트레스 상태에도 관여한다.
V1b수용체는 랫트, 사람 및 마우스에서 클로닝되었고(Y. De Keyser, FEBS Letters, 1994,356, 215-220; T. Sugimoto et al., J. Biol. Chem., 1994,269(43), 27088-27092; M. Saito et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995,212(3), 751-757; S. J. Lolait et al., Neurobiology, 1996,92, 6783-6787; M. A. Ventura et al., Journal of Molecular endocrinology, 1999,22, 251-260), 다양한 연구들(제자리 혼성화, PCR(중합효소 사슬 반응) 등)은 이들 수용체의 다양한 중추 조직(특히, 뇌, 시상하부 및 선뇌하수체), 말초 조직(신장, 이자, 부신, 심장, 폐, 소장, 위, 간, 장간막, 방광, 흉선, 비장, 자궁, 망막, 갑상선 등) 및 일부 종양(뇌하수체, 폐 등의 종양)에의 편재를 나타내고, 이는 이들 수용체의 광범위한 생물학적 및(또는) 병리학적 역할 및 다양한 질병에의 관여 가능성을 암시한다.
예를 들어, 랫트에서의 연구는 AVP가 인슐린 및 글루카곤의 분비(B. Lee et al., Am. J. Physiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32): E1095-E1100, 1995) 또는 AVP의 국소 합성 부위인 부신 수질에서 카테콜아민의 생성(E. Grazzini et al., Endocrinology, 1996,137(a), 3906-3914)을 자극함으로써, V1b수용체를 통해 내분비 이자를 조절한다는 것을 나타내었다. 따라서, 부신 수질 조직에서, AVP는 이들수용체를 통해 AVP를 분비하는 어떤 유형의 부신 크롬친화세포종에서 중요한 역할을 함으로써, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 전환 효소 억제제 저항성인 고혈압의 원인인 카테콜아민의 지속적인 생성을 유도하는 것으로 생각된다. 부신 피질도 글루코코르티코이드 및 광물부신피질호르몬(알도스테론 및 코르티솔)의 생성에 관여하는 V1a수용체가 풍부하다. 이들 수용체를 통해, (혈중 또는 국소 합성된) AVP는 안지오텐신 II에 필적하는 효능으로 알도스테론의 생성을 유도할 수 있다(G. Guillon et al., Endocrinology, 1995,136(3), 1285-1295). 코르티솔은 스트레스 호르몬인 ACTH 생성의 강력한 조절체이다.
최근의 연구는 또한 부신이 수질 세포가 내재하고 있는 V1b및(또는) V1a수용체의 활성화를 통해 CRF 및(또는) ACTH를 직접적으로 방출할 수 있다는 것을 나타내었다(G. Mazzocchi et al., Peptides, 1997,18(2), 191-195; E. Grazzini et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999,84(6), 2195-2203).
V1b수용체는 또한 종양의 마커로 고려된다. 어떤 경우의 쿠싱 증후군을 비롯하여, ACTH-분비 종양, 예를 들면, 일정 뇌하수체 종양, 일정 기관지 암종(SCLCs(소세포 폐 암종)), 이자, 부신 및 갑상선 암종은 V1b수용체를 과다발현한다(J. Bertherat et al., Eur. J. Endocrinol., 1996,135, 173; G. A. Wittert et al., Lancet, 1990,335, 991-994; G. Dickstein et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996,81(8), 2934-2941). V1a수용체는 소세포 폐 암종(SCLCs)에 더 특이적인 마커이다(P. J. Woll et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989,164(1), 66-73). 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 명백한 진단 도구이며, 심지어 초기 단계에서도 이들 종양의 증식 및 검출에 새로운 치료학적 접근을 제공한다(방사선표지; SPECT(단일 광자 방출 단층촬영술); PET 스캔(양전자 방출 단층촬영술 스캐너)).
위 및 소장에 V1b수용체 전령물질이 다량 존재하는 것은 이 수용체를 통해 AVP가 콜레시스토키닌, 가스트린 또는 세크레틴과 같은 위장관 호르몬의 방출에 관여한다는 것을 암시한다(T. Sugimoto et al., Molecular cloning and functional expression of V1breceptor gene, in Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. Saito, K. Kurokawa 및 S. Yoshida 편집, Elvesier Science, 1995, 409-413).
1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 유도체가 아르기닌-바소프레신 수용체 및(또는) 옥시토신 수용체의 리간드로서 특허 출원 WO 93/15051, EP 636 608, EP 636 609, WO 95/18105, WO 97/15556 및 WO 98/25901에 개시되어 있다.
아르기닌-바소프레신 V1b수용체 및(또는) 옥시토신 수용체에 친화도 및 선택성을 나타내는 신규 1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 유도체가 발견되었고, 이들 중 일부는 V1a수용체에 친화도를 나타낸다. 이들 유도체는 AVP V2수용체에는 친화도를 나타내지 않는다.
따라서, 한 측면에 따르면, 본 발명의 한 주제는 하기 화학식 (I)의 화합물,이의 무기산 또는 유기산과의 염, 용매화물 및(또는) 수화물이다:
(상기 식에서,
n은 1 또는 2이고,
X는 -CH2-, -O-, -NH-, -O-CH2-, -NH-CH2- 또는 -NH-CH2-CH2-이고,
R1은 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸 라디칼이고,
R3은 할로겐 원자, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 라디칼 또는 트리플루오로메톡시 라디칼이고,
R4는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시이고,
R5는 하기로부터 선택된 라디칼이고,
R6은 (C1-C4)알콕시이고,
R7은 (C1-C4)알콕시임).
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세믹 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물은 염기 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
염은 유리하게는 제약학적으로 허용가능한 산으로 제조되나, 화학식 (I)의 화합물을 정제 또는 단리하는데 유용한 다른 산의 염도 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물 형태, 즉, 하나 이상의 물 분자 또는 용매와의 결합 또는 조합 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물도 본 발명의 일부를 형성한다.
용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 "알킬"은 1 내지 3개 또는 1 내지 4개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 라디칼을 의미한다.
용어 "알콕시"는 1 내지 3개 또는 1 내지 4개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시 라디칼을 의미한다.
유리하게, 본 발명은 R5가 하기로부터 선택된 라디칼인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
본 발명에 따르면, 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 R1이 염소 원자 또는 메틸 라디칼인 것이다.
본 발명에 따르면, 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 R2가 수소 원자, 염소 원자, 메틸 라디칼, 메톡시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼인 것이다.
본 발명에 따르면, 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 R3이 염소 원자, 불소 원자, 메톡시 라디칼, 에톡시 라디칼, 이소프로폭시 라디칼, 트리플루오로메톡시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼인 것이다.
본 발명에 따르면, 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 R4가 수소 원자 또는 메톡시 라디칼인 것이다.
본 발명에 따르면, 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 R5가 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐 또는 1,3-티아졸-2-일인 것이다.
본 발명에 따르면, 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 R6이 페닐의 2-위치에 존재하고 메톡시 라디칼인 것이다.
본 발명에 따르면, 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 R7이 메톡시 라디칼인 것이다.
특히, 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 n 및 X가 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R1이 염소 원자 또는 메틸 라디칼이고; R2가 수소 원자이거나, 또는 인돌-2-온의 4- 또는 6-위치에 존재하고 염소 원자, 메틸 라디칼, 메톡시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼이고; R3이 염소 원자, 불소 원자, 메톡시 라디칼, 에톡시 라디칼, 이소프로폭시 라디칼, 트리플루오로메틸 라디칼 또는 트리플루오로메톡시 라디칼이고; R4가 수소 원자 또는 메톡시 라디칼이고; R5가 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐 또는 1,3-티아졸-2-일이고; R6이 페닐의 2-위치에 존재하며 메톡시 라디칼이고; R7이 메톡시 라디칼인 화합물, 이의 무기산 또는 유기산과의 염, 용매화물 및(또는) 수화물이다.
더욱 특히, 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 n이 1 또는 2이고; X가 -CH2-,-O- 또는 -NH-이고; R1이 염소 원자이고; R2가 수소 원자이고; R3이 메톡시 라디칼, 에톡시 라디칼 또는 이소프로폭시 라디칼이고; R4가 수소 원자이고; R5가로부터 선택된 라디칼이고; R6이 페닐의 2-위치에 존재하며 메톡시 라디칼이고; R7이 메톡시 라디칼인 화합물, 이의 무기산 또는 유기산과의 염, 용매화물 및(또는) 수화물이다.
더욱 더 특히, 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 n이 1이고; X가 -CH2-, -O- 또는 -NH-이고; R1이 염소 원자 또는 메틸 라디칼이고; R2가 수소 원자이거나, 또는 인돌-2-온의 4- 또는 6-위치에 존재하고 염소 원자, 메틸 라디칼 또는 메톡시 라디칼이고; R3이 염소 원자, 불소 원자 또는 메톡시 라디칼이고; R4가 수소 원자이고; R5가로부터 선택된 라디칼이고; R6이 페닐의 2-위치에 존재하며 메톡시 라디칼이고; R7이 메톡시 라디칼인 화합물, 이의 무기산 또는 유기산과의 염, 용매화물 및(또는) 수화물이다.
마지막으로, 더욱 특히, 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 n이 1이고; X가 -O-, -NH- 또는 -NH-CH2-CH2-이고; R1이 염소 원자이고; R2가 수소 원자이고; R3이 염소 원자 또는 메톡시 라디칼이고; R4가 수소 원자이고; R5가라디칼 이고; R6이 페닐의 2-위치에 존재하며 메톡시 라디칼이고; R7이 메톡시 라디칼인 화합물, 이의 무기산 또는 유기산과의 염, 용매화물 및(또는) 수화물이다.
광학적으로 순수한 이성질체 또는 혼합물 형태의 하기 화합물, 이의 무기산 또는 유기산과의 염, 용매화물 및(또는) 수화물이 가장 바람직하다:
5-클로로-3-(2-에톡시페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(2-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트;
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트;
N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-피리딜)호모피페라진-1-카르복사미드;
N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(3-피리딜)피페라진-1-카르복사미드;
N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-피리딜)피페라진-1-카르복사미드;
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-3-[[3-옥소-3-[4-(2-피리딜)-1-피페라지닐]프로필]아미노]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
5,6-디클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트;
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-6-메톡시-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트;
N-[5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(2-피리딜)피페라진-1-카르복사미드;
N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-피리딜)피페라진-1-카르복사미드;
N-[6-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-피리딜)피페라진-1-카르복사미드;
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-(2-플루오로페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
5,6-디클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
5-클로로-3-(2,3-디메톡시페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-에톡시페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(3-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(3-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-호모피페라진]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(1,3-티아졸-2-일)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-에톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(3-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트;
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-에톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트.
다른 측면에 따르면, 본 발명의 과제는 W가일 경우, 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻거나, W가 수소 원자일 경우, 얻어진 하기 화학식 (IV)의 화합물을 염기의 존재 하에서 하기 화학식 (V)의 술포닐 할로겐화물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다:
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 X는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Y는 X가 -CH2-, -OCH2-, -NH-CH2- 또는 -NH-CH2-CH2-일 경우 히드록실 또는 염소 원자이거나, 또는 Y는 X가 -O- 또는 -NH-일 경우 페녹시이고,
W는 X가 -CH2- 또는 -OCH2-일 경우 수소 원자이거나, 또는 W는 X가 -O-, -NH-, -NH-CH2- 또는 -NH-CH2-CH2-일 경우(여기서, R6및 R7은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)임)
(상기 식에서, n 및 R5는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
(상기 식에서, R6및 R7은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자임).
임의로, 화학식 (I)의 화합물은 무기 또는 유기산과의 염으로 전환된다.
Y가 히드록실일 경우, 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응은 0℃ 내지 실온에서, 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 펩티드 화학에 사용되는 커플링제 및 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 수행된다.
Y가 염소 원자일 경우, 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응은 -60℃ 내지 실온에서, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 또는 부재 하에서수행된다.
Y가 페녹시일 경우, 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 테트라히드로푸란, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행된다.
따라서, 이것은 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (IV)의 화합물을 직접적으로 생성한다. 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 술포닐 할로겐화물의 반응은 -70℃ 내지 실온에서, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서, 강염기, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 금속 수소화물 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드의 존재 하에서 수행된다. 반응은 Hal이 염소 원자인 화학식 (V)의 화합물을 사용하여 바람직하게 수행된다.
얻어진 화학식 (I)의 화합물은 반응계로부터 후속적으로 분리되어, 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 일반적 방법에 따라 정제될 수 있다.
얻어진 화학식 (I)의 화합물은 일반적 방법에 따라 유리 염기 또는 염 형태로 단리된다.
화학식 (II)의 화합물은 다양한 조작법에 따라 제조된다.
X가 -CH2-이고, Y가 히드록실이고, W가 수소인 화학식 (II)의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조되며, 여기서 R1, R2, R3및 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Alk는 (C1-C2)알킬이다.
반응식 1의 단계 a1에서, 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1997,7(10), 1255-1260]에 따라, 트리에틸실란의 작용에 의한 대응하는 화학식 (VI)의 화합물의 탈히드록실화에 의해 화학식 (VIII)의 화합물을 제조한다.
화학식 (VIII)의 화합물은 또한, WO 95/18105 또는 문헌[J. Org. Chem., 1968,33, 1640-1643]에 기재된 방법에 따라, 황산 또는 다중인산과 같은 강산성 매질에서 화학식 (VII)의 화합물의 결정화 반응(단계 b1)에 의해 제조할 수 있다.
단계 c1에서, 알칼리 금속 카르보네이트(예를 들어, 칼륨 카르보네이트) 및 알칼리 금속 요오다이드(예를 들어, 칼륨 요오다이드)와 같은 염기의 존재 하에서, 또는 알칼리 금속 수소화물(예를 들어, 수소화나트륨) 또는 알칼리 금속 알콕시드(예를 들어, 나트륨 에톡시드)와 같은 강염기의 존재 하에서, 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 Hal-CH2COOAlk(여기서, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 또는 염소이고, Alk는 (C1-C2)알킬임)와 반응시켜, 화학식 (IX)의 화합물을 얻는다. 0℃ 내지 용매의 환류 온도 및 아세톤 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 반응을 수행한다.
단계 d1에서, 0℃ 내지 용매의 환류 온도 및 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 알칼리성 매질 중에서 화학식 (IX)의 화합물의 가수분해에 의해 예상된 화학식 (II)의 화합물을 얻는다.
화학식 (VI)의 화합물은 공지되어 있고, WO 95/18105에 기재된 바와 같은 공지된 방법에 따라 제조된다.
예를 들면, 화학식 (VI)의 화합물은 0℃ 내지 용매의 환류 온도 및 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 용매 중에서, 하기 화학식 (X)의 1H-인돌-2,3-디온 유도체를 하기 화학식 (XI)의 유기마그네슘 유도체와 반응시킴으로써 제조된다:
(상기 식에서, R1및 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
(상기 식에서, R3및 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 또는 요오드임)
R3이 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 수소가 아닌 R4가 페닐의 3- 또는 6-위치에 존재하는 화학식 (VI)의 화합물은 하기 화학식 (XXXIV)의 화합물을 n-부틸리튬과 같은 리튬 유도체와 반응시킨 다음, 얻어진 리튬화 중간체를 화학식 (X)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
(상기 식에서, R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R4는 페닐의 2- 또는 5-위치에 존재함). -70℃ 내지 실온 및 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 헥산 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 용매 중에서 반응을 수행한다.
화학식 (X)의 1H-인돌-2,3-디온 유도체는 상업적으로 입수가능하거나, 문헌[Tetrahedron Letters, 1998,39, 7679-7682; Tetrahedron Letters, 1994,35, 7303-7306; J. Org. Chem., 1977,42(8), 1344-1348; J. Org. Chem., 1952,17, 149-156; J. Am. Chem. Soc., 1946,68, 2697-2703; Organic Syntheses, 1925, V, 71-74 및 Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and A.J. Boulton, Academic Press, New York, 1975,18, 2-58]에 기재된 방법에 따라 제조된다.
화학식 (XI)의 유기마그네슘 유도체는 당업자에게 널리 공지된 일반적인 방법에 따라 제조된다.
특히, R3이 (C1-C2)알콕시이고, R4가 수소이거나, R3및 R4가 (C1-C2)알콕시이고, R4가 페닐의 3- 또는 6-위치에 존재하고, R2가 할로겐 원자가 아니고, R1이 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물은 반응식 2에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 2의 단계 a2에서, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민과 같은 염기의 존재 또는 부재 하에서 화학식 (XII)의 화합물을 n-부틸리튬과 같은 리튬 유도체와 먼저 반응시킨 다음, 얻어진 리튬화 중간체를 디에틸 옥살레이트와 반응시켜 화학식 (XIII)의 화합물을 얻는다. -70℃ 내지 실온 및 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 헥산 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 용매 중에서 반응을 수행한다.
단계 b2에서, 화학식 (XIV)의 화합물을 먼저 tert-부틸리튬과 같은 리튬 유도체 2 당량과 반응시킨 다음, 얻어진 리튬화 중간체를 화학식 (XIII)의 화합물과 반응시켜 예상된 화학식 (VI)의 화합물을 얻는다. -70℃ 내지 실온 및 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 펜탄 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 용매 중에서 반응을 수행한다.
화학식 (XII)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 통상적인 방법으로 합성된다.
통상적인 방법에 따라, 대응하는 아닐린 유도체를 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시킴으로써 화학식 (XIV)의 화합물을 제조한다.
화학식 (VII)의 화합물은 공지되어 있고, 문헌[WO 95/18105 또는 J. Org. Chem., 1968,33, 1640-1643]에 기재된 것과 같은 공지된 방법에 따라 제조된다.
X가 -CH2-이고, Y가 염소 원자이고, W가 수소인 화학식 (II)의 화합물은 0℃ 내지 용매의 환류 온도 및 톨루엔과 같은 용매 중에서, Y가 OH인 대응하는 화학식 (II)의 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조한다.
-X-가 -O-기이고, Y가 페녹시이고, W가인 화학식 (II)의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조하며, R1, R2, R3, R4, R6및 R7은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응식 3의 단계 a3에서, 문헌[Synthetic Communications, 1993,23(12), 1633-1641]에 기재된 방법에 따라, 예를 들어 헥사메틸디실라잔을 사용하여 화학식 (VI)의 화합물의 히드록실을 선택적으로 보호한다.
단계 b3에서, 상기 기술된 조건에 따라, 얻어진 화학식 (XV)의 화합물을 강염기의 존재 하에서 화학식 (V)의 술포닐 할로겐화물과 반응시킨다.
단계 c3에서, 얻어진 화학식 (XVI)의 화합물의 트리메틸실릴기를 탈보호시켜 화학식 (XVIII)의 화합물을 얻는다. 실온 내지 용매의 환류 온도 및 디클로로메탄, 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 물, 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 용매 중에서, 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 강산의 작용에 의해 반응을 수행한다.
단계 d3에서, 상기 기술된 조건에 따라 화학식 (X)의 화합물을 화학식 (V)의 술포닐 할로겐화물과 반응시킨 다음, 얻어진 화학식 (XVII)의 화합물을 상기 기술된 조건에 따라 화학식 (XI)의 유기마그네슘 유도체와 반응시킴으로써 화학식(XVIII)의 화합물을 얻을 수도 있다.
단계 f3에서, 0℃ 내지 100℃의 온도에서, 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 또는 용매없이, 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서, 얻어진 화학식 (XVIII)의 화합물을 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜, 예상된 화학식 (II)의 화합물을 얻는다.
상기 기술된 방법에 따라, 화학식 (VI)의 화합물을 제조한다. 수소화나트륨과 같은 염기 및 디메틸 디술파이드의 존재 하에서, 화학식 (VIII)의 화합물을 공기로 산화하여 화학식 (VI)의 화합물을 제조할 수도 있다.
하기 화학식 (XIX)의 할로겐화물을 가수분해하여 화학식 (VI)의 화합물을 제조할 수도 있다:
(상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 또는 염소임). 실온 내지 용매의 환류 온도 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 반응을 수행한다.
화학식 (XIX)의 화합물은 공지되어 있고, WO 95/18105에 기술된 것과 같은 공지된 방법으로 제조한다.
-X-가 -NH-기이고, Y가 페녹시이고, W가인 화학식 (II)의 화합물은 WO 95/18105에 기술된 방법에 따라 제조한다.
-X-가 -O-CH2-기이고, Y가 히드록실이고, W가 수소인 화학식 (II)의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조하며, R1, R2, R3및 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응식 4의 단계 a4에서, 0℃ 내지 용매의 환류 온도 및 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서, 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재 하에서, 화학식 (XIX)의 화합물을 메틸 글리콜레이트와 반응시킨다.
단계 b4에서, 얻어진 화학식 (XX)의 화합물을 반응식 1의 단계 d1에 기술된 방법에 따라 알칼리성 매질에서 가수분해시켜, 예상된 화학식 (II)의 화합물을 얻는다.
-X-가 -O-CH2-이고, Y가 염소 원자이고, W가 수소인 화학식 (II)의 화합물은 전술한 방법에 따라, Y가 OH인 대응하는 화학식 (II)의 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조한다.
-X-가 -NH-CH2-기이고, Y가 히드록실이고, W가인 화학식 (II)의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조하며, R1, R2, R3,R4,R6및 R7은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응식 5의 단계 a5에서, 0℃ 내지 실온 및 디클로로메탄, 클로로포름 또는 테트라히드로푸란, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 화학식 (XIX)의 화합물을 글리신 tert-부틸 에스테르와 반응시킨다.
단계 b5에서, 얻어진 화학식 (XXI)의 화합물을 전술한 조건에 따라, 강염기의 존재 하에서, 화학식 (V)의 술포닐 할로겐화물과 반응시킨다.
단계 c5에서, 얻어진 화학식 (XXII)의 화합물을 0℃ 내지 실온 및 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세톤 또는 물, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 또는 용매없이, 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 강산을 사용하여 산성 매질 중에서 가수분해시킨다.
-X-가 -NH-CH2-이고, Y가 염소 원자이고, W가인 화학식 (II)의 화합물은 전술한 방법에 따라, Y가 OH인 대응하는 화학식 (II)의 화합물로부터 제조한다.
-X-가 -NH-CH2-CH2-기이고, Y가 히드록실이고, W가인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 제조하며, R1, R2, R3,R4,R6및 R7은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응식 6의 단계 a6에서, 0℃ 내지 실온 및 디클로로메탄, 클로로포름 또는 테트라히드로푸란, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 화학식 (XIX)의 화합물을 β-알라닌 tert-부틸 에스테르와 반응시킨다.
단계 b6에서, 얻어진 화학식 (XXIII)의 화합물을 전술한 조건에 따라, 강염기의 존재 하에서 화학식 (V)의 술포닐 할로겐화물과 반응시킨다.
단계 c6에서, 얻어진 화학식 (XXIV)의 화합물을 반응식 5의 단계 c5에서 기술한 조건에 따라, 산성 매질 중에서 가수분해시킨다. 예상된 화학식 (II)의 화합물을 얻는다.
-X-가 -NH-CH2-CH2-이고, Y가 염소 원자이고, W가인 화학식 (II)의 화합물은 전술한 방법에 따라, Y가 -OH인 대응하는 화학식 (II)의 화합물로부터 제조한다.
화학식 (III)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌[J. Org. Chem., 1953, 18, 1484-1488, J. Med. Chem., 1978,21(6), 536-542, Chem. Pharm. Bull., 1991,39(9), 2288-2300, Tetrahedron Letters, 1998,39, 617-620 또는 WO 97/28129]에 기재된 공지된 방법에 따라 제조한다.
예를 들면, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (XXV)의 화합물을 하기 화학식 (XXVI)의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다:
(상기 식에서, n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Z는 수소 또는 N-보호기임)
(상기 식에서, R5는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드임)
0℃ 내지 용매의 환류 온도 및 에탄올, 2-프로판올, n-부탄올 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 중에서, 염기의 존재 또는 부재 하에 반응을 수행한다. 염기가 사용될 경우, 이것은 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 카르보네이트로부터 선택된다. 염기의 부재 하에서는, 과량의 화학식 (XXV)의 화합물을 사용하여 반응을 수행한다. 화합물 (XXV) 및 (XXVI)의 혼합물을 140℃ 및 180℃ 순서의 온도로 가열함으로써 반응을 수행할 수도 있다.
적절한 경우, Z가 N-보호기일 때, 일반적인 방법에 따라 이것을 제거하여 예상된 화학식 (III)의 화합물을 얻는다.
화학식 (XXV)의 화합물 또는 화학식 (XXVI)의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 제조된다.
화학식 (V)의 화합물은 공지되어 있거나, EP-0 469 984 B 및 WO 95/18105에 기재된 것과 같은 공지된 방법에 의해 제조된다. 대응하는 벤젠술폰산 또는 그의염, 예를 들면, 그의 나트륨 또는 칼륨염의 할로겐화에 의해 화학식 (V)의 화합물을 제조할 수 있다. -10℃ 내지 200℃ 및 할로겐화 탄화수소 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 또는 용매없이, 염화옥시인, 염화티오닐, 삼염화인, 삼브롬화인 또는 오염화인과 같은 할로겐화 시약의 존재 하에서 반응을 수행한다.
문헌[J. Am. Chem. Soc., 1952,74, 2008]에 따라 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 제조한다. 3,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드는 상업적으로 입수가능하거나, 문헌[J. Med. Chem., 1977,20(10), 1235-1239]에 따라 제조된다.
화학식 (I)의 화합물을 광학적으로 순수한 이성질체 형태로 얻기 위해, 라세믹 염기로부터 형성된 염을 광학적 활성 산으로 분획 재결정하거나(이의 원리는 널리 공지됨), 키랄-상 크로마토그래피의 일반적 방법과 같은 일반적인 분리 방법을 사용할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 유용한 광학적으로 순수한 중간체 화합물로부터 광학적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수도 있다.
따라서, -X-가 -CH2-인 광학적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 것이 바람직할 경우, -X-가 -CH2-이고, Y가 히드록실이고, W가 수소인 화학식 (II)의 화합물을 (R)-판토락톤을 키랄 시약으로 사용하거나 또는 (+)-신코닌과 같은 키랄 아민을 사용하여 문헌[J. Am. Chem. Soc., 1989,111, 7650-7651]에 기재된 방법에 따라 광학적으로 분리한다.
하기 반응식 7에 기재된 방법에 따라 -X-가 -O-인 광학적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있으며, R1, R2, R3,R4,n 및 R5는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 페닐 또는 이소부틸이다.
반응식 7의 단계 a7에서, 0℃ 내지 100℃ 및 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 또는 용매없이, 화학식 (VI)의 화합물을 페닐 클로로포르메이트와 반응시킨다.
단계 b7에서, 얻어진 화학식 (XXVII)의 화합물을 실온 내지 용매의 환류 온도 및 디클로로메탄, 클로로포름 또는 테트라히드로푸란, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XXVIII)의 화합물을 얻는다.
단계 c7에서, 화합물 (XXVIII)을 L-루시놀(R = 이소부틸) 또는 D-루시놀, 또는 (R)-(-)-α-페닐글리시놀(R = 페닐) 또는 (S)-(+)-α-페닐글리시놀과 반응시켜 화학식 (XXIX)의 화합물의 부분입체이성질체의 혼합물을 얻고, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 이를 분리할 수 있다.
단계 d7에서, 0℃ 내지 용매의 환류 온도 및 메탄올 또는 테트라히드로푸란, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 화학식 (XXIX)의 화합물의 부분입체이성질체 중 하나를 나트륨 메톡시드와 같은 강염기와 반응시켜, 광학적으로 순수한 화학식 (XXX)의 화합물을 얻는다.
전술한 방법에 따라 화학식 (XXX)의 화합물을 화학식 (V)의 술포닐 할로겐화물과 반응시켜, X가 -O-인 광학적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
-X-가 -NH-인 광학적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 것이 바람직할 경우, -X-가 -NH-이고, Y가 페녹시이고, W가인 화학식 (II)의 화합물을 하기 반응식 8에 기재된 방법에 따라 광학적으로 순수한 형태로 제조하며, R1, R2, R3,R4,R6및 R7은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
반응식 8의 단계 a8에서, 화학식 (XIX)의 화합물을 (S)-(+)-α-페닐글리시놀 또는 (R)-(-)-α-페닐글리시놀과 반응시켜, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 화학식 (XXXI)의 화합물의 부분입체이성질체의 혼합물을 얻는다.
단계 b8에서, 화학식 (XXXI)의 화합물의 부분입체이성질체 중 하나를 납 테트라아세테이트로 산화하고 산성 매질에서 가수분해하여, 광학적으로 순수한 화학식 (XXXII)의 화합물을 얻는다.
단계 c8에서, 얻어진 화학식 (XXXII)의 화합물을 화학식 (V)의 술포닐 할로겐화물과 반응시킨 다음, 얻어진 화학식 (XXXIII)의 화합물을 WO 95/18105에 기재된 방법에 따라 페닐 클로로포르메이트(단계 d8)와 반응시켜, 예상된 광학적으로 순수한 화합물(II)를 얻는다.
화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II), (III) 또는 (IV)의 중간체 화합물을제조하기 위한 임의의 단계 동안에, 반응성 또는 민감성 관능기, 예를 들면, 고려 중인 분자 중 어느 하나에 존재하는 아민, 히드록실 또는 카르복실기를 보호하는 것이 필요하고(하거나) 바람직할 수 있다. 이 보호는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley and Sons, 1991 또는 Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기를 사용하여 수행할 수 있다. 보호기의 제거는 고려 중인 분자의 나머지에 영향을 미치지 않고 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 적당한 후속 단계에서 수행할 수 있다.
사용될 수 있는 N-보호기는 당업자에게 널리 공지되어 있는 일반적인 N-보호기, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐, 플루오레닐메톡시카르보닐, 벤질, 벤즈히드릴리덴 또는 벤질옥시카르보닐기이다.
화학식 (IV)의 화합물은 신규하고, 본 발명의 일부를 형성한다.
따라서, 다른 측면에 따르면, 본 발명의 과제는 광학적으로 순수한 이성질체 형태 또는 혼합물 형태의 하기 화학식 (IV)의 화합물, 및 무기산 또는 유기산과의 염이다:
<화학식 IV>
(상기 식에서,
n은 1 또는 2이고,
X는 -CH2- 또는 -O-CH2-이고,
R1은 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸 라디칼이고,
R3은 할로겐 원자, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 라디칼 또는 트리플루오로메톡시 라디칼이고,
R4는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시이고,
R5는 하기로부터 선택된 라디칼임
).
상기 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 수소 원자 또는 탄소 원자가 그의방사성 동위원소, 예를 들면, 삼중수소 또는 C14로 치환된 것도 포함한다. 이러한 표지된 화합물은 연구, 대사 또는 약물속도론 연구, 및 수용체 리간드로서 생화학 시험에 유용하다.
하기 제조 및 실시예는 본 발명을 예시하나, 이를 제한하는 것은 아니다.
제조 및 실시예에서 하기 약어가 사용되었다:
에테르: 디에틸 에테르
이소 에테르: 디이소프로필 에테르
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
DCM: 디클로로메탄
EtOAc: 에틸 아세테이트
TMEDA: N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
HMDS: 헥사메틸디실라잔
BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyBOP: 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DCC: 1,3-디시클로헥실카르보디이미드
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
염산 에테르: 디에틸 에테르 중 염산의 포화 용액
m.p.: 녹는점
b.p.: 끓는점
HPLC: 고 성능 액체 크로마토그래피.
양자 자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은 d6-DMSO 피크를 대조용으로 사용하여 d6-DMSO에서 200 MHz로 기록하였다. 화학 시프트 δ는 ppm으로 나타내었다. 관찰된 신호는 다음과 같이 나타내었다: s: 단일선; bs: 넓은 단일선; d: 이중선; dd: 이중화 이중선; t: 삼중선; dt: 이중화 삼중선; q: 사중선; up: 분리되지 않은 피크; mt: 다중선.
NMR 스펙트럼은 화합물의 구조를 확인한다.
제조
화학식 (II)의 화합물의 제조
제조 1.1
2-[5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
A) 5-클로로-3-히드록시-3-(2-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
WO 95/18105에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 2-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 용액을 35 ml의 에테르 중 16 g의 마그네슘 및 175 ml의 에테르 중 124 g의 1-브로모-2-메톡시벤젠의 용액으로부터 제조하였다. 이 용액을 아르곤 분위기 하에서, 아이스배스에서 미리 냉각된 250 ml의 THF 중 30 g의 5-클로로-1H-인돌-2,3-디온의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 교반하고, 온도를 실온으로 승온시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 서서히 쏟아붓고, THF를 진공 하에서 증발시켰다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 이소 에테르로 세척하였다. 42 g의 예상된 생성물을 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
B) 5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
전 단계에서 얻은 5.8 g의 화합물, 25 ml의 TFA 및 10 ml의 트리에틸실란의혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 100℃의 진공 하에서 농축하고, 잔사를 30 ml의 이소 에테르에 용해시키고, 20℃에서 15시간 동안 방치하였다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 이소 에테르에 이어서 헵탄으로 세척하였다. 4.3 g의 예상된 생성물을 얻었다.
C) 에틸 2-[5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-아세테이트
15 ml의 아세톤 중 전 단계에서 얻은 2.85 g의 화합물, 2.05 g의 에틸 브로모아세테이트, 2.05 g의 KI 및 3.1 g의 K2CO3의 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 무기염을 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 이소 에테르에서 연화(trituration)하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 침전물을 DCM에 이어서 EtOAc로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르로부터 재결정화 후, 1.55 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 184-187℃.
D) 2-[5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
10 ml의 물 중 0.5 g의 NaOH 펠렛의 용액을, 실온에서, 30 ml의 MeOH 중 1.5 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 20 ml의 물에 용해시키고, 수성상을 EtOAc로 세척하고, 농 HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 1.15 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 135-139℃.
제조 1.2
2-[5-클로로-3-(2-에톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
A) 1-브로모-2-에톡시벤젠
17.5 g의 2-브로모페놀, 66 ml의 디에틸 술페이트 및 170 ml의 10% NaOH 용액의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc로 추출하고, 유기상을 2N NaOH 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 19.6 g의 예상된 생성물을 얻었다.
B) 5-클로로-3-(2-에톡시페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
2-에톡시페닐마그네슘 브로마이드 용액을 10 ml의 에테르 중 2.2 g의 마그네슘 및 40 ml의 에테르 중 16.5 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 용액으로부터 제조하였다. 반응 매질의 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서, 이 용액을 질소 분위기 하에서, 20 ml의 THF 중 5 g의 5-클로로-1H-인돌-2,3-디온의 혼합물에 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 200 ml의 2N HCl에 쏟아붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 열 이소 에테르에 용해시키고, 결정화하였다. 형성된 결정질 생성물을 흡인 여과하고, 이소 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 5.7 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 251℃.
C) 5-클로로-3-(2-에톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
4 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 15 ml의 TFA 및 5.6 ml의 트리에틸실란을 출발물질로 하여, 제조 1.1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 3.6 g의 예상된 생성물을 얻었다.
D) 에틸 2-[5-클로로-3-(2-에톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-아세테이트
20 ml의 아세톤 중 3.5 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 2.2 g의 에틸 브로모아세테이트, 2.2 g의 KI 및 3.5 g의 K2CO3를 출발물질로 하여, 제조 1.1의 단계 C에기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 이소 에테르로부터의 침전 후, 1.7 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 181℃.
E) 2-[5-클로로-3-(2-에톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
50 ml의 물 및 20 ml의 THF 중 1.65 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 2 ml의 30% NaOH 용액의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 100 ml의 물에 용해시키고, 수성상을 EtOAc로 세척하고, 농 HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화하고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르로부터 결정화 후, 1.2 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 212℃.
제조 1.3
2-[5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산, 우회전성 이성질체
A) 1-브로모-2-이소프로폭시벤젠
280 ml의 EtOH 및 7.3 g의 나트륨으로부터 나트륨 에톡시드 용액을 제조하고, 50 g의 2-브로모페놀을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 43 g의 이소프로필 브로마이드를 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 1N NaOH 용액에 용해시키고, 에테르로추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 감압 하에서 증류하여, 49.3 g의 예상된 생성물을 무색 액체 형태로 얻었다. b.p. = 3366 Pa에서 113-115℃.
B) 5-클로로-3-히드록시-3-(2-이소프로폭시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
2-이소프로폭시페닐마그네슘 브로마이드 용액을 20 ml의 에테르 중 6.3 g의 마그네슘 및 49.3 g의 전 단계에서 얻은 화합물로부터 제조하였다. 이 용액을 30 ml의 THF 중 13.3 g의 5-클로로-1H-인돌-2,3-디온의 혼합물에 3분에 걸쳐 첨가한 다음, 90분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음/농 HCl 혼합물에 쏟아붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 1N NaOH 용액 및 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 열 이소 에테르에 용해시키고, 연화 후 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 17.4 g의 예상된 생성물을 얻었다.
C) 5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
3.5 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 15 ml의 TFA 및 5.5 ml의 트리에틸실란의 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 이소 에테르에 이어서 DCM으로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 헵탄으로부터 결정화 후, 2.2 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 154℃.
D) 에틸 2-[5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세테이트
12 ml의 아세톤 중 2.55 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 1.67 g의 에틸 브로모아세테이트, 1.66 g의 KI 및 2.52 g의 K2CO3를 출발물질로 하여, 제조 1.1의 단계 C에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 얻어진 생성물을 DCM에 이어서 아세톤으로 용리하면서, 알루미나로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르로부터 결정화 후, 1.6 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 193℃.
E) 2-[5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
10 ml의 물 중 1 g의 NaOH 펠렛의 용액을, 40℃에서, 10 ml의 EtOH 중 1.6 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 30 ml의 물에 용해시키고, 40℃까지 가열하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여액에 농 HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 건조시켰다. 1.15 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 146-148℃.
F) (3R)-4,4-디메틸-2-옥소테트라히드로-3-푸라닐 2-[5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세테이트, 더 극성인 이성질체
2 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 10 ml의 티오닐 클로라이드의 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 DCM에 용해시키고, 용매를 실온의 진공 하에서 농축하여, 2 g의 산 염화물을 얻었다. 산 염화물을 20 ml의 DCM에 용해시키고, 이 용액을 10℃로 미리 냉각된 10 ml의 DCM중 0.8 g의 (R)-판토락톤 및 1 g의 N-메틸피롤리딘의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 부분입체이성질체를 분리하고, 더 극성인 화합물을 수집하였다. 0.6 g의 예상된 생성물을 얻었다.
G) 2-[5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산, 우회전성 이성질체
10 ml의 물 중 0.8 g의 수산화리튬 일수화물의 용액을 30 ml의 MeOH 중 0.8 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 물로 추출하고, 수성상을 에테르로 세척하고, 농 HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 0.5 g의 예상된 생성물을 얻었다.
제조 1.4
2-[3-(2-클로로페닐)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
A) 3-(2-클로로페닐)-5-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
WO 95/18105, 제조 65의 단계 A 및 B에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다.
B) 메틸 2-[3-(2-클로로페닐)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세테이트
10 ml의 DMF 중 5 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 혼합물을 10℃ 미만으로 냉각시키고, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.87 g을 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 3.15 ml의 메틸 브로모아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 1 ml의 메틸 브로모아세테이트를 더 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM에 이어서 DCM/EtOAc 혼합물(95/5; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 0.57 g의 예상된 생성물을 얻었다.
C) 2-[3-(2-클로로페닐)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
40 ml의 물 중 0.16 g의 NaOH 펠렛의 용액을 10 ml의 디옥산 중 0.57 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 50 ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 세척하고, 1N HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화하고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/EtOAc 혼합물(95/5; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 0.27 g의예상된 생성물을 얻었다.
제조 1.5
2-[5,6-디클로로-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
A) 5,6-디클로로-1H-인돌-2,3-디온
문헌[J. Am. Chem. Soc., 1946,68, 2697-2703 또는 J. Org. Chem., 1952,17, 149-156]에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다.
B) 5,6-디클로로-3-히드록시-3-(2-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
7.5 g의 1-브로모-2-메톡시벤젠을 요오드 몇 결정을 함유하는 20 ml의 에테르 중 1.1 g의 마그네슘의 현탁액에 적가하고, 적가가 시작되었을 때 환류시켰다. 적가의 종료시, 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 20 ml의 THF 중 4.3 g의 5,6-디클로로-1H-인돌-2,3-디온의 현탁액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물/얼음/농 HCl 혼합물에 쏟아붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 열 이소 에테르에서 연화하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 에테르로 세척하였다. 5.2 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 245-246℃.
C) 5,6-디클로로-3-(2-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
5.1 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 25 ml의 THF 및 10 ml의 트리에틸실란의 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 헵탄에서 연화하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 이소 에테르로부터 결정화 후, 4.8 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 195-197℃.
D) 에틸 2-[5,6-디클로로-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세테이트
25 ml의 아세톤 중 4.8 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 2.7 g의 에틸 브로모아세테이트, 2.7 g의 KI 및 4.4 g의 K2CO3의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 무기염을 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 DCM에 이어서 EtOAc로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르로부터 결정화 후, 2.6 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 214-219℃.
E) 2-[5,6-디클로로-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
3 ml의 2N NaOH 용액을 50 ml의 MeOH 중 2.5 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 30 ml의 물에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하고, 농 HCl을 첨가하여 여액을 pH 1로 산성화하고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르로부터 결정화 후, 2 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 222-224℃.
제조 1.6
2-[5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
A) 에틸 2-(2-메톡시페닐)-2-옥소아세테이트
270 ml의 에테르 중 27 g의 1-브로모-2-메톡시벤젠의 용액을 -70℃로 냉각시키고, 아르곤 분위기 하에서, 펜탄 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 90 ml을 적가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 78 ml의 디에틸 옥살레이트를 신속하게 첨가하고, 온도를 실온으로 승온시키면서 혼합물을 교반하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 침강에 의해 상을 분리하고, 수성상을 에테르로 추출하고, 합한 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 과량의 디에틸 옥살레이트를 진공 하에서 증류에 의해 제거하였다 (b.p. = 2000 Pa에서 87℃). 생성물을 DCM/헥산 혼합물(50/50; v/v)에 이어서 DCM으로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 얻은 생성물을 진공 하에서 증류에 의해 정제하였다. 13 g의 예상된 생성물을 얻었다. b.p. = 3 Pa에서 110℃.
B) 5-클로로-3-히드록시-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
a) tert-부틸 4-클로로-3-메틸페닐카르바메이트
50 ml의 디옥산 중 10 g의 4-클로로-3-메틸아닐린 및 15.26 g의 디-tert-부틸 디카르보네이트의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 (50/50; v/v) 내지 (70/30; v/v)의 DCM/헥산 혼합물 구배로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 5.6 g의 예상된 생성물을 얻고, 추가의 정제없이 사용하였다.
b) 45 ml의 에테르 중 5 g의 tert-부틸 4-클로로-3-메틸페닐카르바메이트의 용액을 -70℃로 냉각시키고, 아르곤 분위기 하에서, 펜탄 중 tert-부틸리튬의 1.5 M 용액 30 ml을 적가하고, 온도를 -10℃까지 승온시키면서 혼합물을 1시간 동안 교반하고, -10℃에서 1시간 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 25 ml의 THF 중 5 g의 단계 A에서 얻은 화합물의 용액을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, -30℃까지 승온시킨 다음, 온도를 실온으로 승온시키면서 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, THF를 증발시키고, 생성된 수성상을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 부분적으로 증발시키고, 결정질 생성물을 흡인 여과하였다. 2.6 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 254-256℃.
C) 5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
3 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 15 ml의 TFA 및 6 ml의 트리에틸실란의 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 펜탄에서 연화하여, 2.85 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 193℃.
D) 에틸 2-[5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세테이트
15 ml의 아세톤 중 2.8 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 1.7 g의 에틸 브로모아세테이트, 1.7 g의 KI 및 2.7 g의 K2CO3의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 무기염을 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축하였다. 이소 에테르로부터 결정화 후, 2.35 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 170℃.
E) 2-[5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
2.3 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 100 ml의 MeOH 중 NaOH의 12N 용액 3.5 g 및 5 ml의 물의 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 30 ml의 물에 용해시키고, 농 HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화하고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르로부터 결정화 후, 1.3 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 214-216℃.
제조 1.7
2-[5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
A) 에틸 2-[2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-클로로-4-메틸페닐]-2-옥소아세테이트
60 ml의 에테르 중 5.9 g의 tert-부틸 4-클로로-3-메틸페닐카르바메이트의 용액을 -50℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에서, 펜탄 중 tert-부틸리튬의 용액 42 ml을 적가하고, 온도를 -20℃로 승온시키면서 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 30 ml의 THF 중 4.5 g의 디에틸 옥살레이트의용액을 적가하고, 온도를 20℃로 승온시키면서 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 쏟아붓고, 침강에 의해 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 1N HCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 이소 에테르/펜탄 혼합물(50/50; v/v)로용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 8 g의 예상된 생성물을 결정화하는 오일 형태로 얻었다. m.p. = 111℃.
B) 5-클로로-6-메틸-1H-인돌-2,3-디온
80 ml의 THF 중 8 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 60 ml의 3N HCl의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOH에 용해시키고, 용매를 진공 하에서 재농축하였다. 잔사를 EtOH에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 이소 에테르로 세척하였다. 1.9 g의 예상된 생성물을 얻었다.
C) 5-클로로-3-히드록시-3-(2-이소프로폭시페닐)-6-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
3.2 g의 1-브로모-2-이소프로폭시벤젠을 10 ml의 에테르 중 0.36 g의 마그네슘의 현탁액에 적가하고, 적가가 시작되었을 때 환류시켰다. 적가의 종료시, 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 30 ml의 THF 중 1.8 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 용액을 한 번에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음/농 HCl 혼합물에 쏟아붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 열 이소 에테르에서 연화하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 열 EtOAc로 세척하였다. 1.8 g의 예상된 생성물을 얻고, 추가의 정제없이 사용하였다.
D) 5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-6-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
2.3 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 15 ml의 TFA 및 3.8 ml의 트리에틸실란의 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 진공(13 Pa) 하에서 농축하고, 잔사를 펜탄에서 연화하고, 형셩된 침전물을 흡인 여과하였다. 침전물을 DCM으로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 0.85 g의 예상된 생성물을 결정화하는 오일 형태로 얻었다. m.p. = 145-146℃.
E) 에틸 2-[5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세테이트
6 ml의 아세톤 중 0.8 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 0.53 g의 에틸 브로모아세테이트, 0.53 g의 KI 및 0.8 g의 K2CO3의 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다.무기염을 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 DCM으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여액을 DCM에 이어서 DCM/EtOAc 혼합물(70/30; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 0.55 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 152-154℃.
F) 2-[5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
20 ml의 MeOH 및 5 ml의 물 중 0.53 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 0.25 g의 NaOH 펠렛의 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 20 ml의 물에 용해시키고, 농 HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 이소 에테르/펜탄 혼합물(50/50; v/v)로부터 결정화 후, 0.45 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 148-150℃.
제조 1.8
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
A) 5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-3-[(트리메틸실릴)옥시]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
40 ml의 아세토니트릴 중 2.9 g의 제조 1.1의 단계 A에서 얻은 화합물 및 0.16 g의 무수 염화아연의 혼합물을 환류 온도까지 가열하고, 1.7 g의 HMDS를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르로부터 결정화 후, 2.4 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 185-187℃.
B) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-3-[(트리메틸실릴)옥시]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
오일 중 60% 수소화나트륨 0.17 g을 30 ml의 THF 중 2.4 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 1.7 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르로부터 결정화 후, 2.65 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 157-158℃.
C) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-히드록시-3-(2-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
20 ml의 DCM 중 2.4 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 10 ml의 TFA의 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 10% Na2CO3용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르로부터 결정화 후, 1.75 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 153-160℃.
D) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
20 ml의 피리딘 중 1.6 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 1 g의 페닐 클로로포르메이트의 혼합물을 20℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 10% AcOH 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 이소 에테르로 용리하면서 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르로부터 결정화 후, 1.05 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 212-213℃.
제조 1.9
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
A) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-1H-인돌-2,3-디온
오일 중 60% 수소화나트륨 0.5 g을 20 ml의 DMF 중 3.6 g의 5-클로로-1H-인돌-2,3-디온의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 4.8 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공(1.3 Pa) 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 이소 에테르에서 연화하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 열 EtOAc로부터 결정화 후, 2.9 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 194.5℃.
B) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-히드록시-3-(2-이소프로폭시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
20 ml의 THF 중 0.5 g의 마그네슘 및 4 g의 1-브로모-2-이소프로폭시벤젠으로부터 2-이소프로폭시페닐마그네슘 용액을 제조하였다. 이 용액을 실온에서 50 ml의 THF 중 4.8 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 혼합물에 적가한 다음, 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음/6N HCl 혼합물에 쏟아붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH 혼합물(99/1; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 3.8 g의 예상된 생성물을 얻었다.
C) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
10 ml의 피리딘 중 1 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 1.4 g의 페닐 클로로포르메이트의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물, 1N HCl 용액, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르로부터 결정화 후, 0.86 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 197℃.
제조 1.10
페닐 5-클로로-1-[(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-3-[(페녹시카르보닐)옥시]-1-인돌린카르복실레이트
(XXVII): R1= Cl; R2= H; R3= OCH(CH3)2; R4= H
60 ml의 피리딘 중 6.34 g의 제조 1.3의 단계 B에서 얻은 화합물의 혼합물을 70℃까지 가열하고, 7 g의 페닐 클로로포르메이트를 적가하고, 혼합물을 70℃에서 3시간, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고, DCM으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 용리하면서 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 얻어진 생성물을 이소 에테르에서 연화하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 8 g의 예상된 생성물을 얻었다.
제조 1.11
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
(II): R1= Cl; R2= H; R3= Cl; R4= H; X =
A) 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
0.4 g의 마그네슘, 0.01 g의 요오드, 20 ml의 에테르 및 2.9 g의 1-브로모-2-클로로벤젠으로부터 2-클로로페닐마그네슘 브로마이드의 용액을 제조하였다. 30 ml의 THF 중 2.8 g의 제조 1.9의 단계 A에서 얻은 화합물의 혼합물을 환류 온도에서 1분에 걸쳐 이 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 온도에서 20분 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음/농 HCl 혼합물에 쏟아붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 이소 에테르에 이어서 DCM으로 용리하면서 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 1.55 g의 예상된 생성물을 포말체(foam) 형태로 얻고, 추가의 정제없이 사용하였다.
B) 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
5 ml의 피리딘 중 0.65 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 0.3 g의 페닐 클로로포르메이트의 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 1N HCl 용액, 1N NaOH 용액, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 0.6 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 222-223℃.
제조 1.12
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
A) D,L-2-플루오로만델산
이 화합물을 문헌[J. Org. Chem., 1968,33, 2565-2566]에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 하기의 방법에 따라 이 화합물을 제조할 수도 있다. 30 ml의 에트르 중 17.4 g의 2-플루오로벤즈알데히드 및 9.6 g의 시안화칼륨의 혼합물을 10℃ 미만으로 냉각시키고, 15 ml의 농 HCl을 30분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침강에 의해 상을 분리한 후, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 얻어진 조 생성물을 20 ml의 농 HCl에 용해시키고, 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 17.5 g의 예상된 생성물을 얻었다.
B) N-p-클로로페닐-DL-2-플루오로만델아미드
형성된 물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치로 제거하면서, 100 ml의 1,2-디클로로벤젠 중 17.5 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 13 g의 p-클로로아닐린의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 결정화하였다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고, EtOAc에 용해시키고, 유기상을 4N HCl 용액으로 2회세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 16.2 g의 예상된 생성물을 얻었다.
C) 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
16.1 g의 전 단계에서 얻은 화합물을, 실온에서, 64 ml의 농(95%) H2SO4및 16 ml의 발연 황산(30% 발연 황산)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물의 혼합물에 쏟아붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 2회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 12.2 g의 예상된 생성물을 얻었다.
D) 3-브로모-5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
100 ml의 클로로포름 중 4 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 용액에 20 ml의 클로로포름 중 0.78 ml의 브롬 용액을 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여, 이소 에테르로부터의 결정화 후, 4 g의 예상된 생성물을 얻었다.
E) 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
5 ml의 물 및 20 ml의 THF 중 2 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 10% Na2CO3용액에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 1.45 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 265℃ (분해).
F) 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-3-[(트리메틸실릴)옥시]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
32 ml의 아세토니트릴 중 1.4 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 0.12 g의 염화아연의 혼합물을 환류 온도까지 가열하고, 6 ml의 HMDS를 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 헵탄으로부터의 결정화 후, 1.35 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 125-127℃.
G) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-3-[(트리메틸실릴)옥시]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
1.3 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.1 g, 15 ml의 THF 및 1 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 제조 1.8의 단계 B에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 이소 에테르부터의 결정화 후, 1.75 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 184-186℃.
H) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
30 ml의 아세톤 중 1.7 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 2 ml의 12N HCl 및 2 ml의 물의 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, 진공 하에서 재농축하였다. 잔사를 이소 에테르에서 연화하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 1.3 g의 예상된 생성물을 얻었다.m.p. = 144-146℃.
I) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
0.7 g의 페닐 클로로포르메이트를, 실온에서, 20 ml의 DCM 중 1 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 0.5 ml의 피리딘의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 2회 세척하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH 혼합물(99.5/0.5, v/v)로 용리하면서 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 0.93 g의 예상된 생성물을 얻었다.
제조 1.13
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
A) 5-클로로-3-히드록시-3-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
20 ml의 에테르 중 2.3 g의 마그네슘 및 0.01 g의 요오드의 혼합물을 환류 온도까지 가열하고, 20 ml의 에테르 중 26 g의 1-브로모-2-트리플루오로메틸벤젠의용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 60분 동안 환류시켰다. 40 ml의 THF 중 9 g의5-클로로-1H-인돌-2,3-디온의 용액을 첨가하고, 30분 동안 환류를 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음/농 HCl 혼합물에 쏟아붓고, 에테르로 추출하고, 유기상을 1N NaOH 용액, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 헵탄으로부터의 결정화 후, 5.3 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 205-208℃.
B) 5-클로로-3-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
20 ml의 아세토니트릴 중 3 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 0.1 g의 염화아연의 혼합물을 환류 온도까지 가열하고, 6 ml의 HMDS를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 3.9 g의 예상된 생성물을 결정화하는 오일 형태로 얻었다. m.p. = 175-176℃.
C) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-트리플루오로메틸페닐)-3-[(트리메틸실릴)옥시]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
3.8 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.45 g, 30 ml의 THF 및 2.5 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 제조 1.8의 단계 B에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 헵탄으로부터의 결정화 후, 5 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 144-145℃.
D) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-히드록시-3-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
50 ml의 THF 중 4.9 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 3 ml의 12N HCl 및 5 ml의 물의 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 40℃ 미만의 온도에서 진공 하에서 농축하고, 잔사를 30 ml의 10% NaHCO3용액에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 추출액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르/헵탄 혼합물(80/20, v/v)로부터 결정화 후, 3.8 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 143℃.
E) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
2 g의 페닐 클로로포르메이트를 20℃에서 20 ml의 피리딘 중 1.7 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 20℃에서 7시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 30 ml의 10% AcOH 용액에 용해시키고, 에테르로 추출하고, 유기상을 10% NaHCO3용액, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 헵탄으로부터의 결정화 후, 1.8 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 191℃.
제조 1.14
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
A) 5-클로로-3-히드록시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
130 ml의 에테르 중 25 g의 1-브로모-2-트리플루오로메톡시벤젠의 용액을 20 ml의 에테르 중 2.8 g의 마그네슘의 혼합물에 적가하고, 적가가 시작되었을 때 환류시켰다. 적가의 종료시, 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 40℃ 미만의 온도에서, 100 ml의 THF 중 7.5 g의 5-클로로-1H-인돌-2,3-디온의 혼합물을 첨가하고, 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음/농 HCl 혼합물에 쏟아붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물, 1N NaOH 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. DCM/이소 에테르 혼합물(20/80; v/v)로부터의 결정화 후, 6.5 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 214℃.
B) 5-클로로-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-3-[(트리메틸실릴)옥시]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
100 ml의 아세토니트릴 중 2 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 0.05 g의 염화아연 및 1.4 g의 HMDS의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 2.5 g의 예상된 생성물을 얻고, 추가의 정제없이 사용하였다.
C) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-3-[(트리메틸실릴)옥시]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
2.5 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.3 g, 50 ml의 THF 및 1.7 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 제조 1.8의 단계 B에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 2.7 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 181℃.
D) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-히드록시-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
50 ml의 아세톤 중 2.7 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 1 ml의 농 HCl의 혼합물을 40℃ 미만의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르로부터 결정화 후, 1.66 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 81℃.
E) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
실온에서, 1.15 g의 페닐 클로로포르메이트를 20 ml의 DCM 중 1.6 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 0.8 ml의 피리딘의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 1.34 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 203-204℃.
제조 1.15
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
A) 5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-3-[(트리메틸실릴)옥시]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
10 ml의 아세토니트릴 중 0.65 g의 제조 1.6의 단계 B에서 얻은 화합물 및 0.05 g의 염화아연의 혼합물을 환류 온도까지 가열하고, 2.1 ml의 HMDS를 첨가하고, 1시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 헵탄으로부터의 결정화 후, 0.7 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 227℃.
B) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-3-[(트리메틸실릴)옥시]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
0.85 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.06 g, 20 ml의 THF 및 0.6 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 제조 1.8의 단계 B에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 0.95 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 190-191℃.
C) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-히드록시-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
0.5 ml의 12N HCl 용액을 20 ml의 아세톤 중 0.85 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 50 ml의 DCM에 용해시키고, 용매를 진공 하에서 재농축하였다. 이소 에테르로부터 결정화 후, 0.75 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 207-208℃.
D) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
1 g의 페닐 클로로포르메이트를 10 ml의 피리딘 중 0.7 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 1N HCl 용액, 물, 1N NaOH 용액, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 0.75 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 196℃ (분해).
제조 1.16
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-6-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
A) 4-클로로-3-메톡시아닐린
150 ml의 MeOH 및 200 ml의 THF 중 36 g의 2-클로로-5-니트로아니솔 및 라니 니켈(등록 상표)의 혼합물을 35℃ 및 1.3 바의 압력에서, 파르 장치에서 4시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트(등록 상표)로 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축하였다. 28 g의 예상된 생성물을 얻고, 추가의 정제없이 사용하였다.
B) N-(4-클로로-3-메톡시페닐)-D,L-2-클로로만델아미드
형성된 물을 딘-스타크 장치로 제거하면서, 128 ml의 1,2-디클로로벤젠 중 28 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 33.13 g의 D,L-2-클로로만델산의 혼합물을 230℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 부분적으로 농축하고, 결정화하였다. 형성된 결정질 생성물을 흡인 여과하고, 이소 에테르로 세척하였다. 40 g의 예상된 생성물을 얻었다.
C) 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
40 g의 전 단계에서 얻은 화합물을 550 g의 다중인산에 신속하게 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 가열하고, 온도를 실온으로 승온시키면서 밤새 교반하였다. 빙수를 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하였다. 침전물을 EtOAc에 용해시키고, 연화후 얻어진 백색 생성물을 흡인 여과하고, 이소 에테르로 세척하였다. 17.2 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 243-247℃.
D) 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-3-히드록시-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
아르곤 분위기 하의 실온에서, 오일 중 60% 수소화나트륨 2.56 g을 220 ml의 THF 중 17.2 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 가스 발생이 멈춘 후, 6.85g의 디메틸 디술파이드를 첨가하고, 공기를 반응 혼합물 내로 버블링시키고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, THF를 진공 하에서 증발시키고, 남은 수성상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 얻어진 생성물을 DCM에 용해시키고, 용매를 부분적으로 농축하고, 혼합물을 결정화하고, 형성된 결정질 생성물을 흡인 여과하였다. 6 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 237-240℃.
E) 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-6-메톡시-3-[(트리메틸실릴)옥시]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
10 ml의 아세토니트릴 중 1 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 0.07 g의 염화아연의 혼합물을 환류 온도까지 가열하고, 3 ml의 HMDS를 첨가하고, 1시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 헵탄으로부터의 결정화 후, 1.25 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 211-212℃.
F) 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-6-메톡시-3-[(트리메틸실릴)옥시]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
1.2 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.08 g, 15 ml의 THF 및 0.8 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 제조 1.8의 단계 B에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 1.6 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 217-219℃.
G) 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-히드록시-6-메톡시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
30 ml의 아세톤 중 1.55 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 2 ml의 12N HCl의혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 아세톤에 용해시키고, 진공 하에서 재농축하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 이소 에테르에서 연화하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 1.3 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 233-235℃.
H) 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-6-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
10 ml의 피리딘 중 1.3 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 혼합물을 10 ℃로 냉각시키고, 0.8 g의 페닐 클로로포르메이트를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하였다. 0.7 g의 페닐 클로로포르메이트를 더 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 1N HCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 용리하면서 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 펜탄/이소 에테르 혼합물로부터 결정화 후, 0.7 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 162-163℃.
제조 1.17
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2,5-디메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
A) 5-클로로-3-히드록시-3-(2,5-디메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
2.2 g의 마그네슘, 18 g의 1-브로모-2,5-디메톡시벤젠 및 50 ml의 에테르로부터 2,5-디메톡시페닐마그네슘 브로마이드의 용액을 제조하였다. 이 용액을 30℃ 미만의 온도에서, 50 ml의 THF 중 5 g의 5-클로로-1H-인돌-2,3-디온의 혼합물에 적가하고, 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl 용액에 쏟아붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 7.1 g의예상된 생성물을 얻었다.
B) 5-클로로-3-(2,5-디메톡시페닐)-3-[(트리메틸실릴)옥시]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
45 ml의 아세토니트릴 중 4 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 0.085 g의 연화아연의 혼합물을 환류 온도까지 가열하고, 2.8 ml의 HMDS를 첨가하고, 1시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 물에 용해시키고, 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 5 g의 예상된 생성물을 얻었다.
C) 5-클로로-3-(2,5-디메톡시페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-[(트리메틸실릴)옥시]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
2 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.135 g, 40 ml의 THF 및 1.3 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 제조 1.8의 단계 B에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 이소 에테르부터의 결정화 후, 2.2 g의 예상된 생성물을 얻었다.
D) 5-클로로-3-(2,5-디메톡시페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
20 ml의 아세톤 중 1 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 0.5 ml의 12N HCl의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 DCM에 용해시키고, 진공 하에서 재농축하였다. 잔사를 이소 에테르에서 연화하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 0.84 g의 예상된 생성물을 얻었다.
E) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2,5-디메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
5 ml의 피리딘 중 0.8 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 0.4 ml의 페닐 클로로포르메이트의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 2N HCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 0.84 g의 예상된 생성물을 얻었다.
제조 1.18
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르바메이트
A) 3-아미노-5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
WO 95/18105, 제조 7에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다.
B) 3-아미노-5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-1,3-디히드로-1H-인돌-2-온
20 ml의 DMF 중 1.64 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 용액을 4℃로 냉각시키고, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.25 g을 첨가하고, 혼합물을 4℃에서 30분 동안 교반하였다. 1.34 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 50 ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/EtOAc 혼합물(97/3; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. DCM/이소 에테르 혼합물로부터의 결정화 후, 2 g의 예상된 생성물을 얻었다.
C) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르바메이트
10 ml의 DCM 중 2 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 10 ml의 피리딘의 용액을 4℃로 냉각시키고, 0.77 ml의 페닐 클로로포르메이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/EtOAc 혼합물(96/4; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. DCM/이소 에테르 혼합물로부터의 결정화 후, 2.6 g의 예상된 생성물을 얻었다. m. p. = 191℃.
제조 1.19
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르바메이트, 단일 이성질체
A) 3,5-디클로로-3-(2-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
100 ml의 DCM 중 9 g의 제조 1.1의 단계 A에서 얻은 화합물 및 3.74 ml의 피리딘의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3 ml의 DCM 중 3.45 ml의 티오닐 클로라이드의 용액을 3분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, DCM을 진공 하에서 증발시켰다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 물로 4회 세척한 다음, 냉 이소 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 8.8 g의 예상된 생성물을 얻었다.
B) 5-클로로-3-[[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노]-3-(2-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 이성질체 A 및 B
100 ml의 클로로포름 중 7 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 7.65 g의 (S)-(+)-α-페닐-글리시놀의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2.9 g의 DIPEA를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 이성질체 A를 수집하였다. 여액을 5% K2CO3용액으로 세척하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/EtOAc 혼합물(70/30; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 2 개의 부분입체이성질체를 분리하였다.
- 덜 극성인 이성질체 A: 4.55 g 얻음 (침전 및 크로마토그래피함);
- 더 극성인 이성질체 B.
C) 3-아미노-5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우회전성 이성질체
75 ml의 DCM 및 35 ml의 MeOH 중 4.55 g의 전 단계에서 얻은 화합물(이성질체 A) 및 5.5 g의 납 테트라아세테이트의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 포화 NaHCO3용액에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 얻어진 오일을 100 ml의 3N HCl 용액에 용해시키고, 10 ml의 MeOH를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에서 농축하고, 수성상을 에테르로 2회 세척하고, KOH 펠렛을 첨가하여 염기성으로 하고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. DCM/이소 에테르/THF 혼합물로부터의 결정화 후, 1.178 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 202℃.
D) 3-아미노-5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우회전성 이성질체
10 ml의 DMF 중 1.178 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 용액을 0℃로 냉각시키고, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.188 g을 아르곤 분위기 하에서 첨가하고, 가스 발생이 멈출 때까지 혼합물을 교반하였다. 1.02 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% K2CO3용액에 쏟아붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물, 5% K2CO3용액, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/EtOAc 혼합물(95/5; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. DCM/에테르/이소 에테르 혼합물로부터의 결정화 후, 1.254 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 172-173℃.
E) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르바메이트, 단일 이성질체
10 ml의 DCM 중 1.1 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 용액을 아이스 배스에서 냉각시키고, 1.8 ml의 피리딘을 첨가하고, 0.37 ml의 페닐 클로로포르메이트를 적가하고, 냉 조건 하에서 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기상을 물로 3회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/EtOAc 혼합물(98/2; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 1.136 g의 예상된 생성물을 얻었다.
제조 1.20
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르바메이트, 단일 이성질체
A) 3,5-디클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
165 ml의 DCM 중 12 g의 제조 1.3의 단계 B에서 얻은 화합물 및 8.35 ml의 피리딘의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 7.62 ml의 티오닐 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/EtOAc 혼합물(90/10; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 15.22 g의 예상된 생성물을 얻었다.
B) 5-클로로-3-[[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노]-3-(2-이소프로폭시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 이성질체 A 및 이성질체 B
265 ml의 클로로포름 중 8.17 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 3.66 g의 (S)-(+)-α-페닐-글리시놀의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 4.66 ml의 DIPEA를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 5% K2CO3용액, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/EtOAc 혼합물(90/10; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하고, 하기 물질을 분리하였다:
- 덜 극성인 이성질체, 이성질체 A: 이소 에테르로부터의 결정화 후 4.98 g 얻음. m.p. = 212.7℃.
DCM/EtOAc 혼합물(70/30; v/v)로 용리하면서 크로마토그래피를 계속하고, 하기 물질을 분리하였다:
- 더 극성인 이성질체, 이성질체 B: 이소 에테르로부터의 결정화 후 3.49 g 얻음. m.p. = 241.3℃.
C) 3-아미노-5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우회전성 이성질체
75 ml의 DCM 및 37 ml의 MeOH 중 3.9 g의 전 단계에서 얻은 화합물(이성질체 A)의 용액을 0℃로 냉각하고, 4.3 g의 납 테트라아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 5% NaHCO3용액을 3 방울 첨가하고, 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 얻어진 생성물을 120 ml의 농 HCl에 용해시키고, 에테르로 세척하고, K2CO3를 첨가하여 수성상을 염기성으로 하고, EtOAc로 추출하고, 결정화하였다. 형성된 결정을 흡인 여과하고, 건조시켰다. 여액을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 DCM/EtOAc 혼합물(65/35; v/v)로 용리하면서 실리카 겔로 크로마토그래피하고, 얻어진 생성물을 이소 에테르로부터 결정화하였다. 총 2.03 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 193℃.
D) 3-아미노-5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우회전성 이성질체
1.86 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.282 g, 20 ml의 DMF 및 1.395 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 제조 1.19의 단계 D에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 헥산으로부터 결정화 후, 2.68 g의 예상된 생성물을 얻었다.
E) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르바메이트, 단일 이성질체
25 ml의 DCM 중 2.68 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 4.5 ml의 피리딘의 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1.06 g의 페닐 클로로포르메이트를 30초에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 냉 조건 하에서 18시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 DCM/헥산 혼합물(80/20; v/v)에서 제조되고 DCM/EtOAc 혼합물(95/5; v/v)로 용리되는 실리카 겔로 직접 크로마토그래피하였다. 2.88 g의 예상된 생성물을 얻고, 추가의 정제없이사용하였다.
제조 1.21
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르바메이트, 단일 이성질체
A) 3-아미노-5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 좌선성 이성질체
65 ml의 DCM 중 3.4 g의 제조 1.20의 단계 B에서 얻은 화합물(이성질체 B) 및 32.4 ml의 MeOH의 용액을 0℃로 냉각시키고, 3.8 g의 납 테트라아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 5% NaHCO3용액을 3 방울 첨가하고, 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 얻어진 생성물을 120 ml의 0.5N HCl에 용해시키고, 에테르로 세척하고, K2CO3를 첨가하여 수성상을 염기성으로 하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 1.9 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 192℃.
B) 3-아미노-5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 좌선성 이성질체
1.67 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.253 g, 20 ml의 DMF 및 1.249 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 제조 1.19의 단계 D에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 헥산으로부터 결정화 후, 2.453 g의 예상된 생성물을 얻었다.
C) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르바메이트, 단일 이성질체
20 ml의 DCM 중 2.103 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 3.5 ml의 피리딘의 혼합물을 0℃로 냉각하고, 0.665 ml의 페닐 클로로포르메이트를 첨가하고, 혼합물을 냉 조건 하에서 36시간 동안 방치하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 5% K2CO3용액에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/헥산 혼합물(80/20; v/v)로 용리하면서 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 1.88 g의 예상된 생성물을 얻고, 추가의 정제없이 사용하였다.
제조 1.22
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2,5-디메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르바메이트
A) 3,5-디클로로-3-(2,5-디메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
50 ml의 DCM 중 3 g의 제조 1.17의 단계 A에서 얻은 화합물 및 1.2 ml의 피리딘의 혼합물을 20℃ 미만으로 냉각시키고, 0.8 ml의 티오닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 1.9 g의 예상된 생성물을 얻고, 추가의 정제없이 사용하였다.
B) 3-아미노-5-클로로-3-(2,5-디메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
7 ml의 THF 중 1.25 g의 전단계에서 얻은 화합물의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 암모니아 가스를 6시간에 걸쳐 4회 10분 동안 버블링시키고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 DCM에 용해시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM에 이어서 DCM/EtOAc 혼합물(60/40, v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 0.808 g의 예상된 생성물을 얻고, 추가의 정제없이 사용하였다.
C) 3-아미노-5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2,5-디메톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
0.749 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.113 g, 7 ml의 DMF 및 0.612 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 제조 1.19의 단계 D에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. DCM/이소 에테르 혼합물로부터 결정화 후, 0.9 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 191℃.
D) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2,5-디메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르바메이트
5 ml의 DCM 중 0.52 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 1 ml의 피리딘의 혼합물을 0℃로 냉각하고, 0.16 ml의 페닐 클로로포르메이트를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, DCM을 진공 하에서 증발시키고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 5% K2CO3용액, 물, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 용리하면서 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 0.46 g의 예상된 생성물을 얻고, 추가의 정제없이 사용하였다.
제조 1.23
5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르바메이트
A) 3-아미노-5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
WO 95/18105의 실시예 3에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다.
B) 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르바메이트
25 ml의 피리딘 중 3 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 용액을 0℃로 냉각시키고, 2 ml의 DCM 중 1.25 g의 페닐 클로로포르메이트의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 0.96 g의 페닐 클로로포르메이트를 첨가하고, 혼합물을 냉 조건 하에서 18시간 동안 방치하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 5% K2CO3용액에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/EtOAc 혼합물(95/5, v/v)로 용리하면서 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 2.88 g의 예상된 생성물을 얻었다.
제조 1.24
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르바메이트
A) 3,5-디클로로-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
45 ml의 DCM 중 2.0 g의 제조 1.6의 단계 B에서 얻은 화합물의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.77 ml의 피리딘을 첨가한 다음, 1.17 g의 티오닐 클로라이드를 첨가하고, 온도를 실온으로 승온시킨 후 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 DCM을 첨가하고, 침강에 의해 상을 분리한 후, 유기상을 물로 4회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 예상된 생성물을 얻고, 추가의 정제없이 사용하였다.
B) 3-아미노-5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
25 ml의 DCM 중 3.4 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 혼합물에 암모니아 가스를 실온에서 30분 동안 버블링시키고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH 혼합물(95/5; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 2 g의 예상된 생성물을 얻었다.
C) 3-아미노-5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
2 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.29 g, 15 ml의 DMF 및 1.54 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 제조 1.18의 단계 B에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 3.2 g의 예상된 생성물을 얻었다.
D)5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르바메이트
30 ml의 DCM 중 3.2 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 10 ml의 피리딘의 용액을 4℃로 냉각시키고, 1.2 ml의 페닐 클로로포르메이트를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 5% KHSO4용액, 5% Na2CO3용액, 물, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. DCM/이소 에테르 혼합물로부터 결정화 후, 2.3 g의 예상된 생성물을 얻었다.
제조 1.25
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르바메이트, 단일 이성질체
A) 5-클로로-3-히드록시-3-(2-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
a) tert-부틸 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐 카르바메이트
디옥산 중 4-클로로-3-트리플루오로메틸아닐린 및 디-tert-부틸 디카르보네이트를 출발물질로 하여, 제조 1.6의 단계 B a)에 기재된 방법에 따라 이 화합물을제조하였다. 예상된 생성물을 고화하는 오일 형태로 얻었다. m.p. = 90℃.
b) 30 ml의 에테르 중 4 g의 tert-부틸 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐 카르바메이트의 용액을 -70℃까지 냉각시키고, 아르곤 분위기 하에서, 펜탄 중 tert-부틸리튬의 1.5M 용액 22 ml를 적가하고, 온도를 -10℃까지 승온시키면서 혼합물을 1시간 동안 교반하고, -10℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -70℃까지 냉각시키고, 15 ml의 THF 중 3.05 g의 제조 1.6의 단계 A에서 얻은 화합물의 용액을 적가하고, 온도를 -30℃까지 승온시키면서 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 온도를 실온으로 승온시키면서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 에테르 및 THF를 증발시키고, 생성된 수성상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM에 이어서 DCM/EtOAc 혼합물(90/10; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르/헥산 혼합물로부터 결정화 후, 1.48 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 230-231℃.
B) 3,5-디클로로-3-(2-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
8 ml의 DCM 중 1.3 g의 단계 A에서 얻은 화합물의 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, 0.43 ml의 피리딘을 첨가한 다음, 0.4 ml의 티오닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 3회 세척하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 1.2 g의 예상된 생성물을 얻고, 추가의 정제없이 사용하였다.
C) 5-클로로-3-[[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노]-3-(2-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 이성질체 A 및 이성질체 B
35 ml의 클로로포름 중 1.29 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 0.47 g의 (S)-(+)-α-페닐-글리시놀의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 0.6 ml의 DIPEA를 첨가하고, 용매를 절반으로 농축하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 DCM/EtOAc 혼합물(85/15; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 한 부분입체이성질체를 분리하였다:
- 덜 극성인 이성질체 A: DCM/이소 에테르 혼합물로부터 결정화 후 0.712 g 얻음. m.p. = 205℃.
DCM/EtOAc 혼합물(70/30; v/v)로 용리하면서 크로마토그래피를 계속하고, 다른 부분입체이성질체를 분리하였다:
- 더 극성인 이성질체 B: 0.45 g 얻음. m.p. = 242℃.
D) 3-아미노-5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 단일 이성질체
15 ml의 DCM 및 7 ml의 MeOH 중 0.7 g의 전 단계에서 얻은 화합물(이성질체A)의 용액을 0℃로 냉각하고, 0.907 g의 납 테트라아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 5% NaHCO3용액 몇 방울을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc로 3회 추출하고, 유기상을 물, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 얻어진 생성물을 30 ml의 물에 용해시키고, 30 ml의 5N HCl 용액을 적가한 다음, 용해가 완결될 때까지 THF를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ml의 물로 희석하고, 수성상을 150 ml의 에테르로 세척하고, K2CO3에 이어서 농 NaOH 용액을 첨가하여 pH 12로 염기성화하고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH 혼합물(92/8; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 0.19 g의 예상된 생성물을 얻었다.
E) 3-아미노-5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 단일 이성질체
0.19 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.023 g, 2 ml의 DMF 및 0.138 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 제조 1.18의 단계 B에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 0.22 g의 예상된 생성물을 얻었다.
F) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르바메이트, 단일 이성질체
0.215 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 0.31 ml의 피리딘, 5 ml의 DCM 및 0.079 g의 페닐 클로로포르메이트를 출발물질로 하여, 제조 1.18의 단계 C에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 0.208 g의 예상된 생성물을 얻었다.
제조 1.26
6-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르바메이트
A) N-(3-클로로-4-메틸페닐)-DL-2-클로로만델아미드
400 ml의 1,2-디클로로벤젠 중 52.72 g의 DL-2-클로로만델산 및 40 g의 3-클로로-4-메틸아닐린의 혼합물을, 형성된 물을 딘-스타크 장치를 사용하여 제거하면서, 6시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 결정화하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. DCM/이소 에테르 혼합물로부터 재결정화 후, 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 164℃.
B) 6-클로로-3-(2-클로로페닐)-5-메틸-1,3-디히드로인돌-2-온
120 ml의 농(95%) H2SO4를 5℃로 냉각시키고, 23 ml의 발연 황산(30% 발연 황산)을 적가하였다. 5℃ 미만의 온도에서, 25 g의 전 단계에서 얻은 화합물을 적가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물에 쏟아붓고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, pH 7이 될 때까지 물로 세척하였다. 침전물을 EtOAc에 용해시키고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 부분적으로 증발시키고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 186℃.
C) 3-브로모-6-클로로-3-(2-클로로페닐)-5-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
10 ml의 DCM 중 2.6 ml의 브롬 용액을, 실온에서, 200 ml의 DCM 중 16.36 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 5 ml의 DCM 중 0.26 ml의 브롬 용액을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 DCM에 2회 용해시키고, 매 회 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 예상된 생성물을 얻었다.
D) 3-아미노-6-클로로-3-(2-클로로페닐)-5-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
30 ml의 농 암모니아 수용액을 30 ml의 THF 중 4.25 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 10 ml의 농 암모니아 수용액을 더 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 DCM으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. DCM으로부터의 결정화 후, 3.02 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 233℃.
E) 3-아미노-6-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-5-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
0.54 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.077 g, 5 ml의 DMF 및 0.435 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 제조 1.18의 단계 B에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. DCM/이소 에테르 혼합물로부터 결정화 후, 0.592 g의 예상된 생성물을 얻었다.
F) 6-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르바메이트
0.592 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 1 ml의 피리딘, 6 ml의 DCM 및 0.19 ml의 페닐 클로로포르메이트를 출발물질로 하여, 제조 1.18의 단계 C에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 0.690 g의 예상된 생성물을 얻고, 추가의 정제없이 사용하였다.
제조 1.27
2-[[5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]옥시]아세트산
A) 메틸 2-[[5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]옥시]아세테이트
오일 중 60% 수소화나트륨 0.29 g을 20 ml의 THF 중 1.05 g의 메틸 글리콜레이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 1.88 g의 제조 1.20의 단계 A에서 얻은 화합물의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물, 포화 1N HCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM에 이어서 EtOAc로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 0.8 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 210-213℃.
B) 2-[[5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]옥시]아세트산
5 ml의 물 중 0.24 g의 NaOH 펠렛의 용액을, 20℃에서, 40 ml의 MeOH 중 0.8 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 25 ml의 물에 용해시키고, 1 ml의 12N HCl을 적가하여 산성화하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 0.8 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 225-228℃.
제조 1.28
2-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아미노]아세트산
A) tert-부틸 2-[[5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]암모니아]아세테이트
50 ml의 클로로포름 및 50 ml의 THF 중 2.4 g의 글리신 tert-부틸 에스테르 염산의 용액을 아이스 배스에서 냉각시키고, 2.3 g의 트리에틸아민을 첨가한 다음, 3.5 g의 제조 1.19의 단계 A에서 얻은 화합물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 물에 용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 이소 에테르에서 연화하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 2.2 g의 예상된 생성물을 얻었다.
B) tert-부틸 2-[[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아미노]아세테이트
오일 중 60% 수소화나트륨 0.225 g을 10 ml의 DMF 중 2.1 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1.2 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 2.5 g의 예상된 생성물을 얻었다.
C) 2-[[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아미노]아세트산
2.5 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 10 ml의 TFA의 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 헥산에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 2 g의 예상된 생성물을 얻었다.
제조 1.29
3-[[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아미노]프로피온산
A) tert-부틸 3-[[5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아미노]프로피오네이트
50 ml의 DCM 및 50 ml의 THF 중 3 g의 제조 1.19의 단계 A에서 얻은 화합물 및 2.1 g의 β-알라닌 tert-부틸 에스테르 염산의 혼합물에 2.15 g의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/EtOAc 혼합물(80/20, v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. DCM/이소 에테르 혼합물로부터 결정화 후, 3.2 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 170℃.
B) tert-부틸 3-[[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아미노]프로피오네이트
2.16 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.225 g, 15 ml의 DMF 및 1.21 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 제조 1.28의 단계 B에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 헵탄/EtOAc 혼합물로부터의 결정화 후, 2.4 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 175℃.
C) 3-[[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아미노]프로피온산
5 ml의 DCM 중 2.4 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 15 ml의 TFA의 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 에테르에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 2.2 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. > 250℃.
제조 1.30
2-[5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산, 우회전성 이성질체
A) 에틸 2-[5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세테이트
10 ml의 아세톤 중 2.6 g의 제조 1.12의 단계 C에서 얻은 화합물, 1.84 g의 에틸 브로모아세테이트, 1.66 g의 KI 및 2 g의 K2CO3의 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 무기염을 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 DCM에 이어서 EtOAc로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르로부터의 침전 후, 2.1 g의 예상된 생성물을 얻었다.
B) 2-[5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
1 ml의 물 및 50 ml의 EtOH 중 2 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 2 ml의 30% NaOH 용액의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 40 ml의 물에 용해시키고, 농 HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하였다. 1.9 g의 예상된 생성물을 얻었다.
C) 2-[5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산, 우회전성 이성질체
31.5 ml의 MeOH 중 0.97 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 0.89 g의 (+)-신코닌의 혼합물을 40℃까지 가열한 다음, 환류 온도까지 가열하였다. 형성된 침전물을 뜨거울 때 흡인 여과하고, 열 MeOH, 에테르로 순차적으로 세척하여, 0.485 g의 (+)-신코닌과의 염을 얻었다. 얻어진 0.485 g의 염을 물/EtOAc 혼합물에 용해시키고, 3N HCl을 첨가하여 pH 0으로 산성화하고, 교반하고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 0.22 g의 예상된 생성물을 우회전성 이성질체 형태로 얻었다.
제조 1.31
2-[5,6-디클로로-3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
A) N-(3,4-디클로로페닐)-DL-2-플루오로만델아미드
형성된 물을 딘-스타크 장치로 제거하면서, 40 ml의 1,2-디클로로벤젠 중 7.5 g의 제조 1.12의 단계 A에서 얻은 화합물 및 7.5 g의 3,4-디클로로아닐린의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 이소 에테르에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 9 g의 예상된 생성물을 얻었다.
B) 5,6-디클로로-3-(2-플루오로페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
8.9 g의 전 단계에서 얻은 화합물을, 실온에서, 36 ml의 농(95%) H2SO4및 9 ml의 발연 황산(30% 발연 황산)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물의 혼합물에 쏟아붓고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하였다. 침전물을 DCM에 이어서 이소 에테르로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 2개의 이성질체를 분리하였다.
- 덜 극성인 단계 B의 화합물을 3.7 g 얻음. m.p. = 204-205℃.
- 더 극성인 4,5-디클로로-3-(2-플루오로페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 1.5 g 얻음. m.p. = 244-247℃.
C) 에틸 2-[5,6-디클로로-3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세테이트
20 ml의 아세톤 중 3 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 1.7 g의 에틸 브로모아세테이트, 1.8 g의 KI 및 1.4 g의 K2CO3의 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 이소 에테르로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 펜탄에 이어서 이소 에테르에서 연화한 후, 2.1 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 152-158℃.
D) 2-[5,6-디클로로-3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
5 ml의 물 및 40 ml의 EtOH 중 2 g의 전 단계에서 얻은 1.5 g의 화합물 및 3 ml의 30% NaOH 용액의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 물에 용해시키고, 수성상을 에테르로 세척하고, 농 HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화하고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고,용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이소 에테르에서 연화한 후, 1.5 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 245℃.
제조 1.32
2-[5-클로로-3-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
A) 에틸 2-(2,3-디톡시페닐)-2-옥소아세테이트
160 ml의 에테르 중 27.6 g의 1,2-디메톡시벤젠의 혼합물을 -40℃까지 냉각시키고, 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6M 용액 250 ml을 적가하고, 온도를 실온으로 승온시키면서 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고, 136 ml의 디에틸 옥살레이트를 신속하게 첨가하고, 온도를 실온으로 승온시키면서 혼합물을 교반하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 쏟아붓고, 침강에 의해 상을 분리하고, 수성상을 에테르로 추출하고, 합한 유기상을 물로 2회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 과량의 디에틸 옥살레이트를 진공 하에서 증류에 의해 제거하였다(b.p. = 2400 Pa에서 90℃). 생성된 조 생성물을 헵탄/이소 에테르 혼합물(90/10; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 25 g의 예상된 생성물을 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
B) 5-클로로-3-히드록시-3-(2,3-디톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
a) tert-부틸 4-클로로페닐카르바메이트
60 ml의 디옥산 중 22 g의 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 12.7 g의 4-클로로아닐린의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 펜탄에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 건조시켰다. 22.5 g의 예상된 생성물을 얻었다.
b) 100 ml의 에테르 중 11.4 g의 tert-부틸 4-클로로페닐카르바메이트의 혼합물을 -40℃까지 냉각시키고, 무수 질소 분위기 하에서, 펜탄 중 tert-부틸리튬의 1.5M 용액 80 ml을 적가하고, 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -40℃까지 냉각시키고, 50 ml의 THF 중 14 g의 단계 A에서 얻은 화합물의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 쏟아붓고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 건조시켰다. 10.2 g의 예상된 생성물을 얻고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
C) 5-클로로-3-(2,3-디톡시페닐)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
8.5 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 40 ml의 TFA 및 11.5 ml의 트리에틸실란의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, EtOAc로 세척한 다음 이소 에테르로 세척하여, 5.1 g의 예상된 생성물을 얻었다. 여액을 침강에 의해 분리하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. EtOAc로부터 결정화 후, 1.4 g의 예상된 생성물을 추가로 얻었다. m.p. =193℃.
D) 에틸 2-[5-클로로-3-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세테이트
20 ml의 DMF 중 6.2 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 3.6 g의 에틸 브로모아세테이트, 3.5 g의 KI 및 6.2 g의 K2CO3의 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH 혼합물(99/1; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 3 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 155℃.
E) 2-[5-클로로-3-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
40 ml의 물 및 10 ml의 디옥산 중 3 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 0.5 g의 NaOH 펠렛의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 150 ml의 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 세척하고, 농 HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 2.5 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 235℃.
제조 1.33
2-[5-클로로-3-(2-에톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
(II): R1= Cl; R2= 6-CH3; R3= OCH2CH3; R4= H; X = -CH2-; Y = OH; W = H.
A) 5-클로로-3-(2-에톡시페닐)-3-히드록시-6-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
제조 1.2의 단계 A에서 얻은 화합물, 제조 1.7의 단계 B에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여, 제조 1.7의 단계 C에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 1.05 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 253℃.
B) 5-클로로-3-(2-에톡시페닐)-6-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
1.05 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 5.5 ml의 TFA 및 2.2 ml의 트리에틸실란의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 DCM에 이어서 DCM/MeOH 혼합물(99.5/0.5; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 0.5 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 228℃.
C) 에틸 2-[5-클로로-3-(2-에톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세테이트
5 ml의 아세톤 중 0.5 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 0.29 g의 에틸 브로모아세테이트, 0.29 g의 KI 및 0.46 g의 K2CO3를 출발물질로 하여, 제조 1.1의 단계 C에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 0.25 g의 예상된 생성물을 얻었다.
D) 2-[5-클로로-3-(2-에톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트산
0.25 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 2.8 ml의 물 중 30% NaOH 용액 0.3 ml 및 7 ml의 THF를 출발물질로 하여, 제조 1.2의 단계 E에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 0.2 g의 예상된 생성물을 얻었다.
제조 1.34
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-에톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
(II): R1= Cl; R2= H; R3= OCH2CH3; R4= H;
A) 5-클로로-3-(2-에톡시페닐)-3-[(트리메틸실릴)옥시]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
2 g의 제조 1.2의 단계 B에서 얻은 화합물, 0.1 g의 염화아연, 6.6 ml의 HMDS 및 30 ml의 아세토니트릴을 출발물질로 하여, 제조 1.8의 단계 A에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 헵탄에서 연화한 후, 1.5 g의 예상된 생성물을 얻었다.
B) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-에톡시페닐)-3-[(트리메틸실릴)옥시]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
1.45 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 20 ml의 THF, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.05 g 및 1 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 제조 1.8의 단계 B에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 이소 에테르에서 연화한 후, 1.6 g의 예상된 생성물을 얻었다.
C) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-에톡시페닐)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
100 ml의 아세톤 중 1.55 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 3 ml의 12N HCl의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 DCM으로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르에서 연화한 후, 1.4 g의 예상된 생성물을 얻었다.
D) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-에톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 페닐 카르보네이트
20 ml의 피리딘 중 1.35 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 2 g의 페닐 클로로포르메이트를 첨가하고, 온도를 실온으로 승온시키면서 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 1N HCl 용액에 용해시키고, 이소 에테르로 추출하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 이소 에테르로 세척하였다. 1.8 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 210-211℃ (분해).
화학식 (III)의 화합물의 제조
제조 2.1
1-(2-피라지닐)피페라진
100 ml의 EtOH 중 3 g의 피페라진, 1.04 ml의 2-클로로피라진 및 1.85 g의 K2CO3의 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 물에 용해시키고, 10% NaOH를 첨가하여 pH 10으로 염기성화하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 헥산으로부터 결정화 후, 1.8 g의 예상된 생성물을 얻었다.
제조 2.2
1-(3-피리딜)피페라진
문헌[Tetrahedron Letters, 1998,39, 617-620]에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다.
제조 2.3
1-(2-피리딜)호모피페라진
2-브로모피리딘 및 12 g의 호모피페라진의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 50 ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 1.28 g의 예상된 생성물을 얻었다.
제조 2.4
1-(4-피리딜)호모피페라진
2 g의 4-브로모피리딘 및 10 g의 호모피페라진의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 100 ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10% NaOH 용액을 첨가하여 pH 10으로 염기성화하고, 100 ml의 클로로포름으로 3회 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 0.9 g의 예상된 생성물을 얻었다.
제조 2.5
1-(3-피리다지닐)피페라진 3염산
A) tert-부틸 4-(6-클로로-3-피리다지닐)-1-피페라진카르복실레이트
100 ml의 n-부탄올 중 13.52 g의 tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트, 10.81 g의 3,6-디클로로피리다진 및 20 ml의 트리에틸아민의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 DCM/EtOAc 혼합물(90/10; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 14 g의 예상된 생성물을얻고, 추가의 정제없이 사용하였다.
B) tert-부틸 4-(3-피리다지닐)-1-피페라진카르복실레이트
30 ml의 DMF 및 250 ml의 EtOH 중 10.5 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 2.5 g의 10% 활성탄 상 팔라듐의 혼합물을 실온 및 주위 압력에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 (97/3; v/v) 내지 (90/10; v/v)의 DCM/MeOH 혼합물로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 9.1 g의 예상된 생성물을 얻고, 추가의 정제없이 사용하였다.
C) 1-(3-피리다지닐)피페라진 3염산
3.8 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 에테르 중 2N HCl 용액 50 ml 및 20 ml의 MeOH의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 에테르에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 3 g의 예상된 생성물을 얻었다.
제조 2.6
1-(1,3-티아졸-2-일)피페라진 2염산
A) tert-부틸 4-(1,3-티아졸-2-일)-1-피페라진카르복실레이트
50 ml의 EtOH 중 5 g의 tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트, 4.4 g의 2-브로모-1,3-티아졸 및 7.4 g의 K2CO3의 혼합물을 4일 동안 환류시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOH를 진공 하에서 증발시키고, 생성된 수성상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 K2CO3용액, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH 혼합물(98/2; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 냉 DCM/헥산 혼합물로부터 침전시키고 흡인 여과한 후, 5 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 114-116℃.
B) 1-(1,3-티아졸-2-일)피페라진 2염산
2.8 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 에테르 중 2N HCl 용액 50 ml의 혼합물에 미리 최소량의 DCM을 첨가하고, 반응 혼합물이 용해될 때까지 MeOH를 첨가하고, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하여, 2.35 g의 예상된 생성물을 얻었다.
본 발명은 1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 유도체, 이의 제조 및 치료학적 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 아르기닌-바소프레신(AVP) V1b수용체 및(또는) 옥시토신(OT) 수용체에 대해 친화도를 나타내며, 이들 중 일부는 AVP V1a수용체에 대해서도 친화도를 나타낸다.
실시예 1
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
A) 5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
1.7 g의 BOP, 2.5 ml의 DIPEA, 0.6 g의 1-(4-피리딜)피페라진을, 20℃에서, 20 ml의 DCM 중 1.1 g의 제조 1.1에서 얻은 화합물의 혼합물에 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 30 ml의 2N NaOH를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 이소 에테르에서 연화하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 침전물을 DCM에 이어서 아세톤으로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 1.4 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 111℃.
B) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
오일 중 60% 수소화나트륨 0.08 g을 20℃에서 15 ml의 THF 중 0.7 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 0.44 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM, EtOAc, 아세톤으로 순차적으로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 0.7 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 136-141℃ (분해).
실시예 2
5-클로로-3-(2-에톡시페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
A) 5-클로로-3-(2-에톡시페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
20 ml의 DCM 중 1.1 g의 제조 1.2에서 얻은 화합물, 1.52 g의 BOP, 2 ml의 DIPEA 및 0.6 g의 1-(4-피리딜)피페라진의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 형성된 결정질 생성물을 흡인 여과하고, 건조시켜, 0.81 g의 예상된 생성물을 얻었다. 여액을 농 HCl 용액으로 추출하고, 침강에 의해 상을 분리하고, 얼음을 산성 상에 첨가하고, 산성 상을 10N NaOH를 첨가하여 염기성화하고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 0.09 g의 예상된 생성물을 추가로 얻었다. m.p. = 185℃.
B) 5-클로로-3-(2-에톡시페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
오일 중 60% 수소화나트륨 0.085 g을 20 ml의 THF/DMF 혼합물(90/10; v/v) 중 0.9 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 0.45 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH 혼합물(96/4; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 0.42 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 225℃.
실시예 3
5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 좌선성 이성질체
A) 5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 우회전성 이성질체
15 ml의 DCM 중 0.43 g의 제조 1.3에서 얻은 화합물, 0.6 g의 BOP, 0.75 g의 DIPEA 및 0.2 g의 1-(4-피리딜)피페라진의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2 ml의 2N NaOH를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM에 이어서 아세톤으로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 0.33 g의 예상된 생성물을 얻었다.
B) 5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온, 좌선성 이성질체
오일 중 60% 수소화나트륨 0.025 g을 10 ml의 THF 중 0.3 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 0.19 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM에 이어서 아세톤으로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 0.1 g의 예상된 생성물을 얻었다.
실시예 4
3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-5-메틸-3-[2-옥소-2-[4-(2-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
A) 3-(2-클로로페닐)-5-메틸-3-[2-옥소-2-[4-(2-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
10 ml의 톨루엔 중 0.26 g의 제조 1.4에서 얻은 화합물 및 0.2 ml의 티오닐클로라이드의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 얻은 산 클로라이드를 10 ml의 DCM에 용해시키고, 이 용액을 20 ml의 DCM 중 0.3 g의 1-(2-피리딜)피페라진의 화합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH 혼합물(98/2; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 0.32 g의 예상된 생성물을 얻었다.
B) 3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-5-메틸-3-[2-옥소-2-[4-(2-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
오일 중 60% 수소화나트륨 0.0335 g을 실온에서 10 ml의 THF 중 0.3 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 0.2 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 50 ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH 혼합물(98/2; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 0.32 g의 예상된 생성물을 얻었다.
실시예 5
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(2-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트
10 ml의 DCM 중 0.5 g의 제조 1.8에서 얻은 화합물 및 0.3 g의 1-(2-피리딜)피페라진의 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM에 이어서 EtOAc로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 0.2 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 210-215℃.
실시예 6
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트
15 ml의 DCM 중 0.32 g의 제조 1.8에서 얻은 화합물 및 0.32 g의 1-(4-피리딜)피페라진의 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 2N NaOH 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM, EtOAc, 아세톤으로 순차적으로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 0.25 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 194-198℃.
실시예 7
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트
20 ml의 DCM 중 0.66 g의 제조 1.9에서 얻은 화합물 및 0.45 g의 1-(4-피리딜)피페라진의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH 혼합물(99/1; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. EtOAc로부터의 결정화 후, 0.41 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 253℃.
실시예 8
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트 1,5-푸마레이트
(I): 1.5 C2H4O4: R1= Cl; R2= H; R3= OCH(CH3)2; R4= H;
15 ml의 아세토니트릴 중 0.3 g의 실시예 7에서 얻은 화합물 및 0.056 g의 푸마르산의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 형성된 침전물을 뜨거울 때 흡인 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 0.24 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 235℃.
실시예 9
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트, 좌선성 이성질체
A) 페닐 5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-3-[[[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]카르보닐]옥시]-1-인돌린카르복실레이트
60 ml의 DCM 중 6 g의 제조 1.10에서 얻은 화합물 및 1.8 g의 1-(4-피리딜)피페라진의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 부분적으로 농축하고, 생성된 용액을 EtOAc/MeOH 혼합물(95/5; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 직접 크로마토그래피하였다. 4.0 g의 예상된 생성물을 얻었다.
B) 5-클로로-1-[[[(1S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트, 덜 극성인 이성질체 및 더 극성인 이성질체
50 ml의 클로로포름 중 3.8 g의 전 단계에서 얻은 화합물 및 2.16 g의 L-루시놀의 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 DCM에 용해시키고, 얻어진 현탁액을 DCM/MeOH 혼합물(99/1; v/v)로 용리하면서, 알루미나로 크로마토그래피하였다. 생성물을 DCM/MeOH 혼합물(98.5/1.5; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 다시 크로마토그래피하였다. 부분입체이성질체를 분리하였다.
- 덜 극성인 이성질체: 0.53 g 얻음.
- DCM/이소 에테르 혼합물로부터 결정화하는 더 극성인 이성질체를 0.548 g 얻음. m.p. = 199-202℃.
C) 5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트, 좌선성 이성질체
5 ml의 MeOH 및 5 ml의 THF 중 0.5 g의 전 단계에서 얻은 화합물 (더 극성인 이성질체) 및 0.042 g의 나트륨 메톡시드의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 진공 하에서 농축하고, 생성된 수성상을 DCM으로 4회 추출하고, 추출액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH 혼합물(92/8; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. DCM/이소 에테르 혼합물로부터의 결정화 후, 0.225 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 195-205℃.
D) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트, 좌선성 이성질체
아르곤 분위기 하에서, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.02 g을 3 ml의 DMF 중0.213 g의 전 단계에서 얻은 화합물의 혼합물에 첨가하고, 가스 발생이 멈춘 후, 0.119 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% K2CO3용액에 쏟아붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 (95/5; v/v) 내지 (93/7; v/v)의 DCM/MeOH 혼합물로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. DCM/헥산/이소 에테르 혼합물로부터의 결정화 후, 0.161 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 160-164℃.
실시예 10
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트, 우회전성 이성질체
A) 5-클로로-3-(이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트, 우회전성 이성질체
5 ml의 MeOH 및 5 ml의 THF 중 0.529 g의 실시예 9의 단계 B에서 얻은 화합물 (덜 극성인 이성질체) 및 0.043 g의 나트륨 메톡시드를 출발물질로 하여, 실시예 9의 단계 C에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. DCM/이소 에테르혼합물로부터의 결정화 후, 0.198 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 196-198℃.
B) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트, 우회전성 이성질체
0.328 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.03 g, 4 ml의 DMF 및 0.18 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 실시예 9의 단계 D에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. m.p. = 161-167℃.
실시예 11
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2,5-디메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(2-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트
5 ml의 DCM 중 0.4 g의 제조 1.17에서 얻은 화합물 및 0.4 g의 1-(2-피리딜)피페라진의 혼합물을 20℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 30 ml의 물에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다.MeOH로부터의 결정화 후, 0.4 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 254℃.
실시예 12
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2,5-디메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트
5 ml의 DCM 중 0.4 g의 제조 1.17에서 얻은 화합물 및 0.4 g의 1-(4-피리딜)피페라진의 혼합물을 20℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 20 ml의 물에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 침전물을 아세톤에 용해시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM, EtOAc, 아세톤으로 순차적으로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 0.4 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 247-249℃.
실시예 13
N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-피리딜)피페라진-1-카르복사미드, 0.25 H2O
5 ml의 클로로포름 중 0.5 g의 제조 1.18에서 얻은 화합물 및 0.268 g의 1-(4-피리딜)피페라진의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 DCM에 어어서, (85/15; v/v)까지의 DCM/EtOAc 혼합물 구배로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. DCM/이소 에테르/헥산 혼합물로부터 결정화 후, 0.281 g의 예상된 생성물을 얻었다.
실시예 14
N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-피리딜)피페라진-1-카르복사미드, 0.75 H2O, 좌선성 이성질체
10 ml의 클로로포름 중 1.136 g의 제조 1.19에서 얻은 화합물 및 0.608 g의 1-(4-피리딜)피페라진의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 (95/5; v/v) 내지 (92/8; v/v)의 DCM/MeOH 혼합물로 용리하면서, 실리카 겔로 직접 크로마토그래피하였다. 얻어진 생성물을 DCM/헥산/이소 에테르 혼합물로부터 결정화한 다음, 얻어진 생성물을 최소량의 MeOH에 용해시키고, 이소 에테르를 첨가하여 침전시켰다. 0.65 g의 예상된 생성물을 얻었다.
실시예 15
N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(2-피리딜)호모피페라진-1-카르복사미드
20 ml의 DCM 중 0.4 g의 제조 1.18에서 얻은 화합물 및 1.3 g의 제조 2.3에서 얻은 화합물의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH 혼합물(94/6; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. DCM/이소 에테르 혼합물로부터의 결정화 후, 0.22 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 152℃.
실시예 16
N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-피리딜)호모피페라진-1-카르복사미드, 0.8H20
20 ml의 DCM 중 0.5 g의 제조 1.18에서 얻은 화합물 및 0.375 g의 제조 2.4에서 얻은 화합물의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 5% Na2CO3용액, 물, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH 혼합물(94/6; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다.DCM/이소 에테르 혼합물로부터의 결정화 후, 0.386 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 168℃.
실시예 17
N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(3-피리딜)피페라진-1-카르복사미드, 우회전성 이성질체
10 ml의 클로로포름 및 5 ml의 THF 중 0.639 g의 제조 1.20에서 얻은 화합물 및 0.325 g의 제조 2.2에서 얻은 화합물의 혼합물을 36시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 DCM/MeOH 혼합물(96/4; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 직접 크로마토그래피하였다. DCM/이소 에테르 혼합물로부터의 결정화 후, 0.215 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 148℃.
실시예 18
N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(3-피리딜)피페라진-1-카르복사미드, 좌선성 이성질체
10 ml의 클로로포름 및 5 ml의 THF 중 0.5 g의 제조 1.21에서 얻은 화합물 및 0.26 g의 제조 2.2에서 얻은 화합물의 혼합물을 출발물질로 하여, 실시예 17에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다.
실시예 19
N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-피리딜)피페라진-1-카르복사미드, 우회전성 이성질체
5 ml의 클로로포름 중 0.5 g의 제조 1.21에서 얻은 화합물 및 0.26 g의 1-(4-피리딜)피페라진의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 (95/5; v/v) 내지 (92/8; v/v)의 DCM/MeOH 혼합물로 용리하면서, 실리카 겔로 직접 크로마토그래피하였다. DCM/헥산/이소 에테르 혼합물의 냉 증발에 의해 생성물을 결정화하였다. 0.46 g의 예상된 생성물을 얻었다.
실시예 20
N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-피리딜)피페라진-1-카르복사미드, 좌선성 이성질체
10 ml의 클로로포름 중 0.9 g의 제조 1.20에서 얻은 화합물 및 0.463 g의 1-(4-피리딜)피페라진의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM/MeOH 혼합물(95/5; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 직접 크로마토그래피하였다. DCM/헥산/이소 에테르 혼합물의 냉 증발에 의해 예상된 생성물을 결정화하였다. 0.789 g의 예상된 생성물을 얻었다.
실시예 21
N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2,5-디메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(2-피리딜)피페라진-1-카르복사미드
5 ml의 클로로포름 중 0.46 g의 제조 1.22에서 얻은 화합물 및 0.21 ml의 1-(2-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 13에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. DCM/이소 에테르/헥산 혼합물로부터 결정화 후, 0.382 g의 예상된 생성물을 얻었다.
실시예 22
N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-피리딜)피페라진-1-카르복사미드, 단일 거울상이성질체
3 ml의 클로로포름 및 3 ml의 THF 중 0.203 g의 제조 1.25에서 얻은 화합물 및 0.098 g의 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 15에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. DCM/이소 에테르 혼합물로부터 결정화 후, 0.098 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 174℃.
실시예 23
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에톡시]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
A) 5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에톡시]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
20℃에서, 1.2 g의 BOP, 2 ml의 DIPEA, 0.48 g의 1-(4-피리딜)피페라진을 20 ml의 DCM 중 1 g의 제조 1.27에서 얻은 화합물의 혼합물에 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 20 ml의 2N NaOH를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM, EtOAc, 아세톤으로 순차적으로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 0.55 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 115-120℃.
B) 5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에톡시]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
0.5 g의 전 단계에서 얻은 화합물, 오일 중 60% 수소화나트륨 0.04 g, 10 ml의 THF 및 0.3 g의 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. m.p. = 201-203℃.
실시예 24
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-3-[[2-옥소-2-[4-(2-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]아미노]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
0.329 g의 PyBOP를 5 ml의 DCM 중 0.33 g의 제조 1.28에서 얻은 화합물,0.11 g의 1-(2-피리딜)피페라진 및 0.121 g의 트리에틸아민의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/EtOAc 혼합물(90/10; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 0.29 g의 예상된 생성물을 얻었다. m.p. = 155℃.
실시예 25
5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-3-[[3-옥소-3-[4-(2-피리딜)-1-피페라지닐]프로필]아미노]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
0.37 g의 PyBOP를 10 ml의 DCM 중 0.4 g의 제조 1.29에서 얻은 화합물, 0.127 g의 1-(2-피리딜)피페라진 및 0.143 g의 트리에틸아민의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/EtOAc 혼합물(90/10; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르로부터의 결정화 후, 0.36 g의 예상된 생성물을 얻었다.
실시예 26
N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(3-피리다지닐)피페라진-1-카르복사미드, 단일 거울상이성질체
0.07 g의 제조 1.20에서 얻은 화합물의 용액을 2 ml의 클로로포름 중 0.054 g의 1-(3-피리다지닐)피페라진의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM/MeOH 혼합물(95/5; v/v)로 용리하면서, 실리카 겔로 직접 크로마토그래피하였다. 예상된 생성물을 얻었다. HPLC 순도: 100%.
실시예 27
N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(2-피리미디닐)피페라진-1-카르복사미드, 단일 거울상이성질체
2 ml의 클로로포름 중 0.054 g의 1-(2-피리미디닐)피페라진 및 0.07 g의 제조 1.20에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 26에 기재된 방법에 따라 이 화합물을 제조하였다. 예상된 생성물을 얻었다. HPLC 순도: 99%.
W = H인 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (V)의 화합물을 출발물질로 하여,상기 실시예에 기재된 방법에 따라, 하기 표 1의 화학식 (IV)의 화합물을 제조하였다:
(a) 제조 1.1의 화합물 및 제조 2.1의 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(b) 제조 1.5의 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(c) 제조 1.5의 화합물 및 제조 2.2의 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(d) 제조 1.6의 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(e) 제조 1.6의 화합물 및 제조 2.2의 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(f) 제조 1.7의 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(g) 제조 1.30의 단계 B에서 얻은 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(h) 제조 1.31의 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(i) 제조 1.32의 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(j) 제조 1.2 및 2.2의 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(k) 제조 1.33의 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(l) 제조 1.3의 단계 E의 화합물 및 제조 2.2의 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(m) 제조 1.3의 단계 E의 화합물 및 제조 2.4의 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(n) 제조 1.3의 단계 E의 화합물 및 1-(2-피리미디닐)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(o) 제조 1.3의 단계 E의 화합물 및 1-(3-피리다지닐)피페라진을 출발물질로하여, 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(p) 제조 1.3의 단계 E의 화합물 및 1-(1,3-티아졸-2-일)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(q) 제조 1.7 및 2.2의 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(r) 제조 1.30의 단계 E의 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(s) 제조 1.3의 단계 E의 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
인 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물을 출발물질로 하거나, 또는 화학식 (IV)의 화합물 및 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 상기 실시예에 기재된 방법에 따라, 하기 표 2의 본 발명에 따른 화합물을 제조하였다:
(a) 화합물 IV.1을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(b) 화합물 IV.2를 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(c) 화합물 IV.3을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(d) 화합물 IV.4를 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(e) 화합물 IV.5를 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(f) 화합물 IV.6을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(g) 제조 1.11의 화합물 및 1-(2-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 5에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(h) 제조 1.11의 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 5에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(i) 제조 1.12의 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 6에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(j) 제조 1.13의 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 6에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(k) 제조 1.14의 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 7에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(l) 제조 1.15의 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 5에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(m) 제조 1.16의 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 5에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(n) 제조 1.18의 화합물 및 1-(2-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 13에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(o) 제조 1.23의 화합물 및 1-(2-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 13에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(p) 제조 1.23의 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 13에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(q) 제조 1.23의 화합물 및 1-(2-피리미디닐)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 13에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(r) 제조 1.24의 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 15에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(s) 제조 1.26의 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 13에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(t) 제조 1.29의 화합물 및 1-(4-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여, 실시예 25에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(u) 화합물 IV.7을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(v) 화합물 IV.8을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(w) 화합물 IV.9를 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(x) 화합물 IV.10을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(y) 화합물 IV.11을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(z) 화합물 IV.12를 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(aa) 화합물 IV.13을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(ab) 화합물 IV.14를 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(ac) 화합물 IV.15를 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(ad) 화합물 IV.16을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(ae) 화합물 IV.17을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(af) 15 ml의 DMF 중 0.3 g의 제조 1.34에서 얻은 화합물, 0.3 g의 제조 2.2에서 얻은 화합물 및 2 g의 DIPEA의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 DCM에 이어서 아세톤으로 용리하면서, 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이소 에테르에서 연화한 후, 0.27 g의 예상된 생성물을 얻었다.
(ag) 0.6 ml의 THF 중 0.4 g의 제조 1.34에서 얻은 화합물 및 0.6 g의 1-(4-피리딜)피페라진의 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 20 ml의 물 및 20 ml의 EtOAc에 용해시키고, 교반하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 이소 에테르로 세척하였다. 0.4 g의 예상된 생성물을 얻었다.
(ah) 화합물 IV.18을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(ai) 화합물 IV.19를 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
(aj) 에테르 중 HCl의 2N 용액을 20 ml의 EtOH 중 0.2 g의 실시예 3의 화합물의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 2-프로판올에 용해시키고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 0.12 g의 염산염을 얻었다.
(ak) 20 ml의 아세토니트릴 중 0.3 g의 실시예 3의 화합물 및 0.059 g의 푸마르산의 혼합물을 10분 동안 환류시켰다. 냉각 후, 형성된 침전물을 흡인 여과하여 0.24 g의 푸마레이트염을 얻었다.
(al) 20 ml의 EtOH 중 0.3 g의 실시예 3의 화합물 및 0.051 g의 85% H3PO4의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각 후, 형성된 침전물을 흡인 여과하여 0.3 g의 예상된 생성물을 얻었다.
실시예 46
1H NMR: DMSO-d6: δ(ppm): 2.3: S: 3H; 3.2 내지 3.8: m+s: 1H; 3.9: s: 3H; 6.7: mt: 2H; 6.9: d: 2H; 7.2 내지 7.4: m: 5H; 7.8: s: 1H; 7.9: d: 1H; 8.0: s: 1H; 8.2: d: 2H.
본 발명의 화합물에 대해 생화학 연구를 실시하였다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 아르기닌-바소프레신 V1b수용체에 대한 친화도를 문헌[Y. De Keyser et al., FEBS Letters, 1994,356, 215-220]에 기재된 방법을 사용하여 시험관 내에서 결정하였다. 이 방법은 랫트 또는 사람 V1b수용체를 함유하는 선뇌하수체 막 또는 세포 조직표본에 존재하는 V1b수용체에서 삼중수소 아르기닌-바소프레신([3H]-AVP)의 치환을 시험관 내로 연구하는 것에 있다. 본 발명에 따른 화합물의 삼중수소 아르기닌-바소프레신의 결합에 대한 50% 억제 농도(IC50)는 낮았고, 10-6내지 10-9M에서 변화하였다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 아르기닌-바소프레신 V1a수용체에 대한 친화도를 문헌[M. Thibonnier et al., J. Biol. Chem., 1994,269, 3304-3310]에 기재된 방법을 사용하여 시험관 내에서 결정하였다. 이 방법은 랫트 또는 사람 V1a수용체를 함유하는 막 또는 세포 조직표본에 존재하는 V1a수용체에서 삼중수소 아르기닌-바소프레신([3H]-AVP)의 치환을 시험관 내로 연구하는 것에 있다.화학식 (I)의 화합물은 아르기닌-바소프레신 V1a수용체에 대한 친화도를 나타내었으며, IC50은 10-6내지 10-9M에서 변화하였다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 바소프레신 V2수용체에 대한 친화도를 연구하였다(M. Birnbaumer et al., Nature (Lond.), 1992,357, 333-335에 기재된 방법을 사용). 연구한 화합물들은 V2수용체에 대해 거의 또는 전혀 친화도를 나타내지 않았으며, IC50은 일반적으로 10-6M보다 컸다.
본 발명에 따른 화합물의 옥시토신 수용체에 대한 친화도를 문헌[J. Elands et al., Eur, J. Pharmacol., 1987,147, 197-207]에 기재된 방법을 사용하여 시험관내 결합 시험으로 결정하였다. 이 방법은 사람 자궁 옥시토신 수용체로 형질감염된 세포 막 조직표본에 존재하는 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 방사성 요오드 유사체의 치환을 시험관 내로 연구하는 것에 있다. IC50(옥시토신의 방사성 요오드 유사체의 그의 수용체에 대한 결합을 50% 억제하는 농도)은 매우 낮았고, 10-6내지 10-9M에서 변화하였다.
본 발명의 화합물은 특히, 독성이 의약품으로서 사용하기에 적합한 제약 조성물의 활성 성분이다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 용매화물 및(또는) 수화물 중의 하나의, 아르기닌-바소프레신및(또는) 그의 V1b수용체 및(또는) 그의 V1a수용체 및(또는) 옥시토신 및(또는) 그의 수용체가 관여하는 임의의 병리 치료를 위한 위약품의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 사람 또는 동물에서, 다양한 바소프레신 의존성 질환, 예를 들면 고혈압, 폐 고혈압, 심부전, 특히 흡연자에서의 심근경색 또는 관상동맥 혈관경련, 레이노병, 불안정 협심증 및 PTCA(경피 경관 심장 혈관성형술), 심 허혈 또는 항상성 장애와 같은 심혈관 질환; 편두통, 뇌 혈관경련, 뇌 출혈, 뇌 부종, 우울증, 불안, 스트레스, 감정 장애, 강박 장애, 공황병, 정신증병 또는 기억 장애와 같은 중추신경계 질환; 신 혈관경련, 신 피질의 괴사와 같은 신 계통 질환; 신원성 요붕증; 위 혈관경련, 간경변, 궤양 또는 구토(예, 화학요법 또는 여행병에 기인한 구역을 비롯한 구역)와 같은 위 계통 질환; 또는 당뇨병 신장병증의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 성 행동 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있고, 여성에서, 월경통 또는 조숙산통에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 소-세포 폐암, 저나트륨혈증성 뇌병증, 폐 증후군, 메니에르 병, 녹내장, 백내장, 비만, I 및 II형 당뇨병, 죽상경화증, 쿠싱 증후군, 인슐린 저항증 또는 고중성지방혈증, 또는 수술후 치료, 특히 복부 수술 후 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 스트레스로 인한 임의의 질환, 예를 들면 피로 및 피로 증후군, ACTH-의존성 질환, 심 질환, 통증, 위 배출, 배변(결장염, 과민 대장 증후군 또는 크론병) 또는 산 분비의 변경, 고혈당증, 면역억제, 염증 과정(류마티스성 관절염 및 골관절염), 다중 감염, 암, 천식, 소양증, 알레르기 및 다양한 신경정신의학적 질환, 예를 들면 신경성 식욕부진, 게걸증, 기분 장애, 우울증, 불안, 수면 장애, 공황증, 공포증, 강박사고, 통증 인지 장애(섬유근육통), 신경퇴행성 질환(알쯔하이머병, 파킨슨병 또는 헌팅톤병), 약물 의존, 약물 금단증, 출혈성 스트레스, 근 연축 또는 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 만성 스트레스 질환, 예를 들면 면역억제, 생식능력 저하 또는 시상하부뇌하수체-부신 축의 기능장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 주위에 대한 각성도 또는 감정 반응성을 증가시키고 적응을 용이하게 하는 정신자극제로 사용될 수 있다.
옥시토신 수용체에 대한 친화도를 갖는 본 발명에 따른 화합물은 옥시토신 의존성 질환의 예방 및(또는) 치료에 특히 유리하다. 본 발명에 따른 화합물은 흉터형성, 진통, 항불안, 통증, 불안, 우울증, 정신분열증, 자폐증, 강박 증후군의 예방, 모성 행동(유아에 의한 어머니의 인식 및 용인을 촉진) 및 사회적 행동, 및 기억; 음식 및 음료 섭취, 약물 의존, 약물 금단 및 성적 동기부여의 조절에 유리하다. 이들은 또한 비뇨생식 질환, 특히 산과학 및 부인과학에서, 특히 자궁 이완제 또는 토콜리틱제(tocolytic agent)로 유리하게 사용되거나, 또는 임신이 만기에 도달하기 전 자궁 수축의 조절 또는 제왕 절개에 의한 출산을 위한 예비 출산의 조절, 불임 또는 생식능력, 출산 조절 문제의 해결 (특히 수의학적 용도), 발정, 수유 중단, 이유 및 시험관 수정 중에 배아의 전달 및 착상의 조절; 자궁내막증, 월경통, 요 스트레스 실금 또는 긴박성 실금, 양성 전립성 비대증 및 발기 부전, 고혈압, 저나트륨혈증, 심부전, 죽상경화증, 혈관형성, 종양 증식, 카포시 육종의 치료 및 지방세포에 의한 지방의 저장 조절에 유리하게 사용될 수 있다.
게다가, 황체화 호르몬 조절에 있에서 옥시토신의 역할에 비추어(J. J. Evans, J. Endocrin. 1996,151, 169-174), 본 발명의 화합물은 피임을 유도하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 옥시토신 분비 종양, 특히 유방암 및 전립선암에서 항종양 효과를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 상기 언급한 질병의 예방 및(또는) 치료, 및 상기 질환의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한 용도는 본 발명의 없어서는 안 될 부분을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및(또는) 수화물은 포유동물의 체중 kg 당 0.01 내지 100 mg의 일일 용량, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg의 일일 용량으로 사용될 수 있다. 사람에서, 상기 용량은 치료할 객체의 연령 또는 치료 유형(예방 또는 치료)에 따라, 바람직하게는 0.1 내지 4,000 mg/일, 더 바람직하게는 0.5 내지 1,000 mg/일에서 변할 수 있다.
의약품으로서의 용도에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 단위 용량으로 투여된다. 상기 단위 용량은 바람직하게는 활성 성분이 하나 이상의 제약학적 부형제와 혼합된 제약 조성물로 제제화된다.
따라서, 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및(또는) 수화물, 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
경구, 설하, 흡입, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 국소 또는 직장 경로로 투여하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 있어서, 활성 성분은 통상적인 제약학적 비히클과의 혼합물로서 단일 용량 투여 형태로 동물 및 인간에 투여될 수 있다. 적당한 단일 용량 투여 형태는 경구 형태, 예를 들면 정제, 젤라틴 캡슐, 산제, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하 및 구강 투여 형태, 에어로졸, 국소 투여 형태, 이식제, 피하, 근육내, 정맥내, 비내 또는 안내 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다.
화학식 (I)의 활성 성분은 각 단위 용량에 의도된 일일 용량에 적합한 양으로 존재한다. 일반적으로, 각 단위 용량은 용량 및 제공되는 투여 유형, 예를 들면 정제, 젤라틴 캡슐 등, 사켓, 블리스터, 시럽 등 또는 드롭에 따라 적당하게 조절되어, 상기 단위 용량은 0.1 내지 1,000 mg, 바람직하게는 0.5 내지 250 mg의 활성 성분을 포함하고, 이는 일일 1 내지 4회 투여되어야 한다.
상기 용량이 보통의 경우의 예이나, 더 많거나 적은 용량이 적당한 특별한 경우가 있을 수 있고, 상기 용량 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 일반적으로, 각 환자에 적당한 용량은 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 주치의에 의해 결정된다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 지적된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 무기산 또는 유기산 염, 용매화물 또는 수화물.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고,
    X는 -CH2-, -O-, -NH-, -O-CH2-, -NH-CH2- 또는 -NH-CH2-CH2-이고,
    R1은 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸 라디칼이고,
    R3은 할로겐 원자, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 라디칼 또는 트리플루오로메톡시 라디칼이고,
    R4는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시이고,
    R5는 하기로부터 선택된 라디칼이고,
    R6은 (C1-C4)알콕시이고,
    R7은 (C1-C4)알콕시임)
  2. 제1항에 있어서, n 및 X가 제1항의 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R1이 염소 원자 또는 메틸 라디칼이고; R2가 수소 원자이거나, 또는 인돌-2-온의 4- 또는 6-위치에 존재하며 염소 원자, 메틸 라디칼, 메톡시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼이고; R3이 염소 원자, 불소 원자, 메톡시 라디칼, 에톡시 라디칼, 이소프로폭시 라디칼, 트리플루오로메틸 라디칼 또는 트리플루오로메톡시 라디칼이고; R4가 수소 원자 또는 메톡시 라디칼이고; R5가 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐 또는 1,3-티아졸-2-일이고; R6이 페닐의 2-위치에 존재하며 메톡시 라디칼이고; R7이 메톡시 라디칼인 화합물, 이의 무기산 또는 유기산 염, 용매화물 또는 수화물.
  3. 하기로부터 선택된 광학적으로 순수한 이성질체 또는 혼합물 형태의 화합물,이의 무기산 또는 유기산 염, 용매화물 또는 수화물:
    5-클로로-3-(2-에톡시페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
    5-클로로-3-(2-이소프로폭시페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
    5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(2-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트;
    5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트;
    N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-피리딜)호모피페라진-1-카르복사미드;
    N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(3-피리딜)피페라진-1-카르복사미드;
    N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-피리딜)피페라진-1-카르복사미드;
    5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-3-[[3-옥소-3-[4-(2-피리딜)-1-피페라지닐]프로필]아미노]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
    5,6-디클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
    5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
    5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트;
    5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-6-메톡시-3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트;
    N-[5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(2-피리딜)피페라진-1-카르복사미드;
    N-[5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-메톡시페닐)-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-피리딜)피페라진-1-카르복사미드;
    N-[6-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-4-(4-피리딜)피페라진-1-카르복사미드;
    5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
    5,6-디클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-플루오로페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
    5-클로로-3-(2,3-디메톡시페닐)-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
    5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-에톡시페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(3-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
    5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(3-피리딜)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
    5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(4-피리딜)-1-호모피페라진]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
    5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-이소프로폭시페닐)-3-[2-옥소-2-[4-(1,3-티아졸-2-일)-1-피페라지닐]에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
    5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-에톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(3-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트;
    5-클로로-1-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-3-(2-에톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일 4-(4-피리딜)-1-피페라진카르복실레이트.
  4. W가일 경우, 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻거나, W가 수소 원자일 경우, 얻어진 하기 화학식 (IV)의 화합물을 염기의 존재 하에서 하기 화학식 (V)의 술포닐 할로겐화물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 X는 제1항의 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    Y는 X가 -CH2-, -OCH2-, -NH-CH2- 또는 -NH-CH2-CH2-일 경우 히드록실 또는 염소 원자이거나, 또는 Y는 X가 -O- 또는 -NH-일 경우 페녹시이고,
    W는 X가 -CH2- 또는 -OCH2-일 경우 수소 원자이거나, 또는 W는 X가 -O-, -NH-, -NH-CH2- 또는 -NH-CH2-CH2-일 경우(여기서, R6및 R7은 제1항의 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)임)
    <화학식 III>
    (상기 식에서, n 및 R5는 제1항의 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    (상기 식에서, R6및 R7은 제1항의 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자임)
  5. 광학적으로 순수한 이성질체 또는 혼합물 형태의 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 무기산 또는 유기산 염.
    <화학식 IV>
    (상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고,
    X는 -CH2- 또는 -O-CH2-이고,
    R1은 할로겐 원자, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸 라디칼이고,
    R3은 할로겐 원자, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸 라디칼 또는 트리플루오로메톡시 라디칼이고,
    R4는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시이고,
    R5는 하기로부터 선택된 라디칼임
    )
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산 염, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약품.
  7. 활성 물질로서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산 염, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물, 및 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산 염, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 수화물의, 심혈관 질환, 스트레스, 불안, 우울증, 강박 장애, 공황병, 신 계통의 호소질환, 위 계통의 호소질환, 소-세포 폐암, 비만, II형 당뇨병, 인슐린 저항증, 고중성지방혈증, 중상경화증, 쿠싱 증후군, 월경통 및 조숙 산통을 치료하기 위한 의약품의 제조를 위한 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023113349A1 (ko) * 2021-12-15 2023-06-22 국립해양생물자원관 성게 유래 펩타이드 및 이의 용도

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7754711B2 (en) * 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
WO2005018531A2 (fr) * 2003-08-26 2005-03-03 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Compositions pharmaceutiques, composes azo-heterocycliques et procedes de fabrication et d'utilisation correspondants
US7528124B2 (en) 2003-08-28 2009-05-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivative
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050070718A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
BRPI0510260A (pt) 2004-04-27 2007-10-23 Wyeth Corp método para purificar um composto, e, kit farmacêutico
DE102004033834A1 (de) * 2004-07-13 2006-02-02 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel
JPWO2006070742A1 (ja) * 2004-12-27 2008-08-07 国立大学法人京都大学 麻薬性鎮痛剤の耐性形成抑制剤
JP5125501B2 (ja) * 2005-01-28 2013-01-23 大正製薬株式会社 １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−２−オン化合物
US7803834B2 (en) 2005-03-24 2010-09-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, drugs containing said derivatives and the use thereof
DE102005014904A1 (de) * 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE102005014936A1 (de) * 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
SG132540A1 (en) 2005-11-25 2007-06-28 Matsushita Electric Ind Co Ltd Magnetic trap for ferrous contaminants in lubricant
CN101336239A (zh) * 2005-12-02 2008-12-31 艾博特股份有限两合公司 经取代的羟吲哚衍生物，含有该衍生物的药物及其用途
JP5437070B2 (ja) * 2006-08-26 2014-03-12 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 置換ベンゾイミダゾロン誘導体、それを含む薬剤およびそれの使用
DE102006040915A1 (de) * 2006-08-26 2008-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
CL2007003878A1 (es) * 2006-12-30 2008-07-04 Basf Ag Compuestos derivados de 2-oxo-indol sustituido, moduladores del receptor de vasopresina; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tales como diabetes, resistencia a la insulina, incontin
RU2461556C2 (ru) * 2006-12-30 2012-09-20 Эбботт Гмбх Унд Ко. Кг Замещенные производные оксидола и их применение в качестве лигандов рецептора вазопрессина
UY30846A1 (es) * 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
WO2008107399A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole compounds
FR2920023B1 (fr) * 2007-08-16 2013-02-08 Sanofi Aventis Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5701607B2 (ja) * 2007-12-07 2015-04-15 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミドメチル置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用
BRPI0820668A2 (pt) 2007-12-07 2017-08-22 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol substituídos por 5-halogênio e seu uso para tratar doenças dependentes de vasopressina
WO2009071691A2 (de) * 2007-12-07 2009-06-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Oxindol-derivate und ihre verwendung als medikament
WO2010009775A1 (de) * 2007-12-07 2010-01-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
JP5645217B2 (ja) 2007-12-07 2014-12-24 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー ５，６−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用
US8629148B2 (en) 2007-12-27 2014-01-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Substituted oxindole-derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses
FR2927625B1 (fr) * 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930249B1 (fr) * 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2010017827A1 (en) * 2008-08-14 2010-02-18 European Molecular Biology Laboratory 6-substituted 1-sulfonyl-2, 3-dihydro-indole derivatives for the treatment of proliferative diseases
HUE037449T2 (hu) 2008-10-17 2018-08-28 Sanofi Aventis Deutschland Egy inzulin és egy GLP-1 agonista kombinációja
FR2941947B1 (fr) 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2941946B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2435080A2 (en) 2009-05-29 2012-04-04 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
WO2010142739A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of substituted oxindole derivatives for the treatment and prophylaxis of pain
RU2537239C2 (ru) 2009-11-13 2014-12-27 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Фармацевтическая композиция, включающая агонист glp-1, инсулин и метионин
PE20121316A1 (es) 2009-11-13 2012-10-05 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 y metionina
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
PT2611458T (pt) 2010-08-30 2016-12-16 Sanofi Aventis Deutschland Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2
ES2583061T3 (es) 2010-12-21 2016-09-16 Bayer Intellectual Property Gmbh Método para la producción de oxindoles sustituidos en el N con sulfonilo
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
PT2750699E (pt) 2011-08-29 2015-11-03 Sanofi Aventis Deutschland Acelerómetro pendular
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
HUE042381T2 (hu) 2013-04-03 2019-06-28 Sanofi Sa Cukorbetegség kezelése hosszan ható inzulinkészítményekkel
CA2970200A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
EP3912625A1 (en) * 2020-05-20 2021-11-24 Kaerus Bioscience Limited Novel maxi-k potassium channel openers for the treatment of fragile x associated disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714378B1 (fr) 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
GB2326639A (en) * 1997-06-18 1998-12-30 Merck & Co Inc Piperazine Oxytocin Receptor Antagonists
US20050070718A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023113349A1 (ko) * 2021-12-15 2023-06-22 국립해양생물자원관 성게 유래 펩타이드 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003008407A3 (fr) 2003-10-16
EP1419150A2 (fr) 2004-05-19
MA27049A1 (fr) 2004-12-20
HUP0401461A2 (hu) 2004-12-28
DE60203917T2 (de) 2006-02-16
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US7119086B2 (en) 2006-10-10
MEP24508A (en) 2010-10-10
WO2003008407A2 (fr) 2003-01-30
CN1533387A (zh) 2004-09-29
IS2485B (is) 2008-12-15
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NO20040219L (no) 2004-03-17
HRP20040027A2 (en) 2004-06-30
NZ530144A (en) 2005-03-24
RS204A (en) 2006-12-15
CA2450437A1 (en) 2003-01-30
BR0211284A (pt) 2004-08-03
FR2827604A1 (fr) 2003-01-24
IL159275A0 (en) 2004-06-01
JP2004536131A (ja) 2004-12-02
HUP0401461A3 (en) 2009-06-29
PL366829A1 (en) 2005-02-07
CO5550440A2 (es) 2005-08-31
FR2827604B1 (fr) 2003-09-19
EP1419150B1 (fr) 2005-04-27
CN1224623C (zh) 2005-10-26
DK1419150T3 (da) 2005-08-29
ES2240814T3 (es) 2005-10-16
US20040180878A1 (en) 2004-09-16
IS7079A (is) 2003-12-15
UA77181C2 (en) 2006-11-15
MXPA04000507A (es) 2004-07-23
AR034792A1 (es) 2004-03-17
HK1061679A1 (en) 2004-09-30
JP4262088B2 (ja) 2009-05-13
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