ES2211559T3 - Derivados de indolilpiperidina como agentes anhistaminicos y antialergicos. - Google Patents
Derivados de indolilpiperidina como agentes anhistaminicos y antialergicos.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que A1 representa un grupo alquileno, alquilenoxi, alquilentio, alquilenamino, alcanoilo o hidroxialquileno que tiene hasta 7 átomos de carbono; A2 representa un enlace sencillo, un grupo alquileno o alquenileno que tiene hasta 7 átomos de carbono; W representa un enlace sencillo, o un grupo fenileno o furanileno opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, o grupos alcoxi que tienen hasta 7 átomos de carbono o alquilo que tienen hasta 7 átomos de carbono; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de C1-7, un grupo alcoxialquilo de C2-5, un grupo alquenoxialquilo de C3-7, un grupo alquinoxi-alquilo de C3-7, un grupo alcoxi- alcoxialquilo de C3-7, un grupo bencilo o feniletilo que está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo de C1-4, grupos metoxi o benciloxi o un grupo cicloalquilalquilo en el que el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o decalinilo que está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo de C1-4, o grupos metoxi y la parte de alquilo del grupo cicloalquilalquilo es metileno, etileno, propileno o butileno; R2 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo alquilo o alcoxi que tiene hasta 7 átomos de carbono; y R3 representa un grupo carboxilo o un grupo tetrazolilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de indolilpiperidina como agentes
antihistamínicos y antialérgicos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de indolilpiperidina y sus sales farmacológicamente
aceptables que tienen actividad antihistamínica y antialérgica y son
útiles como medicamentos para el tratamiento del asma bronquial,
rinitis alérgica, conjuntivitis, dermatosis, urticaria y
enfermedades semejantes.
La presente invención también se refiere a un
método para preparar los compuestos de indolilpiperidina y sus
composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de
enfermedades alérgicas y asma bronquial, que contienen una cantidad
eficaz del compuesto de indolilpiperidina.
Son conocidos varios agentes antihistamínicos y
antialérgicos que tienen estructuras de indolilpiperidina. Ejemplos
de compuestos de indolilpiperidina representados por la siguiente
fórmula:
(donde R = H, OH, OR' y n =
2-6)
están descritos en Arch. Pharm. (1996),
329(1),
3-10.
Además, como compuestos útiles para el
tratamiento de enfermedades alérgicas, EP 224919 describe por
ejemplo los compuestos representados por la siguiente fórmula:
(en la que R_{1} = amino opcionalmente
sustituido; R_{2} = H, alquilo inferior o arilo; R_{3} = H,
NO_{2}, amino opcionalmente sustituido, OH o alcoxi inferior; A =
alquileno inferior; Q = H o
halógeno).
La mayoría de estos compuestos están
caracterizados como agentes antialérgicos útiles para el tratamiento
de asma alérgica, rinitis, conjuntivitis y urticaria.
Desde el punto de vista de su seguridad, los
antihistamínicos actuales no pueden ser considerados totalmente
satisfactorios y existen problemas con respecto a sus reacciones
adversas tales como somnolencia, sedación, hidrodipsia, midriasis,
palpitaciones y arritmias debido a su indeseable penetración en el
sistema nervioso central, actividad antiacetilcolinérgica, actividad
sobre el sistema cardiovascular o sistemas relacionados. Por
consiguiente, continua existiendo la necesidad clínica de disponer
de agentes antihistamínicos y antialérgicos que eviten en gran
medida los efectos secundarios de sedación y cardiovasculares.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de indolilpiperidina con actividad mejorada
antihistamínica y antialérgica.
La presente invención también se refiere a nuevos
compuestos de indolilpiperidina que debido a su falta de propiedades
lipófilas son casi totalmente incapaces de penetrar en el cerebro y
por tanto carecen de efectos secundarios sedantes. Se puede también
considerar que los compuestos de la presente invención tienen
efectos secundarios cardiovasculares reducidos.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un método para preparar los mencionados compuestos.
Otro objetivo es proporcionar una composición
farmacéutica que contenga una cantidad eficaz de los citados
compuestos.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan nuevos compuestos de indolilpiperidina representados
por la fórmula (I):
en la
que:
A^{1} representa un grupo alquileno,
alquilenoxi, alquilentio, alcanoilo o hidroxialquileno que tiene
hasta 7 átomos de carbono;
A^{2} representa un enlace sencillo, un grupo
alquileno o alquenilo que tiene hasta 7 átomos de carbono;
W representa un enlace sencillo, un grupo
fenileno o furanileno que no está sustituido o está sustituido con
uno o más átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen hasta 7
átomos de carbono y/o grupos alquilo que tienen hasta 7 átomos de
carbono;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de C_{1-7},
un grupo alcoxialquilo de C_{2-5}, un grupo
alquenoxialquilo de C_{3-7}, un grupo
alquinoxi-alquilo de C_{3-7}, un
grupo alcoxi-alcoxialquilo de
C_{3-7}, un grupo bencilo o feniletilo que está no
sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo de
C_{1-4}, grupos metoxi o benciloxi o un grupo
cicloalquilalquilo en el que el grupo cicloalquilo es ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo o decalinilo que está no sustituido o sustituido con
uno o más átomos de halógeno, alquilo de C_{1-4},
o grupos metoxi y la parte de alquilo del grupo cicloalquilalquilo
es metileno, etileno, propileno o butileno;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o
halógeno, o un grupo alquilo o alcoxi que tiene hasta 7 átomos de
carbono; y
R^{3} representa un grupo carboxilo o un grupo
tetrazolilo;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En la fórmula (I) anterior los grupos alquilo,
alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquilenoxi,
alquilentio, alcanoilo, hidroxi-alquileno y alcoxi
mencionados con relación a los grupos A^{1}, A^{2}, R^{1} y
R^{2} en los compuestos de la invención, pueden ser ramificados o
lineales y son restos alquilos alquenilo o alquinilo
"inferiores", que contienen hasta 7 y especialmente hasta 5
átomos de carbono.
El grupo cicloalquilo mencionado con relación a
R^{1} puede ser mono- o bi-cíclico,
preferiblemente monocíclico. El grupo cicloalquilo contiene
preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, ésta proporciona un método para preparar el compuesto
representado por la fórmula (I).
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, ésta proporciona una composición farmacéutica que
comprende una cantidad eficaz del compuesto representado por la
fórmula (I) junto con un excipiente o revestimiento
farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto más de la presente
invención, ésta proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I)
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades alérgicas incluyendo asma bronquial, rinitis,
conjuntivitis, dermatosis y urticarias.
Otras características y ventajas de la presente
invención se pondrán de manifiesto en la siguiente descripción de
sus aspectos preferentes de acuerdo con los ejemplos y ejemplos de
referencia adjuntos.
En los compuestos preferidos de la invención
A^{1} representa un grupo alquileno, alquilenoxi, hidroxialquileno
o alquilentio.
En los compuestos preferidos de la invención
A^{2} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno
C_{1-4} o alquenileno
C_{2-5},
En los compuestos preferidos de la invención W
representa un grupo furanileno o un grupo fenileno que está no
sustituido o sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro o
bromo, grupos metilo o grupos metoxi. Se entenderá que, en los
compuestos de la invención en los que W sea distinto de un enlace
sencillo, el grupo fenileno o furanileno puede estar sustituido con
A^{1} y A^{2} o, en el caso de que A^{2} sea un enlace
sencillo, R^{3} en cualquier combinación de posiciones
sustituibles del anillo unas con respecto a otras, por ejemplo 1,2;
1,3; ó 1,4. En los compuestos de la invención en los que el anillo
de fenileno o furanileno esté además sustituido por ejemplo con
átomos de halógeno, grupos alquilo y/o grupos alcoxi, entonces los
sustituyentes adicionales pueden estar unidos en cualquiera de las
posiciones disponibles restantes en el anillo.
En los compuestos preferidos de la invención
R^{1} representa un grupo alquilo C_{1-7},
alquenilo o alquinilo, un grupo alcoxialquilo
C_{2-5}, un grupo alquenoxi
C_{3-7}-alquilo, un grupo
alquinoxi C_{3-7}-alquilo, un
grupo alcoxi
C_{3-7}-alcoxialquilo, un grupo
bencilo o feniletilo que está no sustituido o sustituido con uno o
más átomos de halógeno, alquilo C_{1-4}, grupos
metoxi o benciloxi o un grupo cicloalquilalquilo en el que el grupo
cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo o decalinilo que está no sustituido o
sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo
C_{1-4} o metoxi y la parte alquilo del grupo
cicloalquilalquilo es metileno, etileno, propileno o butileno.
En los compuestos preferidos de la invención
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un
grupo metilo o metoxi. Se entenderá que el sustituyente R^{2}
puede estar unido en la posición 4, 5, 6 ó 7 del núcleo de
indolilo.
Compuestos más preferidos de fórmula I son
aquellos en los que A^{1} representa un grupo metileno, etileno,
propileno, butileno, pentileno, hexileno, etilenoxi, propilenoxi,
hidroxibutileno, etilsulfanilo o butilsulfanilo; A^{2} representa
un enlace sencillo o un grupo metileno, etileno, propileno,
metiletileno, butileno o etenileno; W representa un grupo furanileno
no sustituido, fenileno no sustituido, fluorofenileno,
dibromofenileno, metilfenileno o metoxifenileno; R^{1} representa
un átomo de hidrógeno o un grupo propilo, butilo, isobutilo,
pentilo, hexilo, heptilo, 2-metilpropilo,
3-metilbutilo, alilo, propenilo, propinilo,
metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, propoxietilo,
iso-propoxietilo,
prop-2-iniloxietilo,
prop-2-eniloxietilo,
metoxietoxietilo, 4-fluorobencilo,
4-metoxibencilo,
4-(terc-butil)-bencilo,
4-benciloxibencilo,
4-metoxifeniletilo, ciclopropilmetilo,
ciclopropiletilo o ciclopropilpropilo; R^{2} representa un átomo
de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo metilo o metoxi; y
R^{3} es un grupo carboxilo o tetrazolilo.
Las sales farmacológicamente aceptables de los
compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I)
pueden ser sales de adición de ácido o sales de adición de base.
Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de adición de
ácidos minerales como por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro,
hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos
orgánicos como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato,
oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato, y
p-toluenosulfonato.
Ejemplos de sales de adición alcalinas incluyen
sales inorgánicas tales como, por ejemplo sales sódicas, potásicas,
cálcicas y amónicas y sales de bases orgánicas tales como, por
ejemplo, etilendiamina, etanolamina,
N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y sales de
aminoácidos básicos.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I) descrita anteriormente pueden
incluir enantiómeros dependiendo de su asimetría o
diastereoisómeros. Los isómeros individuales o las mezclas de
isómeros son también objeto de la presente invención.
Aunque los compuestos de indolilpiperidina
preferidos de la presente invención incluyen los siguientes
compuestos, la presente invención no se limitará solamente a estos
ejemplos:
1.- ácido
2-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
2.- ácido
2-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
3.- ácido
4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butírico.
4.- ácido
3-(3-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
5.- ácido
4-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
6.- ácido
2-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico.
7.- ácido
3-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico.
8.- ácido
3-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
9.- ácido
3-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
10.- ácido
3-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il-etoxi)-benzoico.
11.- ácido
4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico.
12.- ácido
4-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
13.- ácido
2-[3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico.
14.- ácido
2-(3-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
15.- ácido
2-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
16.- ácido
2-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
17.- ácido
3-[3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico.
18.- ácido
3-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
19.- ácido
3-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
20.- ácido
4-[3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico.
21.- ácido
4-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
22.- ácido
3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propiónico.
23.- ácido
3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propiónico.
24.- ácido
4-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-butírico.
25.- ácido
4-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butírico.
26.- ácido
4-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butírico.
27.- ácido
3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-propiónico.
28.- ácido
3-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propiónico.
29.- ácido
3-[4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-propiónico.
30.- ácido
3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-acrílico.
31.- ácido
3-(4-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-fenil)-acrílico.
32.- ácido
3-[4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-acrílico.
33.- ácido
2-{4-[1-hidroxi-4-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)butil]-fenil}-2-metil-
propiónico.
propiónico.
34.- ácido
2-(4-{1-hidroxi-4-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]butil}-fenil)-2-metil-propiónico.
35.- ácido
2-[4-(4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-1-hidroxibutil)-fenil]-2-metil-propiónico.
36.- ácido
[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-acético.
37.- ácido
(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético.
38.- ácido
{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-acético.
39.- ácido
(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético.
40.- ácido
5-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-ilmetil)furan-2-carboxílico.
41.- ácido
5-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]furan-2-carboxílico.
42.- ácido
5-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}furan-2-carboxílico.
43.- ácido
5-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-furan-2-carboxílico.
44.- ácido
2-[4-(4-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-1-hidroxi-butil)-fenil]-2-metil-pro-
piónico.
piónico.
45.- ácido
2-{2-[4-(1-heptil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
46.- ácido
2-(2-{4-[1-(4-terc-butil-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
47.- ácido
2-(2-{4-[1-(4-metoxi-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
48.- ácido
2-(2-{4-(1-(4-benciloxi-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
49.- ácido
2-{2-[4-(1-iso-butil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
50.- ácido
2-[2-(4-{1-(2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il]-etoxi]-benzoico.
51.- ácido
2-(4-{2-(4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-fenil)-2-metil-propiónico.
52.- ácido
2-(4-{4-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il)-butiril}-fenil)-2-metil-propiónico.
53.- ácido
2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
54.- ácido
3-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
55.- ácido
4-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil)-benzoico.
56.- ácido
(3-{2-(4-(1H-indol-3-i1)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenil)-acético.
57.- ácido
(3-{3-(4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-acético.
58.- ácido
(4-{2-(4-(1H-indol-3-i1)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenil)-acético.
59.- ácido
(4-{3-(4-(1H-indo1-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-acético.
60.-
3-(1-{3-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
61.- ácido
2-metil-2-[4-(2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-propiónico.
62.- ácido
-2-[4-(2-{4-{1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-2-metil-propiónico.
63.- ácido
2-metil-2-[4-(4-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butiril)-fenil]-propiónico.
64.- ácido
2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico.
65.- ácido
2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico.
66.- ácido
3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico.
67.- ácido
4-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico.
68.- ácido
[3-(2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-fenil]-acético.
69.-
ácido[3-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-fenil]-acético.
70.- ácido
[3-(3-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-fenil]-acético.
71.- ácido
[3-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-fenil)-acético.
72.- ácido
[4-(2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-fenil]-acético.
73.- ácido
[4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-fenil]-acético.
74.- ácido
[4-(3-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il}-propoxi)-fenil]-acético.
75.- ácido
[4-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-fenil)-acético.
76.- ácido
2-{2-[4-(1-prop-2-inil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
77.- ácido
2-metil-2-[4-(4-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butiril)-fenil]-propiónico.
78.-
1-(2-etoxi-etil)-3-(1-{3-[2-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
79.- ácido
1-(3-metil-butil)-3-(1-{3-[2-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
80.-
1-(3-metil-butil)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi)-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
81.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
82.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
83.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
84.- ácido
2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
85.- ácido
2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi}-6-fluoro-benzoico.
86.- ácido
2-(2-{4-[5-cloro-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
87.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
88.- ácido
3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
89.- ácido
3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
90.- ácido
3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
91.- ácido
3,5-dibromo-2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
92.- ácido
3,5-dibromo-2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
93.- ácido
3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
94.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
95.- ácido
2-(2-{4-[5-cloro-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
96.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
97.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
98.- ácido
2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
99.- ácido
2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
100.- ácido
2-(2-{4-[5-cloro-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
101.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
102.- ácido
2-(2-{4-[1-{2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
103.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
104.- ácido
2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
105.- ácido
2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
106.- ácido
2-(2-{4-[5-cloro-1-{2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
107.- ácido
2-{2-[4-(1-propil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
108.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-iso-propoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
109.- ácido
2-(2-{4-[1-(3-metoxi-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
110.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-4-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
111.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-4-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
112.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-4-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
113.- ácido
2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
114.- ácido
2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
115.- ácido
2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
116.- ácido
5-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-pentanoico.
117.- ácido
6-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-hexanoico.
118.- ácido
7-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-heptanoico.
119.- ácido
3-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-propiónico.
120.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
121.- ácido
2-(2-{4-[6-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
122.- ácido
2-(2-{4-[6-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
123.- ácido
(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etilsulfanil)-acético.
124.- ácido
(4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butilsulfanil)-acético.
125.- ácido
(3-{3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-acético.
126.- ácido
(4-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenil)-acético.
127.- ácido
(3-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenil)-acético.
128.- ácido
3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
129.- ácido
5-[4-(6-fluoro-1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-furan-2-carboxílico
130.- ácido
3-[4-(6-fluoro-1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
131.- ácido
2-(4-{4-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-fenil)-2-metil-propiónico.
132.- ácido
3-{3-[4-{1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
133.- ácido
2-{2-[4-(1-ciclohexilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]etoxi}-benzoico.
134.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-aliloxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
135.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-prop-2-iniloxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
136.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-propoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
137.- ácido
4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
138.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
139.- ácido
2-(2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
140.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
141.- ácido
2-{2-[4-(1-alil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
142.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
143.- ácido
2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
144.- ácido
2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
145.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
146.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
147.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
148.- ácido
2-{2-[4-(1-butil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
149.- ácido
2-{2-[4-(1-hexil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
150.- ácido
2-{2-(4-(1-ciclopropilmetil-6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
151.- ácido
2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
153.- ácido
3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propiónico.
154.- ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
155.- ácido
2-[4-(4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico.
156.- ácido
1-(2-etoxi-etil)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
157.- ácido
2-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
158.- ácido
3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
159.- ácido
(4-{3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-acético.
Los nuevos compuestos de indolilpiperidina de la
presente invención representados por la fórmula (I) pueden ser
preparados según el esquema 1 a partir de los correspondientes
derivados de piperidina de fórmula (II):
en la que R^{2} es como se ha definido
anteriormente, con un compuesto intermedio reactivo de fórmula
general
(III):
(III)X -A^{1} -W -A^{2}
-R^{4}
en donde A^{1}, A^{2} y W son como se han
definido anteriormente, R^{4} es un grupo nitrilo o un grupo
-COOR^{5} donde R^{5} es un grupo alquilo
C_{1-4} y X es un grupo eliminable tal como un
átomo de cloro o bromo, o un grupo metanosulfonato,
p-toluenosulfonato o
bencenosulfonato.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en un
disolvente orgánico inerte, tal como tolueno, dioxano o
isobutil-metil-cetona, a una
temperatura entre 80ºC y 140ºC y en presencia de una base
inorgánica, tal como carbonato o bicarbonato de un metal alcalino.
En la reacción, se forma el correspondiente producto de alquilación
de fórmula (IV):
El compuesto IV se alquila en el nitrógeno
indólico con un compuesto intermedio reactivo de fórmula general
V:
(V)R^{1}
-X
en la que X es un grupo eliminable tal como un
átomo de cloro o bromo, o un grupo metanosulfonato,
p-toluenosulfonato o bencenosulfonato y R^{1} es
como se ha definido
anteriormente.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en un
disolvente orgánico inerte, tal como dimetilformamida,
tetrahidrofurano o éter etílico, a una temperatura entre 0ºC y 80ºC
en presencia de una base inorgánica, tal como hidruro sódico o
amiduro sódico. En la reacción, se forma el correspondiente producto
de alquilación de fórmula (VI) (véase el Esquema 1).
Alternativamente, la secuencia de alquilación que
proporciona el compuesto intermedio (VI) se puede invertir a partir
del compuesto de fórmula general (VII)
en la que R^{2} es como se ha definido
anteriormente.
El compuesto VII se alquila en el nitrógeno
indólico mediante un compuesto intermedio reactivo de fórmula
general (V):
(V)R^{1}
-X
en la que X es un grupo eliminable, tal como un
átomo de cloro o bromo, o un grupo metanosulfonato,
p-toluenosulfonato o bencenosulfonato y R^{1} es
como se ha definido anteriormente. En esta reacción se obtiene el
compuesto (VIII) (véase el Esquema 1), en donde R^{1} y R^{2}
son como se han definido
anteriormente.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en un
disolvente orgánico inerte, tal como dimetilformamida,
tetrahidrofurano o éter etílico, a una temperatura entre 0ºC y 80ºC
en presencia de una base inorgánica, tal como hidruro sódico o
amiduro sódico.
La subsiguiente desprotección del compuesto VIII
(véase el Esquema 1), se lleva a cabo en primer lugar calentándolo
hasta ebullición en presencia de un exceso de hidróxido sódico o
hidróxido potásico en un disolvente alcohólico, tal como etanol,
isopropanol o n-butanol a una temperatura entre 80ºC
y 180ºC y posteriormente acidificándolo con un ácido inorgánico, tal
como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, dando un compuesto de
estructura general (IX) (véase el Esquema 1), en donde R^{1} y
R^{2} son como se han definido anteriormente.
La posterior alquilación del compuesto (IX) se
lleva a cabo con un compuesto intermedio reactivo de fórmula general
(III)
(III)X -A^{1} -W -A^{2}
-R^{4}
en la que A^{1}, A^{2} y W son como se han
definido anteriormente, R^{4} es un grupo nitrilo o un grupo
-COOR^{5} donde R^{5} es un grupo alquilo
C_{1-4} y X es un grupo eliminable, tal como un
átomo de cloro o bromo, o un grupo metanosulfonato,
p-toluenosulfonato o bencenosulfonato. La reacción
se lleva a cabo preferentemente en un disolvente orgánico inerte,
tal como tolueno, dioxano o
isobutil-metil-cetona, a una
temperatura entre 80ºC y 140ºC en presencia de una base inorgánica,
tal como un carbonato o bicarbonato de un metal alcalino. En dicha
reacción, se forma el correspondiente producto de alquilación de
fórmula general (VI) (véase el Esquema
1).
Los compuestos de fórmula general (VI) donde
R^{4} representa un éster alquílico se tratan en primer
lugar con hidróxido sódico o hidróxido potásico y
posteriormente con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o
ácido sulfúrico dando el correspondiente derivado indólico de
fórmula (I) en la que R^{3} es un ácido carboxílico. La reacción
se realiza preferentemente en un disolvente, tal como metanol,
etanol, tetrahidrofurano o en una mezcla acuosa de uno de los
disolventes mencionados anteriormente en su punto de ebullición.
Cuando R^{4} es un grupo nitrilo, la reacción
para dar el tetrazol se realiza preferentemente en presencia de
azida de sodio en un disolvente orgánico, tal como
N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona, a una
temperatura entre 60ºC y 180ºC durante 10 a 20 horas, en presencia
de un ácido inorgánico como ácido clorhídrico. Se forman los
correspondientes compuestos de fórmula general (X):
en la que A^{1}, A^{2}, R^{1}, R^{2} y W
son como se han definido
anteriormente.
Por otro lado, los compuestos de la fórmula
general IV se alquilan en el nitrógeno indólico con
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidro-pirano
para dar compuestos de la estructura general XI, en los que A^{1},
A^{2}, R^{2} y R^{4} son como se han definido anteriormente
(véase el esquema 2). Esta reacción se realiza preferiblemente en un
disolvente inerte, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o
éter etílico a una temperatura entre 0ºC y 80ºC en presencia de una
base inorgánica tal como hidruro sódico o amiduro sódico. La
subsiguiente desprotección del compuesto XI haciéndolo hervir en
presencia de cloruro de hidrógeno en un disolvente alcohólico, tal
como etanol, metanol o isopropanol, conduce a un compuesto de la
estructura general XII en la cual A^{1}, A^{2}, R^{2}, R^{4}
y W son como se han definido anteriormente. La posterior alquilación
del compuesto XII con un compuesto intermedio de la fórmula general
R^{6}-X (XIII) en la que R^{6} es un grupo
alquilo C_{1-3}, alquenilo o alquinilo y X es un
grupo eliminable tal como cloruro o un átomo de bromo o un
metanosulfonato, p-toluenosulfonato o
benceno-sulfonato, conduce a un compuesto de la
estructura general XIV, en la que A^{1}, A^{2}, R^{2},
R^{4}, R^{6} y W son como se han definido anteriormente.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en
un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o
éter etílico, a una temperatura entre 0ºC y 80ºC en presencia de una
base inorgánica tal como hidruro sódico o amiduro sódico.
Los compuestos de la fórmula general XIV en la
que R^{4} representa un éster alquílico se tratan con hidróxido de
sodio o de potasio y un posterior tratamiento con un ácido
inorgánico proporciona el derivado indólico correspondiente de
fórmula XV, en la que A^{1}, A^{2}, W, R^{2} y R^{6} son
como se han definido anteriormente y R^{3} es un ácido
carboxílico
Esta reacción se realiza preferiblemente en un
disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla
acuosa de los disolventes antes mencionados a su punto de
ebullición.
Los productos se purifican por cromatografía o
por cristalización. Normalmente se obtienen elevados rendimientos
entre 70% y 90%.
En caso de ser necesario, para asegurar la
finalización de la reacción, se utiliza un exceso de reactivo que es
captado posteriormente por un polímero, tal como un isocianato de
metil-poliestireno o/y
3-(3-mercapto-fenil)-propan-amido-metil-poliestireno.
El aislamiento de los productos de las reacciones cuando se ha
utilizado un reactivo unido a un polímero se simplifica grandemente,
requiriendo sólo filtración a presión reducida. El producto de estas
reacciones puede ser purificado por extracción en fase sólida
utilizando un sorbente adecuado, tal como Varian SCX o Varian
C18.
Los derivados de piperidina de fórmula (II)
pueden prepararse a partir de 4-piperidona tal como
se describe en la bibliografía (J. Med. Chem. 1992, 35,
4813-4822). El compuesto intermedio reactivo de
fórmula general (III) puede ser preparado tal como se describe en la
bibliografía.
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
Son también objeto de la presente invención
composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo,
al menos un derivado de indolilpiperidina de fórmula general (I), o
una de sus sales farmacológicamente aceptables, en asociación con un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Son preferidas
aquellas composiciones para ser administradas por vía oral o
parenteral.
Los vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables que se mezclan con el compuesto o compuestos activos, o
sus sales, para formar la composición de esta invención son bien
conocidos "per se" y los excipientes utilizados dependen
entre otros del método de administración de la composición
elegido.
Las composiciones de esta invención se adaptan
preferiblemente la administración oral. En este caso, la composición
para administración oral puede estar en forma de comprimidos,
cápsulas o gránulos efervescentes o preparaciones líquidas, tales
como elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas ellas uno o
más compuestos de la invención; dichas preparaciones pueden
fabricarse por métodos conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden ser utilizados en las
preparaciones de las composiciones incluyen aquellos diluyentes
líquidos o sólidos compatibles con el ingrediente activo, junto con
colorantes o agentes saporíferos, si se desea. Los comprimidos o
cápsulas pueden contener convenientemente entre 0,2 y 500 mg,
preferentemente de 1 a 100 mg, de ingrediente activo o la cantidad
equivalente de sus sales farmacológicamente aceptables. Los
compuestos pueden estar incorporados en pelets revestidos con un
polímero apropiado natural o sintético conocido en la técnica para
producir características de liberación prolongada o incorporados a
polímeros en forma de comprimidos para producir las mismas
características.
Las composiciones líquidas adaptadas para uso
oral pueden estar en forma de solución o suspensión. Las soluciones
pueden ser acuosas de una sal de adición de ácido de los derivados
de indolilpiperidina en asociación con, por ejemplo, sacarosa o
sorbitol para formar un jarabe. La suspensión puede comprender una
forma insoluble o microencapsulada de un compuesto activo de la
invención en asociación con agua u otro medio líquido
farmacéuticamente aceptable juntamente con un agente de puesta en
suspensión o saporífero.
Las composiciones para inyección parenteral
pueden prepararse a partir de sales solubles de los derivados de
indolilpiperidina, que pueden estar o no liofilizados y que pueden
disolverse en agua o en un fluido apropiado para preparaciones
inyectables parenterales.
En terapia humana, las dosis de los compuestos de
fórmula general (I) dependen del efecto y de la duración del
tratamiento deseados; las dosis para adultos están comprendidas
generalmente entre 0,2 mg y 500 mg al día y preferentemente entre 1
mg y 100 mg al día. En general, la dosificación será prescrita por
el médico teniendo en cuenta la edad y peso del paciente que debe
ser tratado.
Los siguientes ejemplos demuestran las excelentes
actividades farmacológicas de los compuestos de la presente
invención. Los resultados de: (1) el ensayo de fijación a los
receptores H_{1} de la histamina, (2) la permeabilidad vascular
cutánea inducida por histamina en ratas con monitorización de la
actividad antialérgica, (3) los estudios de la fijación "ex
vivo" a los receptores H_{1} de ratones con monitorización
del grado de penetración en el cerebro, y (4) la medición de la
tensión arterial y de la frecuencia cardíaca en ratas conscientes e
hipertensas no sometidas a restricción con monitorización de los
efectos cardiovasculares, se obtuvieron como se describe a
continuación.
La fijación a los receptores H_{1} de la
histamina se llevó a cabo en membranas del cerebelo de cobaya, como
había sido descrito previamente (Chang et al., 1979). En
resumen, se incubaron suspensiones de membrana (160
\mug/ml)a 30ºC con [^{3}H]-mepiramina 0,7
nM y diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo en un
volumen final de 250 \mul. Las reacciones de fijación se
detuvieron por filtración después de 30 minutos de incubación y se
determinó la radiactividad fijada. La fijación específica se midió
en presencia de 10 \muM de prometazina. La afinidad por el
receptor de cada compuesto de ensayo se determinó por duplicado
utilizando como mínimo seis diferentes concentraciones. Los valores
de CI_{50} se obtuvieron por regresión no lineal utilizando un
programa SAS en un ordenador DEC AXP.
Los resultados muestran que los compuestos de la
presente invención tienen afinidades por los receptores H_{1} muy
semejantes a las de los compuestos de referencia.
Ratas Wistar machos (180-210 g)
se trataron oralmente con los compuestos de ensayo o con el
vehículo. Posteriormente, las ratas fueron ligeramente anestesiadas
con éter a las 1, 4, 8 y 24 horas. La reacción cutánea fue inducida
mediante dos inyecciones intradérmicas en el lomo de 50 \mul de
histamina (100 \mug/ml), seguidas de una inyección intravenosa de
3 ml/kg de Azul de Evan (5 mg/ml), todas ellas disueltas en suero
salino. Dieciséis minutos mas tarde, las ratas fueron sacrificadas
por dislocación cervical y se disecó la piel del lomo. Se midió el
diámetro (en milímetros) de la roncha en dos direcciones y se
calculó su área. Los resultados se dan en % de inhibición por dosis
administrada en comparación en cada grupo tratado con el
vehículo.
Los compuestos descritos en los ejemplos 2, 41,
108, 138, 140, 141, 142, 148, 149, 150, 157 y 158 muestran una
inhibición > 50% de la roncha inducida por la histamina a la
dosis de 3 mg/kg, 4 horas después de la administración (en las
mismas condiciones experimentales la cetirizina y la fexofenadina
mostraron respectivamente una inhibición del 36% y del 21%).
El ensayo se realizó esencialmente tal como ha
sido descrito por Leysen et al., con las siguientes
modificaciones. Ratones Swiss albinos machos (21.2 g), tras una
noche de ayuno, se trataron por vía oral con diferentes dosis de los
compuestos de ensayo (10 ml/kg, p.o.) y se sacrificaron 90 minutos
más tarde. La totalidad del cerebro es disecó y homogeneizó con 10
ml de tampón fosfato Na^{+}/K^{+} 0,05 M (pH 7,4) enfriado con
hielo. Se incubó por triplicado 1 parte alícuota de 1 ml del
homogeneizado, con 0,1 ml de [^{3}H]-mepiramina
(concentración final 2 nM, 27 Ci/mmol, Amersham) durante 40 minutos
a 30ºC. La fijación de [^{3}H]-mepiramina a las
membranas es determinó tras inmediata filtración al vacío del
homogeneizado por filtros de fibra de vidrio (Whatman GF/B) seguido
de tres lavados rápidos con 5 ml de tampón frío que contenía
mepiramina 10 \muM fría.
La radiactividad fijada en el filtro se determinó
por espectrometría de centelleo líquida. La fijación no específica
se determinó tras el tratamiento de los animales con 30 mg/kg p.o.
de maleato de D-clorofeniramina. Los ratones
tratados con vehículo (metilcelulosa al 0,5% y Tween al 0,1%) se
utilizaron para determinar la fijación total. Los resultados se
expresan como % de la fijación específica a la dosis administrada
del compuesto de ensayo.
Los compuestos de la presente invención muestran
baja o nula penetración a través de la barrera hematoencefálica.
Ratas machos adultos espontáneamente hipertensos
(SHR) fueron operados previamente para implantarles un sensor de la
tensión arterial en la aorta abdominal sobre la bifurcación ilíaca.
Después de la recuperación de la anestesia, las ratas fueron
alojadas individualmente en jaulas con receptores de
radiofrecuencia. Se les administró amoxicilina (15 mg/kg, i.m., tras
la operación) para prevenir infecciones. A las ratas se les dejó que
se recuperaran al menos 2 semanas tras la implantación del
transmisor. La tensión arterial y la frecuencia cardíaca se
registraron y analizaron mediante un sistema Dataquest V (Data
Science, St. Paul, MN). Los animales se mantuvieron en ciclos de
12:12 horas de luz:oscuridad durante el período de registro. Después
de 18 horas de ayuno con agua "ad libitum", los animales
recibieron los fármacos por vía oral y a continuación se les
proporcionó alimentos. Las constantes hemodinámicas se registraron
cada 15 minutos, comenzando 4 horas antes de la administración del
fármaco y continuando hasta 24 horas después. Cada registro duró 10
segundos, y se calcularon los valores medios de todos los valores
hemodinámicos de todos los ciclos durante este período. Todos los
animales recibieron todos los tratamientos, tras un período de
recuperación de siete días entre administraciones para cada rata, y
tras asegurar una completa recuperación de los valores basales. Los
efectos de los tratamientos sobre la tensión arterial y la
frecuencia cardíaca medias se determinaron con un análisis de la
varianza "one way" (ANOVA). Se consideró
estadísticamente significativo un valor de P < 0,05,
Los compuestos de la presente invención tienen
pequeño o ningún efecto sobre la tensión arterial y la frecuencia
cardíaca a dosis de 3 a 30 mg/kg.
A partir de los resultados descritos
anteriormente una persona experta en la materia puede fácilmente
deducir que los compuestos de la presente invención tienen
excelentes actividades antihistamínicas y antialérgicas. Los
compuestos de la presente invención tienen reducidos efectos
secundarios cardiovasculares y sobre el sistema nervioso central y
por tanto son útiles en el tratamiento de varias enfermedades
alérgicas, por ejemplo, asma bronquial, rinitis, conjuntivitis,
dermatitis y urticaria.
La presente invención será además ilustrada por
los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos tienen la finalidad de
ilustrar la invención y no constituyen motivo de limitación.
Se disolvieron indol (30 g, 0,26 moles) en una
solución de hidróxido de potasio (77,6 g, 1,38 moles) en metanol
(692 ml). Se añadió de una sola vez hidrocloruro del monohidrato de
4-piperidona (102,3 g, 0,66 moles) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 5 horas. El cloruro de potasio precipitado
al enfriar a temperatura ambiente y la sal se filtraron. La fase
líquida se concentró hasta que solamente un tercio del líquido
permanecía en el matraz de fondo redondo. El sólido formado durante
la concentración de la fase líquida se filtró y lavó a fondo con
etanol y, finalmente, con éter etílico. Se obtuvieron 31,9 g
(rendimiento 63%) del producto final.
Punto de fusión = 183-185ºC.
19,03 g (0,096 moles) de
3-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol
se hidrogenaron en un aparato de Parr durante 18 horas a 2,80
kg/cm^{2} con 2,2 g de Pd al 10%/C en 600 ml de metanol. Después
del tratamiento usual, se obtuvieron 16,76 g (rendimiento 87% del
producto deseado). Punto de fusión = 210-212ºC.
A 25 g (0,16 moles) de salicilato de metilo en
250 ml de metil-etil-cetona se
añadieron 34 g (0,25 moles) de carbonato de potasio. Esta mezcla se
llevó a reflujo durante 1 hora y se le añadieron 27,3 ml (0,35
moles) de
1-bromo-2-cloro-etano
y se llevó a reflujo de nuevo. Cuatro horas más tarde, se añadieron
34 g (0,25 moles) más de carbonato de potasio y 16,3 ml (0,2 moles)
más de
1-bromo-2-cloro-etano.
Esta operación se repitió hasta que se completó la reacción. A
continuación las sales inorgánicas se separaron por filtración y la
fase líquida se diluyó con el mismo volumen de hexano. Esta fase
orgánica se lavó dos veces con agua y se trató de la forma usual. El
rendimiento en este caso fue cuantitativo y el producto fue lo
suficientemente puro para la siguiente etapa de síntesis.
A una mezcla de 0,1 g (0,5 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol,
0,08 g (0,6 mmol) de carbonato potásico y 0,04 g (0,2 mmol) de
yoduro potásico en 1,5 ml de
isobutil-metil-cetona se añadieron
0,22 g (0,5 mmol) del éster metílico del ácido
2-(2-cloroetoxi)benzoico bajo atmósfera de
nitrógeno y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 18
horas. Después de enfriamiento hasta la temperatura ambiente, se
añadieron 1,5 ml de diclorometano y 0,08 g (0,1 mmol) de
metil-isocianato de poliestireno y la mezcla se
agitó a esta temperatura durante 3 horas. Después de filtración la
solución se introdujo directamente en una columna de intercambio
iónico (Varian SCX, 500 mg). La columna se lavó con 5 ml de metanol
y el producto se eluyó con 5 ml de metanol/amoníaco 20:1,
obteniéndose, después de eliminar el disolvente a presión reducida,
0,113 g (rendimiento 60%) del éster metílico del ácido
2-{2-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etoxi}-benzoico
en forma de un aceite amarillo.
A una solución de 0,06 g (0,15 mmol) del éster
metílico del ácido
2-{2-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etoxi}-benzoico
preparado en la etapa D, en 1 ml de DMF anhidra, se añadieron bajo
atmósfera de nitrógeno 0,02 g (0,42 mmol) de una dispersión de NaH
al 60% en aceite mineral. Después de agitación de la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadieron 0,026 ml (0,21
mmol) de bromuro de 4-fluoro-bencilo
y se continuó la agitación durante 18 horas más. Después de añadir
0,09 g (0,12 mmol) de
3-(3-mercaptofenil)propanamido-metil-poliestireno
en 1 ml de DMF, la mezcla se agitó toda la noche a temperatura
ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron 0,1 ml de HCl 2N y se
filtró el producto en bruto. Se separó el disolvente a presión
reducida y la mezcla en bruto se purificó por cromatografía en
columna (Varian C18, 500 mg), obteniéndose 0,059 g (rendimiento 84%)
del ácido
2-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-il}etoxi)-benzoico.
IEP/EM m/e = 473 [(M+1)^{+}, C_{26}
H_{32} F N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
2,04-2,06 (m, 4H), 2,45-2,46 (m,
2H), 2,90-2,91 (m, 3H), 3,18-3,22
(d, 2H), 4,20-5,00 (brm, 1H), 5,23 (s, 2H),
6,94-7,23 (m, 10H), 7,42-7,47 (t,
1H), 7,59-7,61 (d, 2H), 7,89-7,92
(d, 2H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, utilizando 0,1 g (0,5 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,22 g (0,5 mmol) del éster metílico del ácido
2-(2-cloroetoxi)benzoico. A continuación se
alquilaron 0,06 g (0,15 mmol) del producto en bruto obtenido en la
etapa D con 0,03 ml (0,21 mmol) de yoduro de pentilo, obteniéndose
0,052 g (rendimiento 83%) del ácido
2-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etoxi}-benzoico.
Punto de fusión = 113ºC.
IEP/EM m/e = 435 [(M+1)^{+}, C_{27}
H_{34} N_{2} O_{3}]
RMN (CDCl_{3}) d = 0,86-0,90
(t, 3H), 1,25-1,36 (m, 6H),
1,74-1,84 (m, 2H), 2,05-2,14 (m,
4H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,94-3,12
(m, 5H), 3,24-3,28 (d, 2H),
3,99-4,06 (t, 2H), 4,44-4,50 (m,
2H), 4,70-5,20 (bs, 1H), 6,89-7,31
(m, 5H), 7,38-7,43 (t, 1H),
7,55-7,58 (d, 1H), 7,84-7,86 (d,
1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,1 g (0,5 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,22 g (0,5 mmol) del éster etílico del ácido
4-clorobutírico. A continuación se alquilaron 0,07 g
(0,22 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml
(0,31 mmol) de bromoetil-etil-éter, obteniéndose
0,061 g (rendimiento 77%) del ácido
4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-il}-butírico.
IEP/EM m/e = 359 [(M+1)^{+}, C_{21}
H_{30} N_{2} O_{4}]
RMN (CDCl_{3}) d = 1,13-1,18
(t, 3H), 1,90-2,00 (m, 2H),
2,08-2,20 (m, 4H), 2,45-2,55 (m,
4H), 2,84-2,86 (d, 2H), 2,95-3,00
(m, 1H), 3,38-3,48 (m, 4H),
3,70-3,74 (t, 2H), 4,22-4,26 (t,
2H), 5,00 (bs, 1H), 6,97-7,24 (m, 3H),
7,34-7,37 (d, 1H), 7,57-7,59 (d,
1H).
Se realizó el método descrito en el Ejemplo 1
usando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,25 g (1,1 mmoles) de éster metílico del ácido
3-(2-cloropropoxi)benzoico. 0,08 g (0,20
mmol) del producto bruto, obtenido como en la etapa D se alquilaron
luego con 0,036 ml (0,30 mmol) de bromuro de
4-fluorobencilo proporcionando 0,051 g (rendimiento
53%) del ácido
3-(3-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
IEP/EM m/e = 487 [(M+1)^{+}, C_{30}
H_{31} F N_{2} O_{3}]
RMN (CDCl_{3}) d = RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d
= 2,19-2,22 (m, 6H), 2,60-2,75 (m,
2H), 3,02-3,07 (m, 3H), 3,40-3,60
(m, 2H), 4,11-4,15 (t, 2H), 5,23 (s, 2H),
6,93-7,25 (m, 8H), 7,51-7,65 (m,
5H).
Se realizó el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1 empleando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,25 g (1,1 mmoles) de éster metílico del ácido
4-(2-cloropropoxi)-benzoico. 0,08 g
(0,20 mmol) del producto en bruto, obtenido como en la etapa D se
alquilaron luego con 0,04 ml (0,30 mmol) de yoduro de pentilo
obteniéndose 0,023 g (rendimiento 26%) de ácido
4-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
IEP/EM m/e = 449 [(M+1)^{+}, C_{28}
H_{36} N_{2} O_{3}]
RMN (CDCl_{3}) d = 0,85-0,95
(m, 3H), 1,26-1,39 (m, 4H),
1,64-1,83 (m, 2H), 1,99-2,16 (m,
5H), 2,16-2,48 (t, 2H), 2,48-3,40
(m, 6H), 4,03-4,08 (t, 2H),
4,11-4,15 (t, 2H), 6,82-7,32 (m,
6H), 7,61-7,63 (d, 1H), 7,84-7,89
(d, 2H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,17 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido
2-(2-cloroetoxi)-benzoico. A
continuación se alquilaron 0,07 g (0,21 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,31 mmol) de
1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano,
obteniéndose 0,064 g (rendimiento 65%) del ácido
2-[2-(4-{1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-indol-3-il}piperidin-1-il)etoxi]-benzoico.
IEP/EM m/e = 467 [(M+1)^{+}, C_{27}
H_{34} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
2,00-2,46 (m, 4H), 2,50-2,89 (m,
2H), 2,92-3,20 (m, 3H), 3,24-3,35
(m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,48-3,51 (m, 2H),
3,54-3,57 (m, 2H), 3,78-3,82 (t,
2H), 4,24-4,29 (t, 2H), 4,44-4,48
(t, 2H), 4,60-5,20 (bs, 1H),
6,98-7,59 (m, 8H), 7,90-7,93 (dd,
1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,17 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido
3-(2-cloroetoxi)-benzoico. A
continuación se alquilaron 0,06 g (0,19 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,31 mmol) de
1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano,
obteniéndose 0,053 g (rendimiento 60%) del ácido
3-[2-(4-{1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-indol-3-il}piperidin-1-il)etoxi]-benzoico.
IEP/EM m/e = 467 [(M+1)^{+}, C_{27}
H_{34} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
2,21-2,39 (m, 4H), 2,84-3,07 (m,
4H), 3,32 (s, 3H), 3,35-3,53 (m, 5H),
3,75-3,79 (m, 4H), 4,23-4,27 (t,
2H), 4,50-4,53 (m, 2H), 6,99-7,35
(m, 5H), 7,59-7,68 (m, 4H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,17 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido
3-(2-cloroetoxi)-benzoico. A
continuación se alquilaron 0,06 g (0,19 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,28 mmol) de bromuro de
4-fluoro-bencilo, obteniéndose 0,047
g (rendimiento 52%) del ácido
3-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}etoxi)-benzoico.
IEP/EM m/e = 473 [(M+1)^{+}, C_{29}
H_{29} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
2,10-2,45 (m, 4H), 2,83-2,89 (m,
2H), 3,26-3,36 (m, 3H), 3,53-3,57
(m, 2H), 4,38-4,41 (t, 2H), 5,26 (s, 2H),
6,94-7,38 (m, 9H), 7,61-7,69 (m,
4H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,17 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido
3-(2-cloroetoxi)-benzoico. A
continuación se alquilaron 0,06 g (0,19 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,035 ml (0,28 mmol) de yoduro de
pentilo, obteniéndose 0,037 g (rendimiento 45%) del ácido
3-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etoxi}-benzoico.
IEP/EM m/e = 435 [(M+1)^{+}, C_{27}
H_{34} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
0,86-0,90 (t, 3H), 1,30-1,41 (m,
4H), 1,60-1,85 (m, 2H), 2,00-2,20
(m, 4H), 2,60-2,80 (m, 2H),
2,95-3,05 (m, 1H), 3,19-3,22 (t,
2H), 3,44-3,47 (d, 2H), 4,05-4,09
(t, 2H), 4,34-4,37 (m, 4H),
6,94-7,67 (m, 9H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,17 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido
3-(2-cloroetoxi)-benzoico. A
continuación se alquilaron 0,06 g (0,19 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,028 ml (0,28 mmol) de
bromoetil-etil-éter, obteniéndose 0,032 g
(rendimiento 38%) del ácido
3-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il-etoxi)-benzoico.
IEP/EM m/e = 437 [(M+1)^{+}, C_{26}
H_{32} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,02-1,14 (t, 3H), 2,10-2,30 (m,
4H), 2,75-2,90 (m, 2H), 2,95-3,15
(m, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H),
3,40-3,45 (q, 2H), 3,69-3,73 (m, 4),
4,21-4,24 (t, 2H), 4,40-4,55 (m,
2H), 6,99-7-71 (m, 9H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,18 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
4-(2-cloroetoxi)-benzoico. A
continuación se alquilaron 0,06 g (0,19 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,28 mmol) de
1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano,
obteniéndose 0,024 g (rendimiento 28%) del ácido
4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-indol-3-il}piperidin-1-il)etoxi]-benzoico.
IEP/EM m/e = 467 [(M+1)^{+}, C_{27}
H_{34} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,80-2,00 (m, 2H), 2,05-2,20 (m,
2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,80-2,99
(m, 3H), 3,19-3,23 (m, 2H), 3,43 (s, 3H),
3,47-3,54 (m, 4H), 3,77-3,82 (t,
2H), 4,24-4,30 (m, 4H), 6,94-7,65
(m, 9H); 8,00-8,02 (d, 2H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,18 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
4-(2-cloroetoxi)-benzoico. A
continuación se alquilaron 0,06 g (0,19 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,28 mmol) de yoduro de pentilo,
obteniéndose 0,028 g (rendimiento 34%) del ácido
4-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etoxi}-benzoico.
IEP/EM m/e = 435 [(M+1)^{+}, C_{27}
H_{34} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 0,81-0,91
(m, 3H), 1,20-1,38 (m, 4H),
1,65-1,74 (m, 4H), 1,91-1,94 (m,
2H), 2,00-2,15 (m, 1H), 2,18-2,25
(m, 2H), 2,74-2,77 (m, 2H),
2,98-3,07 (m, 2H), 4,03-4,17 (m,
4H), 6,93-7,15 (m, 5H), 7,38-7,43
(m, 1H), 7,54-7,56 (d, 1H),
7,83-7,86 (m, 2H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,25 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido
2-(2-cloropropoxi)-benzoico. A
continuación se alquilaron 0,082 g (0,21 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,31 mmol) de
1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano,
obteniéndose 0,056 g (rendimiento 56%) del ácido
2-[3-(4-{1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-indol-3-il}piperidin-1-il)propoxi]-benzoico.
IEP/EM m/e = 480 [(M+1)^{+}, C_{28}
H_{36} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
2,20-2,28 (m, 6H), 2,75-2,92 (m,
2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,19-3,24
(t, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,45-3,54 (m, 4H),
3,62-3,67 (m, 2H), 3,74-3,78 (t,
2H), 4,19-4,25 (m, 4H), 5,20-5,60
(bs, 1H), 6,94-7,38 (m, 7H),
7,54-7,57 (d, 1H), 7,97-8,00 (dd,
1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,25 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido
2-(2-cloropropoxi)-benzoico. A
continuación se alquilaron 0,082 g (0,21 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,31 mmol) de bromuro de
4-fluoro-bencilo, obteniéndose 0,062
g (rendimiento 61%) del ácido
2-(3-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-il}propoxi)-benzoico.
IEP/EM m/e = 487 [(M+1)^{+}, C_{30}
H_{31} F N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
2,20-2,40 (m, 6H), 2,95-3,10 (m,
2H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,34-3,42
(m, 3H), 3,76-3,80 (d, 2H),
4,19-4,23 (m, 4H), 5,27 (s, 2H),
6,93-7,36 (m, 10H), 7,59-7,61 (d,
1H), 7,85-7,88 (dd, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,25 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido
2-(2-cloropropoxi)-benzoico. A
continuación se alquilaron 0,087 g (0,22 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,33 mmol) de yoduro de
pentilo, obteniéndose 0,057 g (rendimiento 57%) del ácido
2-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]propoxi}-benzoico.
IEP/EM m/e = 449 [(M+1)^{+}, C_{28}
H_{36} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
0,84-0,89 (t, 3H), 1,27-1,34 (m,
4H), 1,71-2,10 (m, 8H), 2,80-3,32
(m, 7H), 3,80-4,10 (m, 4H),
6,70-7,95 (m, 9H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,25 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido
2-(2-cloropropoxi)-benzoico. A
continuación se alquilaron 0,087 g (0,22 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,33 mmol) de
2-bromoetiletiléter, obteniéndose 0,078 g
(rendimiento 78%) del ácido
2-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}propoxi)-benzoico.
IEP/EM m/e = 451 [(M+1)^{+}, C_{27}
H_{34} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,11-1,16 (t, 3H), 2,23-2,34 (m,
8H), 2,90-2,98 (t, 2H), 3,00-3,18
(m, 1H), 3,29-3,33 (t, 2H),
3,69-3,79 (m, 4H), 4,19-4,27 (m,
4H), 6,94-6,97 (d, 1H), 7,07-7,37
(m, 5H), 7,55-7,57 (d, 1H),
7,93-7,96 (dd, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,25 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido
3-(2-cloropropoxi)-benzoico. A
continuación se alquilaron 0,080 g (0,20 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,30 mmol) de
1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano,
obteniéndose 0,065 g (rendimiento 68%) del ácido
3-[3-(4-{1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico.
IEP/EM m/e = 481 [(M+1)^{+}, C_{28}
H_{36} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
2,10-2,60 (m, 6H), 2,50-2,65 (m,
2H), 2,92-3,10 (m, 3H), 3,33 (s, 3H),
3,38-3,53 (m, 6H), 3,77-3,80 (t,
2H), 4,11-4,15 (t, 2H), 4,25-4,29
(t, 2H), 6,99-7,56 (m, 7H),
7,61-7,63 (d, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,25 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido
3-(2-cloropropoxi)-benzoico. A
continuación se alquilaron 0,08 g (0,20 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,30 mmol) de yoduro de
pentilo, obteniéndose 0,042 g (rendimiento 48%) del ácido
3-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
IEP/EM m/e = 449 [(M+1)^{+}, C_{28}
H_{36} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
0,85-0,94 (m, 3H), 1,26-1,39 (m,
4H), 1,69-1,85 (m, 2H), 2,10-2,25
(m, 6H), 2,58-2,66 (m, 2H),
2,98-3,03 (m, 3H), 3,49-3,53 (m,
2H), 4,03-4,08 (t, 2H), 4,10-4,14
(t, 2H), 6,93-7,56 (m, 8H),
7,60-7,63 (d, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,25 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido
3-(2-cloropropoxi)-benzoico. A
continuación se alquilaron 0,08 g (0,20 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,30 mmol) de
bromoetil-etil-éter, obteniéndose 0,055 g
(rendimiento 61%) del ácido
3-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
IEP/EM m/e = 451 [(M+1)^{+}, C_{27}
H_{34} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,10-1,15 (t, 3H), 2,17-2,22 (m,
6H), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,03-3,08
(m, 3H), 3,41-3,46 (t, 2H),
3,53-3,57 (m, 2H), 3,71-3,74 (t,
2H), 4,12-4,16 (t, 2H), 4,22-4,26
(t, 2H), 6,96-7,55 (m, 8H),
7,61-7,63 (d, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,25 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido
4-(2-cloro-propoxi)-benzoico.
A continuación se alquilaron 0,08 g (0,20 mmol) del producto en
bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,30 mmol) de
1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-etano,
obteniéndose 0,033 g (rendimiento 36%) del ácido
4-[3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico.
IEP/EM m/e = 481 [(M+1)^{+}, C_{28}
H_{36} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
2,14-2,19 (m, 6H), 2,40-2,55 (m,
2H), 2,95-2,99 (m, 3H), 3,29-3,57
(m, 6H), 3,73-3,77 (t, 2H),
4,15-4,18 (t, 2H), 4,21-4,25 (t,
2H), 6,71-6,74 (m, 2H), 6,94 (s, 1H),
7,02-7,07 (t, 1H), 7,14-7,20 (t,
1H), 7,26-7,64 (m, 4H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,25 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido
4-(2-cloropropoxi)benzoico. A continuación se
alquilaron 0,08 g (0,20 mmol) del producto en bruto obtenido en la
etapa D con 0,03 ml (0,30 mmol) de
bromoetil-etil-éter, obteniéndose 0,029 g
(rendimiento 33%) del ácido
4-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
IEP/EM m/e = 451 [(M+1)^{+}, C_{27}
H_{34} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,07-1,12 (t, 3H), 2,11-2,17 (m,
6H), 2,43-2,96 (m, 5H), 3,35-3,42
(q, 2H), 3,50-3,54 (m, 2H),
3,66-3,70 (t, 2H), 4,16-4,22 (m,
4H), 6,71-6,74 (d, 2H), 6,92 (s, 1H),
7,02-7,07 (t, 1H), 7,14-7,20 (t,
1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,59-7,62
(m, 3H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,15 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
3-cloropropiónico. A continuación se alquilaron 0,08
g (0,25 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,05
ml (0,38 mmol) de
1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-etano,
obteniéndose 0,078 g (rendimiento 84%) del ácido
3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)
etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propiónico.
IEP/EM m/e = 375 [(M+1)^{+}, C_{21}
H_{30} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
2,01-2,10 (m, 2H), 2,24-2,28 (m,
2H), 2,30-2,45 (m, 4H), 2,57-2,61
(t, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H),
3,04-3,08 (t, 2H), 3,37 (s, 3H),
3,50-3,81 (m, 4H), 3,79-3,81 (t,
2H), 4,28-4,32 (t, 2H), 7,00 (s, 1H),
7,09-7,14 (t, 1H), 7,20-7,25 (t,
1H), 7,36-7,39 (d, 1H), 7,56-7,59
(d, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,15 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
3-cloro-propiónico. A continuación
se alquilaron 0,04 g (0,14 mmol) del producto en bruto obtenido en
la etapa D con 0,03 ml (0,21 mmol) de yoduro de pentilo,
obteniéndose 0,022 g (rendimiento 47%) del ácido
3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propiónico.
IEP/EM m/e = 443 [(M+1)^{+}, C_{21}
H_{30} N_{2} O_{2}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
0,87-0,94 (m, 3H), 1,21-1,40 (m,
6H), 1,75-1,84 (m, 3H), 1,99-2,04
(m, 2H), 2,19-2,24 (m, 2H),
2,64-2,68 (m, 2H), 2,99-3,02 (d,
2H), 3,43-3,53 (m, 4H), 4,03-4,08
(t, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,07-7,34 (m, 3H),
7,57-7,59 (d, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,17 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
4-cloro-butírico. A continuación se
alquilaron 0,07 g (0,22 mmol) del producto en bruto obtenido en la
etapa D con 0,04 ml (0,33 mmol) de
1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)etano,
obteniéndose 0,068 g (rendimiento 79%) del ácido
4-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-butírico.
IEP/EM m/e = 389 [(M+1)^{+}, C_{22}
H_{32} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,90-1,99 (m, 2H), 2,10-2,23 (m,
4H), 2,60-2,79 (m, 6H), 2,89-3,04
(m, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,48-3,57 (m, 4H),
3,78-3,82 (t, 2H), 4,26-4,30 (t,
2H), 7,02 (s, 1H), 7,08-7,10 (t, 1H),
7,19-7,24 (t, 1H), 7,35-7,38 (d,
1H), 7,55-7,58 (d, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,17 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
4-cloro-butírico. A continuación se
alquilaron 0,07 g (0,22 mmol) del producto en bruto obtenido en la
etapa D con 0,04 ml (0,33 mmol) de bromuro de
4-fluoro-bencilo, obteniéndose 0,074
g (rendimiento 85%) del ácido
4-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butírico.
IEP/EM m/e = 395 [(M+1)^{+}, C_{24}
H_{27} N_{2} O_{2}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,80-1,95 (m, 2H), 2,00-2,14 (m,
4H), 2,48-2,60 (m, 4H), 2,74-2,78
(t, 2H), 2,94-3,00 (m, 2H),
3,29-3,33 (m, 2H), 5,21 (s, 2H),
6,90-7,27 (m, 9H), 7,59-7,62 (m,
2H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,17 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
4-cloro-butírico. A continuación se
alquilaron 0,06 g (0,20 mmol) del producto en bruto obtenido en la
etapa D con 0,04 ml (0,33 mmol) de yoduro de pentilo, obteniéndose
0,054 g (rendimiento 76%) del ácido
4-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butírico.
IEP/EM m/e = 357 [(M+1)^{+}, C_{22}
H_{32} N_{2} O_{2}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
0,87-0,92 (t, 3H), 1,27-1,36 (m,
4H), 1,77-1,92 (m, 4H), 2,04-2,17
(m, 4H), 2,55-2,66 (m, 4H),
2,81-2,84 (t, 2H), 2,95-3,05 (m,
1H), 3,35-3,39 (m, 2H), 4,03-4,08
(t, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,07-7,09 (t, 1H),
7,19-7,34 (m, 2H), 7,57-7,60 (d,
1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,31 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
3-[4-(2-bromo-etil)-fenil]-propiónico.
A continuación se alquilaron 0,08 g (0,20 mmol) del producto en
bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,33 mmol) de
1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-etano,
obteniéndose 0,066 g (rendimiento 72%) del ácido
3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-propiónico.
IEP/EM m/e = 479 [(M+1)^{+}, C_{29}
H_{38} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
2,00-2,22 (m, 4H), 2,61-2,74 (m,
6H), 2,88-3,10 (m, 5H), 3,62 (s, 3H),
3,48-3,56 (m, 6H), 3,79-3,83 (t,
2H), 4,27-4,31 (t, 2H), 6,93-7,40
(m, 8H), 7,58-7,61 (d, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,31 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
3-[4-(2-bromo-etil)-fenil]-propiónico.
A continuación se alquilaron 0,08 g (0,20 mmol) del producto en
bruto obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,33 mmol) de yoduro de
pentilo, obteniéndose 0,031 g (rendimiento 36%) del ácido
3-(4-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-fenil)-propiónico.
IEP/EM m/e = 381 [(M+1)^{+}, C_{23}
H_{25} F N_{2} O_{2}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
2,06-2,14 (m, 2H), 2,30-2,34 (m,
2H), 2,55-2,60 (t, 2H), 2,90-2,98
(t, 2H), 3,10-3,22 (m, 3H),
3,59-3,63 (m, 2H), 5,26 (s, 2H),
6,96-7,29 (m, 8H), 7,59-7,62 (dd,
1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,31 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
3-[4-(2-bromo-etil)-fenil]-propiónico.
A continuación se alquilaron 0,08 g (0,20 mmol) del producto en
bruto obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,33 mmol) de
bromoetil-etil-éter, obteniéndose 0,054 g
(rendimiento 64%) del ácido
3-[4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-propiónico.
IEP/EM m/e = 449 [(M+1)^{+}, C_{28}
H_{36} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,13-1,18 (t, 3H), 2,00-2,15 (m,
4H), 2,51-2,98 (m, 11H), 3,40-3,54
(m, 4H), 3,70-3,74 (t, 2H),
4,22-4,26 (t, 2H), 6,87-7,26 (m,
7H), 7,33-7,36 (d, 1H), 7,57-7,60
(dd, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,2 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
3-[4-(2-bromo-etil)-fenil]-acrílico.
A continuación se alquilaron 0,04 g (0,10 mmol) del producto en
bruto obtenido en la etapa D con 0,02 ml (0,15 mmol) de
1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)etano,
obteniéndose 0,020 g (rendimiento 41%) del ácido
3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-acrílico.
IEP/EM m/e = 477 [(M+1)^{+}, C_{29}
H_{36} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
2,10-2,22 (m, 4H), 2,60-2,65 (m,
2H), 2,98-3,09 (m, 5H), 3,36 (s, 3H),
3,47-3,62 (m, 6H), 3,76-3,80 (t,
2H), 4,24-4,28 (t, 2H), 6,31-6,37
(d, 1H), 6,99-7,62 (m, 10H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,2 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
3-[4-(2-bromo-etil)-fenil]-acrílico.
A continuación se alquilaron 0,03 g (0,08 mmol) del producto en
bruto obtenido en la etapa D con 0,02 ml (0,15 mmol) de yoduro de
pentilo, obteniéndose 0,013 g (rendimiento 36%) del ácido
3-(4-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-fenil)-acrílico.
IEP/EM m/e = 445 [(M+1)^{+}, C_{29}
H_{38} N_{2} O_{2}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
0,85-0,94 (m, 3H), 1,22-2,20 (m,
12H), 2,38-2,45 (m, 2H), 2,96-3,04
(m, 3H), 3,45-3,49 (m, 2H),
4,01-4,06 (t, 2H), 6,22-6,27 (d,
1H), 6,89-7,62 (m, 10H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,2 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
3-[4-(2-bromo-etil)-fenil]-acrílico.
0,03 g (0,08 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con
0,02 ml (0,15 mmol) de bromoetil-etil-éter,
obteniéndose 0,018 g (rendimiento 51%) del ácido
3-[4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-acrílico.
IEP/EM m/e = 447 [(M+1)^{+}, C_{28}
H_{34} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,11-1,53 (t, 3H), 2,00-2,20 (m,
4H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,80-3,20
(m, 5H), 3,38-3,54 (m, 4H),
3,68-3,72 (t, 2H), 4,20-4,24 (t,
2H), 6,26-6,31 (d, 1H), 6,96-7,44
(m, 9H), 7,50-7,62 (d, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,31 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido
2-[4-(4-cloro-1-hidroxi-butil)-fenil]-2-metil-propiónico.
A continuación se alquilaron 0,04 g (0,1 mmol) del producto en bruto
obtenidos en la etapa D con 0,02 ml (0,15 mmol) de
1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-etano,
obteniéndose 0,027 g (rendimiento 49%) ácido
2-{4-[1-hidroxi-4-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-butil]-fenil}-2-metil-propiónico.
IEP/EM m/e = 537 [(M+1)^{+}, C_{32}
H_{44} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,58 (s, 6H),
1,70-1,95 (m, 2H), 2,20-2,61 (m,
8H), 2,70-2,85 (m, 2H), 2,90-3,07
(m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,40-3,56 (m, 4H),
3,78-3,82 (t, 2H), 4,27-4,30 (t,
2H), 4,55-4,62 (m, 1H), 7,01-7,41
(m, 8H), 7,61-7,63 (d, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,31 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido
2-[4-(4-cloro-1-hidroxi-butil)-fenil]-2-metil-propiónico.
A continuación se alquilaron 0,05 g (0,1 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,02 ml (0,15 mmol) de yoduro de
pentilo, obteniéndose 0,022 g (rendimiento 41%) del ácido
2-(4-{1-hidroxi-4-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butil}-fenil)-2-metil-propiónico.
IEP/EM m/e = 505 [(M+1)^{+}, C_{32}
H_{44} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
0,86-0,92 (t, 3H), 1,27-1,36 (m,
4H), 1,57 (s, 6H), 2,05-2,60 (m, 9H),
2,89-3,10 (m, 7H), 3,55-3,80 (m,
2H), 4,00-4,06 (t, 2H), 2,75-2,85
(m, 1H), 6,97-7,32 (m, 8H),
7,59-7,61 (d, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,31 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido
2-[4-(4-cloro-1-hidroxi-butil)-fenil]-2-metil-propiónico.
A continuación se alquilaron 0,05 g (0,1 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,02 ml (0,15 mmol) de
bromoetil-etil-éter, obteniéndose 0,046 g
(rendimiento 91%) del ácido
2-[4-(4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-1-hidroxi-butil)-fenil]-2-metil-propiónico.
IEP/EM m/e = 507 [(M+1)^{+}, C_{31}
H_{42} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,12-1,17 (t, 3H), 1,57 (s, 6H),
1,77-2,42 (m, 8H), 2,82-3,09 (m,
5H), 3,41-3,61 (m, 6H), 3,65-3,72
(t, 2H), 4,21-4,25 (t, 2H),
4,67-4,71 (m, 1H), 7,00-7,37 (m,
8H), 7,59-7,62 (d, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,18 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
(2-cloro-etoxi)-acético.
0,06 g (0,18 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con
0,03 ml (0,27 mmol) de
1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-etano,
obteniéndose 0,056 g (rendimiento 77%) del ácido
[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-acético.
IEP/EM m/e = 405 [(M+1)^{+}, C_{22}
H_{32} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
2,05-2,40 (m, 4H), 2,89-3,05 (m,
5H), 3,36 (s, 3H), 3,47-3,57 (m, 4H),
3,67-3,81 (m, 4H), 3,87-3,91 (t,
2H), 4,10 (s, 2H), 4,24-4,28 (t, 2H),
7,02-7,27 (m, 3H), 7,35-7,37 (d,
1H), 7,56-7,58 (d, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,18 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
(2-cloro-etoxi)acético. A
continuación se alquilaron 0,06 g (0,18 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,27 mmol) de bromuro de
4-fluoro-bencilo, obteniéndose 0,059
g (rendimiento 80%) del ácido
(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético.
IEP/EM m/e = 411 [(M+1)^{+}, C_{24}
H_{27} F N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
2,25-2,40 (m, 4H), 2,96-3,10 (m,
5H), 3,58-3,63 (m, 2H), 3,87-3,91
(t, 2H), 4,07 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,97-7,28 (m,
8H), 7,57-7,60 (d, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,18 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
(2-cloro-etoxi)acético. A
continuación se alquilaron 0,06 g (0,18 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,27 mmol) de yoduro de
pentilo, obteniéndose 0,047 g (rendimiento 74%) del ácido
{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-acético.
IEP/EM m/e = 373 [(M+1)^{+}, C_{22}
H_{32} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
0,87-0,91 (t, 3H), 1,28-1,36 (m,
4H), 1,79-1,84 (m, 2H), 2,21-2,32
(m, 4H), 2,89-2,96 (m, 2H),
3,04-3,07 (m, 3H), 3,55-3,59 (d,
2H), 3,88-3,92 (t, 2H), 4,02-4,07
(t, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,40-4,80 (bs, 1H),
6,97-7,34 (m, 4H), 7,56-7,58 (d,
1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,18 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
(2-cloro-etoxi)acético. A
continuación se alquilaron 0,06 g (0,18 mmol) del producto en bruto
obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,27 mmol) de
bromoetil-etil-éter, obteniéndose 0,049 g
(rendimiento 76%) del ácido
(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético.
IEP/EM m/e = 375 [(M+1)^{+}, C_{21}
H_{30} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,13-1,18 (t, 3H), 2,20-2,40 (4H),
2,80-3,08 (m, 5H), 3,43-3,57 (m,
4H), 3,72-3,76 (t, 2H), 3,87-3,91
(t, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,23-4,27 (t, 2H),
7,06-7,28 (m, 3H), 7,36-7,39 (d,
1H), 7,55-7,58 (d, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,19 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
5-bromo-metil-furan-2-carboxílico.
A continuación se alquilaron 0,08 g (0,22 mmol) del producto en
bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,33 mmol) de
1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)etano,
obteniéndose 0,034 g (rendimiento 36%) del ácido
5-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il-metil)-furan-2-carboxílico.
Punto de fusión = 159ºC
IEP/EM m/e = 427 [(M+1)^{+}, C_{24}
H_{30} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
2,05-2,90 (m, 9H), 3,32 (s, 3H),
3,39-3,48 (m, 4H), 3,67-3,75 (m,
2H), 4,00-4,25 (m, 4H), 6,35-6,40
(m, 1H), 6,92-7,33 (m, 5H),
7,53-7,56 (d, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,19 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
5-bromo-metil-furan-2-carboxílico.
A continuación se alquilaron 0,08 g (0,22 mmol) del producto en
bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,33 mmol) de yoduro de
pentilo, obteniéndose 0,064 g (rendimiento 70%) del ácido
5-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-furan-2-carboxílico.
IEP/EM m/e = 395 [(M+1)^{+}, C_{24}
H_{30} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
0,79-0,84 (t, 3H), 1,20-2,29 (m,
12H), 2,50-2,70 (m, 1H), 2,89-2,96
(m, 2H), 3,36-3,49 (m, 2H),
3,80-4,00 (m, 2H), 5,80-6,00 (m,
1H), 6,70-7,23 (m, 5H), 7,50-7,53
(d, 1H).
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,19 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido
5-bromo-metil-furan-2-carboxílico.
A continuación se alquilaron 0,08 g (0,22 mmol) del producto en
bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,33 mmol) de
bromoetil-etil-éter, obteniéndose 0,069 g
(rendimiento 75%) del ácido
5-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il-metil}-furan-2-carboxílico.
IEP/EM m/e = 397 [(M+1)^{+}, C_{23}
H_{28} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,05-2,00 (t, 3H), 1,80-3,10 (m,
9H), 3,32-3-34 (d, 2H),
3,50-3,80 (m, 4H), 4,00-4,20 (m,
2H), 6,00-6,20 (m, 1H), 6,81-7,20
(m, 5H), 7,50-7,53 (d, 1H).
Se realizó el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1 empleando 0,2 g (1 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol
y 0,19 g (1,1 mmoles) de éster etílico del ácido
5-bromometil-furan-2-carboxílico.
0,08 g (0,22 mmol) del producto bruto, obtenido como en la etapa D,
se alquilaron luego con 0,04 ml (0,33 mmol) de bromuro de
4-fluorobencilo obteniéndose 0,031 g (rendimiento
32%) de ácido
5-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-furan-2-carboxílico.
IEP/EM m/e = 433 [(M+1)^{+}, C_{26}
H_{25} F N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 1,65-1,72
(m, 2H), 1,92-1,96 (m, 2H),
2,16-2,23 (t, 2H), 2,60-2,80 (m,
1H), 2,92-2,96 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 5,33 (s, 2H),
6,49-6,50 (d, 1H), 6,95-7,27 (m,
8H), 7,38-7,41 (d, 1H), 7,55-7,58
(d, 1H).
Ejemplos
44-133
Los siguientes compuestos se sintetizaron
aplicando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1,
empleando los reaccionantes correspondientes. Los datos de IEP/EM y
los rendimientos se resumen en la Tabla 2 siguiente.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
A una suspensión de 0,29 g (7 mmoles) de una
dispersión de NaH al 60% en 10 ml de DMF anhidra bajo atmósfera
inerte se añadió una solución de 1,5 g (4 mmoles) del éster metílico
del ácido
2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico,
preparado en el Ejemplo 1 (parte D), en 5 ml de DMF. Después de 30
minutos a temperatura ambiente se añadió una solución de 1,09 g (5,2
mmoles) de
2-(2-bromoetoxi)-tetrahidro-2H-pirano
en 2 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 15 horas. El disolvente se eliminó a presión
reducida y la mezcla bruta se extrajo entre agua y acetato de etilo.
La fase orgánica se separó, se secó y después de filtrarla, el
disolvente se eliminó bajo presión reducida. La mezcla en bruto del
producto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre
sílice obteniéndose 1,3 g (65% de rendimiento) del producto
deseado.
IEP/EM = 507 [(M+1)^{+}, C_{30}
H_{38} N_{2} O_{5}]
A una solución de 0,7 g (1,4 mmoles) del éster
metílico del ácido
2-[2-(4-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico
en 10 ml de alcohol metílico se añadieron 10 ml de una solución de
alcohol metílico saturada con cloruro de hidrógeno. La mezcla en
bruto se calentó a 70ºC durante 1 hora y luego se retiró el
disolvente bajo presión reducida. Después de la adición de 20 ml de
agua, la mezcla en bruto se neutralizó con NaOH 2 N y la fase acuosa
se extrajo con cloroformo. Después de la retirada del disolvente a
presión reducida se obtuvieron 0,5 g del producto deseado.
IEP/EM = 423 [(M+1)^{+}, C_{25}
H_{30} N_{2} 0_{4}]
A una suspensión de 0,12 g (0,04 mmol) de una
dispersión de NaH al 60% en 0,5 ml de DMF, se añadió una solución de
0,042 g (0,01 mol) del ácido
2-(2-{4-[1-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
en 0,5 ml de DMF. Después de agitar a temperatura ambiente durante
30 minutos se añadió una solución de 0,014 g (0,12 mmol) de bromuro
de alilo en 0,3 ml de DMF. La mezcla en bruto se agitó a la
temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se evaporó a
presión reducida y la mezcla en bruto se disolvió en 1 ml de etanol.
Se añadieron 0,2 ml de solución acuosa de NaOH 2 N y la mezcla se
calentó a 60ºC durante 3 horas. El disolvente se retiró bajo presión
reducida y después de la adición de 1 ml de agua, la mezcla se
neutralizó con HCl 2 N y se extrajo con cloroformo. El producto en
bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice obteniéndose
0,015 g (rendimiento 33%) del producto deseado.
IEP/EM = 449 [(M+1)^{+}, C_{27}
H_{32} N_{2} O_{4}]
RMN (CDCl_{3}) d = 2,01-2,05
(m, 4H), 2,35-2,62 (m, 2H),
2,83-2,89 (m, 3H), 3,13-3,19 (d,
2H), 3,72-3,77 (t, 2H), 3,91-3,95
(t, 2H), 4,23-4,29 (t, 2H),
4,41-4,46 (t, 2H), 5,12-5,25 (m,
2H), 5,74-5,90 (m, 1H), 6,97-7,45
(m, 7H), 7,55-7,58 (d, 1H),
7,88-7,93 (dd, 1H).
Ejemplos 135 y
136
Los compuestos descritos en los Ejemplos 135 y
136 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 134. Los datos de IEP/EM y los rendimientos se resumen en la
Tabla 3.
A una suspensión de 0,68 g (17 mmol) de NaH al
60% en 30 ml de DMF anhidra se añadió una solución de 2 g (13,2
mmol) del éster metílico del ácido 4-hidroxibenzoico
en 30 ml de DMF anhidra a 01C bajo atmósfera de nitrógeno. Después
de agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos, se añadieron
2,2 ml (17 mmol) de bromuro de bencilo y se agitó durante dos horas
más. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo la capa
orgánica con acetato de etilo. Se secó sobre MgSO_{4}, y tras
filtración y eliminación del disolvente a presión reducida, la
mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice, obteniéndose 3,18 g (rendimiento 99%) del éster metílico
del ácido 4-benciloxi-benzoico.
A una solución de 3,0 g (12,5 mmol) del éster
metílico del ácido
4-benciloxi-benzoico en 50 ml de THF
se añadieron 16 ml de una solución acuosa de LiOH 2N y la mezcla se
llevó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se
acidificó con HCl 6N y se extrajo con acetato de etilo,
obteniéndose, después de la filtración y eliminación del disolvente
a presión reducida, 2,8 g (rendimiento 93%) del ácido
4-benciloxi-benzoico.
A una solución de 0,96 g (4,2 mmol) del ácido
4-benciloxi-benzoico en benceno
mantenida a reflujo, se añadieron lentamente 3,45 g (17 mmol) de
di-terc-butoximetil-dimetil-amino
durante 20 minutos y la mezcla se llevó a reflujo durante 40
minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y tras filtración y eliminación del disolvente a presión
reducida, el producto en bruto se purificó por cromatografía en
columna con gel de sílice, obteniéndose 1,2 g del éster
terc-butílico del ácido
4-benciloxi-benzoico.
A una solución de 1,2 g (4,3 mmol) del éster
terc-butílico del ácido
4-benciloxi-benzoico en 45 ml de
etanol se añadieron 0,36 g de paladio al 10% sobre carbón activado y
la mezcla se sometió a hidrogenación a 1,4 kg/cm^{2} durante 3
horas. Tras filtración sobre celite y eliminación del disolvente a
presión reducida, se obtuvieron 0,79 g (rendimiento 95%) del éster
terc-butílico del ácido
4-hidroxi-benzoico.
Una mezcla que contenía 0,79 g (4,1 mmol) del
éster terc-butílico del ácido
4-hidroxi-benzoico, 1,13 g (8,14
mmol) de K_{2}CO_{3} y 1,6 ml (16,3 mmol) de
1-bromo-2-cloro-etano
en 10 ml de isobutil-metil-cetona se
llevó a reflujo durante 5 horas. Tras filtración, se eliminó el
disolvente a presión reducida, obteniéndose 0,98 g (rendimiento 94%)
del éster terc-butílico del ácido
4-(2-cloro-etoxi)-benzoico.
El ácido
4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el
Ejemplo 1 (parte D), partiendo de 0,1 g (0,5 mmol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol,
0,26 g (0,5 mmol) del éster terc-butílico del ácido
4-(2-cloro-etoxi)-benzoico
y 0,08 g (0,6 mmol) de carbonato potásico y 0,04 g (0,2 mmol) de
yoduro potásico en 1,5 ml de
isobutil-metil-cetona para la
primera etapa de alquilación, obteniéndose 0,09 g (rendimiento 44%)
del ácido
4-{2-[4-(1-H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
0,05 g (0,11 mmol) del ácido
4-{2-[4-(1-H-indol-3-il)piperidin-1-il]etoxi}-benzoico
se sometió a alquilación el nitrógeno indólico utilizando 0,028 g
(0,68 mmol) de NaH al 60% y 0,02 ml (0,15 mmol) de
2-bromoetoxi-etilo en 1 ml de DMF
anhidra, obteniéndose 0,06 g (rendimiento 100%) del ácido
4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
IEP/EM = 437 (M^{+})[(M+1)^{+},
C_{26} H_{32} N_{2} O_{4}]
RMN (CDCl_{3}) d = 1,11-1,16
(t, 3H), 2,27-2,45 (m, 4H),
2,96-3,10 (m, 4H), 3,41-3,45 (m,
2H), 3,71-3,80 (m, 6H), 4,10-4,25
(m, 2H), 4,40-4,60 (m, 2H),
6,84-7,85 (m, 9H).
10 g (0,05 moles) de
4-(3-indolil)-piperidina, 16,1 g
(0,075 moles) de éster metílico del ácido
2-(2-cloro-etoxi)-benzoico
ambos preparados en el Ejemplo 1 (partes A y B), 31,1 g (0,225
moles) de carbonato de potasio y 1,33 g (0,008 moles) de yoduro de
potasio se pusieron en suspensión en 90 ml de
isobutil-metil-cetona. Esta mezcla
se llevó a reflujo durante 24 horas. Una vez que se completó la
reacción las sales inorgánicas se separaron por filtración y la fase
líquida se evaporó hasta sequedad. El material restante se
redisolvió en diclorometano y agua y se trató de la forma usual. La
mezcla en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido
sobre columna de gel de sílice obteniéndose 9,58 g (rendimiento 51%)
de
2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoato
de metilo.
Punto de fusión = 124-125ºC.
8,0 g (0,021 moles) de
2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoato
de metilo se disolvieron en 125 ml de DMF y, a temperatura ambiente,
se añadieron cuidadosamente 1,12 g (0,028 moles) de hidruro sódico
al 60%. Esta mezcla se agitó durante media hora. Se añadieron gota a
gota 2,9 ml (0,023 moles) de
2-bromoetil-etil-éter y la agitación
se continuó durante 4 horas. El disolvente se evaporó a presión
reducida y el residuo se trató de la manera usual. La mezcla en
bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel
de sílice proporcionando 4,12 g (rendimiento 54%) de
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoato
de metilo
1,05 g (2,33 mmoles) de
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoato
de metilo se disolvieron en 30 ml de etanol. Se añadió una solución
de 0,19 g (4,66 mmoles) de hidróxido sódico en 30 ml de agua a la
disolución previa y la mezcla total se calentó a 60ºC durante 2
horas. Después de la dilución con agua y neutralización con HCl 6 N,
la fase acuosa se extrajo tres veces con cloroformo. La solución
orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró
y se evaporó hasta sequedad. Los 4,06 g de material en bruto se
recristalizaron en acetonitrilo obteniéndose el ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
Punto de fusión =
147,6-148,9ºC.
IEP/EM = 437 [(M+1)^{+}, C_{26}
H_{32} N_{2} O_{4}]
RMN (CDCl_{3}) d = 1,05 (t, 3H), 1,9 (m, 5H),
2,6 (t, 1H), 2,9 (m, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (q, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,3
(t, 2H), 5,5 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 7,0-7,7 (m,
8H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) a partir de 3 g
(7,9 mmoles) de
2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoato
de metilo, 0,54 g (13,5 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y
1,67 g (11,08 mmoles) de yoduro de 3-metilbutilo. La
mezcla en bruto se hidrolizó siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 138 (parte C) y se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice proporcionando 2,7 g (rendimiento 77%) del producto
deseado.
Punto de fusión = 150-151ºC.
IEP/EM m/e = 435 [(M+1)^{+}, C_{27}
H_{34} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 0,91-0,93
(d, 6H), 1,48-1,67 (m, 3H),
1,92-1,98 (m, 4H), 2,62-2,66 (m,
2H), 2,88-2,99 (m, 3H), 3,21-3,25
(d, 2H), 4,09-4,14 (t, 2H),
4,42-4,54 (t, 2H), 4,90-5,10 (bs,
1H), 6,96-7,14 (m, 4H), 7,21-7,24
(d, 2H), 7,36-7,39 (m, 2H),
7,53-7,56 (dd, 1H), 7,63-7,66 (d,
1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 3 g
(7,9 mmoles) de
2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoato
de metilo, 0,54 g (13,5 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y
1,04 ml (11,08 mmoles) de bromoetil-metil-éter. La
mezcla en bruto se hidrolizó siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 138 (parte C), se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice proporcionando 1,3 g (rendimiento 39%) del producto
deseado.
Punto de fusión = 139-140ºC
IEP/EM m/e = 423 [(M+1)^{+}, C_{25}
H_{30} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 1,91-1,98
(m, 4H), 2,61-2,69 (m, 2H),
2,91-2,99 (m, 3H), 3,62-3,65 (t,
2H), 4,25-4,29 (t, 2H), 4,42-4,45
(t, 2H), 5,20-6,00 (bs, 1H),
6,97-7,14 (m, 4H), 7,22-7,24 (d,
1H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,53-7,55
(d, 1H), 7,63-7,66 (d, 1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 2,8
g (7,4 mmoles) de
2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoato
de metilo, 0,38 g (9,6 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y
0,77 ml (8,9 mmoles) de bromuro de alilo. La mezcla en bruto se
hidrolizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138
(parte C) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
obteniéndose 0,62 g (rendimiento 23%) del producto deseado.
Punto de fusión = 123-125ºC.
IEP/EM m/e = 405 [(M+1)^{+}, C_{25}
H_{28} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,96-2,32 (m, 4H), 2,34-2,41 (m,
2H), 2,83-2,91 (m, 3H), 3,12-3,16
(d, 2H), 4,40-4,35 (t, 2H),
4,66-4,68 (m, 2H), 5,08-5,21 (m,
2H), 5,93-6,92 (m, 3H), 7,00 (s, 1H),
7,03-7,31 (m, 5H), 7,40-7,46 (t,
1H), 7,57-7,60 (d, 1H), 7,88-7,91
(dd, 1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (parte C) partiendo de 5 g
(27,8 mmoles) de éster etílico del ácido
2-hidroxi-5-metil-benzoico,
7,9 ml (55,5 mmoles) de
1-bromo-2-cloro-etano
y 7,7 g (55,5 mmoles) de carbonato de potasio. Después del
tratamiento y purificación se obtuvieron 4,5 g (rendimiento 68%) del
producto deseado.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,37-1,42 (t, 3H), 2,31 (s, 3H),
3,82-3,86 (t, 2H), 4,24-4,28 (t,
2H), 4,32-4,39 (q, 2H), 6,86-6,89
(d, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H),
7,59-7,60 (d, 1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (partes A y B) partiendo de 5
g (33,9 mmoles) de 5-metoxiindol y 13,2 g (86,2
mmoles) de hidrocloruro de monohidrato de
4-piperidona. Después del tratamiento usual se
obtuvieron 6,5 g (rendimiento 83%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 231 [(M+1)^{+}, C_{14}
H_{18} N_{2} O]
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 1,4
g (3,2 mmoles) del éster etílico del ácido
2-{2-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-5-metil-benzoico
(preparado como en el Ejemplo 138, parte A), 0,17 g (4,2 mmoles) de
NaH en 60% de aceite mineral y 0,43 ml (3,8 mmoles) de
bromoetil-etil-éter. La mezcla en bruto se hidrolizó
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 y se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 0,470 g
(rendimiento 35%) del producto deseado.
Punto de fusión = 144-146ºC
IEP/EM m/e = 481 [(M+1)^{+}, C_{28},
H_{36} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,02-1,07 (m, 3H), 1,90-2,05 (m,
4H), 2,10-2,25 (m, 3H), 2,50-2,65
(m, 2H), 2,80-3,05 (m, 3H),
3,20-3,23 (d, 2H), 3,36-3,39 (m,
2H), 3,50-3,64 (m, 2H), 3,80 (s, 3H),
4,10-4,25 (m, 2H), 4,30-4,45 (m,
2H), 6,73-6,76 (d, 1H), 7,09-7,15
(m, 4H), 7,31-7,35 (m, 2H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (partes A y B) partiendo de
0,95 g (4,8 mmoles) de 7-bromoindol y 1,89 g (12,3
mmoles) de hidrocloruro de monohidrato de
4-piperidona. Después del tratamiento usual se
obtuvieron 1,1 g (rendimiento 89%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 280 [(M+1)^{+}, C_{13}
H_{15} Br N_{2}]
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 1,6
g (3,3 mmoles) del éster metílico del ácido
2-{2-[4-(7-bromo-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-5-metil-benzoico
(preparado como en el Ejemplo 138, parte A), 0,17 g (4,2 mmoles) de
NaH en 60% de aceite mineral y 0,45 ml (4 mmoles) de
bromoetil-etil-éter. La mezcla en bruto se hidrolizó
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 0,26 g
(rendimiento 34%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 530 [(M+1)^{+}, C_{27}
H_{33} Br N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,12-1,18 (t, 3H), 1,97-2,00 (m,
4H), 2,32 (s, 3H), 2,73-3,09 (m, 5H),
3,09-3,13 (d, 2H), 3,41-3,48 (q,
2H), 3,76-3,80 (t, 2H), 4,38-4,41
(t, 2H), 4,66-4,70 (t, 2H),
6,88-6,97 (m, 3H), 7,23-7,25 (m,
1H), 7,50-7,52 (d, 1H), 7,73-7,74
(d, 1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 1,4
g (3,1 mmoles) del éster metílico del ácido
2-{2-[4-(7-bromo-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
(preparado como en el Ejemplo 138, parte A), 0,16 g (3,7 mmoles) de
NaH en 60% de aceite mineral y 0,42 ml (3,7 mmoles) de
bromoetil-etil-éter. La mezcla en bruto se hidrolizó
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice obteniéndose 0,34 g
(rendimiento 28%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 516 [(M+1)^{+}, C_{26}
H_{31} Br N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,13-1,52 (t, 3H), 1,98-2,04 (m,
4H), 2,32-2,38 (m, 2H), 2,78-2,88
(m, 3H), 3,11-3,14 (d, 2H),
3,40-3,48 (m, 2H), 3,72-4,42 (m,
2H), 4,42-4,45 (t, 2H), 4,66-4,70
(t, 2H), 5,75-5,84 (bs, 1H),
6,88-6,97 (m, 2H), 7,05-7,13 (m,
2H), 7,32-7,34 (d, 1H), 7,49-7,53
(m, 2H), 7,91-7,95 (d, 1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (partes A y B) partiendo de
0,7 g (5,5 mmoles) de 5-fluoroindol y 2,1 g (13,6
mmoles) de hidrocloruro de monohidrato de
4-piperidona. Después del tratamiento usual se
obtuvieron 0,8 g (rendimiento 67%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 219 [(M+1)^{+}, C_{13}
H_{15} F N_{2}]
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de
0,014 g (0,034 mmol) del éster metílico del ácido
2-{2-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-5-metil-benzoico
(preparado como en el Ejemplo 138 (parte A)), 0,003 g (0,08 mmol) de
NaH en 60% de aceite mineral y 0,046 ml (0,044 mmol) de
bromoetil-etil-éter. La mezcla en bruto se hidrolizó
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice obteniéndose 0,005 g
(rendimiento 33%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 469 [(M+1)^{+}, C_{27},
H_{33} F N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,02-1,06 (m, 3H), 1,87-2,05 (m,
4H), 2,15-2,25 (m, 3H), 2,60-2,73
(m, 2H), 2,87-3,10 (m, 3H),
3,20-3,24 (d, 2H), 3,35-3,38 (m,
2H), 3,64-3,67 (t, 2H), 4,25-4,29
(t, 2H), 4,35-4,42 (m, 2H),
6,95-7,49 (m, 7H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (parte C) partiendo de 5 g
(27,4 mmoles) del éster metílico del ácido
2-hidroxi-5-metil-benzoico,
9 ml (60,3 mmoles) de
1-bromo-2-cloroetano
y 5,9 g (42,8 mmoles) de carbonato de potasio. Después del
tratamiento y purificación, se obtuvieron 6,6 g (rendimiento 99%)
del producto deseado.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
3,81-3,89 (m, 8H), 4,26-4,30 (t,
2H), 6,48-6,49 (d, 1H), 6,54-6,58
(dd, 1H), 7,85-7,88 (d, 1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de
0,024 g (0,056 mmol) del éster metílico del ácido
2-{2-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxi-benzoico
(preparado como en el Ejemplo 138, parte A), 0,005 g (0,12 mmol) de
NaH en 60% de aceite mineral y 0,076 ml (0,072 mmol) de
bromoetil-etil-éter. La mezcla en bruto se hidrolizó
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 0,012
g (rendimiento 44%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 485 [(M+1)^{+}, C_{25}
H_{33} F N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 1,01-1,06
(t, 3H), 1,81-2,05 (m, 4H),
2,58-2,70 (m, 2H), 2,81-2,92 (m,
2H), 2,95-3,08 (m, 3H), 3,29-3,69
(m, 5H), 3,77 (s, 3H), 4,25-4,28 (t, 2H),
4,38-4,42 (t, 2H), 6,61-6,65 (dd,
1H), 6,77-6,78 (d, 1H), 7,21 (s, 1H),
7,36-7,40 (dd, 1H), 7,44-7,48 (dd,
1H), 7,63-7,66 (d, 1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (partes A y B) partiendo de 1
g (7,6 mmoles) de 7-metilindol y 2,9 g (19 mmoles)
de hidrocloruro de monohidrato de 4-piperidona.
Después del tratamiento usual se obtuvieron 0,8 g (rendimiento 50%)
del producto deseado.
IEP/EM m/e = 215 [(M+1)^{+}, C_{14}
H_{18} N_{2}]
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de
0,068 g (0,172 mmol) del éster metílico del ácido
2-{2-[4-(7-metil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
(preparado como en el Ejemplo 138, parte A), 0,010 g (0,26 mmol) de
NaH en 60% de aceite mineral y 0,023 ml (0,22 mmol) de
bromoetil-etil-éter. La mezcla en bruto se hidrolizó
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice obteniéndose 0,074 g
(rendimiento 93%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 451 [(M+1)^{+}, C_{27}
H_{34} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 1,02-1,07
(t, 3H), 1,92-2,11 (m, 4H), 2,65 (s, 3H),
2,60-2,78 (m, 2H), 2,81-3,04 (m,
3H), 3,24-3,28 (d, 2H), 3,32-3,40
(q, 2H), 3,62-3,66 (t, 2H),
4,43-4,47 (m, 4H), 5,00-5,18 (bs,
1H), 6,85-6,91 (m, 2H), 7,00-7,05
(m, 2H), 7,22-7,24 (d, 1H),
7,37-7,47 (m, 2H), 7,54-7,56 (d,
1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de
0,119 g (0,31 mmol) del éster metílico del ácido
2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico,
0,022 g (0,53 mmol) de NaH en 60% de aceite mineral y 0,044 ml (0,41
mmol) de yoduro de butilo. La mezcla en bruto se hidrolizó siguiendo
el procedimiento descrito en el Ejemplo 136 (parte C) y se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 0,054 g (42% de
rendimiento) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 421 [(M+1)^{+}, C_{26}
H_{32} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 0,66-0,91
(t, 3H), 1,21-1,29 (m, 2H),
1,68-1,96 (m, 6H), 2,32-2,43 (m,
2H), 2,80-2,84 (m, 3H), 3,12-3,16
(d, 2H), 4,08-4,12 (t, 2H),
4,22-4,26 (t, 2H), 6,85-7,25 (m,
6H), 7,31-7,33 (d, 1H), 7,39-7,42
(d, 1H), 7,59-7,61 (d, 1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de
0,119 g (0,31 mmol) del éster metílico del ácido
2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico,
0,022 g (0,52 mmol) de NaH en 60% de aceite mineral y 0,058 ml (0,41
mmol) de yoduro de hexilo. La mezcla en bruto se hidrolizó siguiendo
el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 0,047 g
(rendimiento 34%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 449 [(M+1)^{+}, C_{28}
H_{36} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 0,81-0,85
(m, 3H), 1,20-1,25 (m, 6H),
1,68-1,94 (m, 6H), 2,29-2,36 (m,
2H), 2,73-2,84 (m, 2H), 3,10-3,14
(d, 2H), 4,06-4,10 (t, 2H),
4,15-4,21 (m, 2H), 6,87-7,12 (m,
5H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,37-7,41
(m, 2H), 7,58-7,60 (d, 1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte A) partiendo de 1,2
g (5,5 mmoles) de 6-fluoroindol, preparado como en
el Ejemplo 1 (partes A y B) y 1,53 g (7,2 mmoles) del éster metílico
del ácido
2-(2-cloro-etoxi)-benzoico
obteniéndose 2,1 g (rendimiento 96%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 397 [(M+1)^{+}, C_{23}
H_{25} F N_{2} O_{3}]
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 2 g
(5,1 mmoles) del éster metílico del ácido
2-{2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico,
0,51 g (12,8 mmoles) de NaH en 60% en aceite mineral y 0,99 ml (10,2
mmoles) de bromuro de ciclopropilmetilo. La mezcla en bruto se
hidrolizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138
(parte C) y se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre
gel de sílice proporcionando 0,32 g (rendimiento 18%) del producto
deseado.
Punto de fusión = 97ºC
IEP/EM m/e = 437 [(M+1)^{+}, C_{26}
H_{29} F N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl3) d =
0,33-0,38 (m, 2H), 0,59-0,66 (m,
2H), 1,21-1,27 (m, 1H), 1,95-2,10
(m, 4H), 2,33-2,41 (m, 2H),
2,80-2,85 (m, 3H), 3,13-3,17 (m,
2H), 3,84-3,86 (m, 2H), 4,41-4,44
(t, 2H), 6,50 (bs, 1H), 6,80-6,87 (t, 1H),
6,96-7,12 (m, 4H), 7,41-7,47 (m,
2H), 7,90-7,93 (t, 1H).
Una solución de 1,33 g (33 mmoles) de hidróxido
de sodio en 120 ml de agua se añadió a una suspensión de 6,31 g
(16,6 mmoles) del éster metílico del ácido
2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
(preparado en el Ejemplo 1, parte D) en 120 ml de etanol. Esta
mezcla se calentó a 60ºC durante 3 horas y el disolvente se eliminó
bajo presión reducida. Después de la adición de 50 ml de agua, la
mezcla en bruto se neutralizó con HCl 2 N y se aisló el sólido
formado. Después de recristalización en acetonitrilo, se obtuvieron
2,6 g (rendimiento 43%) de un sólido blanco que correspondía al
producto deseado.
Punto de fusión = 230ºC
IEP/EM m/e = 365 [(M+1)^{+}, C_{22}
H_{24} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,91-2,07 (m, 4H), 2,53-2,72 (m,
2H), 2,86-2,98 (m, 3H), 3,19-3,23
(d, 2H), 4,38-4,44 (m, 2H),
6,93-7,09 (m, 4H), 7,21-7,24 (d,
1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,54-7,56
(d, 1H), 7,62-7,64 (d, 1H).
5 g de
3-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol
preparado en el Ejemplo 1 (parte A) se disolvieron en 25 ml de
diclorometano y se añadieron a la solución 3,22 g de trietilamina.
Manteniendo la temperatura entre 22 y 25ºC se añadieron gota a gota
3,14 g de cloroformiato de etilo. La mezcla se agitó durante 2 horas
y se añadieron 20 ml de agua. La capa orgánica se separó y el
disolvente se retiró bajo presión reducida obteniéndose 5,22 g de un
aceite incoloro.
En un recipiente de acero herméticamente cerrado
se disolvieron 5,1 g del éster etílico del ácido
4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
en 13,5 ml de metanol. La solución se sometió a hidrogenación a una
presión de 8-10 kg/cm^{2}, empleando como
catalizador 0,8 g de paladio al 10% sobre carbono. La mezcla se
agitó a 20-25ºC durante 12 horas. Se retiró el
catalizador y se separó por destilación el disolvente. Se añadió una
mezcla de metanol/agua 85:15 y se recogieron 4,12 g (rendimiento
80%) de un sólido blanco.
Punto de fusión: 114-116ºC.
0,75 g de una suspensión al 60% de hidruro de
sodio en aceite mineral se suspendieron en 20 ml de DMF anhidra y se
añadieron a la mezcla 4 g del éster etílico de
4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico.
Se añadieron gota a gota a la temperatura ambiente 1,91 g de
2-cloroetil-etil-éter y la mezcla se
agitó durante 16 horas a 20-25ºC. El agua se añadió
cuidadosamente y se usó acetato de etilo como disolvente extractor.
La capa orgánica se separó y lavó con agua. El disolvente se separó
bajo presión reducida obteniéndose 4,58 g de un aceite incoloro. El
producto se recristalizó luego en
metil-t-butil-éter/hexano dando un
sólido blancuzco.
Punto de fusión: 56-58ºC.
Se añadieron 4 g de éster etílico del ácido
4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-carboxílico
y 3,81 g de hidróxido de potasio al 85% a 14 g de
2-propanol y la mezcla se calentó a
95-100ºC durante 16 horas. El disolvente se separó
por destilación y se añadió agua. La mezcla se extrajo con tolueno y
la capa orgánica se separó, se lavó con agua y se concentró. El
residuo se disolvió en una mezcla de 10 ml de alcohol etílico del
96% y 6 ml de 2-propanol y se añadieron 1,4 g de
ácido fumárico. La mezcla se llevó a reflujo durante 30 minutos.
Después de enfriamiento a 0-5ºC durante 30 minutos
se aisló el sólido formado mediante filtración con succión. Se
recuperaron 4,05 g de un sólido blanco en forma de una sal del
producto con ácido fumárico.
Punto de fusión: 166-168ºC.
0,5 g (1,84 mmoles) de
4-[1-(2-etoxi-etil)-indol-3-il]-piperidina
y 0,55 g (2,4 mmoles) de
4-cloro-etoxi-benzoato
de etilo se disolvieron en 6 ml de
4-metil-2-butanona y
se añadieron 0,38 g (2,76 mmoles) de carbonato de potasio. La mezcla
se llevó a reflujo durante 18 horas y después de enfriamiento, se
añadió agua, se separaron la capa orgánica, se lavó con agua y
salmuera. El disolvente se separó por destilación. El producto en
bruto obtenido se disolvió en 3 ml de alcohol etílico del 96% y se
añadieron 2 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas la mezcla
se neutralizó con una solución de ácido sulfúrico al 10%. El sólido
formado (0,390 g, rendimiento 65%) se recogió, se lavó con agua y se
secó.
Punto de fusión: 85ºC.
A una solución de 0,5 g (1,84 mmoles) de
4-[1-(2-etoxi-etil)-indol-3-il]-piperidina
preparada como en el Ejemplo 152 (parte D) en 6 ml de alcohol
etílico, se añadieron 0,240 g (2,4 mmoles) de acrilato de etilo. La
mezcla se llevó a reflujo durante 18 horas y el disolvente se separó
bajo presión reducida. El residuo se extrajo entre agua y acetato de
etilo. El producto en bruto obtenido después de separar el
disolvente se disolvió en 3 ml de alcohol etílico y se añadieron 2
ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se neutralizó
con HCl 6 N. Después de la extracción con cloroformo y retirada del
disolvente se aislaron 0,420 g (67%) de un aceite amarillo.
IEP/EM m/e = 345 [(M+1)^{+}, C_{20}
H_{28} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 1,01-1,06
(t, 3H), 1,83-2,05 (m, 4H),
2,61-2,75 (m, 4H), 2,95-3,15 (m,
3H), 3,29-3,41 (m, 4H), 3,63-3,67
(m, 2H), 4,21-4,27 (m, 2H),
6,93-7,07 (m, 1H), 7,11-7,15 (m,
2H), 7,43 (d, 1H), 7,59-7,61 (d, 1H)
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 152 (partes D y E) partiendo de
0,85 g (3,1 mmoles) de
1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-indol,
0,97 g (4,0 mmoles) de éster metílico del ácido
2-(2-cloroetoxi)-5-metil-benzoico,
0,65 g (4,7 mmoles) de carbonato de potasio y 0,38 g (2,3 mmoles) de
yoduro de potasio. Después de la saponificación y purificación a
través de gel de sílice se obtuvieron 0,52 g (36%) del ácido
carboxílico correspondiente.
Punto de fusión = 109-112ºC
IEP/EM m/e = 451 [(M+1)^{+}, C_{27}
H_{34} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,12-1,19 (t, 3H), 2,01-2,05 (m,
4H), 2,31 (s, 3H), 2,36-2,39 (m, 2H),
2,80-2,84 (t, 2H), 2,85-2,90 (m,
1H), 3,13-3,16 (d, 2H), 3,42-3,49
(q, 2H), 3,72-3,76 (t, 2H),
4,22-4,27 (t, 2H), 4,38-4,42 (t,
2H), 6,10-6,20 (bs, 1H), 6,94-7,26
(m, 5H), 7,33-7,36 (d, 1H),
7,56-7,59 (d, 1H), 7,71 (s, 1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 152 (partes D y E) partiendo de
0,1 g (0,37 mmol) de
1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-indol,
0,142 g (0,48 mmol) del éster metílico del ácido
2-[4-(4-clorobutiril)-fenil]-2-metil-propiónico,
0,07 g (0,48 mmol) de carbonato de potasio y 0,04 g (0,24 mmol) de
yoduro de potasio.
IEP/EM m/e = 505 [(M+1)^{+}, C_{31}
H_{40} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 1,02-1,06
(t, 3H), 1,51 (s, 6H), 1,98-2,50 (m, 6H),
2,73-2,96 (m, 5H), 3,10-3,14 (t,
2H), 3,31-3,42 (m, 4H), 3,64-3,67
(t, 2H), 4,24-4,27 (t, 2H),
6,97-7,02 (t, 1H), 7,09-7,14 (m,
2H), 7,43-7,62 (m, 3H), 7,62-7,64
(d, 1H), 7,94-7,96 (m, 2H).
Una solución de 0,32 g (1,34 mmoles) de
4-(3-bromopropoxi)-benzonitrilo en 1
ml de isobutil-metil-cetona se
añadió a una mezcla de 0,28 g (1,03 mmoles) de
1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-indol
preparado como en el Ejemplo 142 (parte D), 0,21 g (1,6 mmoles) de
carbonato de potasio y 0,13 g (0,8 mmol) de yoduro de potasio en 4,5
ml de isobutil-metil-cetona. La
mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 16 horas y después de
filtrar las sales inorgánicas, el disolvente se separó bajo presión
reducida. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía de
desarrollo rápido sobre gel de sílice obteniéndose 0,31 g
(rendimiento 70%) de
4-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzonitrilo.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d =
1,12-1,19 (t, 3H), 1,87-2,26 (m,
8H), 2,57-2,64 (t, 2H), 2,80-2,92
(m, 1H), 3,07-3,13 (d, 2H),
3,37-3,48 (q, 2H), 3,69-3,74 (t,
2H), 4,07-4,13 (t, 2H), 4,21-4,27
(t, 2H), 6,93-7,35 (m, 5H),
7,35-7,65 (m, 4H).
A una solución de 0,108 g (0,025 mmol) de
4-(3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzonitrilo
en 1,5 ml de DMF anhidra, se añadieron 0,110 g (2 mmoles) de cloruro
amónico y 0,135 g (2 mmoles) de azida de sodio. La mezcla en bruto
se calentó a 110ºC durante 18 horas y después de enfriar a
temperatura ambiente se añadió 1 ml de una solución acuosa de
hidróxido sódico 2 N. La mezcla se llevó a pH = 0 y la fase acuosa
se extrajo con acetato de etilo. Después de purificación por
cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice se obtuvieron
0,05 g (rendimiento 41%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 475 [(M+1)^{+}, C_{27}
H_{34} N_{6} O_{2}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 1,02-1,07
(t, 3H), 1,92-2,11 (m, 2H),
2,14-2,49 (m, 4H), 2,94-3,02 (m,
3H), 3,11-3,16 (t, 2H), 3,47-3,51
(d, 2H), 3,64-3,68 (t, 2H),
4,12-4,16 (t, 2H), 4,25-4,29 (t,
3H), 6,98-7,18 (m, 5H), 7,44-7,47
(d, 1H), 7,62-7,64 (d, 1H),
7,94-7,97 (m, 2H).
17 ml (0,18 moles) de cloroformiato de etilo se
añadieron a una suspensión de 30 g (0,15 moles) de
4-(3-indolil)-piperidina y 28 ml
(0,18 moles) de trietilamina en 185 ml de diclorometano, manteniendo
la temperatura entre 20 y 25ºC. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas y se añadieron 150 ml de agua. La capa
orgánica se separó y el disolvente se retiró bajo presión reducida
obteniéndose 36 g (rendimiento 88%) del producto deseado.
A una suspensión de 0,76 g (19 mmoles) de una
suspensión al 60% de hidróxido de sodio, en aceite mineral, en 15 ml
de DMF anhidra se le añadió una solución de 4 g (15 mmoles) del
éster etílico del ácido
4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico
en 5 ml de DMF anhidra. Después de 30 minutos a temperatura ambiente
se añadió una solución de 1,71 ml (18 mmoles) de bromuro de
ciclopropilmetilo. La mezcla en bruto se agitó a temperatura
ambiente durante 14 horas y el disolvente se separó bajo presión
reducida. La mezcla en bruto se extrajo entre agua y acetato de
etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y después
de filtración el disolvente se separó bajo presión reducida
proporcionando 4,7 g del producto deseado.
IEP/EM m/e = 327 [(M+1)^{+}, C_{20}
H_{26} N_{2} O_{2}]
Una solución de 4,95 g (75 mmoles) de hidróxido
de potasio en 25 ml de iso-propanol se añadió a 4,7
g (15 mmoles) de éster etílico del ácido
4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico
y la mezcla se calentó a 95-100ºC durante 16 horas.
El disolvente se retiró bajo presión reducida y la mezcla en bruto
se extrajo entre agua y tolueno. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio y después de filtración el disolvente se retiró
bajo presión reducida proporcionando 3,2 g (rendimiento 89%) del
producto deseado.
IEP/EM m/e = 255 [(M+1)^{+}, C_{17}
H_{22} N_{2}]
Una suspensión que contenía 3,6 g (14 mmoles) de
1-ciclopropilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol,
3,7 g (18 mmoles) de éster metílico del ácido
2-(2-cloro-etoxi)-benzoico
(preparado en el Ejemplo 1, parte C), 2,9 g (21 mmoles) de carbonato
de potasio y 1,7 g (11 mmoles) de yoduro de potasio en 70 ml de
isobutil-metil-cetona se calentó a
90ºC durante 16 horas. El disolvente se retiró bajo presión reducida
y la mezcla en bruto se extrajo entre agua y diclorometano. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y después de filtración el
disolvente se retiró bajo presión reducida obteniéndose 6,5 g de un
aceite incoloro. Esta mezcla en bruto se disolvió en 350 ml de
etanol y 14 ml de disolución acuosa de hidróxido sódico 2 N. La
mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y el
disolvente se separó bajo presión reducida y se le añadieron 50 ml
de agua. La mezcla en bruto se neutralizó, se extrajo con cloroformo
y se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de
sílice obteniéndose 2,27 g (rendimiento 39%) del producto
deseado.
Punto de fusión = 145-147ºC
IEP/EM m/e = 419 [(M+1)^{+}, C_{26}
H_{30} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 0,36-0,39
(m, 2H), 0,47-0,51 (m, 2H),
1,17-1,24 (m, 3H), 1,92-1,99 (m,
4H), 2,60-2,69 (m, 2H), 2,90-2,97
(m, 3H), 3,20-3,24 (d, 2H),
3,97-3,99 (d, 2H), 4,42-4,45 (t,
2H), 6,10 (bs, 1H), 6,97-7,04 (m, 2H),
7,09-7,14 (t, 1H), 7,20-7,24 (m,
2H), 7,36-7,47 (m, 2H), 7,52-7,54
(d, 1H), 7,64-7,66 (d, 1H)
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 157 (parte D) partiendo de 1,5
g (6 mmoles) de
1-ciclopropilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol,
1,8 g (7,8 mmoles) de éster metílico del ácido
3-bromometil-benzoico, 1,2 g (9
mmoles) de carbonato de potasio y 0,9 g (4,5 mmoles) de yoduro de
potasio en 25 ml de
isobutil-metil-cetona. La mezcla se
purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice
obteniéndose 0,63 g (rendimiento 27%) del producto deseado.
Punto de fusión = 207ºC
IEP/EM m/e = 389 [(M+1)^{+}, C_{25}
H_{28} N_{2} O_{2}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 0,33-0,37
(m, 2H), 0,46-0,50 (m, 2H),
1,17-1,25 (m, 1H), 1,70-1,78 (m,
2H), 1,92-1,97 (d, 2H), 2,20-2,27
(t, 2H), 2,75-2,82 (m, 1H),
2,94-2,98 (d, 2H), 3,66 (s, 2H),
3,95-3,98 (d, 2H), 6,95-7,00 (t,
1H), 7,07-7,12 (t, 1H), 7,20 (s, 1H),
7,43-7,62 (m, 4H), 7,85-7,88 (d,
1H), 7,96 (s, 1H).
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 157 (parte D) partiendo de 1,5
g (6 mmoles) de
1-ciclopropilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol,
2 g (6,6 mmoles) de éster etílico del ácido
[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-acético,
1,7 g (12 mmoles) de carbonato de potasio y 1 g (6,15 mmoles) de
yoduro de potasio en 32 ml de
isobutil-metil-cetona. La mezcla en
bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel
de sílice proporcionando 1,6 g (rendimiento 58%) del producto
deseado.
Punto de fusión = 83-85ºC.
IEP/EM m/e = 447 [(M+1)^{+}, C_{28}
H_{34} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 0,35-0,37
(m, 2H), 0,47-0,50 (m, 2H),
1,13-1,20 (m, 1H), 1,66-1,76 (m,
2H), 1,89-1,97 (m, 4H), 2,05-2,13
(t, 2H), 2,46-2,50 (m, 2H),
2,71-2,78 (m, 1H), 2,97-3,00 (d,
2H), 3,45 (s, 2H), 3,95-4,01 (m, 4H),
6,85-6,88 (m, 2H), 6,95-7,00 (t,
1H), 7,07-7,18 (m, 4H), 7,42-7,45
(d, 1H), 7,54-7,56 (d, 1H).
Se prepararon 1000 frascos (de un volumen de 150
ml) que contenía cada uno una solución de 750 mg del ácido
2-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
de la forma siguiente:
Ácido 2-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico | 750 g |
glicerina | 15.000 g |
Aceite de ricino hidrogenado-óxido de etileno | 1.500 g |
Metil-p-hidroxibenzoato sódico | 240 g |
Propil-p-hidroxibenzoato sódico | 60 g |
Sacarina sódica | 300 g |
Agente saborizante | c.s |
Hidróxido sódico c.s. | pH = 4 |
Agua desmineralizada c.s. | hasta 150 litros |
Se añadió a una solución de metil-(y
propil)p-hidroxibenzoatos sódicos y sacarina
sódica en 30 litros de agua desmineralizada, una solución acuosa de
glicerina y aceite de ricino hidrogenado-óxido de etileno. Después
de agitación se añadió el ácido
2-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
y se homogeneizó hasta alcanzar la disolución completa.
Posteriormente, se añadió a la disolución el agente saborizante con
agitación vigorosa, y la mezcla se llevó hasta el volumen final con
agua desmineralizada.
La solución resultante se envasó en frascos de
150 ml utilizando una maquinaria llenadora apropiada
Se prepararon 50.000 cápsulas que contenía cada
una 50 mg de ácido
2-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
a partir de la siguiente formulación:
Ácido 2-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico | 2.500 g |
Estearato magnésico | 225 g |
Lactosa secada por pulverización | 18.350 g |
Carboximetilcelulosa sódica reticulada | 900 g |
Lauril-sulfato sódico | 450 g |
Se mezclaron conjuntamente el ácido
2-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico,
el lauril-sulfato sódico, la lactosa y la
carboximetilcelulosa sódica reticulada y se tamizaron a través de
una tamiz con una abertura de 0,6 mm. Se añadió el estearato de
magnesio y la mezcla se introdujo en cápsulas de gelatina del tamaño
apropiado.
Se prepararon 100.000 comprimidos que contenía
cada uno 25 mg de ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
a partir de la siguiente formulación:
Ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico | 2.500 g |
Celulosa microcristalina | 1.650 g |
Lactosa secada por pulverización | 9.620 g |
Carboximetil-almidón | 570 g |
Estearil-fumarato sódico | 80 g |
dióxido de silicio coloidal | 80 g |
Todos los sólidos en polvo se tamizaron a través
de un tamiz con aberturas de 0,6 mm. Posteriormente, se mezclaron en
un mezclador apropiado durante 30 minutos y se comprimieron en
comprimidos de 145 mg usando discos y punzones planos biselados de 6
mm de diámetro. El tiempo de desintegración de los comprimidos fue
alrededor de 60 minutos.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que
A^{1} representa un grupo alquileno,
alquilenoxi, alquilentio, alquilenamino, alcanoilo o
hidroxialquileno que tiene hasta 7 átomos de carbono;
A^{2} representa un enlace sencillo, un grupo
alquileno o alquenileno que tiene hasta 7 átomos de carbono;
W representa un enlace sencillo, o un grupo
fenileno o furanileno opcionalmente sustituido con uno o más átomos
de halógeno, o grupos alcoxi que tienen hasta 7 átomos de carbono o
alquilo que tienen hasta 7 átomos de carbono;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de C_{1-7},
un grupo alcoxialquilo de C_{2-5}, un grupo
alquenoxialquilo de C_{3-7}, un grupo
alquinoxi-alquilo de C_{3-7}, un
grupo alcoxi-alcoxialquilo de
C_{3-7}, un grupo bencilo o feniletilo que está no
sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo de
C_{1-4}, grupos metoxi o benciloxi o un grupo
cicloalquilalquilo en el que el grupo cicloalquilo es ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o decalinilo
que está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de
halógeno, alquilo de C_{1-4}, o grupos metoxi y la
parte de alquilo del grupo cicloalquilalquilo es metileno, etileno,
propileno o butileno;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o
halógeno, o un grupo alquilo o alcoxi que tiene hasta 7 átomos de
carbono; y
R^{3} representa un grupo carboxilo o un grupo
tetrazolilo;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que A^{1} representa un grupo alquileno, alquilenoxi,
hidroxialquileno o alquilentio.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que A^{1} representa un grupo metileno, etileno,
propileno, butileno, pentileno, hexileno, etilenoxi, propilenoxi,
hidroxibutileno, etilsulfanilo o butilsulfanilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que W representa un grupo
furanileno o un grupo fenileno que no está sustituido o está
sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro o bromo, grupos
metilo o grupos metoxi.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que W representa un grupo furanileno no sustituido,
fenileno no sustituido, fluorofenileno, dibromofenileno,
metilfenileno o metoxifenileno.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que A^{2} representa un
enlace sencillo o un grupo alquileno de C_{1-4} o
un grupo alquenileno de C_{2-5}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que A^{2} representa un enlace sencillo o un grupo
metileno, etileno, propileno, metiletileno, butileno o
etenileno.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo propilo, butilo, isobutilo, pentilo,
hexilo, heptilo, 2-metilpropilo,
3-metilbutilo, alilo, propenilo, propinilo,
metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, propoxietilo,
iso-propoxietilo,
prop-2-iniloxietilo,
prop-2-eniloxietilo,
metoxietoxietilo, 4-fluorobencilo,
4-metoxibencilo,
4-(terc-butil)-bencilo,
4-benciloxibencilo,
4-metoxifeniletilo, ciclopropilmetilo,
ciclopropiletilo, ciclopropilpropilo, ciclohexilmetilo,
ciclohexiletilo o ciclohexipropilo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} representa un
átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo metilo o
metoxi.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, el cual tiene actividad
antihistamínica o antialérgica con reducidos efectos secundarios
cardiovasculares o sobre el sistema nervioso central.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es:
ácido
2-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido
4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butírico.
ácido
3-(3-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
ácido
4-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
ácido
2-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico.
ácido
3-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico.
ácido
3-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
3-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido
3-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il-etoxi)-benzoico.
ácido
4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico.
ácido
4-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido
2-[3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico.
ácido
2-(3-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
ácido
2-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
ácido
2-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
ácido
3-[3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico.
ácido
3-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
ácido
3-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
ácido
4-[3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico.
ácido
4-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
ácido
3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propiónico.
ácido
3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propiónico.
ácido
4-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-butírico.
ácido
4-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butírico.
ácido
4-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butírico.
ácido
3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-propiónico.
ácido
3-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propiónico.
ácido
3-[4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-propiónico.
ácido
3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-acrílico.
ácido
3-(4-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-fenil)-acrílico.
ácido
3-[4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-acrílico.
ácido
2-{4-[1-hidroxi-4-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)butil]-fenil}-2-metil-propiónico.
ácido
2-(4-{1-hidroxi-4-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]butil}-fenil)-2-metil-propiónico.
ácido
2-[4-(4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-1-hidroxibutil)-fenil]-2-metil-propiónico.
ácido
[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-acético.
ácido
(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético.
ácido
{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-acético.
ácido
(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético.
ácido
5-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-ilmetil)furan-2-carboxílico.
ácido
5-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]furan-2-carboxílico.
ácido
5-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}furan-2-carboxílico.
ácido
5-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-furan-2-carboxílico.
ácido
2-[4-(4-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-1-hidroxi-butil)-fenil]-2-metil-propiónico.
ácido
2-{2-[4-(1-heptil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(4-terc-butil-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(4-metoxi-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-(2-{4-(1-(4-benciloxi-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-{2-[4-(1-iso-butil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido
2-[2-(4-{1-(2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il]-etoxi]-benzoico.
ácido
2-(4-{2-(4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-fenil)-2-metil-propiónico.
ácido
2-(4-{4-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il)-butiril}-fenil)-2-metil-propiónico.
ácido
2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
ácido
3-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
ácido
4-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil)-benzoico.
ácido
(3-{2-(4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenil)-acético.
ácido
(3-{3-(4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-acético.
ácido
(4-{2-(4-(1H-indol-3-i1)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenil)-acético.
ácido
(4-{3-(4-(1H-indo1-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-acético.
3-(1-{3-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
ácido
2-metil-2-[4-(2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-propiónico.
ácido
-2-[4-(2-{4-{1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-2-metil-propiónico.
ácido
2-metil-2-[4-(4-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butiril)-fenil]-propiónico.
ácido
2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico.
ácido
2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico.
ácido
3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico.
ácido
4-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-l-ilmetil}-benzoico.
ácido
[3-(2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-fenil]-acético.
ácido
[3-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-fenil]-acético.
ácido
[3-(3-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-fenil]-acético.
ácido
[3-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-fenil)-acético.
ácido
[4-(2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-fenil]-acético.
ácido
[4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-fenil]-acético.
ácido
[4-(3-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il}-propoxi)-fenil]-acético.
ácido
[4-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-fenil)-acético.
ácido
2-{2-[4-(1-prop-2-inil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido
2-metil-2-[4-(4-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butiril)-fenil]-propiónico.
1-(2-etoxi-etil)-3-(1-{3-[2-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
ácido
1-(3-metil-butil)-3-(1-{3-[2-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
1-(3-metil-butil)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi)-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi}-6-fluoro-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[5-cloro-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
ácido
3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
3,5-dibromo-2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
3,5-dibromo-2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[5-cloro-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[5-cloro-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-{2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[5-cloro-1-{2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-{2-[4-(1-propil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-iso-propoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(3-metoxi-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-4-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-4-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-4-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
ácido
5-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-pentanoico.
ácido
6-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-hexanoico.
ácido
7-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-heptanoico.
ácido
3-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-propiónico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[6-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[6-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido
(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etilsulfanil)-acético.
ácido
(4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butilsulfanil)-acético.
ácido
(3-{3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-acético.
ácido
(4-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenil)-acético.
ácido
(3-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenil)-acético.
ácido
3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
ácido
5-[4-(6-fluoro-1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-furan-2-carboxílico.
ácido
3-[4-(6-fluoro-1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-l-ilmetil]-benzoico.
ácido
2-(4-{4-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-fenil)-2-metil-propiónico.
ácido
3-{3-[4-{1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
ácido
2-{2-[4-(1-ciclohexilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]etoxi}-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-aliloxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-prop-2-iniloxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-propoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-{2-[4-(1-alil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido
2-{2-[4-(1-butil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido
2-{2-[4-(1-hexil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido
2-{2-(4-(1-ciclopropilmetil-6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido
2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido
3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propiónico.
ácido
2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido
2-[4-(4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico.
ácido
1-(2-etoxi-etil)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
ácido
2-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido
3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
ácido
(4-{3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-acético.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto
tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, cuyo proceso comprende:
(a) hidrolizar un compuesto de fórmula (VI)
en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, A^{2} y W
son como se definieron en la reivindicación 1 y R^{4} es un grupo
-COOR^{5} el que R^{5} es un grupo alquilo de
C_{1-4},
o
(b) hacer reaccionar con una azida un compuesto
de fórmula (VI) en el que R^{1}, R^{2}, A^{1}, A^{2} y W
son como se definieron en la reivindicación 1 y R^{4} es un grupo
nitrilo.
13. Éster terc-butílico del ácido
4-(2-cloro-etoxi)-benzoico,
éster metílico del
4-(2-cloro-etoxi)-benzoico
o
4-[1-(2-etoxi-etil)-indol-3-il]-piperidina.
14. Una composición que comprende un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, mezclado
con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11 o una composición de acuerdo con la
reivindicación 14, para uso en un método de tratamiento del cuerpo
humano o animal.
16. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición de acuerdo con la
reivindicación 14, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades alérgicas incluyendo asma bronquial,
rinitis, conjuntivitis, dermatosis y urticaria.
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