MXPA01012425A - Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. - Google Patents

Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.

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MXPA01012425A
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de indolilpiperidina de la formula (I) ver formula) en donde: A1 representa un grupo de alquileno, alquilenoxi, alquilentio, alcanoilo o hidroxialquileno; A2 representa un enlace sencillo, un grupo alquileno o alquenileno; w representa un enlace sencillo o un grupo fenileno o furanileno el cual esta substituido o no substituido por uno o mas atomos de halogeno, grupos de alcoxi y/o grupos de alquilo; R2 representa un atomo de hidrogeno o halogeno o un grupo de alquilo o alcoxi; y R3 representa un grupo carboxilio o un grupo de terrazolilo. La presente invencion proporciona compuestos de indolilpiperidina novedosos que tienen unaactividad antihistaminica y antialergica mejorada.

Description

DERIVADOS DE INDOLILPIPERIDINA COMO AGENTES ANTIHISTAMINICOS Y .ANTIALERGICOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de indolilpiperidina novedosos y a las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente las cuales tienen una actividad antihistamínica y una actividad antialérgica y son útiles como medicamentos para el tratamiento del asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis, dermatosis, urticaria- y semejantes. La presente invención también se refiere a un método para preparar los compuestos de indolilpiperidina, las composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de las enfermedades alérgicas y el asma bronquial las cuales comprenden una cantidad efectiva del compuesto de indolilpiperidina .
Antecedentes de la Invención Varios agentes antihistamínicos y antialérgicos ya son conocidos, los cuales tienen estructuras de indolilpiperidina. Los ejemplos de los compuestos de indolilpiperidina representados por la siguiente fórmula: Ref.134530 (en donde R = H, OH, 0RT y n = 2-6) son descritos en Arch. Pharm. (1996), 329(1), 3-10. Además, como los compuestos útiles para el tratamiento de las enfermedades alérgicas, EP 224919 describe por ejemplo los compuestos representados por la siguiente fórmula: (en donde Ri = amino subst. opc; R2 = H, alquilo o arilo inferiox; R3 = H, N02, amino subst.opc. , OH o alcoxi inferior; A = alquileno inferior; Q = H o halógeno) . La mayoría de estos compuestos están caracterizados como los agentes antialérgicos útiles para el tratamiento del asma alérgica, rinitis, conjuntivitis y urticaria. Las antihistaminas comunes no se puede considerar que vayan a ser totalmente satisfactorias desde el punto de vista de la seguridad y subsisten problemas con respecto a las reacciones adversas tales como somnolencia, sedación, hidrodipsia, idriasis, palpitación y arritmia mediada a través de su penetración indeseable del sistema nervioso central, actividad antiacetilcolinérgica, actividad contra el sistema cardiovascular o semejante. En consecuencia, existe la necesidad clínica de agentes antihistaminicos y antialérgicos los cuales estén exentos ampliamente de efectos laterales sedantes y cardiovasculares.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos de indolilpiperina novedosos que tienen una actividad antihistamínica y antilérgica mejorada. La presente invención también proporciona compuestos de indolilpiperidina novedosos, los cuales debido a su falta de propiedades lipofílicas son casi totalmente incapaces de penetrar en el cerebro y por consiguiente carecen de efectos secundarios sedantes. También se puede entender que los compuestos de la presente invención tienen efectos laterales cardiovasculares reducidos. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un método para la preparación de los compuestos. Todavía otro objeto es proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de los compuestos.
Descripción Detallada de la Invención De acuerdo con la presente invención, se proporcionan los compuestos de indolilpiperidina novedosos representados por la fórmula I: en donde : A1 representa un grupo de alquileno, alquilenoxi, alquilentio, alcanoilo o hidroxialquileno; A2 representa un enlace sencillo, un grupo alquileno o alquenileno; W representa un enlace sencillo o un grupo fenileno o furanileno el cual está substituido o no substituido por uno o más átomos de halógeno, grupos de alcoxi y/o grupos de alquilo; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alqueniloxialquilo, alquiniloxialquilo, alcoxi-alcoxialquilo, fenilalquilo en donde el anillo de fenilo está substituido o no substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos de alquilo, alcoxi o arilalcoxi (preferentemente fenilalcoxi) , o un grupo de cicloalquilalquilo en donde el grupo de cicloalquilo está substituido o no substituido por uno o más átomos de halógeno, grupos de alquilo o grupos de alcoxi; R2 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo de alquilo o alcoxi; y R3 representa un grupo carboxilo o un grupo tetrazolilo; y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. En la fórmula (I) anterior, los grupos de alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquilenoxi, alquilentio, alcanoilo, hidroxialquileno y alcoxi mencionados con relación a los grupos A1, A2, R1 y R2 en los compuestos de la invención, pueden ser ramificados o rectos y son preferentemente las porciones de alquilo, alquenilo o alquinilo "inferiores", es decir que contienen hasta 7 y particularmente hasta 5 átomos de carbono . El grupo cicloalquilo mencionado con relación a R1 puede ser mono o policíclico, preferentemente mono o bicíclico y más preferentemente monocíclico. El grupo de cicloalquilo contiene preferentemente desde 3 hasta 14, más preferentemente desde 3 hasta 10 y todavía más preferentemente desde 3 hasta 7 átomos de carbono. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, la presente invención proporciona un método para preparar el compuesto representado por la fórmula I. De acuerdo con todavía otra modalidad de la presente invención, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula I junto con un portador o recubrimiento aceptable farmacéuticamente. De acuerdo con una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad alérgica o el asma bronquial que comprende el paso de administrar una cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula I. Las características y ventajas adicionales de la presente invención llegarán a ser evidentes a partir de la Descripción de la Modalidad Preferida que sigue, cuando se lea a la luz de los Ejemplos y Ejemplos de Referencia anexos. En los compuestos preferidos de la invención, A1 representa grupo de alquileno, alquilenoxi, hidroxialquileno o alquilentio. En los compuestos preferidos de la invención A2 representa un enlace sencillo o un grupo de alquileno con C?_4 o un grupo de alquenileno de C2-5- En los compuestos preferidos de la invención W representa un grupo de furanileno o un grupo de fenileno el cual está substituido o no substituido por uno o dos átomos de flúor, cloro o bromo, grupos de metilo o grupos de metoxi. Se sobreentenderá que, en los compuestos de la invención en donde W es diferente de un enlace sencillo, el grupo de fenileno o furanileno puede ser substituido por A1 y A2 o, en el caso de que A2 sea un enlace sencillo, R3 en cualquier combinación de las posiciones del anillo substituibles de manera relacionada entre sí, por ejemplo 1,2; 1,3; o 1,4. En los compuestos de la invención en donde el anillo de fenileno o furanileno está substituido además por ejemplo por los átomos de halógeno, grupos de alquilo y/o grupos de alcoxi, entonces los substituyentes adicionales pueden ser fijados en cualquiera de las posiciones disponibles restantes sobre el anillo. En los compuestos preferidos de la invención, R1 representa un grupo de alquilo, alquenilo o alquinilo con C1-7, un grupo de alcoxialquilo con C2-5/ un grupo de alquenoxi-alquilo con C3_7/ un grupo de alquinoxi-alquilo con C3-7, un grupo de alcoxi-alcoxialquilo con C3-7/ un grupo de bencilo o feniletilo el cual está substituido o no substituido por uno o más átomos de halógeno, grupos de alquilo, metoxi o benciloxi con C1-4 o un grupo de cicloalquilalquilo en donde el grupo cicloalquilo es el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o decalinilo el cual está substituido o no substituido por uno o más átomos de halógeno, grupos de alquilo o metoxi con C?_ , y la parte de alquilo del grupo de cicloalquilalquilo es el metileno, etileno, propileno o butileno. En los compuestos -preferidos de la invención R2 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo de metilo o metoxi. Se entenderá que el substituyente R2 puede ser fijado en la posición 4, 5, 6 o 7 del núcleo de indolilo.
Los compuestos más preferidos de la fórmula I son - aquellos en los cuales A1 representa un grupo metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, etilenoxi, propilenoxi, hidroxibutileno, etilsulfanilo o butilsulfanilo; A2 representa un enlace sencillo o un grupo metileno, etileno, propileno, metiletileno, butileno o etenileno; W representa un furanileno no substituido, fenileno no substituido, fluorofenileno, dibromofenileno, metilfenileno o metoxifenileno; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de propilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo, 2-metilpropilo, 3-metilbutilo, alilo, propenilo, propinilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, propoxietilo, isopropoxietilo, prop-2-iniloxietilo, prop-2- eniloxietilo, metoxietoxietilo, 4-fluorobencilo, 4- metoxibencilo, 4- (terc-butil) -bencilo, 4-benciloxibencilo, 4- metoxifeniletilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo o ciclopropilpropilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo de metilo o metoxi; y R3 es un carboxilo o un grupo de tetrazolilo. Las sales aceptables farmacológicamente de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula I pueden ser las sales de adición acida o las sales de adición alcalina. Los ejemplos de las sales de adición acida incluyen las sales de adición acida minerales tales como, por ejemplo, el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición orgánica tales .como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metansulfonato, y p-toluensulfonato. Los ejemplos de la sales de adición alcalina incluyen las sales inorgánicas tales como, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio y amonio y las sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, las sales de etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y de aminoácidos básicos. Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) descrita anteriormente, pueden incluir los enantiómeros dependiendo de su asimetría o los diastereoisómeros. Los isómeros sencillos y las mezclas de los isómeros están considerados dentro del alcance de la presente invención. Aunque los compuestos de indolilpiperidina preferidos de la presente invención incluyen los siguientes compuestos, la presente invención no estará limitada a estos ejemplos, 1.- ácido 2-(2-{4-[l- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] piperidin-1-il } -etoxi-benzóico 2.- ácido 2-{2-[4-(l-pentil-lH-indol-3-il)- piperidin-1-il] -etoxi} -benzoico 3.- ácido 4-{4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il }-butírico 4.- ácido 3- (3-{4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] - piperidin-1-il}-propoxi) -benzoico 5.- ácido 4-{3-[4-(l-pentil-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il] -propoxi }-benzoico 6.- ácido 2- [2- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3- il] -piperidin-1-il) -etoxi] -benzoico 7.- ácido 3- [2- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3- il}-piperidin-l-il) -etoxi] -benzoico ácido 3- (2-{4-[l-(4-fluoro-bencil)-lH-indol-3-il]- piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico 9.- ácido 3- {2- [4- (1-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] - etoxi} -benzoico 10.- ácido 3- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-1-il-etoxi) -benzoico 11.- ácido 4- [2- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3- il}-piperidin-l-il) -etoxi] -benzoico 12.- ácido 4- {2- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] - etoxi}-benzoico 13.- ácido 2- [3- (4- { 1- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3- il}-piperidin-l-il) -propoxi] -benzoico 14.- ácido 2- (3-{4-[l-(4-fluoro-bencil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il}-propoxi) -benzoico 15.- ácido 2-{3- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] • propoxi }-benzoico 16.- ácido 2-(3-{4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il}-propoxi) -benzoico 17.- ácido 3-[3-(4-{l-[2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3- il}-piperidin-l-il) -propoxi] -benzoico 18.- ácido 3- {3- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] - propoxi}-benzoico 19.- ácido 3-(3-{4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il}-propoxi) -benzoico 20.- ácido 4- [3- (4- { 1- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3- il) -piperidin-1-il) -propoxi] -benzoico 21.- ácido 4-(3-{4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il}-propoxi) -benzoico 22.- ácido 3- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}- piperidin-1-il) -propiónico 23.- ácido 3-[4-(l-pentil-lH-indol-3-il)-piperidin-l-il]- propiónico 24.- ácido 4- (4-{l-[2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}- piperidin-1-il) -butírico 25.- ácido 4-{4-[l-(4-fluoro-bencil)-lH-indol-3-ilj- piperidin-l-il}-butírico 26.- 4- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -butírico 27.- ácido 3-{4-[2- (4-{l-[2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol- 3-il}-piperidin-l-il) -etil] -fenil} -propiónico 28.- ácido 3-{4-[l-(4-fluoro-bencil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il} -propiónico 29.- ácido 3-[4-(2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-l-il}-etil) -fenil] -propiónico 30.- ácido 3-{4-[2- (4- {1- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol- 3-il}-piperidin-1-il) -etil] -fenil} -acrílico 31.- ácido 3- (4-{2- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1- il] -etil}-fenil) -acrílico 32.- ácido 3-[4-(2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-l-il}-etil) -fenil] -acrílico 33.- ácido 2-{4-[l-hidroxi-4-(4-{l-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]- lH-indol-3-il}-piperidin-l-il) -butil] -fenil}-2-metil- propiónico 34.- ácido 2- (4-{l-hidroxi-4-[4-(l-pentil-lH-indol-3-il)- piperidin-1-il] -butil}-fenil) -2-metil-propiónico 35.- ácido 2-[4-(4-{4-[-l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-l-il}-l-hidroxi-butil) -fenil] -2-metil- propiónico 36.- ácido [2-(4-{l-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-lH-indol-3-il}- piperidin-1-il) -etoxi] -acético 37.- ácido (2-{4-[l- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -acético 38.- ácido {2- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] - etoxi}-acético 39.- ácido (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin- l-il}-etoxi-acético 40.- ácido 5- (4-{l-[2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il }- piperidin-1-il-metil) -furan-2-carboxílico 41.- ácido 5- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il- metil] -furan-2-carboxílico 42.- ácido 5- {4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- il-metil}-furan-2-carboxílico 43.- ácido 5-{4-[l- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] - piperidin-1-ilmetil}-furan-2-carboxílico 44.- ácido 2- [4- (4-{4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-l-hidroxi-butil) -fenil] -2-metil- propiónico 45.- ácido 2-{2-[4- (l-heptil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] - etoxi}-benzoico 46.- ácido 2- (2- {4- [1- (4-terc-butil-bencil) -lH-indol-3-il] - piperidin-1-il}-etoxi-benzóico 47.- ácido 2- (2-{4-[l-(4-metoxi-bencil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il}-etoxi) -benzoico 48.- ácido 2-(2-{4-[l- (4-benciloxi-bencil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico 49.- ácido 2-{2-[4- (l-iso-butil-lH-indol-3-il) -piperidin-1- il] -etoxi}-benzoico 50.- ácido 2-[2-(4-{l-[2- (4-metoxi-fenil)-etil]-lH-indol-3- il}-piperidin-l-il) -etoxi] -benzoico 51.- ácido 2-(4-{2-[4-(lH-indol-3-il)-piperidin-l-il]-etil}- fenil) -2-metil-propiónico 52.- ácido 2-(4-{4-[4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] - butiril}-fenil) -2-metil-propiónico 53.- ácido 2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-ilmetil] -benzoico 54.- ácido 3- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-ilmetil] -benzoico 55.- ácido 4- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-ilmetil] -benzoico 56.- ácido (3-{2-[4-(lH-indol-3-il)-piperidin-l-il]-etoxi}- fenil) -acético 57.- ácido (3-{3- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -propoxi}- fenil) -acético 58.- ácido (4-{2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi}- fenil) -acético 59.- ácido (4- {3- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -propoxi}- fenil) -acético 60.- 3- (l-{3- [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -propil }-piperidin- 4-il)-lH-indol 61.- ácido 2-metil-2- [4- (2-{4-[l- (3-metil-butil) -lH-indol-3- il] -piperidin-l-il}-etil) -fenil] -propiónico 62.- ácido 2-[4-(2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-l-il}-etil) -fenil] -2-metil-propiónico 63.- ácido 2-metil-2- [4- (4-{4-[l- (3-metil-butil) -lH-indol-3- il] -piperidin-l-il}-butiril) -fenil] -propiónico 64.- ácido 2-{4-[l- (3-metil-butil) -lH-indol-3-il] -piperidin- 1-ilmetil}-benzoico 65.- ácido 2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- ilmetil}-benzoico 66.- ácido 3-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- ilmetil }-benzoico 67.- ácido 4- {4- [1- (3-metil-butil) -lH-indol-3-il] -piperidin- 1-i.Lmetil}-benzoico 68.- ácido [3- (2-{4-[l- (3-metil-butil) -lH-indol-3-il]- piperidin-l-il}-etoxi) -fenil] -acético 69 , - ácido [3-(2-{4-[l- (2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il}-etoxi) -fenil] -acético 70.- ácido [3- (3-{4-[l- (3-metil-butil) -lH-indol-3-il] - piperidin-1-il}-propoxi) -fenil] -acético 1.- ácido [3-(3-{4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il}-propoxi) -fenil] -acético 2.- ácido [4- (2-{4-[l- (3-metil-butil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -fenil] -acético 73.- ácido [4- (2-{4-[l- (2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperi.din-1-il}-etoxi) -fenil] -acético 74.- ácido [4- (3-{4-[l- (3-metil-butil) -lH-indol-3-il] - piperidin-1-il}-propoxi) -fenil] -acético 75.- ácido [4-(3-{4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il}-propoxi) -fenil] -acético 76.- ácido 2- {2- [4- (l-prop-2-inil-lH-indol-3-il) -piperidin-1- il] -etoxi}-benzoico 77.- ácido 2-metil-2- [4- (4-{4-[l- (3-metil-butil) -lH-indol-3- il] -piperidin-l-il}-butiril) -fenil] -propiónico 78.- 1- (2-etoxi-etil-3- (l-{3-[2- (2H-tetrazol-5-il) -fenoxi] - propil}-piperidin-4-il) -lH-indol 79.- 1- (3-metil-butil) -3- (l-{3-[2- (2H-tetrazol-5-il) -fenoxi] - propil}-piperidin-4-il) -1H-indol 80.- 1- (3-metil-butil) -3- (l-{3-[4- (2H-tetrazol-5-il) -fenoxi] - propil}-piperidin-4-il) -1H-indol 81.- ácido 2-(2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il}-etoxi) -6-fluoro-benzóico 82.- ácido 2- (2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -5-fluoro-lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -6-fluoro-benzóico 83.- ácido 2-(2~{4-[l-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il}-etoxi) -6-fluoro-benzóico 84.- ácido 2-(2-{4-[5-bromo-l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il}-etoxi-6-fluoro-benzóico 85.- ácido 2- (2-{4-[7-bromo-l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il} -etoxi) -6-fluoro-benzóico 86.- ácido 2-(2-{4-[5-cloro-l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-l-il}-etoxi-ß-fluoro-benzóico 87.- ácido 2- (2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi-6-fluoro-benzóico 88.- ácido 3,5-dibromo-2- (2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -5-metoxi-lH- indol-3-il] -piperidin-l-il}-etoxi-benzóico 89.- ácido 3,5-dibromo-2- (2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-lH- indol-3-il] -piperidin-l-il}-etoxi-benzóico 90.- ácido 3, 5-dibromo-2- (2- {4- [1- (2-etoxi-etil) -6-fluoro-lH- indol-3-il] -piperidin-l-il}-etoxi-benzóico 91.- ácido 3,5-dibromo-2-(2-{4-[5-bromo-l-(2-etoxi-etil)-lH- indol-3-il] -piperidin-l-il}-etoxi-benzóico 92.- ácido 3, 5-dibromo-2- (2-{4- [7-bromo-l- (2-etoxi-etil) -1H- indol-3-il] -piperidin-l-il}-etoxi-benzóico 93.- ácido 3,5-dibromo-2- (2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3- il] -piperidin-l-il}-etoxi-benzóico 94.- ácido 2-(2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-lH-indol-3-il]- piperidin-l-il}-etoxi) -5-metil-benzóico 95.- ácido 2-(2-{4-[5-cloro-l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il} -etoxi) -5-metil-benzóico 96.- ácido 2-(2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il} -etoxi) -4-metoxi-benzóico 97.- ácido 2-{2-{4~[l-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il}-etoxi) -4-metoxi-benzóico 98.- ácido 2- (2-{4-[5-bromo-l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-1-il } -etoxi) -4-metoxi-benzóico 99.- ácido 2- (2- {4- [7-bromo-l- (2-etoxi-etil) -LH-indol-3-il] - piperidin-1-il}-etoxi) -4-metoxi-benzóico 100.- ácido 2-(2-{4-[5-cloro-l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il}-etoxi) -4-metoxi-benzóico 101.- ácido 2- (2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -5-metoxi-lH-indol-3- il] -piperidin-1-il} -etoxi) -benzoico 102.- ácido 2-(2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-lH-indol-3- il] -piperidin-1-il}-etoxi) -benzoico 103.- ácido 2- (2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -6-fluoro-lH-indol-3- il] -piperidin-1-il}-etoxi) -benzoico 104.- ácido 2- (2-{4- [5-bromo-l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico 105.- ácido 2- (2-{4-[5-bromo-l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il}-etoxi) -5-metil-benzóico 106.- ácido 2-(2-{4-[5-cloro-:1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-1-il }-etoxi) -benzoico 107.- 2-{2-[4- (l-propil-lH-indol-3-il)-piperidin-l-il]- etoxi }-benzoico 108.- ácido 2- (2-{4-[l- (2-iso-propoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-1-il}-etoxi) -benzoico 109.- ácido 2- (2-{4-[l-(3-metoxi-propil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il} -etoxi) -benzoico 110.- ácido 2- (2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -4-fluoro-lH-indol-3- il] -piperidin-1-il} -etoxi) -benzoico 111.- ácido 2-(2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -4-fluoro-lH-indol-3- il] -piperidin-l-il}-etoxi) -5-metil-benzóico 112.- ácido 2-(2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-4-fluoro-lH-indol-3- il] -piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico 113.- ácido 2- (2-{4-[4-fluoro-l-(2-metoxi-etil)-lH-indol-3- il] -piperidin-1-il }-etoxi) -benzoico 114.- ácido 2-(2-{4-[4-fluoro-l- (2-metoxi-etil) -lH-indol-3- il] -piperidin-1-il} -etoxi) -5-metil-benzóico 115.- ácido 2- (2-{4-[4-fluoro-l-(2-metoxi-etil)-lH-indol-3- il] -piperidin-1-il }-etoxi) -4-metoxi-benzóico 116.- ácido 5- {4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin- 1-il}-pentanóico 117.- ácido 6-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin- 1-il}-hexanóico 118.- ácido 7-{4- [1- (2-etoxi—etil) -lH-indol-3-il] -piperidin- l-il}-heptanóico 119.- ácido 3- (3-{4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il}-propiónico 120.- ácido 2-(2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-7-metil-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il}-etoxi) -5-metil-benzóico 121.- ácido 2-(2-{4-[6-bromo-l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico 122.- ácido 2- (2-{4- [ 6-bromo-l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-1-il} -etoxi) -5-metil-benzóico 123.- ácido (2- {4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin- l-il}-etilsulfanil) -acético 124.- ácido (4-{4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]-piperidin- l-il}-butilsulfanil) -acético 125.- ácido (3-{3- [4- (l-ciclopropilmetil-lH-lndol-3-il) - piperidin-1-il] -propoxi} -fenil) -acético 126.- ácido (4-{2-[4-(l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-il)- piperidin-1-il] -etoxi} -fenil) -acético 127.- ácido (3-{2-[4- (l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-il) - piperidin-1-il] -etoxi}-fenil) -acético 128.- ácido 3- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1- ilmetil] -benzoico 129.- ácido 5- [4- (6-fluoro-l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin- 1-ilmetíl] -furan-2-carboxílico 130.- ácido 3- [4- (6-fluoro-l-?entil-lH-indol-3-il) -piperidin- 1-ilmetil] -benzoico 131.- ácido 2-(4-{4-[4-(l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-il)- piperidin-1-il] -butiril}-fenil) -2-metil-propiónico 132.- ácido 3- {3- [4- (l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-il) - piperidin-1-il] -propoxi} -benzoico 133.- ácido 2-{2-[4- (l-ciclohexilmetil-lH-indol-3-il]- piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico 134.- ácido 2-(2-{4-[l-(2-aliloxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico 135.- ácido 2- (2- {4- [1- (2-prop-2-iniloxi-etil) -lH-indol-3- il] -piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico 136.- ácido 2-(2-{4-[l-(2-propoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il} -etoxi) -benzoico 137.- ácido 4-(2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico 138.- ácido 2- (2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-1-il} -etoxi) -benzoico 139.- ácido 2- (2-{4-[l- (3-metil-butil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico 140.- ácido 2-(2-{4-[l-(2-metoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico 141.- ácido 2-{2-[4-[l-alil-lH-indol-3-il]-piperidin-l-il}- etoxi) -benzoico 142.- ácido 2- (2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -5-metoxi-lH-indol-3- il] -piperidin-l-il}-etoxi) -5-metil-benzóico 143.- ácido 2- (2- {4- [7-bromo-l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-1-il}-etoxi) -5-metil-benzóico 144.- ácido 2-(2-{4-[7-bromo-l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico 145.- ácido 2-(2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-lH-indol-3- il] -piperidin-l-il}-etoxi) -5-metil-benzóico 146.- ácido 2-(2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-lH-indol-3- il] -piperidin-l-il}-etoxi) -4-metoxi-benzóico 147.- ácido 2- (2-{4-[l-(2-etoxi-fetil)-7-metil-lH-indol-3-il]- piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico 148.- ácido 2-{2-[4- (l-butil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] - etoxi }-benzoico 149.- ácido 2-{2-[4- (l-hexil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] - etoxi}-benzóico 150.- ácido 2-{2- [4- (l-ciclopropilmetil-6-fluoro-lH-indol-3- il) -piperidin-1-il} -etoxi) -benzoico 151.- ácido 2-{2-[4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi}- benzóico 153.- ácido 3- {4- [1- (2-etoxietil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- il}-propiónico 154.- ácido 2- (2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il) - piperidin-1-il}-etoxi) -5-metil-benzóico 155.- ácido 2-[4-(4-{4-[-l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il)- piperidin-l-il}-butiril) -fenil] -2-metil-propiónico 156.- 1- (2-etoxi-etil) -3- (l-{3-[4- (2H-tetrazol-5-il) -fenoxi] - propil}-piperi.din-4-il) -ÍH-indol 157.- ácido 2-{2-[4- (l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-il) - piperidin-1-il] -etoxi}-benzoico 158.- ácido 3- [4- (l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-il) - piperidin-1-ilmetil] -benzoico 159.- ácido (4-{3-[4-(l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-il)- piperidin-1-il] -propoxi}-fenil) -acético.
Los compuestos de indolilpiperidina novedosos de la presente invención representados por la fórmula I pueden ser preparados de acuerdo con el Esquema de Reacción 1 a partir del derivado de piperidina correspondiente de la fórmula II: en donde R2 es como se definió anteriormente, con un compuesto intermedio reactivo de la fórmula general III: X - A1 - W - A2 R4 (III) en donde A1, A2 y W son como se definieron anteriormente, R4 es un grupo de nitrilo o un grupo de - COOR5 en donde R5 es un grupo de alquilo con C1-C4 y X es un grupo saliente tal como el átomo de cloro o de bromo, o un grupo de metansulfonato, p-toluensulfonato o bencensulfonato. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un solvente orgánico inerte tal como el tolueno, dioxano o metilisobutilcetona, a una temperatura entre 80 °C y 140 °C y en la presencia de una base inorgánica tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino. En la reacción, el producto de alquilación correspondiente de la fórmula general IV es formado : -R4 El compuesto IV es alquilado sobre el nitrógeno del indol con un compuesto intermedio reactivo de la fórmula general V: R1 - X (V) en donde X es un grupo saliente tal como el átomo de cloro o de bromo o un grupo de metansulfonato, p-toluensulfonato o bencensulfonato y R1 como se definió anteriormente. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un solvente orgánico inerte tal como la dimetilformamida, tetrahidrofurano o éter etílico, a una temperatura de entre 0 °C y 80 °C en la presencia de una base inorgánica tal como el hidruro de sodio o amida de sodio. En la reacción, el producto de alquilación correspondiente de la fórmula general VI es formado (véase el Esquema de Reacción 1) .
(VI) Alternativamente, la secuencia de alquilación que produce el compuesto intermedio VI puede ser invertida partiendo del compuesto de la fórmula general VII en donde R es como se definió anteriormente.
El compuesto VII es alquilado sobre el nitrógeno del indol con un compuesto intermedio reactivo de la fórmula general V: R1 - X (V) en donde X es un grupo saliente tal como un átomo de cloro o de bromo, o un grupo de metansulfonato, p-toluensulfonato o bencensulfonato y R1 es como se definió anteriormente. Esta reacción conduce al compuesto VIII (véase el Esquema de Reacción 1) , en donde R1 y R2 están definidos como anteriormente .
(VIH) La reacción es llevada a cabo preferentemente en un solvente orgánico inerte tal como la dimetilformamida. Tetrahidrofurano o éter etílico, a una temperatura de entre 0 °C y 80 °C en la presencia de una base inorgánica tal como el hidruro de sodio o la amida de sodio . La desprotección subsiguiente del compuesto VIII (véase el Esquema de Reacción 1), hirviéndolo primero en la presencia de un exceso de hidróxido de sodio o potasio en un solvente alcohólico tal como el etanol, isopropanol o n-butanol en una temperatura de entre 80 °C y 180 °C y luego neutralizándolo con un ácido orgánico tal como el ácido clorhídrico o sulfúrico, conduce a la estructura general IX (véase el Esquema de Reacción 1) . en donde R1 y R2 son como se definieron . anteriormente .
(IX) La alquilación adicional del compuesto IX con un compuesto intermedio reactivo de la fórmula general (III) X - A1 - W - A2 - R4 (III) en donde A1, A2 y W son como -se definieron anteriormente, R4 es un grupo nitrilo o un grupo -COOR5 en donde R5 es un grupo de alquilo con C1-C4 y X es un grupo saliente tal como el átomo de cloro o bromo, o un grupo de etansulfonato, p-toluensulfonato o bencensulfonato. La reacción es llevada a cabo preferentemente en un solvente orgánico inerte tal como tolueno, dioxano o metilisobutilcetona, a una temperatura de entre 80 °C y 140 °C en la presencia de una base inorgánica tal como carbonato o bicarbonato de un metal alcalino. En la reacción, el producto de alquilación correspondiente de la fórmula general VI es formado (véase el Esquema de Reacción 1) . Los compuestos de la fórmula general VI en donde R4 representa un éster de alquilo son tratados con hidróxido de sodio o potasio y un tratamiento adicional con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o sulfúrico proporciona el derivado de indol correspondiente de la fórmula I en donde R3 es un ácido carboxílico. La reacción es llevada a cabo preferentemente en un solvente tal como el metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla acuosa de uno o más solventes mencionados anteriormente en su punto de ebullición. Cuando R4 es un grupo de nitrilo, la reacción para dar el tetrazol se lleva a cabo preferentemente en la presencia de la azida de sodio en un solvente orgánico tal como la N,N-dimetil formamida o N-metil pirrolidona, a una temperatura entre 60 °C y 180 °C durante 10-20 horas, en la presencia de un ácido inorgánico tal como el ácido clorhídrico. Los compuestos correspondientes de la fórmula general X son formados : en donde A1, A2, R1, R2 y W son como se definieron anteriormente . Por otra parte, los compuestos de la fórmula general IV son alquilados en el nitrógeno del indol con 2- (2-bromo-etoxi) -tetrahidro-pirano para dar los compuestos de la estructura general XI, en donde A1, A2, R2 y R4 son como se definieron anteriormente (véase el esquema de reacción 2) . Esta reacción es llevada a cabo preferentemente en un solvente inerte tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o éter etílico a una temperatura de entre 0 °C y 80 °C en la presencia de una base inorgánica tal como el hidruro de sodio o la amida de sodio. La desprotección subsiguiente del compuesto XI hirviéndolo en la presencia de cloruro de hidrógeno en un solvente alcohólico tal como etanol, metanol o isopropanol conduce a un compuesto de la estructura general XII en donde A1, A2, R2, R4 y W son como se definieron anteriormente. La alquilación adicional del compuesto XII con un compuesto intermedio de la fórmula general R6-X (XIII) en donde R6 es un grupo de alquilo, alquenilo o alquinilo de Cl-C3 y X es un grupo saliente tal como un átomo de cloro o de bromo o un etansulfonato, p-toluensulfonato o bencensulfonato, conduce a un compuesto de la estructura general XIV, en donde A1, A2, R2 y R4, R6 y W son como se definieron anteriormente.
Esta reacción es llevada a cabo preferentemente en un solvente inerte tal como la dimetilformamida, tetrahidrofurano o éter etílico a una temperatura de entre 0 °C y 80 °C en la presencia de una base inorgánica tal como el hidruro de sodio o amida de sodio. Los compuestos de la fórmula general XIV en donde R4 representa el éster de alquilo son tratados con hidróxido de sodio o potasio y el tratamiento adicional con un ácido inorgánico proporciona el derivado de indol correspondiente de la fórmula XV, en donde A1, A2, W, R2, y R6 son como se definieron anteriormente y R3 es un ácido carboxílico.
Esta reacción es llevada a cabo preferentemente en un solvente tal como el metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla acuosa de los solventes mencionados anteriormente en su punto de ebullición. Los productos son purificados por cromatografía o por cristalización. Los rendimientos elevados, de entre 70% y 90%, son obtenidos normalmente.
Si es necesario, un exceso del reactivo es empleado para asegurar una reacción completa, y un polímero, tal como un poliestireno isocianato de metilo y/o 3- (3-mercapto-fenil) -propan-amido-metilo poliestireno pueden ser agregados convenientemente para que reaccionen con el reactivo en exceso. El aislamiento de los productos de las reacciones en donde un reactivo de unión del polímero ha sido utilizado, es simplificado ampliamente, requiriendo solamente la filtración bajo presión reducida. El producto de estas reacciones puede ser purificado por extracción en fase sólida, utilizando un sorbente adecuado, tal como Varian SCX, o Varian C18. Los derivados de piperidina de la fórmula (II) pueden ser preparados a partir de la 4-piperidona como se describe en la literatura (J. Med. Chem. 1992, 35, 4813-4822) . Los compuestos intermedios reactivos de la fórmula general (II) pueden ser preparados como se describe en la literatura.
Esquema de Reacción 1 Esquema de Reacción 2 También están incluidas dentro del alcance de la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden, como el ingrediente activo, al menos un derivado de indolilpiperidina de la fórmula general (I), o una sal del mismo aceptable farmacológicamente, en asociación con un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente. Preferentemente, la composición está compuesta en una forma adecuada para administración oral, o parenteral.
Los portadores o diluyentes aceptables farmacéuticamente los cuales son mezclados con el compuesto o compuestos activos, o las sales de los mismos, para formar la composición de esta invención, son bien conocidos "per se" y los excipientes actuales utilizados dependen "inter alia" del método de administración propuesto de las composiciones. Las composiciones de esta invención están adaptadas preferentemente para administración oral. En este caso, la composición para administración oral puede tomar la forma de tabletas, cápsulas o granulos efervescentes o preparaciones líquidas tales como elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todos uno o más compuestos de la invención; tales preparaciones se pueden hacer por los métodos bien conocidos en el arte. Los diluyentes que pueden ser utilizados en las preparaciones de las composiciones incluyen aquellos diluyentes líquidos y sólidos en los cuales sea soluble el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o saborizantes, si se desea. Las tabletas o cápsulas pueden contener conveniente entre 0.2 y 500 mg, preferentemente desde 1 hasta 100 mg, del ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo aceptable farmacológicamente. Los compuestos pueden ser incorporados en microesferas recubiertas con los polímeros naturales o sintéticos conocidos en el arte para producir características de liberación sostenida o incorporados con los polímeros en la forma de tabletas para producir las mismas características. La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en la forma de solución o suspensión. Las soluciones pueden ser la solución acuosa de una sal de adición acida del derivado de indolilpiperidina en asociación con la misma, por ejemplo, la sucrosa o sorbitol para formar un jarabe. La suspensión puede comprender una forma insoluble o microencapsulada de un compuesto activo de la invención en asociación con agua de otro medio líquido aceptable farmacéuticamente junto con un agente de suspensión o agente saborizante. La composición para inyección parenteral puede ser preparada a partir de las sales solubles del derivado de indolilpiperidina, las cuales pueden o no pueden ser secadas por congelamiento y las cuales pueden ser disueltas en agua o en un fluido inyectable parenteral apropiado. En terapia humana, las dosis del compuesto de la fórmula general (I) dependen del efecto deseado y la duración del tratamiento; las dosis para adulto están generalmente entre 0.2 mg y 500 mg por día y preferentemente entre 1 mg y 100 mg por día. En general, el médico decidirá el régimen de dosificación tomando en cuenta la edad y el peso del paciente • que es tratado.
Acción Farmacológica Los siguientes ejemplos demuestran las excelentes actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención. Los resultados de (1) el ensayo de aglutinación del receptor de Hi-histamina, (2) la permeabilidad vascular de la piel inducida por la histamina en las ratas con la verificación de la actividad antialérgica, (3) los estudios de aglutinación ex vivo de Hi en los ratones con la verificación del grado de penetración en el cerebro y (4) la medición de la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca en las ratas hipertensas no restringidas conscientes con la verificación de los efectos cardiovasculares, fueron obtenidos como se describe posteriormente. (1) Ensayo de aglutinación del receptor de Hi-Histamina La aglutinación a los receptores de Hi-histamina se efectuó en las membranas del cerebelo del conejillo de indias como se describió previamente (Chang et al., 1979).
Brevemente, las suspensiones de la membrana (160 µg/ml) fueron incubadas a 30 °C .con 0.7 nM de [3H] -mepiramina y diferentes concentraciones de los compuestos de prueba en un volumen final de 250 µl. Las reacciones de aglutinación fueron terminadas por filtración después de 30 minutos de incubación y la radioactividad unida o relacionada fue determinada. La aglutinación específica fue medida en la presencia de 10 µM de prometazina. La afinidad de cada compuesto de prueba al receptor fue determinada utilizando al menos seis corridas de diferentes concentraciones por duplicado. Los valores IC5o fueron obtenidos por regresión no lineal por el uso de un SAS sobre una computadora DEC AXP.
Tabla 1 Los resultados de la invención muestran que los compuestos de la presente invención tienen afinidades hacia los receptores de Hi muy similares a los compuestos de referencia. (1) Permeabilidad vascular de la piel inducida por la histamina en las ratas Ratas Wistar macho (180-210 g) fueron tratadas oralmente con el compuesto de prueba o el vehículo. Una, 4, 8 y 24 horas más tarde, las ratas fueron anestesiadas ligeramente con éter. La reacción cutánea fue inducida por dos inyecciones intradérmicas de 50 µl de histamina (100 µg/ml) sobre la espalda, seguido por inyección intravenosa de 3 ml/kg de Azul de Evan (5 mg/ml) , ambas disueltas en salmuera. Sesenta minutos más tarde, las ratas fueron exterminadas por dislocación cervical y la piel de la espalda diseccionada de manera libre. El diámetro (en milímetros) de la roncha se midió en dos direcciones y el área fue calculada. Los resultados se dan como el % de inhibición a una dosis dada comparado con el grupo tratado con el vehículo. Los compuestos descritos en los ejemplos 2, 41, 108, 138, 140, 141, 142, 148, 149, 150, 157 y 158 muestran una inhibición > 50% de la roncha inducida por la histamina a la dosis de 3 mg/kg 4 horas después de la administración (en las mismas condiciones experimentales, la cetirizina y fexofenadina muestran una inhibición de 36% y 21%, respectivamente) . (2) Estudios de aglutinación ex vivo de Hi en los ratones El ensayo fue efectuado esencialmente como se describió por Leysen, et al., con las siguientes modificaciones. Ratones macho albinos Suizos mantenidos en ayuno toda, la noche (21+2 g) fueron tratados oralmente con dosis diferentes de los compuestos de prueba (10 ml/kg, p.o.) 4 y 90 minutos más tarde fueron exterminados. El cerebro completo fue diseccionado y homogeneizado en 10 ml de amortiguador de fosfato de Na+/K+ 0.05 M enfriado con hielo (pH 7.4). Una alícuota de 1 ml del homogenato fue incubada, por triplicado, con 0.1 ml de [3H] -mepiramina (concentración final de 2 nM, 27 Ci/mmol, .Amersham) durante 40 minutos a 30 °C. La [3H] -mepiramina unida a las membranas fue determinada por filtración inmediata de los dos homogenatos bajo vacío sobre los filtros de fibra de vidrio (Whatman GF/B) seguido por tres enjuagues rápidos con 5 ml del amortiguador frió que contiene mepiramina fría 10 µM. La radioactividad unida o relacionada en los filtros fue determinada por espectrometría de centelleos en fase líquida. La aglutinación no específica fue determinada tratando a los animales con 30 mg/kg p.o. de maleato de D-clorfeniramina. Los ratones tratados con el vehículo (metilcelulosa al 0.5% y tween al 0.1%) fueron utilizados para determinar la aglutinación total. Los resultados son expresados como el % de la aglutinación específica a una dosis dada del compuesto de prueba. Los compuestos de la presente invención exhiben una penetración pequeña o ninguna penetración de la barrera sanguínea del cerebro. (3) Medición de la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca en ratas hipertensas no restringidas, conscientes Las ratas hipertensas espontáneamente (SHR) , macho, adultas, fueron operadas para implantarles sensores de la presión de la sangre en la aorta abdominal justo arriba de la bifurcación iliaca. Después de la recuperación de al anestesia, las ratas fueron alojadas individualmente en jaulas colocadas sobre los receptores de radiofrecuencia. La amoxicilina (15 mg/kg, i.m., después de la cirugía) fue administrada para prevenir la infección. A las ratas se les permitió recuperarse durante al menos 2 semanas después del implante del transmisor. La presión arterial sanguínea y la frecuencia cardiaca fueron registradas y analizadas por el sistema Dataquest V (Data Science, St. Paul, MN) . Los animales fueron mantenidos en un ciclo de 12:12 horas de luz-oscuridad durante el período de registro completo. Después de 18 horas de ayuno con agua "ad libitum", los animales recibieron los fármacos oralmente y luego se les proporcionó alimento. Los registros hemodinámicos fueron tomados cada 15 minutos, empezando 4 horas antes de la administración del fármaco y continuando hasta 24 horas después. Cada registro duró 10 segundos, y los valores hemodinámicos de todos los ciclos dentro de este período fueron promediados. Todos los animales recibieron todos los tratamientos, entre las administraciones en la misma rata, existió un período de suspensión de siete días, y una recuperación completa a los valores de la línea base fue averiguada. Los efectos de los tratamientos sobre la presión sanguínea arterial y la frecuencia cardiaca fueron determinados con el análisis de una vía de la varianza (.ANOVA) . Un valor P < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo. Los compuestos de la presente invención tienen un efecto pequeño o ningún efecto sobre la presión de la sangre y la frecuencia cardiaca a las dosis desde 3 hasta 30 mg/kg. A partir de los resultados descritos anteriormente una persona con experiencia ordinaria en el arte puede entender fácilmente que los compuestos de la presente invención tienen excelentes actividades antihistamínicas y antialérgicas. Los compuestos de la presente invención tienen efectos laterales reducidos sobre el sistema nervioso central y cardiovascular y son útiles por consiguiente para el tratamiento de varios desórdenes alérgicos, por ejemplo, el asma bronquial, rinitis, conjuntivitis, dermatitis y urticaria. La presente invención será ilustrada adicionalmente por los siguientes Ejemplos. Los Ejemplos son dados solamente a manera de ilustración y no van a estar propuestos como limitativos.
Ejemplo 1 Preparación del ácido 2- (2-{4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il}-etoxi-benzoico A. Preparación del 3- (1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) - lH-indol El indol (30.0 g, 0.26 moles) fue disuelto en una solución de hidróxido de potasio (11 . 6 g, 1.38 moles) en metanol (692 ml) . Se agregó clorhidrato monohidrato de 4-piperidona (102.3 g, 0.66 moles) en una porción y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. El cloruro de potasio se precipitó durante el enfriamiento a temperatura ambiente y la sal fue filtrada. La fase líquida se concentró hasta que solamente una tercera parte del líquido permaneció en el recipiente de fondo redondo. El sólido formado durante la concentración de la fase líquida fue filtrado y lavado completamente con etanol y, finalmente, con éter etílico. Se obtuvieron 31.9 g (63% de rendimiento) del producto final.
Punto de fusión = 183-185 °C. B. Preparación del 3-piperidin-4-il-lH-indol 19.-03 g (0.096 moles) del 3- (1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -lH-indol fueron hidrogenados en un aparato de Parr durante 18 h a 2.81 kg/cm2 (40 psi) con 2.2 g de Pd/C al 10% en 600 ml de metanol. Después del procedimiento de trabajo usual, se obtuvieron 16.76 g (87% de rendimiento) del producto deseado. Punto de Fusión = 210-212 °C. C. Preparación del éster metílico del ácido 2-(2-sloro- etoxi) -benzoico A 25g (0.16 moles) del salicilato de metilo en 250 ml de metiletilcetona se agregan 34 g (0.25 moles) de carbonato de potasio. Esta mezcla se somete a reflujo durante 1 hora y se agregan 27.3 ml (0.35 moles) de l-bromo-2-cloro-etano y se llevan a reflujo nuevamente. Cuatro horas más tarde, se agregan 34 g (0.25 moles) más de carbonato de potasio y 16.3 ml (0.2 moles) más de l-bromo-2-cloro-etano. Esta operación se repitió hasta que la reacción se complementó. Entonces las sales inorgánicas se filtran y la fase líquida se diluye con el mismo volumen de hexano. Esta fase orgánica se lavó dos veces con agua y se trabajó como es usual . El rendimiento en este paso fue cuantitativo y el producto fue lo suficientemente puro para el siguiente paso sintético.
D. Preparación del éster metílico del 2-{2-[4-(lH-indol- 3-il) -piperidin-1-il] -etoxi} -benzoico 0.22 g (0.5 mmoles) del éster metílico del ácido 2- (2-cloro-etoxi) -benzoico fueron agregados a una mezcla de 0.1 g (0.5 mmoles) de 3-piperidin-4-il-lH-indol, 0.08 g (0.6 mmoles) de carbonato de potasio y 0.04 g (0.2 mmoles) de yoduro de potasio en 1.5 ml de isobutil etilcetona bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de la reacción se somete a reflujo durante 18 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente se agregan 1.5 ml de diclorometano y 0.08 g (0.1 mmoles) de poliestireno isocianato de metilo y la mezcla se agita a esta temperatura durante 3 horas. Después de la filtración, la solución fue colocada directamente sobre una columna de intercambio iónico Varian SCX de 500 mg. Las columnas se lavan con 5 ml de metanol y el producto se eluyó con 5 ml de metanol/amoníaco 20:1 para dar, después de la remoción del solvente a presión reducida, 0.113 g (60% de rendimiento) del éster metílico del ácido 2- {2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi }-benzóico como un aceite amarillo. E. Preparación del ácido 2- (2-{4- [1- (4-fluoro-bencil) - lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi) -benzoico 0.02 g (0.42 mmoles) de una dispersión de NaH al 60% en aceite fueron agregadas a una solución de 0.06 g (0.15 mmoles) del éster metílico del ácido 2-{2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi} -benzoico preparado en el paso D en 1 ml de DMF anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitación 30 minutos a temperatura ambiente se agregan 0.026 ml (0.21 mmoles) de bromuro de 4-fluoro-bencilo y la mezcla se agita durante 18 horas. Después de la adición de 0.09 g (0.12 mmoles) de 3- (3-mercapto-fenil) -propanamido-metil-poliestireno en 1 ml de DMF la mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente. Se agrega 0.1 ml de HCl 2N a la mezcla de la reacción y se filtra el material crudo. El solvente fue removido bajo presión reducida y la mezcla cruda se purifica utilizando una columna de cromatografía Varian C18 de 500 mg produciendo 0.059 g (84% de rendimiento) del ácido 2- (2- {4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico. ESI/EM m/e = 473 [(M+l)+, C26 H32 F N20 ] RMN (300 MHz, CDC13) d = 2.04-2.06 (m, 4H) , 2.45-2.46 (m, 2H) , 2.90-2.91 (m, 3H) , 3.18-3.22 (d, 2H) , 4.20-5.00 ( amp., ÍH) , 5.23 (s, 2H) , 6.94-7.23 (m, 10H) , 7.42-7.47 (t, 1H) , 7.59-7.61 (d, 2H) , 7.89-7.92 (d, 2H) .
Ejemplo 2 Preparación del ácido 2-{2- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi}-benzoico El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se llevó a cabo utilizando 0.1 g (0.5 mmoles) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.22 g (0.5 mmoles) del éster metílico del ácido 2- (2-cloro-etoxi) -benzoico. 0.06 g (0.15 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.03 ml (0.21 mmoles) del yoduro de pentilo produciendo 0.052 g (83 % de rendimiento) del ácido 2- {2- [4- (1-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi } -benzoico . Punto de fusión = 113 °C ESI/EM m/e = 435 [(M+l)+, C27 H34 N2 03] RMN (CDC13) d = 0.86-0.90 (t, 3H) , 1.25-1.36 (m, 6H) , 1.74-1.84 (m, 2H) , 2.05-2.14 (m, 4H) , 2.55-2.70 (m, 2H) , 2.94-3.12 ( , 5H) , 3.24-3.28 (d, 2H) , 3.99-4.06 (t, 2H) , 4.44-4.50 (m, 2H) , 4.70-5.20 (s amp., ÍH) , 6.89-7.31 (m, 5H) , 7.38-7.43 (t, ÍH) , 7.55-7.58 (d, ÍH) , 7.84-7.86 (d, ÍH) .
Ejemplo 3 Preparación del ácido 4-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -butírico El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 fue efectuado utilizando 0.1 g (0.5 mmoles) del 3-piperidin-4-il- 1H-indol y 0.22 g (0.5 mmoles) del éster etílico del ácido '4-cloro-butírico. 0.07 g (0.22 moles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquildos entonces con 0.04 ml (0.31 mmoles) del éter bromoetil etílico produciendo 0.061 g (77% de rendimiento) del ácido 4- {4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -butírico . ESI/EM m/e = 359 [(M+l)+, C21 H30 N2 04] RMN (CDC13) d = 1.13-1.18 (t, 3H) , 1.90-2.00 (m, 2H) , 2.08- 2.20 (m, 4H) , 2.45-2.55 (m, 4H) , 2.84-2.86 (d, 2H) , 2.95-3.00 ( , ÍH) , 3.38-3.48 (m, 4H) , 3.70-3.74 (t, 2H) , 4.22-4.26 (t, 2H) , 5.00 (s amp., ÍH) , 6.97-7.24 (m, 3H) , 7.34-7.37 (d, ÍH) , 7.57-7.59 (d, ÍH) .
Ejemplo 4 Preparación del ácido 3- (3-{4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -propoxi) -benzoico Se efectuó el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.25 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 3- (2-cloropropoxi) enzoico. 0.08 g (0.20 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.036 ml (0.30 mmoles) de bromuro de 4-fluorobencilo produciendo 0.051 g (53% de rendimiento) del ácido 3-(3-{4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -propoxi) -benzoico. ESI/EM m/e = 487 [(M+l)\ C30 H31 F N2 03] RMN (CDC13) d = RMN (300 MHz, CDC13) d = 2.19-2.22 (m, 6H) , 2.60-2.75 (m, 2H) , 3.02-3.07 (m, 3H) , 3.40-3.60 (m, 2H) , 4.11-4.15 (t, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 6.93-7.25 (m, 8H) , 7.51-7.65 (m, 5H) .
Ejemplo 5 Preparación del ácido 4-{3-[4- (.1-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -propoxi} -benzoico El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 fue efectuado utilizando 0.2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.25 g (1.1 mmoles) de éster metílico del ácido 4- (2-cloropropoxi) -benzoico. 0.08 g (0.20 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.04 ml (0.30 mmoles) del yoduro de pentilo produciendo 0.023 g (26% de rendimiento) del ácido 4-{3- [4- (1-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -propoxi} -benzoico. ESI/EM m/e = 449 [(M+l)+, C28 H36 N2 03] RMN (CDCI3) d = 0.85-0.95 (m, 3H) , 1.26-1.39 (m, 4H) , 1.64-1.83 {m, 2H), 1.99-2.16 (m, 5H) , 2.16-2.48 (t, 2H) , 2.48-3.40 (m, 6H) , 4.03-4.08 (t, 2H) ,. 4.11-5.15 (t, 2H) , 6.82-7.32 (m, 6H) , 7.61-7.63 (d, ÍH) , 7.84-7.89 (d, 2H) .
Ejemplo 6 Preparación del ácido 2- [2- (4-{l- [2-metoxi-etoxi) -etil] -1H-indol-3-il}-piperidin-l-il) -etoxi] -benzoico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.17 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 2- (2-cloro-etoxi) -benzoico. 0.07 g (0.21 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.04 ml (0.31 mmoles) de l-bromo-2- (2-metoxi-etoxi) -etano produciendo 0.064 g (65% de rendimiento) del ácido 2- [2- (4-{1- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}-piperidin-l-il) -etoxi] -benzoico . ESI/EM m/e = 467 [(M+l)+, C27 H34 N2 05] RMN (300 Mhz, CDC13) d = 2.00-2.46 (m, 4H) , 2.50-2.89 (m, 2H) , 2.92-3.20 ( , 3H) , 3.24-3.35 (m, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 3.48-3.51 ( , 2H) , 3.54-3.57 ( , 2H) , 3.78-3.82 (t, 2H) , 4.24-4.29 (t, 2H) , 4.44-4.48 (t, 2H) , 4.60-5.20 (s amp., ÍH) , 6.98-7.59 (m, 8H) , 7.90-7.93 (dd, 1H) .
Ejemplo 7 Preparación del ácido 3- [2- (4-{l-[2-(2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}-piperidin-l-il) -etoxi] -benzoico El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 fue llevado a cabo utilizando 0.2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il- IH-indol y 0.17 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 3- (2-cloro-etoxi) -benzoico . 0.06 g (0.19 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.04 ml (0.31 mmoles) del l-bromo-2- (2-metoxi-etoxi) -etano produciendo 0.053 g (60% de rendimiento) del 3- [2- (4- {1- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}-piperidin-l-il) -etoxi] -benzoico . ESI/EM m/e = 435 [(M+l)+, C27 H34 N2 05.] ?MN (300 .MHz, CDC13) d = 2.21-2.39 (m, 4H) , 2.84-3.07 (m, 4H) , 3.32 (s, 3H) , 3.35-3.53 (m, 5H) , 3.75-3.79 (m, 4H) , 4.23-4.27 (t, 2H) , 4.50-4.53 (m, 2H) , 6.99-7.35 (m, 5H) , 7.59-7.68 ( , 4H) .
Ejemplo 8 Preparación del ácido 3- (2-{4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi) -benzoico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.17 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 3- (2-cloro-etoxi) -benzoico. 0.06 g (0.19 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.03 ml (0.28 mmoles) de bromuro de 4-fluorobencilo produciendo 0.047 g (52 % de rendimiento) del ácido 3-(2-{4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico. ESI/EM m/e = 473 [(M+l)\ C29 H29 F N2 03] RMN (300 .MHz, CDC13) d = 2.10-2.45 (m, 4H) , 2.83-2.89 (m, 2H) , 3.26-3.36 (m, 3H) , 3.53-3.57 (m, 2H) , 4.38-4.41 (t, 2H) , 5.26 (s, 2H) , 6.94-7.38 (m, 9H) , 7.61-7.69 ( , 4H) .
Ejemplo 9 Preparación del ácido 3-{2- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) piperidin-1-il] -etoxi}-benzoico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.17 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 3- (2-cloro-etoxi) -benzoico. 0.06 g (0.19 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.035 ml (0.28 mmoles) de yoduro de pentilo produciendo 0.037 g (45% de rendimiento) del ácido 3- {2- [4- (1-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi} -benzoico . ESI/EM m/e = 435 [(M+l)+, C27 H34 N2 03] RMN (300 MHz, CDC13) d = 0.86-0.90 (t, 3H) , 1.30-1.41 (m, 4H) , 1.60-1.85 (m, 2H) , 2.00-2.20 (m, 4H) , 2.60-2.80 (m, 2H) , 2.95-3.05 (m^ ÍH) , 3.19-3.22 (t, 2H) , 3.44-3.47 (d, 2H) , 4.05-4.09 (t, 2H) , 4.34-4.37 (m, 4H) , 6.94-7.67 (m, 9H) .
Ejemplo 10 Preparación del ácido 3- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il-etoxi) -benzoico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.17 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 3- (2-cloro-etoxi) -benzoico. 0.06 g (0.19 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.028 ml (0.28 mmoles) de éster bromometil etílico produciendo 0.032 g (38% de rendimiento) del ácido 3- (2- {4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il-etoxi) -benzoico. ESI/EM m/e = 437 [(M+l)+, C26 H32 N2 04] RMN (300 MHz, CDC13) d = 1.02-1.14 (t, 3H) , 2.10-2.30 (m, 4H) , 2.75-2.90 (m, 2H) , 2.95-3.15 (m, 1H) , 3.20-3.30 (m, 2H) , 3.40-3.45 (c, 2H) , 3.69-3.73 (m, 4), 4.21-4.24 (t, 2H) , 4.40- 4.55 (m, 2H) , 6.99-7.71 (m, 9H) .
Ejemplo 11 Preparación del ácido 4- [2- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}-piperidin-l-il) -etoxi] -benzoico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.18 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 4- (2-cloro-etoxi) -benzoico. 0.06 g (0.19 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces .con 0.04 ml (0.28 mmoles) del l-bromo-2- (2-metoxi-etoxi) -etano produciendo 0.024 g (28% de rendimiento) del ácido 4- [2-(4-{l-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-lH-indol-3-il}-piperidin-1-il) -etoxi] -benzoico . ESI/EM m/e = 467 [(M+l)\ C27 H34 N2 05] RMN (300 MHz, CDC13) d = 1.80-2.00 (m, 2H) , 2.05-2.20 (m, 2H) , 2.35-2.45 ( , 2H) , 2.80-2.99 (m, 3H) , 3.19-3.23 ( , 2H) , 3.43 (s, 3H) , 3.47-3.54 (m, 4H) , 3.77-3.82 (t, 2H) , 4.24-4.30 ( , 4H) , 6.94-7.65 (m, 9H) ; 8.00-8.02 (d, 2H) .
Ejemplo 12 Preparación del ácido 4-{2- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi} -benzoico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-índol y 0.18 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 4- (2-cloro-etoxi) -benzoico. 0.0~6 g (0.19 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.03 ml (0.28 mmoles) del yoduro de pentilo produciendo 0.028 g (34% de rendimiento) del ácido 4-{2- [4- (1-pentil-lH-indol-3-il)_-piperidin-l-il] -etoxi}-benzoico . ESI/EM m/e = 435 [(M+l)+, C27 H34 N2 03] RMN (300 MHz, DMSO) d = 0.81-0.91 (m, 3H) , 1.20-1.38 (m, 4H) , 1.65-1.74 .(m, 4H) , 1.91-1.94 ( , 2H) , 2.00-2.15 (m, ÍH) , 2.18-2.25 (m, 2H) , 2.74-2.77 (m, 2H) , 2.98-3.07 (m, 2H) , 4.03-4.17 (m, 4H) , 6.93-7.15 (m, 5H) , 7.38-7.43 (m, ÍH) , 7.54-7.56 (d, 1H) , 7.83-7.86 (m, 2H) .
Ejemplo 13 Preparación del ácido 2- [3- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}-piperidin-l-il) -propoxi] -benzoico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.25 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 2- (2-cloro-propoxi) -benzoico. 0.082 g (0.21 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.04 ml (0.31 mmoles) del l-bromo-2- (2-metoxi-etoxi) -etano produciendo 0.056 g (56% de rendimiento) del ácido 2-[3-(4-{l-[2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}-piperidin-1-il) -propoxi] -benzoico . ESI/EM m/e = 481 [(M+l)+, C28 ~H36 N2 05] BMN (300 MHz, CDC13) d = 2.20-2.28 (m, 6H) , 2.75-2.92 ( , 2H) , 3.00-3.10 (m, ÍH) , 3.19-3.24 (t, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.45-3.54 (m, 4H) , 3.62-3.67 (m, 2H) , 3.74-3.78 (t, 2H) , 4.19-4.25 (m, 4H) , 5.20-5.60 (s amp., ÍH) , 6.94-7.38. (m, 7H) , 7.54-7.57 (d, ÍH) , 7.97-8.00 (dd, ÍH) .
Ejemplo 14 Preparación del ácido 2- (3-{4- [1- (4- luoro-bencil) -lH-indol- 3-il] -piperidin-1-il} -propoxi) -benzoico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y _0.25 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 2- (2-cloro-propoxi) -benzoico. 0.082 g (0.21 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.04 ml (0.31 mmoles) del bromuro de 4-fluorobencilo produciendo 0.062 g (61% de rendimiento) del ácido 2- (3- {4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il } -propoxi) -benzoico . ESI/EM m/e = 487 [(M+l)\ C30 H31 F N2 03] RMN (300 MHz, CDC13) d = 2.20-2.40 (m, 6H) , 2.95-3.10 (m, 2H) , 3.15-3.22 (m, ÍH) , 3.34-3.42 (m, 3H) , 3.76-3.80 (d, 2H) , 4.19-4.23 ( , 4H) , 5.27 (s, 2H) , 6.93-7.36 (m, 10H) , 7.59-7.61 (d, ,1H), 7.85-7.88 (dd, 1H) .
Ejemplo 15 Preparación del ácido 2-{3- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -propoxi} -benzoico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH- indol y 0.25 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 2- (2-cloro-propoxi) -benzoico. 0.087 g (0.22 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.04 ml (0.33 mmoles) del yoduro de pentilo produciendo 0.057 g (57% de rendimiento) del ácido 2- {3- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -propoxi} -benzoico.
ESI/EM m/e = 449 [(M+l)\ C28 H36 N2 03] RMN (300 MHz, CDC13) d = 0.84-0.89 (t, 3H) , 1.27-1.34 (m, 4H) , 1.71-2.10 (m, 8H) , 2.80-3.32 (m, 7H) , 3.80-4.10 (m, 4H) , 6.70-7.95 (m, 9H) .
Ejemplo 16 Preparación del ácido 2- (3-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -propoxi) -benzoico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.25 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 2- (2-cloro-propoxi) -benzoico. 0.087 g (0.22 mmoles) del material crudo, obtenido como" en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.03 ml (0.33 mmoles) del éster 2-bromoetil etílico produciendo 0.078 g (78% de rendimiento) del ácido 2-(3-{4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]-piperidin-l-il}-propoxi) -benzoico. ESI/EM m/e = 451 [(M+l)\ C27 H34 N2 04] RMN (300 MHz, CDC13) d = 1.11-1.16 (t, 3H) , 2.23-2.34 (m, 8H) , 2.90-2.98 (t, 2H) , 3.00-3.18 (m, 1H) , 3.29-3.33 (t, 2H) , 3.69-3.79 (m, 4H) , 4.19-4.27 (m, 4H) , 6.94-6.97 (d, ÍH) , 7.07-7.37 (m, 5H) , 7.55-7.57 (d, ÍH) , 7.93-7.96 (dd, ÍH) .
Ejemplo 17 Preparación del ácido 3- [3- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}-piperidin-l-il) -propoxi] -benzoico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.25 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 3- .(2-cloro-propoxi) -benzoico. 0.080 g (0.20 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.04 ml (0.30 mmoles) del l-bromo-2- (2-metoxi etoxi) etano produciendo 0.065 g (68% de rendimiento) del ácido 3- [3- (4-{l-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-lH-indol-3-il}-piperidin-1-il) -propoxi] -benzoico. ESI/EM m/e = 481 [(M+l)\ C28 H36 N2 05] RMN (300 MHz, CDC13) d = 2."10-2.60 (m, 6H) , 2.50-2.65 (m, 2H) , 2.92-3.10 (m, 3H) , 3.33 (s, 3H) , 3.38-3.53 (m, 6H) , 3.77-3.80 (t, 2H) , 4.11-4.15 (t, 2H) , 4.25-4.29 (t, 2H) , 6.99-7.56 (m, 7H) , 7.61-7.63 (d, ÍH) .
Ejemplo 18 Preparación del ácido 3-{3- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -propoxi } -benzoico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.25 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 3- (2-cloro-propoxi) -benzoico. 0.08 g (0.20 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.04 ml (0.30 mmoles) del yoduro de pentilo produciendo 0.042 g (48% de rendimiento) del ácido ácido 3-{3-[4-(l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -propoxi} -benzoico. ESI/EM m/e = 449 [(M+l)\ C28 H36 N2 03] RMN (300 MHz, CDC13) d = 0.85-0.94 (m, 3H) , 1.26-1.39 (m, 4H) , 1.69-1.85 (m, 2H) , 2.10-2.25 (m, 6H) , 2.58-2.66 ( , 2H) , 2.98-3.03 (m, 3H) , 3.49-3.53 (m, 2H) , 4.03-4.08 (t, 2H) , 4.10-4.14 (t, 2H), 6.93-7.56 (m, 8H) , 7.60-7.63 (d, ÍH) .
Ejemplo 19 Preparación del ácido 3- (3-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -propoxi) -benzoico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.25 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 3- (2-cloro-propoxi) -benzoico. 0.08 g (0.20 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con' 0.03 ml (0.30 mmoles) del éter bromoetil etílico produciendo 0.055 g (61% de rendimiento) del ácido 3-(3-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -propoxi) -benzoico. ESI/EM m/e = 451 [(M+l)+, C27 H34 N2 04] RMN (300 MHz, CDCl3) d = 1.10-1.15 (t, 3H) , 2.17-2.22 (m, 6H) , 2.60-2.75 (m, 2H) , 3.03-3.08 (m, 3H) , 3.41-3.46 (t, 2H) , 3.53-3.57 ( , 2H) , 3.71-3.74 (t, 2H) , 4.12-4.16 (t, 2H) , 4.22-4.26 (t, 2H) , 6.96-7.55 (m, 8H) , 7.61-7.63 (d, ÍH) .
Ejemplo 20 Preparación del ácido 4- [3- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il) -piperidin-1-il) -propoxi] -benzoico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.25 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 4- (2-cloro-propoxi) -benzoico. 0.08 g (0.20 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.04 ml (0.30 mmoles) del l-bromo-2- (2-metoxi-etoxi) -etano produciendo 0.033 g (36% de rendimiento) del ácido 4-[3- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il) -piperidin-1-il) -propoxi] -benzoico. ESI/EM m/e = 481 [(M+l)+, C28 H36 N2 05] RMN (300 MHz, CDCl3) d = 2.14-2.19 (m, 6H) , 2.40-2.55 ( , 2H) , 2.95-2.99 (m, 3H) , 3.29-3.57 (m, 6H) , 3.73-3.77 (t, 2H) , 4.15-4.18 (t, 2H) , 4.21-4.25 (t, 2H) , 6.71-6.74 ( , 2H) , 6.94 (s, 1H), 7.02-7.07 (t, ÍH) , 7.14-7.20 (t, ÍH) , 7.26-7.64 ( , 4H) .
Ejemplo 21 Preparación del ácido 4- (3-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-ind?l-3-il] -piperidin-1-il} -propoxi) -benzoico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.25 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 4- (2-cloro-propoxi) -benzoico. 0.08 g (0.20 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.03 ml (0.30 mmoles) de éter bromoetil etílico produciendo 0.029 g (33% de rendimiento) del ácido 4- (3- {4-[1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il}-propoxi) -benzoico.. ESI/EM m/e = 451 [(M+l)+, C27 "H34 N2 04] lyttJ (300 MHz, CDCI3) d = 1.07-1.12 (t, 3H) , 2.11-2.17 (m, 6H), 2.43-2.96 ( , 5H) , 3.35-3.42 (c, 2H) , 3.50-3.54 (m, 2H) , 3.66-3.70 (t, 2H) , 4.16-4.22 (m, 4H) , 6.71-6.74 (d, 2H) , 6.92 (s, ÍH) , 7..02-7.07 (t, ÍH) , 7.14-7.20 (t, ÍH) , 7.27-7.33 (m, 1H) , 7.59-7.62 (m, 3H) .
Ejemplo 22 Preparación del ácido 3- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -1H-indol-3-il}-piperidin-l-il) -propiónico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.15 g (1.1 mmoles) del éster etílico del ácido 3-cloro-propiónico. 0.08 g (0.25 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.05 ml (0.38 mmoles) de l-bromo-2- (2-metoxi-etoxi) -etano produciendo 0.078 g (84% de rendimiento) del ácido 3-(4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}-piperidin-l-il) -propiónico. ESI/EM m/e = 375 [(M+l)+, C21 H30 N2 04] RMN (300 MHz, CDC13) d = 2.01-2.10 ( , 2H) , 2.24-2.28 (m, 2H) , 2.30-2.45 (m, 4H) , 2.57-2.61 (t, 2H) , 2.70-2.80 ( , 2H) , 3.04-3.08 (t, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 3.50-3.81 (m, 4H) , 3.79-3.81 (t, 2H) , 4.28-4.32 (t, 2H) , 7.00 (s, ÍH) , 7.09-7.14 (t, ÍH) , 7.20-7.25 (t, ÍH) , 7.36-7.39 (d, ÍH) , 7.56-7.59 (d, ÍH) .
Ejemplo 23 Preparación del ácido 3- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -propiónico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH- indol y 0.15 g (1.1 mmoles) del éster etílico del ácido 3-cloro-propiónico. 0.04 g (0.14 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.03 ml (0.21 mmoles) de yoduro de pentilo produciendo 0.022 g (47% de rendimiento) del ácido 3- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -propiónico . ESI/EM m/e = 343 [(M+l)+, C21 H30 N2 02] RMN (300 MHz, CDC13) d = 0.87-0.94 (m, 3H) , 1.21-1.40 (m, 6H) , 1.75-1.84 (m, 3H) , 1.99-2.04 (m, 2H) , 2.19-2.24 ( , 2H) , 2.64-2.68 (m, 2H) , 2.99-3.02 (d, 2H) , 3.43-3.53 (m, 4H) , 4.03-4.08 (t, 2H) , 6.89 (s, ÍH) , 7.07-7.34 (m, 3H) , 7.57-7.59 (d, ÍH) .
Ejemplo 24 Preparación del ácido 4- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -1H-indol-3-il}-piperidin-l-il) -butírico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.17 g (1.1 mmoles) "del éster etílico del ácido 4-cloro-butírico. 0.07 g (0.22 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.04 ml (0.33 mmoles) de l-bromo-2- (2-metoxi-etoxi) -etano produciendo 0.068 g (79% de rendimiento) del ácido 4-(4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}-piperidin-l-il) -butírico. ESI/EM m/e = 389 [(M+l)+, C22 H32 N2 04] RMN (300 MHz, CDC13) d = 1.90-1.99 (m, 2H) , 2.10-2.23 (m, 4H) , 2.60-2.79 (m, 6H) , 2.89-3.04 ( , 3H) , 3.36 (s, 3H) , 3.48-3.57 (m, 4H) , 3.78-3.82 (t, 2H) , 4.26-4.30 (t, 2H) , 7.02 (s, ÍH) , 7.08-7.10 (t, ÍH), 7.19-7.24 (t, ÍH) , 7.35-7.38 (d, ÍH), 7.55-7.58 (d, ÍH) .
Ejemplo 25 Preparación del ácido 4-{4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -butírico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.17 g (1.1 mmoles) del éster etílico del ácido 4-cloro-butírico. 0.07 g (0.22 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.04 ml (0.33 mmoles) de bromuro de 4-fluoro-bencilo produciendo 0.074 g (85% de rendimiento) del ácido 4-{4-[l- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -butírico. ESI/EM m/e = 395 [(M+l)\ C24 H27 F N2 02] RMN (300 MHz, CDCl3) d = 1.80-1.95 (m, 2H) , 2.00-2.14 (m, 4H) , 2.48-2.60 (m, 4H) , 2.74-2.78 (t, 2H) , 2.94-3.00 (m, 2H) , 3.29-3.33 (m, 2H) , 5.21 (s, 2H) , 6.90-7.27 (m, 9H) , 7.59-7.62 (m, 2H) .
Ejemplo 26 Preparación del 4- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -butírico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.17 g (1.1 mmoles) del éster etílico del ácido 4-cloro-butírico. 0.06 g (0.20 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.04 ml (0.33 mmoles) de yoduro de pentilo produciendo 0.054 g (76% de rendimiento) del 4- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -butírico . ESI/EM m/e = 357 [(M+l)\ C22 H32 N2 02] RMN (300 MHz, CDCl3) d = 0.87-0.92 (t, 3H) , 1.27-1.36 (m, 4H) , 1.77-1.92 (m, 4H) , 2.04-2.17 ( , 4H) , 2.55-2.66 (m, 4H) , 2.81-2.84 (t, 2H) , 2.95-3.05 (m, ÍH) , 3.35-3.39 ( , 2H) , 4.03-4.08 (t, 2H) , 6.91 (s, ÍH) , 7.07-7.09 (t, 1H) , 7.19-7.34 (m, 2H) , 7.57-7.60 (d, ÍH) .
Ejemplo 27 Preparación del ácido 3-{4- [2- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}-piperidin-l-il) -etil] -fenil} -propiónico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.31 g (1.1 mmoles) del éster etílico del ácido 3- [4- (2-bromo-etil) -fenil) -fenil] -propiónico. 0.08 g (0.20 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.04 ml (0.33 mmoles) de l-bromo-2- (2-metoxi-etoxi) -etano produciendo 0.066 g (72% de rendimiento) del ácido 3- {4- [2- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il }-piperidin-l-il) -etil] -fenil }-propiónico . ESI/EM m/e = 479 [(M+l)+, C29 H38 N2 04] RMN (300 MHz, CDC13) d = 2.00-2.22 (m, 4H) , 2.61-2.74 (m, 6H) , 2.88-3.10 (m, 5H) , 3.62 (s, 3H) , 3.48-3.56 (m, 6H) , 3.79-3.83 (t, 2H) , 4.27-4.31 (t, 2H) , 6.93-7.40 (m, 8H) , 7.58-7.61 (d, ÍH) .
Ejemplo 28 Preparación del ácido 3-{4- [1- (4-fluoro-bensil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -propiónico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.15 g (1.1 mmoles) del éster etílico del ácido 3- cloropropiónico. 0.08 g (0.25 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.04 ml (0.38 mmoles) de bromuro de 4-fluorobencilo produciendo 0.067 g (71% de rendimiento) del ácido 3-{4-[l- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -propiónico . ESI/EM m/e = 381 [(M+l)\ C23 H25 F N2 02] RMN (300 14Hz, CDC13) d = 2.06-2.14 (m, 2H) , 2.30-2.34 (m, 2H) , 2.55-2.60 (t, 2H) , 2.90-2.98 (t, 2H) , 3.10-3.22 ( , 3H) , 3.59-3.63 (m, 2H) , 5.26 (s, 2H) , 6.96-7.29 (m, 8H) , 7.59-7.62 (dd, ÍH) .
Ejemplo 29 Preparación del ácido 3-[4-(2-{4-[l-(2-etoxi-etil) -lH-indol- 3-il] -piperidin-1-il} -etil) -fenil] -propiónico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.31 g (1.1 mmoles) del éster etílico del ácido 3- [4- (2-bromo-etil) -fenil] -propiónico. 0.08 g (0.20 mmoles) del material crudo, obtenido como" en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.03 ml (0.33 mmoles) del éter bromoetil etílico produciendo 0.054 g (64% de rendimiento) del ácido 3-[4-(2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il}-etil) -fenil] -propiónico . ESI/EM m/e = 449 [(M+l)+, C28 H36 N2 03] RMN (300 MHz, CDC13) d = 1.13-1.18 (t, 3H) , 2.00-2.15 (m, 4H) , 2.51-2.98 (m, 11H) , 3.40-3.54 (m, 4H) , 3.70-3.74 (t, 2H) , 4.22-4.26 (t, 2H) , 6.87-7.26 (m, 7H) , 7.33-7.36 (d, ÍH) , 7.57-7.60 (dd, ÍH) .
Ejemplo 30 Preparación del ácido 3-{4- [2- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}-piperidin-l-il) -etil] -fenil}-acrílico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.2 g (1.1 mmoles) del éster etílico del ácido 3-[4- (2-bromo-etil) -fenil] -acrílico. 0.04 g (0.10 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.02 ml (0.15 mmoles) de l-bromo-2- (2-metoxi-etoxi) -etano produciendo 0.020 g (41% de rendimiento) del ácido 3-{4-[2-(4-{l-[2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}-piperidin-1-il) -etil] -fenil} -acrílico. ESI/EM m/e = 477 [(M+l)+, C29 H36 N2 04] RMN (300 MHz, CDC13) d = 2."10-2.22 (m, 4H) , 2.60-2.65 (m, 2H) , 2.98-3.09 ( , 5H) , 3.36 (s, 3H) , 3.47-3.62 (m, 6H) , 3.76-3.80 (t, 2H) , 4.24-4.28 (t, 2H) , 6.31-6.37 (d, ÍH) , 6.99-7.62 (m, 10H) .
Ejemplo 31 Preparación del ácido 3- (4-{2- [4- (1-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etil} -fenil) -acrílico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.2 g (1.1 mmoles) del éster etílico del ácido 3- [4- (2-bromo-etil) -fenil] -acrílico. 0.03 g (0.08 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.02 ml (0.15 mmoles) de yoduro de pentilo produciendo 0.013 g (36% de rendimiento) del ácido ácido 3- (4-{2- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etil}-fenil) -acrílico . ESI/EM m/e = 445 [(M+l)+, C29 H38 N2 02] RMN (300 MHz, CDC13) d = 0.85-0.94 (m, 3H) , 1.22-2.20 ( , 12H) , 2.38-2.45 (m, 2H) , 2.96-3.04 (m, 3H) , 3.45-3.49 (m, 2H) , 4.01-4.06 (t, 2H) , 6.22-6.27 (d, ÍH) , 6.89-7.62 (m, 10H) .
Ejemplo 32 Preparación del ácido 3- [4- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il}-etil) -fenil] -acrilico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.2 g (1.1 mmoles) del éster etílico del ácido 3- [4- (2-bromo-etil) -fenil] -acrílico. 0.03 g (0.08 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.02 ml (0.15 mmoles) del éter bromoetil etílico produciendo 0.018 g (51% de rendimiento) del ácido 3- [4- (2- {4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il}-etil) -fenil] -acrílico . ESI/EM m/e = 447 [(M+l)*, C28 H34 N2 03] RMN (300 MHz, CDC13) d = 1.11-1.53 (t, 3H) , 2.00-2.20 (m, 4H) , 2.40-2.60 (m, 2H) , 2.80-3.20 (m, 5H) , 3.38-3.54 (m, 4H) , 3.68-3.72 (t, 2H) , 4.20-4.24 (t, 2H) , 6.26-6.31 (d, ÍH) , 6.96-7.44 (m, 9H) , 7.50-7.62 (d, ÍH) .
Ejemplo 33 Preparación del ácido 2-{4- [l-hidroxi-4- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}-piperidin-l-il) -butil] -fenil} -2-metil-propiónico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.31 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 2- [4- (4-cloro-l-hidroxi-butil) -fenil] -2-metil-propiónico. 0.04 g (0.1 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.02 ml (0.15 mmoles) de 1-bromo-2- (2-metoxi-etoxi) -etano produciendo 0.027 g (49% rendimiento) de ácido 2- {4- [l-hidroxi-4- (4-{ 1- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}-piperidin-l-il) -butil] -fenil}-2-metil-propiónico . ESI/EM m/e = 537 [(M+l)+, C32 H44 N2 05] RMN (300 MHz, CDC13) d = 1.58 (s, 6H) , 1.70-1.95 (m, 2H) , 2.20-2.61 (m, 8H) , 2.70-2.85 (m, 2H) , 2.90-3.07 (m, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 3.40-3.56 (m, 4H) , 3.78-3.82 (t, 2H) , 4.27-4.30 (t, 2H) , 4.55-4.62 (m, ÍH) , 7.01-7.41 (m, 8H) , 7.61-7.63 (d, ÍH) .
Ejemplo 34 Preparación del ácido 2- (4-{l-hidroxi-4- [4- (1-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -butil}-fenil) -2-metil-propiónico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.31 g (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 2- [4- (4-cloro-l-hidroxi-butil) -fenil] -2-metil-propiónico . 0.05 g (0.1 inmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.02 ml (0.15 mmoles) de yoduro de pentilo produciendo 0.022 g (41% de rendimiento) del ácido 2- (4-{ l-hidroxi-4- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -butil } -fenil) -2-metil-propiónico . ESI/EM m/e = 505 [(M+l)+, C32 H44 N2 03] RMN (300 MHz, CDC13) d = 0.86-0.92 (t, 3H) , 1.27-1.36 (m, 4H) , 1.57 (s, 6H) , 2.05-2.60 ( , 9H) , 2.89-3.10 (m, 7H) , 3.55-3.80 (m, 2H) , 4.00-4.06 (t, 2H) , 2.75-2.85 (m, 1H) , 6.97-7.32 (m, 8H) , 7.59-7.61 (d, ÍH) .
Ejemplo 35 Preparación del ácido 2- [4- (4-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il}-l-hidroxi-butil) -fenil] -2-metil-propióniso Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.31 g (1.1 inmoles) del éster metílico del ácido 2- [4- (4-cloro-l-hidroxi-butil) -fenil] -2-metil-propiónico. 0.05 g (0.1 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.02 ml (0.15 inmoles) del éter bromoetil etílico produciendo 0.046 g (91% de rendimiento) del ácido 2- [4- (4- { 4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol- 3-il] -piperidin-l-il}-l-hidroxi-butil) -fenil] -2-metil-propiónico. ESI/EM m/e = 507 [(M+l)+, C31 H42 N2 04] RMN (300 MHz, CDC13) d = 1.12-1.17 (t, 3H) , 1.57 (s, 6H) , 1.77-2.42 ( , 8H) , 2.82-3.09 (m, 5H) , 3.41-3.61 (m, 6H) , 3.65-3.72 (t, 2H) , 4.21-4.25 (t, 2H) , 4.67-4.71 (m, ÍH) , 7.00-7.37 (m, 8H) , 7.59-7.62 (d, ÍH) .
Ejemplo 36 Preparación de ácido [2- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -1H-indol-3-il}-piperidin-l-il) -etoxi] -acético Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.18 g (1.1 mmoles) del éster etílico del ácido (2-cloro-etoxi) -acético. 0.06 g (0.18 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con .0.03 ml (0.27 mmoles) de l-bromo-2- (2-metoxi-etoxi) -etano produciendo 0.056 g (77% de rendimiento) del ácido ácido [2- (4- {1- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il} -piperidin-1-il) -etoxi] -acético. ESI/EM m/e = 405 [(M+l)+, C22 H32 N2 05] .RMN (300 MHz, CDC13) d = 2.05-2.40 (m, 4H) , 2.89-3.05 (m, 5H) , 3.36 (s, 3H) , 3.47-3.57 (m, 4H) , 3.67-3.81 (m, 4H) , 3.87-3.91 (t, 2H) , 4.10 (s, 2H) , 4.24-4.28 (t, 2H) , 7.02-7.27 (m, 3H) , 7.35-7.37 (d, ÍH) , 7.56-7.58 (d, 1H) .
Ejemplo 37 Preparación del ácido (2-{4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il]-piperidin-l-il} -etoxi) -acético Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.18 g (1.1 mmoles) del éster etílico del ácido (2- cloro-etoxi) -acético. 0.06 g (0.18 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.03 ml (0.27 inmoles) de bromuro de 4-fluorobencilo produciendo 0.059 g (80% de rendimiento) del ácido (2-{4-[l- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il}-etoxi) -acético. ESI/EM m/e = 411 [(M+l)+, C24 H27 F N2 03] RMN (300 MHz, CDC13) d = 2.25-2.40 (m, 4H) , 2.96-3.10 (m, 5H) , 3.58-3.63 ( , 2H) , 3.87-3.91 (t, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 6.97-7.28 (m, 8H) , 7.57-7.60 (d, 1H) .
Ejemplo 38 Preparación del ácido {2- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi} -acético Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.18 g (1.1 mmoles) del éster etílico del ácido (2-cloro-etoxi) -acético. 0.06 g (0.18 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.03 ml (0.27 mmoles) de yoduro de pentilo produciendo 0.047 g (74% de rendimiento) del ácido {2- [4- (1-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi } -acético . ESI/EM m/e_= 373 [(M+l)\ C22 H32 N2 03] RMN (300 Ifflz, CDC13) d = 0.87-0.91 (t, 3H) , 1.28-1.36 (m, 4H) , 1.79-1.84 (m, 2H) , 2.21-2.32 (m, 4H) , 2.89-2.96 (m, 2H) , 3.04-3.07 (m, 3H) , 3.55-3.59 (d, 2H) , 3.88-3.92 (t, 2H) , 4.02-4.07 (t, 2H) , 4.11 (s, 2H) , 4.40-4.80 (s amp., ÍH) , 6.97-7.34 (m, 4H) , 7.56-7.58 (d, ÍH) .
Ejemplo 39 Preparación del ácido (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il}-etoxi-acético Se llevó a cabo el procedimiento descrito en ' el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.18 g (1.1 mmoles) del éster etílico del ácido (2-cloro-etoxi) -acético. 0.06 g (0.18 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.03 ml (0.27 mmoles) de éter bromoetil etílico produciendo 0.049 g (76% de rendimiento) del ácido (2-{4-[l-(2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il}-etoxi-acético. ESI/EM m/e = 375 [(M+l)\ C21 H30 N2 04] RMN (300 MHz, CDC13) d = 1.13-1.18 (t, 3H) , 2.20-2.40 (4H) , 2.80-3.08 (m, 5H) , 3.43-3.57 (m, 4H) , 3.72-3.76 (t, 2H) , 3.87-3.91 (t, 2H) , 4.08 (s, 2H) , 4.23-4.27 (t, 2H) , 7.06-7.28 (m, 3H), 7.36-7.39 (d, ÍH) , 7.55-7.58 (d, ÍH) .
Ejemplo 40 Preparación del ácido 5- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -1H-indol-3-il} -piperidin-1-il-metil) -furan-2-carboxilico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.19 g (1.1 mmoles) del éster etílico del ácido 5-bromo-metil-furan-2-carboxílico. 0.08 g (0.22 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.04 ml (0.33 mmoles) de l-bromo-2- (2-metoxi-etoxi) -etano produciendo 0.034 g (36% de rendimiento) del ácido 5- (4-{l-[2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}-piperidin-1-il-metil) -furan-2-carboxílico . Punto de fusión = 159 °C ESI/EM m/e = 427 [(M+l)+, C24 H30 N2 05] ÍWN (300 14Hz, CDC13) d = 2.05-2.90 (m, 9H) , 3.32 (s, 3H) , 3.39-3.48 (m, 4H) , 3.67-3.75 (m, 2H) , 4.00-4.25 (m, 4H) , 6.35-6.40 (m, ÍH) , 6.92-7.33 (m, 5H) , 7.53-7.56 (d, ÍH) .
Ejemplo 41 Preparación del ácido 5- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il-metil] -furan-2-carboxílico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.19 g (1.1 mmoles) del éster etílico del ácido 5-bromo-metil-furan-2-carboxílico. 0.08 g (0.22 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.04 ml (0.33 mmoles) de yoduro de pentilo produciendo 0.064 g (70% de rendimiento) del ácido 5-[4-(l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il-metil] -furan-2-carboxílico. Punto de fusión = 163-165 °C ESI/EM m/e = 395 [(M+l)\ C24 H30 N2 03] RMN (300 MHz, CDC13) d = 0.79-0.84 (t, 3H) , 1.20-2.29 ( , 12H) , 2.50-2.70 ( , ÍH) , 2.89-2.96 ( , 2H) , 3.36-3.49 ( , 2H) , 3.80-4.00 ( , 2H) , 5.80-6.00 ( , ÍH) , 6.70-7.23 (m, 5H) , 7.50-7.53 (d, ÍH) .
Ejemplo 42 Preparación del ácido 5-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il-metil}-furan-2-carboxílico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.19 g (1.1 mmoles) "del éster etílico del ácido 5-bromo-metil-furan-2-carboxílico. 0.08 g (0.22 mmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.04 ml (0.33 mmoles) de éter bromoetil etílico produciendo 0.069 g (75% de rendimiento) del ácido 5-{4-[l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il-metil}-furan-2-carboxílico. ESI/EM m/e = 397 [(M+l)+, C23 H28 N2 04] RMN (300 MHz, CDC13) d = 1.05-2.00 (t, 3H) , 1.80-3.10 (m, 9H) , 3.32-3.34 (d, 2H) , 3.50-3.80 (m, 4H) , 4.00-4.20 ( , 2H) , 6.00-6.20 (m, ÍH) , 6.81-7.20 (m, 5H) , 7.50-7.53 (d, ÍH) .
Ejemplo 43 Preparación del ácido 5-{4- [1- (4-fluorobencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-ilmetil} -furan-2-sarboxílico Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0.2 g (1 mmol) del 3-piperidin-4-il-lH-indol y 0.19 g (1.1 inmoles) del éster etílico del ácido 5-bromometil-furan-2-carboxílico. 0.08 g ( 0.22 inmoles) del material crudo, obtenido como en el paso D, fueron alquilados entonces con 0.04 ml (0.33 mmoles) de bromuro de 4-fluorobencilo produciendo 0.031 g (32% de rendimiento) del ácido 5-{4-[l-(4-fluorobencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-ilmetil}-furan-2-carboxílico. ESI/EM m/e = 433 [(M+l)+, C26 H25 F N2 03] RMN (300 MHz, DMSO) d = 1.65-1.72 (m, 2H) , 1.92-1.96 ( , 2H) , 2.16-2.23 (t, 2H) , 2.60-2.80 (m, ÍH) , 2.92-2.96 (m, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 5.33 (s, 2H) , 6.49-6.50 (d, ÍH) , 6.95-7.27 (m, 8H) , 7.38-7.41 (d, ÍH) , 7.55-7.58 (d, ÍH) .
Ejemplos 44-133 Los siguientes compuestos fueron sintetizados aplicando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 utilizando los reactivos correspondientes. Los datos de ESI/EM y los rendimientos se resumen en la tabla 2. 10 Tabla 2 Ejemplo 134 Preparación del ácido 2- (2-{4- [1- (2-aliloxi-etil) -lH-indol-3-il]-piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico A. Preparación del éster metílico del ácido 2- [2- (4-{l- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -lH-indol-3-il}-piperidin-l-il) -etoxi] -benzoico A una suspensión de 0.29 g (7 mmoles) de una dispersión de NaH al 60% en 10 ml de DMF anhidro bajo atmósfera inerte, se agrega una solución de 1.5 g (4 mmoles) del éster metílico del ácido 2-{2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi} -benzoico, preparada en el Ejemplo 1 (parte D) , en 5 ml de DMF. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se agrega una solución de 1.09 g (5.2 mmoles) de 2- (2-bromoetoxi) tetrahidro-2H-pirano en 2 ml de DMF. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida y la mezcla cruda se extrae entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se seca y después de filtración el solvente se remueve bajo presión reducida. La mezcla cruda se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice produciendo 1.3 g (65% de rendimiento) del producto deseado. EM = 507 [(M+l)+, C30H38N205] B. Preparación del ácido 2- (2-{4- [1- (2-hidroxi-etil) -1H-indol-3-il] -piperidin-1-il}-etoxi) -benzoico A una solución de 0.7 g (1.4 mmoles) de éster metílico del ácido 2- [2- (4-{l- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -lH-indol-3-il}-piperidin-l-il) -etoxi] -benzoico en 10 ml de alcohol metílico, se agregan 10 ml de una solución de alcohol metílico saturada con cloruro de hidrógeno. La mezcla cruda se calienta a 70 °C durante 1 hora y el solvente se remueve bajo presión reducida. Después de la adición de 20 ml de agua, la mezcla cruda se neutraliza con NaOH 2N y la fase acuosa se extrae con cloroformo. Después de la remoción del solvente a presión reducida se obtienen 0.5 g del producto deseado. EM = 423 [(M+l)+, C25H30N204] C. Preparación del ácido 2- (2-{4- [1- (2-aliloxi-etil) -1H-indol-3-il] -piperidin-1-il}-etoxi-benzoico A una suspensión dé 0.012 g (0.04 mmoles) de una dispersión de NaH al 60% en 0.5 ml de DMF, se agrega una solución de 0.042 g (0.01 mmoles) de ácido 2- (2-{4- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi) -benzoico en 0.5 ml de DMF. Después de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos fue agregada como una solución de 0.014 g (0.12 mmoles) de bromuro de alilo en 0.3 ml de DMF. La mezcla cruda se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se evapora a presión reducida y la mezcla cruda se disuelve en 1 ml de etanol. Se agregan 0.2 ml de una solución de NaOH 2N acuosa y la mezcla se calienta a 60 °C durante 3 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida y después de la adición de 1 ml de agua, la mezcla se neutraliza con HCl 2N y se extrae con cloroformo. El material crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice produciendo 0.015 g (33% de rendimiento) del producto deseado. EM = 449 [(M+l)+, C27 H32 N2 04] RMN (CDC13) d = 2.01-2.05 (m, 4H) , 2.35-2.62 (m, 2H) , 2.83-2.89 (m, 3H) , 3.13-3.19 (d, 2H) , 3.72-3.77 (t, 2H) , 3.91-3.95 (t, 2H), 4.23-4.29 (t, 2H) , 4.41-4.46 (t, 2H) , 5.12-5.25 (m, 2H) , 5.74-5.90 (m, ÍH) , 6.97-7.45 (m, 7H) , 7.55-7.58 (d, ÍH) , 7.88-7.93 (dd, ÍH) .
Ejemplo 135 y 136 Los compuestos descritos en los Ejemplos 135 y 136 fueron preparados siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 134. Los datos de ESI/EM y los rendimientos se resumen en la tabla 3.
Tabla 3 Ejemplo 137 Preparación del ácido 4- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3- il]piperidin-l-il} -etoxi) -benzoico A. Preparación del éster terc-butílico del ácido 4-(2-cloro- etoxi) -benzoico Una solución de 2 g (13.2 mmoles) del éster metílico del ácido 4-hidroxi-benzóico en 30 ml del DMF anhidro se agregan a una suspensión de 0.68 g (17 mmoles) del NaH al 60% en 30 ml de DMF anhidro a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se agregan 2.2 ml (17 mmoles) de bromuro de bencilo fueron agregados y agitados durante dos horas adicionales. La mezcla de la reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de, etilo, la capa orgánica se seca sobre MgS04 y después se filtra y se remueve el solvente bajo presión reducida, la mezcla cruda se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice produciendo 3.18 g (99% de rendimiento) del éster metílico del ácido 4-benciloxi-benzóico . 16 ml de una solución acuosa de LiOH 2N se agregan a una solución de 3.0 g (12.5 mmoles) del éster metílico del ácido 4-benciloxi-benzóico en 50 ml de THF y la mezcla se somete a reflujo toda la noche. La mezcla de la reacción se acidifica con HCl 6N y se extrae con acetato de etilo produciendo después de la filtración y remoción del solvente bajo atmósfera reducida, 2.8 g (93% de rendimiento) del ácido 4-benciloxi-benzóico . A una solución en reflujo de 0.96 g (4.2 mmoles) del ácido 4-benciloxi-benzóico en benceno se agregan lentamente 3.45 g (17 míneles) del di-terc-butoximetil-dimetil-amino durante 20 minutos y la mezcla se somete a reflujo durante 40 minutos. Después de enfriamiento a temperatura 'ambiente la mezcla de la reacción se vierte en una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y después de filtración y remoción del solvente bajo presión reducida, el material crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice produciendo 1.2 g de éster terc-butílico del ácido 4-benciloxi-benzóico . 0.36 g del paladio al 10% sobre carbón activado fueron agregados a una solución de 1.2 g (4.3 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 4-benciloxi-benzóico en 45 ml de etanol y esta mezcla se hidrogena a 1.4074 kg/cm2 (20 psi) durante 3 horas. Después de la filtración sobre celita y removiendo el solvente bajo presión reducida se obtuvieron 0.79 g (95 % de rendimiento) del éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-benzóico. Una mezcla que contiene 0.79 g (4.1 mmoles) del éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-benzóico, 1.13 g (8.14 rnoles) de K2C03 y 1.6 ml (16.3 mmoles) de l-bromo-2-cloro-etano en 10 ml de isobutilmetilcetona se somete a reflujo durante 5 horas. Después de filtración, el solvente se remueve bajo presión reducida dando 0.98 g (94% de rendimiento) del éster terc-butílico del ácido 4- (2-cloro-etoxi) -benzoico.
B. Preparación del ácido 4- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi) -benzoico El ácido 4- (2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]-piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico se preparó utilizando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 (parte D) , partiendo, de 0.1 g (0.5 inmoles) del 3-piperidin-4-il-lH-indol, 0.26 g (0.5 mmoles) del éster terc-butílico del ácido 4- (2-cloro-etoxi) -benzoico, 0.08 g (0.6 mmoles) del carbonato de potasio y 0.04 g (0.2 mmoles) de yoduro de potasio en 1.5 ml de Isobutilmetilcetona para el primer paso de alquilación produciendo 0.09 g (44% de rendimiento) del ácido 4-{2-[4- (lH.-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi} -benzoico. 0.05 g (0.11 mmoles) del ácido 4- {2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] etoxi} -benzoico se someten a alquilación con N-indol utilizando 0.028 g (0.68 inmoles) de NaH al 60% y 0.02 ml (0.15 inmoles) de 2-bromoetoxi-etilo en 1 ml de DMF anhidro produciendo 0.06 g (100% de rendimiento) del ácido 4-(2-{4-[1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il]piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico. EM = 437 [(M+l)\ C26 H32 N2 04] RMN (CDC13) d = 1.11-1.16 (t, 3H) , 2.27-2.45 (m, 4H) , 2.96-3.10 ( , 4H) , 3.41-3.45 (m, 2H) , 3.71-3.80 ( , 6H) , 4.10-4.25 (m, 2H) , 4.40-4.60 (m, 2H) , 6.84-7.85 (m, 9H) .
Ejemplo 138 Preparación del ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il]piperidin-l-il} -etoxi) -benzoico A. Preparación del 2-{2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi} -benzoato de metilo 10.0 g (0.05 moles) de 4- (3-indolil) -piperidina, 16.1 g (0.075 moles) de éster metílico del ácido 2- (2-cloro-etoxi) -benzoico ambos preparados en el Ejemplo 1 (partes A y B) , 31.1 g (0.225 moles) de carbonato de potasio y 1.33 g (0.008 moles) de yoduro de potasio se suspendieron en 90 ml de metilisobutilcetona. Esta mezcla se somete a reflujo durante 24 horas. Una vez que la reacción se complementa, la sales inorgánicas fueron filtradas y la fase líquida evaporada a sequedad. El material restante fue redisuelto en diclorometano y agua y se trabajó de la manera usual. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice produciendo 9.58 g (51% de rendimiento) del 2-{2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi} -benzoato de metilo. Punto de Fusión = 124-125 °C.
B. Preparación del 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3- il]-piperidin-l-il}-etoxi) -benzoato de metilo 8.0 g (0.021 mmoles) del 2-{2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi}-benzoato de metilo fueron disueltos en 125 ml de DMF y, a temperatura ambiente, se agregaron cuidadosamente 1.12 g (0.028 moles) del hidruro de sodio al 60%. Esta mezcla se agitó durante media hora. Se agregan por goteo 2.9 ml (0.023 moles) del éter 2-bromoetil etílico y la agitación se continúa durante 4 h. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se trabaja de la manera usual. La mezcla cruda se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice produciendo 4.12 g (54% de rendimiento) del 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il}-etoxi) -benzoato de metilo.
C. Preparación del ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il}-etoxi-benzoico .1.05 g (2.33 mmoles) del 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi) -benzoato se disuelven en 30 ml de etanol. Se agrega una solución de 0.19 g (4.66 mmoles) de hidróxido de sodio en 30 ml de agua a una preparada previamente y la mezcla completa se calienta a 60 °C durante 2 h. Después de la dilución con agua y neutralización con HCl 6 N, la fase acuosa se extrae tres veces con cloroformo. La solución orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora a sequedad. Los 4.06 g del material crudo se recrístalizan en acetonitrilo produciendo 2.54 g (64% de rendimiento) del ácido 2- (2- {4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi-benzóico. Punto de fusión = 147.6-148.9 °C. EM = 437 [(M+l)+, C26 H32 N2 04] RMN (CDC13) d = 1.05 (t, 3H) , 1.9 (m, 5H) , 2.6 (t, ÍH) , 2.9 (m, 3H) , 3.2 (m, 2H) , 3.4 (c, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.3 (t, 2H) , 5.5 (m, ÍH) , 4.5 (m, 2H) , 7.0-7.7 (m, 8H) .
Ejemplo 139 Preparación del ácido 2- (2-{4- [1- (3-metil-butil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi) -benzoico Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 3 g (7.9 mmoles) del 2- {2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi} -benzoato de metilo", 0.054 g (13.5 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y 1.67 g (11.08 inmoles) de yoduro de 3-metilbutilo. La mezcla cruda se hidrolizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice produciendo 2.7 g (77% de rendimiento) del producto deseado.
Punto de fusión = 150-151 °C. ESI/EM m/e = 435 [(M+l)+, C27 H34 N2 03] RMN (300 MHz, DMSO) d = 0.91-0.93 (d, 6H) , 1.48-1.67 (m, 3H) , 1.92-1.98 (m, 4H) , 2.62-2.66 (m, 2H) , 2.88-2.99 (m, 3H) , 3.21-3.25 (d, 2H) , 4.09-4.14 (t, 2H) , 4.42-4.54 (t, 2H) , 4.90-5.10 (s amp., 1H) , 6.96-7.14 (m, 4H) , 7.21-7.24 (d, 2H) , 7.36-7.39 (m, 2H) , 7.53-7.56 (dd, ÍH) , 7.63-7.66 (d, 1H) .
Ejemplo 140 Preparación del ácido 2-(2-{4-[l-(2-metoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi) -benzoico Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 3 g (7.9 mmoles) del 2-{2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi} -benzoato de metilo, 0.54 g (13.5 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y 1.04 g (11.08 mmoles) de éter bromoetil etílico. La mezcla cruda se hidrolizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice produciendo 1.3 g (39% de rendimiento) del producto deseado. Punto de fusión = 139-140 °C. ESI/EM m/e ='435 [(M+l)+, C27 H34 N2 04] RMN (300 MHz, DMSO) d = 1.91-1.98 (m, 4H) , 2.61-2.69 (m, 2H) , 2.91-2.99 (m, 3H) , 3.62-3.65 (t, 2H) , 4.25-4.29 (t, 2H) , 4.42-4.45 (t, 2H) , 5.20-6.00 (s amp., 1H) , 6.97-7.14 (m, 4H) , 7.22-7.24 (d, ÍH) , 7.36-7.42 (m, 2H) , 7.53-7.55 (d, ÍH) , 7.63-7.66 (d, 1H) .
Ejemplo 141 Preparación del ácido 2-{2- [4- [l-alil-lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi) -benzoico Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 2.8 g (7.4 mmoles) del 2- {2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi} -benzoato de metilo, 0.38 g (9.6 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y 0.77 g (8.9 mmoles) de bromuro de alilo. La mezcla cruda se hidrolizó siguiendo el procedaimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice produciendo 0.62 g (23% de rendimiento) del producto deseado. Punto de fusión = 123-125 °C. ESI/EM m/e = 405 [(M+l)\ C25 H28 N2 03] RMN (300 MHz, CDC13) d = 1."96-2.32 (m, 4H) , 2.34-2.41 (m, 2H) , 2.83-2.91 (m, 3H) , 3.12-3.16 (d, 2H) , 4.40-4.35 (t, 2H) , 4.66-4.68 (m, 2H) , 5.08-5.21 (m, 2H) , 5.93-6.92 (m, 3H) , 7.00 (S, 1H) , 7.03-7.31 ( , 5H) , 7.40-7.46 (t, ÍH) , 7.57-7.60 (d, 1H) , 7.88-7.91 (dd, ÍH) .
Ejemplo 142 Preparación del ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -5-metoxi-lH- indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi) -5-metil-benzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 2- (2-cloro-etoxi) - 5-metil-benzoico Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (parte C) partiendo de g (27.8 mmoles) del éster etílico del ácido 2-hidroxi-5- « metil-benzóico, 7.9 ml (55.5 mmoles) del l-bromo-2-cloro- etano y 7.7 g (55.5 mmoles) de carbonato de potasio. Después , del procedimiento de trabajo y purificación, se obtuvieron 4.5 g (68 % de rendimiento) del producto deseado. RMN (300 MHz, CDC13) d = 1.37-1.42 (t, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 3.82-3.86 (t, 2H) , 4.24-4.28 (t, 2H) , 4.32-4.39 (c, 2H) , 6.86-6.89 (d, 1H) , 7.23- 7.26 (m, 1H) , 7.59-7.60 (d, ÍH) .
B. Preparación del 5-metoxi-3-piperidin-4-il-lH-indol Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (partes A y B) partiendo de 5 g (33.9 inmoles) del 5-metoxiindol y 13.2 g (86.2 mmoles) de clorhidrato monohidrato de 4-piperidona. Después del procedimiento de trabajo usual se obtuvieron 6.5 g (83% de rendimiento) del producto deseado. ESI/EM m/e = 231 [(M+l)\ C14 H18 N2 0] .
C. Preparación del ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxietil) -5-metoxi-lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi) -5-metil-benzoico Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 1.4 g (3.2 moles) del éster etílico del ácido 2- {2- [4- (5-metoxi-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi }-5-metil-benzóico (preparado como en el Ejemplo 138, parte A), 0.17 g (4.2 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y 0.43 ml (3.8 mmoles) de éter bromoetiletílico . La mezcla cruda se hidroliza siguiendo el procedimiento- descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice produciendo 0.470 g (35% de rendimiento) del producto deseado. Punto de Fusión = 144-146 °C ESI/EM m/e = 481 [(M+l)\ C28 H36 N2 05] RMN (300 MHz, CDC13) d = 1.02-1.07 ( , 3H) , 1.90-2.05 (m, 4H) , 2.10-2.25 (m, 3H) , 2.50-2.65 (m, 2H) , 2.80-3.05 (m, 3H) , 3.20-3.23 (d, 2H) , 3.36-3.39 (m, 2H) , 3.50-3.64 (m, 2H) , 3.80 (S, 3H) , 4.10-4.25 (m, 2H) , 4.30-4.45 (m, 2H) , 6.73-6.76 (d, 1H), 7.09-7.15 (m, 4H) , 7.31-7.35 (m, 2H) .
Ejemplo 143 Preparación del ácido 2- (2-{4- [7-bromo-l- (2-etoxi-etil) -1H-indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi) -5-metil-benzóico A. Preparación del 7-bromo-3-piperidin-4-il-lH-indol Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (partes A y B) partiendo de 0.95 g (4.8 mmoles) del 7-bromoindol y 1.89 g (12.3 mmoles) de clorhidrato monohidrato de 4-piperidona. Después del procedimiento de trabajo usual se obtuvieron 1.1 g (89% de rendaimiento) del producto deseado. ESI/EM m/e = 280 [(M+l)+, C13 H15 Br N2] .
B. Preparación del ácido 2- (2-{4- [7-bromo-l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi) -5-metil-benzóico Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 1.6 g (3.3 inmoles) del éster metílico del ácido 2- {2- [4- (7-bromo-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi }-5-metil-benzóico (preparado como en el Ejemplo 138, parte A), 0.17 g (4.2 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y 0.45 ml (4 mmoles) de éter bromoetiletílico. La mezcla cruda se hidroliza siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice produciendo 0.26 g (34% de rendimiento) del producto deseado. ESI/EM m/e = 530 [(M+l)+, C27 H33 Br N2 04] RMN (300 MHz, CDC13) 1.12-1.18 (t, 3H) , 1.97-2.00 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 2.73-3.09 (m, 5H) , 3.09-3.13 (d, 2H) , 3.41-3.48 (c, 2H) , 3.76-3.80 (t, 2H) , 4.38-4.41 (t, 2H) , 4.66-4.70 (t, 2H) , 6.88-6.97 ( , 3H) , 7.23-7.25 (m, 1H) , 7.50-7.52 (d, ÍH) , 7.73-7.74 (d, ÍH) .
Ejemplo 144 Preparación del ácido 2- (2-{4- [7-bromo-l- (2-etoxi-etil) -1H-indol-3-íl] -piperidin-1-il -etoxi) -benzoico Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 1.4 g (3.1 mmoles) del éster metílico del ácido 2- {2- [4- (7-bromo-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi} -benzoico (preparado como en el Ejemplo 138, parte A), 0.16 g (3.7 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y 0.42 ml (3.7 mmoles) de éter bromoetilétílico. La mezcla cruda se hidroliza siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice produciendo 0.34 g (28% de rendimiento) del producto deseado. ESI/EM m/e = 516 [(M+l)\ C26 H31 Br N2 04] RMN (300 MHz, CDC13) d = 1.13-1.52 (t, 3H) , 1.98-2.04 (m, 4H) , 2.32-2.38 (m, 2H) , 2.78-2.88 (m, 3H) , 3.11-3.14 (d, 2H) , 3.40-3.48 (m, 2H) , 3.72-4.42 (m, 2H) , 4.42-4.45 (t, 2H) , 4.66-4.70 (t, 2H) , 5.75-5.84 (s amp., 1H) , 6.88-6.97 (m, 2H) , 7.05-7.13 (m, 2H) , 7.32-7.34 (d, ÍH) , 7.49-7.53 (m, 2H) , 7.91-7.95 (d, ÍH) .
Ejemplo 145 Preparación del ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -5-fluoro-lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi) -5-metil-benzoico A. Preparación del 5-fluoro-3-piperidin-4-il-lH-indol Este compuesto se preparó siguiendo el procedaimiento descrito en el Ejemplo 1 (partes A y B) partiendo de 0.7 g (5.5 mmoles) del 5-fluoroindol y 2.1 g (13.6 mmoles) de clorhidrato monohidrato de 4-piperidona. Después del procedimiento de trabajo usual se obtuvieron 0.8 g (67% de rendimiento) del producto deseado. ESI/EM m/e = 219 [(M+l)+, C13 H15 F N2] .
B. Preparación del ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxietil) -5-fluoro-lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi) -5-metil-benzóico Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 0.014 g (0.034 mmoles) del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(5- fluoro-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi }-5-metil-benzóico (preparado como en el Ejemplo 138, parte A), 0.003 g (0.08 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y 0.046 ml (0.044 inmoles) de éter bromoetiletílico. La mezcla cruda se hidroliza siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice produciendo 0.005 g (33% de rendimiento) del producto deseado. ESI/EM m/e = 469 [(M+l)\ C27 H33 F N2 04] RMN (300 MHz, CDC13) d = 1.02-1.06 ( , 3H) , 1.87-2.05 (m, 4H) , 2.15-2.25 (m, 3H) , 2.60-2.73 (m, 2H) , 2.87-3.10 (m, 3H) , 3.20-3.24 (d, 2H) , 3.35-3.38 ( , 2H) , 3.64-3.67 (t, 2H) , 4.25-4.29 (t, 2H) , 4.35-4.42 (m, 2H) , 6.95-7.49 (m, 7H) .
Ejemplo 146 Preparación del ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -5-fluoro-lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi) - -metoxi-benzoico A. Preparación del éster metílico del ácido 2- (2-cloro-etoxi) -4-metoxi-benzoico Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (parte C) partiendo de 5 g (27.4 inmoles) del éster metílico del ácido 2-hidroxi-5-metil-benzóico, 9 ml (60.3 mmoles) del l-bromo-2-cloro-etano y 5.9 g (42.8 mmoles) de carbonato de potasio. Después del procedimiento de trabajo y purificación, se obtuvieron 6.6 g (99 % de rendimiento) del producto deseado. RMN (300 MHz, CDC13) d = 3.81-3.89 (m, 8H) , 4.26-4.30 (t, 2H) , 6.48-6.49 (d, ÍH) , 6.54-6.58 (dd, 1H) , 7.85-7.88 (d, ÍH) .
B. Preparación del ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -5-fluoro-lH-indol-3-il] -piperidin-1-il}-etoxi) -4-metoxi-benzoico Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 0.024 g (0.056 mmoles) del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(5-fluoro-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi }-4-metoxi-benzóico (preparado como en el Ejemplo 138, parte A), 0.005 g (0.12 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y 0.076 ml (0.072 inmoles) de éter bromoetiletílico. La mezcla cruda se hidroliza siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice produciendo 0.012 g (44% de rendimiento) del producto deseado. ESI/EM m/e = 485 [(M+l)+, C27 H33 F N2 05] RMN (300 MHz, DMSO) d = 1.01-1.06 (t, 3H) , 1.81-2.05 (m, 4H) , 2.58-2.70 (m, 2H) , 2.81-2.92 (m, 2H) , 2.95-3.08 (m, 3H) , 3.29-3.69 (m, 5H) , 3.77 (s, 3H) , 4.25-4.28 (t, 2H) , 4.38-4.42 (t, 2H) , 6.61-6.65 (dd, ÍH) , 6.77-6.78 (d, ÍH) , 7.21 (s, ÍH) , 7.36-7.40 (dd, ÍH) , 7.44-7.48 (dd, ÍH) , 7.63-7.66 (d, ÍH) .
Ejemplo 147 Preparación del ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -7-metil-lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi) -benzoico A. Preparación del 7-metil-3-piperidin-4-il-lH-indol Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (partes A y B) partiendo de 1 g (7.6 mmoles) del 7-metilindol y 2.9 g (19 mmoles) de clorhidrato monohidrato de 4-piperidona. Después del procedimiento de trabajo usual se obtuvieron 0.8 g (50% de rendimiento) del producto deseado . ESI/EM m/e = 215 [(M+l)+, C14 H18 N2] .
B. Preparación del ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -7-metil-lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi) -benzoico Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 0.068 g (0.172 inmoles) del éster metílico del ácido 2- {2- [4- (7-metil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi} -benzoico (preparado como en el Ejemplo 138, parte A), 0.010 g (0.26 inmoles) de NaH en 60% -de aceite mineral y 0.023 ml (0.22 mmoles) de éter bro oetiletílico. La mezcla cruda se hidroliza siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice produciendo 0.074 g (93% de rendimiento) del producto deseado. ESI/EM m/e = 451 [(M+l)+, C27 H34 N2 04] RMN (300 MHz, DMSO) d = 1.02-1.07 (t, 3H) , 1.92-2.11 (m, 4H) , 2.65 (s, 3H) , 2.60-2.78 (m, 2H) , 2.81-3.04 (m, 3H) , 3.24-3.28 (d, 2H), 3.32-3.40 (c, 2H) , 3.62-3.66 (t, 2H) , 4.43-4.47 (m, 4H) , 5.00-5.18 (s amp., ÍH) , 6.85-6.91 ( , 2H) , 7.00-7.05 (m, 2H) , 7.22-7.24 (d, ÍH) , 7.37-7.47 (m, 2H) , 7.54-7.56 (d, ÍH) .
Ejemplo 148 Preparación del ácido 2-{2- [4- (l-butil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi } -benzoico Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 0.119 g (0.31 mmoles) del éster metílico del ácido 2-{2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi} -benzoico, 0.022 g (0.53 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y 0.044 ml (0.41 inmoles) de yoduro de butilo. La mezcla "cruda se hidroliza siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice produciendo 0.054 g (42% de rendimiento) del producto deseado. ESI/EM m/e = 421 [(M+l)+, C26 H32 N2 03] RMN (300 MHz, DMSO) d = 0.86-0.91 (t, 3H) , 1.21-1.29 (m, 2H) , 1.68-1.96 (m, 6H) , 2.32-2.43 (m, 2H) , 2.80-2.84 (m, 3H) , 3.12-3.16 (d, 2H) , 4.08-4.12 (t, 2H) , 4.22-4.26 (t, 2H) , 6.85-7.25 (m, 6H) , 7.31-7.33 (d, ÍH) , 7.39-7.42 (d, 1H) , 7.59-7.61 (d, ÍH) .
Ejemplo 149 Preparación del ácido 2-{2- [4- (l-hexil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il ] -etoxi } -benzoico Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 0.119 g (0.31 mmoles) del éster metílico del ácido 2-{2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi} -benzoico, 0.022 g (0.52 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y 0.058 ml (0.41 inmoles) de yoduro de hexilo. La mezcla cruda se hidroliza siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice produciendo 0.047 g (34% de rendimiento) del producto deseado. ESI/EM m/e = 449 [(M+l)+, C28 "H36 N2 03] RMN (300 MHz, DMSO) d = 0.81-0.85 (m, 3H) , 1.20-1.25 (m, 6H) , 1.68-1.94 (m, 6H) , 2.29-2.36 (m, 2H) , 2.73-2.84 (m, 2H) , 3.10-3.14 (d, 2H) , 4.06-4.10 (t, 2H) , 4.15-4.21 (m, 2H) , 6.87-7.12 _(m, 5H) , 7.19-7.25 (m, ÍH) , 7.37-7.41 (m, 2H) , 7.58-7.60 (d, 1H) .
Ejemplo 150 Preparación del ácido 2-{2- [4- (l-ciclopropilmetil-6-fluoro-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il} -etoxi) -benzoico A. Preparación del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(6-fluoro-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi} -benzoico Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte A) partiendo de 1.2 g (5.5 mmoles) de 6-fluoroindol, preparado como en el Ejemplo 1 (partes A y B) y 1.53 g (7.2 inmoles) del éster metílico del ácido 2- (2-cloro-etoxi) -benzoico produciendo 2.1 g (96% de rendimiento) del producto deseado. ESI/EM m/e = 397 [(M+l)+, C23 H25 F N2 03] B. Preparación del ácido 2-{2- [4- (l-cislopropilmetil-6-fluoro-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi}-benzoico Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 2 g (5.1 inmoles) del éster metílico del ácido 2-{2- [4- (6-fluoro-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi} -benzoico, 0.51 g (12.8 inmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y 0.99 ml (10.2 inmoles) de bromuro de ciclopropilmetilo. La mezcla cruda se hidroliza siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice produciendo 0.32 g (18% de rendimiento) del producto deseado. Punto de Fusión = 97 °C ESI/EM m/e = 437 [(M+l)+, C26 H29 F N2 03] RMN (300 MHz, CDC13) d = 0.33-0.38 (m, 2H) , 0.59-0.66 (m, 2H) , 1.21-1.27 (m, ÍH) , 1.95-2.10 (m, 4H) , 2.33-2.41 (m, 2H) , 2.80-2.85 (m, 3H) , 3.13-3.17 (m, 2H) , 3.84-3.86 (m, 2H) , 4.41-4.44 (t, 2H) , 6.50 (s amp., ÍH) , 6.80-6.87 (t, ÍH) , 6.96-7.12 (m, 4H) , 7.41-7.47 (m, 2H) , 7.90-7.93 (t, 1H) .
Ejemplo 151 Preparación del ácido 2-{2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi} -benzoico Una solución de 1.33 g (33 mmoles) de hidróxido de sodio en 120 ml de agua se agrega a una suspensión de 6.31 g (16.6 inmoles) de éster metílico del ácido 2-{2- [4- (lH-indol-3-11) -piperidin-l-il] -etoxi}-benzóico (preparado en el Ejemplo 1, parte D) en 120 ml de etanol. Esta mezcla se calienta a 60 °C durante 3 lloras y el solvente se remueve bajo presión reducida. Después de la adición de 50 ml de agua, la mezcla cruda se neutraliza con HCl 2N y se aisla el sólido formado. Después de la recristalización a partir de acetonitrilo, se obtienen 2.6 g (43% de rendimiento) de un sólido blanco que corresponde al producto deseado.
Punto de fusión = 230 °C ESI/EM m/e = 365 [(M+l)+, C22 H24 N2 03] RMN (300 MHz, CDC13) d = 1.91-2.07 (m, 4H) , 2.53-2.72 (m, 2H) , 2.86-2.98 (m, 3H) , 3.19-3.23 (d, 2H) , 4.38-4.44 (m, 2H) , 6.93-7.09 (m, 4H) , 7.21-7.24 (d, ÍH) , 7.33-7.42 (m, 2H9, 7.54-7.56 (d, ÍH) , 7.62-7.64 (d, 1H) .
Ejemplo 152 Preparación del ácido 4-{2- [4- (1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi} -benzoico (preparación alternativa) A. Preparación del éster etílico del ácido 4- (lH-indol-3-il) - 3,6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico 5 g del 3- (1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -1H-indol preparado en el Ejemplo 1 (parte A) fueron disueltos en 25 ml de diclorometano y se agregaron 3.22 g de trietilamina a la solución. Manteniendo la temperatura entre 20 y 25 °C, se agregan por goteo 3.14 g de cloroformiato de etilo. La mezcla se agita durante 2 horas y se agregan 20 ml de agua.
La capa orgánica se separa y el solvente fue removido bajo presión reducida produciendo 5.22 g de un aceite incoloro.
B. Preparación del éster etílico del ácido 4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-carboxilico En un recipiente de acero sellado, se disuelven 5.1 g de éster etílico del ácido 4- (lH-indol-3-il) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico en 13.5 ml de metanol. La solución se somete a hidrogenación a 8-10 Kp/cm2 de presión, utilizando 0.8 g de paladio sobre carbón al 10% como catalizador. La mezcla se agita a 20-25 °C durante 12 horas. El catalizador fue removido y el solvente se destila completamente. Una mezcla de metanol/agua 85:15 fue agregada y se colectan 4.12 g (80% de rendimiento) de un sólido blanco. Punto de fusión: 114-116 °C C. Preparación del éster etílico del ácido 4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-carboxílico 0.75 g de una suspensión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral fueron suspendidos en 20 ml de DMF seco y se agregan 4 g de éster etílico del ácido 4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-carboxílico a la mezcla. Se agregan por goteo 1.91 g de éter 2-cloroetil etílico a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 16 horas a 20-25 °C. Se agrega agua cuidadosamente y se utiliza el acetato de etilo como el extractor de solvente. La capa orgánica se separa y se lava con agua. El solvente se remueve bajo presión reducida produciendo 4.58 g de un aceite incoloro. El producto se cristaliza entonces a partir de éter metil-t-butilico/hexano dando un sólido de color blanco mate. Punto de fusión: 56-58 °C.
D. Preparación de la 4- [1- (2-etoxi-etil) -indol-3-il] -piperidina 4 g del éster etílico del ácido 4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-carboxílico y 3.81 g de hidróxido de potasio al 85% fueron agregados a 14 g de 2-propanol y la mezcla se calienta a 95-100 °C durante 16 horas. El solvente se destila completamente y se agrega agua.
La mezcla se extrae con tolueno y la capa orgánica se separa, se lava con agua y se concentra. El residuo se disuelve en una mezcla de 10 ml de alcohol etílico al 96% y se agregan 6 ml de 2-propanol y 1.4 g de ácido fumárico. La mezcla se somete a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriamiento a 0-5 °C durante 30 minutos "el sólido formado se aisló por filtración con succión. Se recuperaron 4.05 g de un sólido blanco como una sal del producto con ácido fumárico . Punto de fusión: 166-168 °C.
E. Preparación del ácido 4-{2- [4- (1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi} -benzoico Se disuelven 0.5 g (1.84 inmoles) de la 4- [1- (2-etoxi-etil) -indol-3-il] -piperidina y 0.55 g (2.4 inmoles) de 4-cloro-etoxi-benzoato de etilo en 6 ml de 4-metil-2-butanona y se agregan 0.38 g (2.76 mmoles) de carbonato de potasio. La mezcla se somete a reflujo durante 18 horas y después del enfriamiento, se agrega agua, la capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera. El solvente se destila completamente. El material crudo obtenido se disuelve en 3 ml de alcohol etílico al 96% y se agregan 2 ml de una solución de hidróxido de sodio acuosa 2N. Después de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas la mezcla se neutraliza con una solución de ácido sulfúrico al 10%. El sólido formado (0.390 g, 65% de rendimiento) fue colectado, lavado con agua y secado . Punto de fusión: 85 °C.
Ejemplo 153 Preparación de ácido 3-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il} -propióniao . A una solución de 0.5 g (1.84 mmoles) de 4-[l-(2-etoxi-etil).-indol-3-il) -piperidina preparada como en el Ejemplo 152 (parte D) en 6 ml de alcohol etílico, se agregan 0.240 g (2.4 mmoles) de acrilato de etilo. La mezcla se somete a reflujo durante 18 horas y el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se extrae entre agua y acetato de etilo. El producto crudo obtenido después de la remoción del solvente se disolvió con 3 ml de alcohol etílico y se agregaron 2 ml de una solución de hidróxido de sodio acuosa 2N. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se neutraliza con HCl 6N. Después de la extracción con cloroformo y la remoción del solvente, se aislan 0.420 g (67%) de un aceite amarillo. ESI/EM m/e = 345 [(M+l)+, C20 H28 N2 03] RMN (300 MHz, DMSO) d = 1.01-1.06 (t, 3H) , 1.83-2.05 (m, 4H) , 2.61-2.75 (m, 4H) , 2.95-3.15 (m, 3H) , 3.29-3.41 (m, 4H) , 3.63-3.67 (m, 2H) , 4.21-4.27 (m, 2H) , 6.93-7.07 (m, ÍH) , 7.11-7.15 (m, 2H) , 7.43 (d, ÍH) , 7.59-7.61 (d, ÍH) .
Ejemplo 154 Preparación del ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il} -etoxi-5-métil-benzóico Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 152 (partes D y E) partiendo de 0.85 g (3.1 mmoles) del 1- (2-etoxietil) -3-piperidin-4-il-lH-indol, 0.97 g (4.0 mmoles) del éster metílico del ácido 2- (2-cloroetoxi) -5-metil-benzóico, 0.65 g (4.7 inmoles) de carbonato de potasio y 0.38 g (2.3 mmoles) de yoduro de potasio. Después de la saponificación y purificación a través de gel de sílice se obtuvieron 0.52 g (36%) del ácido carboxílico correspondiente. Punto de fusión _= 109-112 °C ESI/EM m/e = 451 [(M+l)+, C27 H34 N2 04] RMN (300 MHz, CDC13) d = 1.12-1.19 (t, 3H) , 2.01-2.05 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 2.36-2.39 (m, 2H) , 2.80-2.84 (t, 2H) , 2.85-2.90 (m, ÍH) , 3.13-3.16 (d, 2H) , 3.42-3.49 (c, 2H) , 3.72-3.76 (t, 2H) , 4.22-4.27 (t, 2H) , 4.38-4.42 (t, 2H) , 6.10-6.20 (s amp., ÍH) , 6.94-7.26 (m, 5H) , 7.33-7.36 (d, 1H) , 7.56-7.59 (d, ÍH) , 7.71 (s, 1H) .
Ejemplo 155 Preparación del ácido 2- [4- (4-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il) -piperidin-l-il} -butiril) -fenil] -2-metil-propióniso Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 152 (partes D y E) partiendo de 0.1 g (0.37 mmoles) del 1- (2-etoxietil) -3-piperidin-4-il-lH-indol, 0.142 g (0.48 inmoles) del éster metílico del ácido 2- [4- (4-clorobutiril) -fenil] -2-metil-propiónico, 0.07 g (0.48 mmoles) de carbonato de potasio y 0.04 g (0.24 inmoles) de yoduro de potasio. ESI/EM m/e = 505 [(M+l)\ C31 H40 N2 04] ' RMN (300 MHz, DMSO) d = 1.02-1.06 (t, 3H) , 1.51 (s, 6H) , 1.98-2.50 (m, 6H) , 2.73-2.96 (m, 5H) , 3.10-3.14 (t, 2H) , 3.31-3.42 (m, 4H) , 3.64-3.67 (t, 2H) , 4.24-4.27 (t, 2H) , 6.97-7.02 (t, ÍH) , 7.09-7.14 ( , 2H) , 7.43-7.62 ( , 3H) , 7.62-7.64 (d, 1H) , 7.94-7.96 (m, 2H) .
Ejemplo 156 Preparación de 1- (2-etoxi-etil) -3- (l-{3- [4- (2H-tetrazol-5- il) -fenoxi] -propil}-piperidin-4-il) -lH-indol A. Preparación del 4- (3-{4- [1- (2-etoxietil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il} -propoxi) -benzonitrilo Una solución de 0.32 g (1.34 inmoles) de 4- (3- bromopropoxi) -benzonitrilo en 1 ml de isobutilmetilcetona fue agregada a una mezcla de 0.28 g (1.03 mmoles) de 1- (2- etoxietil) -3-piperidin-4-il-lH-indol preparado como en el Ejemplo 142 (parte D) , 0.21 g (1.6 inmoles) de carbonato de potasio y 0.13 g (0.8 inmoles) de yoduro de potasio en 4.5 ml de isobutilmetilcetona. La mezcla de la reacción se somete a reflujo durante 16 horas y después de la filtración de las sales inorgánicas, el solvente se remueve bajo presión reducida. La mezcla cruda se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice produciendo 0.31 g (70% de rendimiento) del 4- (3- (4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il } -propoxi ) -benzonitrilo .
AMN (300 MHz, CDCI3) d = 1.12-1.19 (t, 3H) , 1.87-2.26 (m, 8H), 2.57-2.64 (t, 2H) , 2.80-2.92 (m, ÍH) , 3.07-3.13 (d, 2H) , 3.37-3.48 (c, 2H) , 3.69-3.74 (t, 2H) , 4.07-4.13 (t, 2H) , 4.21-4.27 (t, 2H) , 6.93-7.35 (m, 5H) , 7.35-7.65 (m, 4H) .
B. Preparación del 1- (2-etoxi-etil) -3- (l-{3- [4- (2H-tetrazol-5-il) -fenoxi] -propil}-piperidin-4-il) -lH-indol A una solución de 0.108 g (0.25 inmoles) del 4-(3-{4- [1- (2-etoxietil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il } -propoxi) -benzonitrilo en 1.5 ml de DMF anhidro, se agregan 0.110 g (2 mmoles) de cloruro de amonio y 0.135 g (2 mmoles) de azida de sodio. La mezcla cruda se calienta a 110 °C durante 18 horas y después de enfriamiento a temperatura ambiente, se agrega 1 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. La mezcla se lleva hasta pH=6 y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Después de la purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice se obtienen 0.05 g (41% de rendimiento) del producto deseado. ESI/EM m/e = 475 [(M+l)+, C27 "H34 N6 02] RMN (300 MHz, DMSO) d = 1.02-1.07 (t, 3H) , 1.92-2.11 (m, 2H) , 2.14-2.49 ( , 4H) , 2.94-3.02 (m, 3H) , 3.11-3.16 (t, 2H) , 3.47-3.51 (d, 2H) , 3.64-3.68 (t, 2H) , 4.12-4.16 (t, 2H) , 4.25-4.29 .(t, 2H) , 6.98-7.18 (m, 5H) , 7.44-7.47 (d, 1H) , 7.62-7.64 (d, ÍH) , 7.94-7.97 (m, 2H) .
Ejemplo 157 Preparación del ácido 2-{2- [4- (l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi} -benzoico A. Preparación del éster etílico del 4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-carboxílico 17 ml (0.18 moles) del cloroformiato de etilo fueron agregados a una suspensión de 30 g (0.15 moles) de 4- (3-indolil) -piperidina y 28 ml (0.18 moles) de trietilamina en 185 ml de diclorometano, manteniendo la temperatura entre 20 y 25 °C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se agregan 150 ml de agua. La capa orgánica se separa y el solvente se remueve bajo presión reducida produciendo 36 g (88% de rendimiento) del producto deseado.
B. Preparación del éster etílico del ácido 4-(l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-carboxílico A una suspensión de 0.76 g (19 mmoles) de una suspensión al 60% de hidróxido de sodio, en aceite mineral, en 15 ml de DMF anhidro, se agrega una solución de 4 g (15 mmoles) del éster etílico del ácido 4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-carboxílico en 5 ml de DMF anhidro. Después de 30 minutos a -temperatura ambiente, se agrega una solución de 1.71 ml (18 inmoles) de bromuro de ciclopropilmetilo en 5 ml de DMF. La mezcla cruda se agita a temperatura ambiente durante 14 h y el solvente se remueve bajo presión reducida. La mezcla cruda se extrae entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y después de la filtración el solvente se remueve bajo presión reducida produciendo 4.7 g del producto deseado. ESI/EM m/e = 327 [(M+l)+, C20 H26 N2 02] C. Preparación del l-ciclopropilmetil-3-piperidin-4-il-lH-indol Una solución de 4.95 g (75 mmoles) de hidróxido de potasio en 25 ml de iso-propanol se agrega a 4.7 g (15 mmoles) del éster etílico del ácido 4- (1-ciclopropilmetil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-carboxílico y la mezcla se calienta a 95-100 °C durante 16 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida y la mezcla cruda se extrae entre agua y tolueno. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y después de la filtración se remueve el solvente bajo presión reducida produciendo 3.2 g (8"9% de rendimiento) del producto deseado. ESI/EM m/e = 255 [(M+l)\ C17 H22 N2] D. Preparación del ácido 2-{2- [4- (1-sislopropilmetil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi} -benzoico Una suspensión que contiene 3.6 g (14 mmoles) del 1-ciclopropilmetil-3-piperidin-4-il-lH-indol, 3.7 g (18 inmoles) del éster metílico del ácido 2- (2-cloro-etoxi) -benzoico (preparado en el Ejemplo 1, parte C) , 2.9 g (21 mmoles) de carbonato de potasio y 1.7 g (11 inmoles) de yoduro de potasio en 70 ml de iso-butilmetilcetona se calienta a 90 °C durante 16 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida y la mezcla cruda se extrae entre agua y diclorometano. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y después de filtración el solvente se remueve bajo presión reducida produciendo 6.5 g de un aceite incoloro. Esta mezcla cruda se disuelve en 350 ml de etanol y 14 ml de una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio. La mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y el solvente se remueve bajo presión reducida y se agregan 50 ml de agua. La mezcla cruda se neutraliza, se extrae con cloroformo y se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice produciendo 2.27 g (39% de rendimiento) del producto deseado. Punto de fusión = 145-147 °C ESI/EM m/e ='419 [(M+l)+, C26 H30 N2 03] RMN (300 MHz, DMSO) d = 0.36-0.39 (m, 2H) , 0.47-0.51 (m, 2H) , 1.17-1.24 (m, ÍH) , 1.92-1.99 (m, 4H) , 2.60-2.69 (m, 2H) , 2.90-2.97 (m, 3H) , 3.20-3.24 (d, 2H) , 3.97-3.99 (d, 2H) , 4.42-4.45 (t, 2H) , 6.10 (s amp., ÍH) , 6.97-7.04 (m, 2H) , 7.09-7.14 (t, ÍH) , 7.20-7.24 (m, 2H) , 7.36-7.47 (m, 2H) , 7.52-7.54 (d, ÍH) , 7.64-7.66 (d, ÍH) .
Ejemplo 158 Preparación del ácido 3- [4- (l-cislopropilmetil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-ilmetil] -benzoico Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 157 (parte D) partiendo de 1.5 g (6 inmoles) de l-ciclopropilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol, 1.8 g (7.8 mmoles) de éster metílico del ácido 3-bromometil-benzóico, 1.2 g (9 inmoles) de carbonato de potasio y 0.9 g (4.5 mmoles) de yoduro de potasio en 25 ml de iso-butilmetilcetona. La mezcla cruda se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice produciendo 0.63 g (27% de rendimiento) del producto deseado. Punto de fusión = 207 °C ESI/EM m/e = 389 [(M+l)+, C25 H28 N2 02] RMN (300 MHz, DMSO) d = 0.33-0.37 (m, 2H) , 0.46-0.50 (m, 2H) , 1.17-1.25 ( , 1H) , 1.70-1.78 ( , 2H) , 1.92-1.97 (d, 2H) , 2.20-2.27 (t, 2H) , 2.75-2.82 (m, 1H) , 2.94-2.98 (d, 2H) , 3.66 (s, 2H) , 3.95-3.98 (d, 2H) , 6.95-7.00 (t, 1H) , 7.07-7.12 (t, ÍH) , 7.20 (s, 1H) , 7.43-7.62 (m, 4H) , 7.85-7.88 (d, ÍH) , 7.96 (s, ÍH) .
Ejemplo 159 Preparación del ácido (4-{3- [4- (1-ciclopropilmetil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -propoxi}-fenil) -acético Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 157 (parte D) partiendo de 1.5 g (6 mmoles) de l-ciclopropilmetil-3-piperidin-4-il-lH-indol, 2 g (6.6 mmoles) de éster etílico del ácido [4- (3-cloro-propoxi) -fenil] -acético, 1.7 g (12 mmoles) de carbonato de potasio y 1 g (6.15 mmoles) de yoduro de potasio en 32 ml de iso-butilmetilcetona. La mezcla cruda se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice produciendo 1.6 g (58% de rendimiento) del producto deseado. Punto de fusión = 83-85 °C ESI/EM m/e = 447 [(M+l)+, C28 H34 N2 03] RMN (300 MHz, DMSO) d = 0.35-0.37 ( , 2H) , 0.47-0.50 (m, 2H) , 1.13-1.20 ("m, 1H) , 1.66-1.76 (m, 2H) , 1.89-1.97 (m, 4H) , 2.05-2.13 (t, 2H) , 2.46-2.50 (m, 2H) , 2.71-2.78 (m, ÍH) , 2.97-3.00 (d, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 3.95-4.01 (m, 4H) , 6.85-6.88 (m, 2H) , 6.95-7.00 (t, ÍH) , 7.07-7.18 (m, 4H) , 7.42-7.45 (d, ÍH) , 7.54-7_.56 (d, ÍH) .
Ejemplo 160 Preparación de una composición farmacéutica: Jarabe 1000 botellas (volumen de 150 ml) conteniendo cada una, una solución de 750 mg de ácido 2- (2-{4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico fueron preparadas como sigue: ácido 2- (2- {4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol- 3-il] -piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico 750 g glicerina 15,000 g óxido de etileno-aceite de ricino hidrogenado 1,500 g p-hidroxibenzoato de sodio y metilo 240 g p-hidroxibenzoato de sodio y propilo 60 g sodio sacarina 300 g saborizante c.s. hidróxido de sodio c.s. pH = 4 agua desmineralizada c.s. 150 litros Procedimiento : A una solución de los p-hidroxibenzoatos de metilo (y propilo) y sodio y la sacarina sodio en 30 litros de agua desmineralizada, se agrega una solución de glicerina acuosa y óxido de etileno-aceite de ricino hidrogenado. Después de agitación, se agrega el ácido 2- (2- {4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico y se hace homogéneo para alcanzar una disolución completa. Después de esto, el agente saborizante fue mezclado en la solución con agitación vigorosa y la mezcla se compone hasta el volumen final con agua desmineralizada. La solución resultante se rellena en botellas de 150 ml utilizando una máquina rellenadora apropiada.
Ejemplo 161 Preparación de una composición farmacéutica: cápsulas 50,000 cápsulas conteniendo cada una 50 mg de ácido 2-{2-[4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi}-benzóico fueron preparadas a partir de la siguiente formulación: ácido 2- {2- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il] -etoxi} -benzoico 2,500 g estearato de magnesio 225 g lactosa secada por rociado 18,350 g carboximetilcelulosa de sodio reticulada 900 g sulfato de laurilo y sodio 450 g Procedimiento : El ácido 2- {2- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi} -benzoico, sulfato de laurilo y sodio, lactosa y carboximetilcelulosa de sodio reticulada fueron mezclados conjuntamente y se hacen pasar a través de un tamiz con una abertura de 0.6 mm. El estearato de magnesio fue agregado y la mezcla encapsulada en cápsulas de gelatina de tamaño apropiado.
Ejemplo 162 Preparación de una composición farmacéutica: tabletas 100,000 tabletas que contienen cada una 25 mg de ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il} -etoxi) -benzoico fueron preparadas a partir de - la siguiente formulación: ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxietil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico 2,500 g celulosa microcristalina 1,650 g lactosa secada por rociado 9,620 g carboximetil almidón 570 g fumarato de estearilo y sodio 80 g dióxido de silicio coloidal 80 g Procedimiento : Todos los polvos se hicieron pasar a través de un tamiz con aberturas de 0.6 mm. Luego se mezclaron todos en un mezclador adecuado durante 30 minutos y se comprimieron en tabletas de 145 mg utilizando discos de 6 mm y punzones biselados planos. El tiempo de desintegración de las tabletas fue de aproximadamente 60 segundos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I: caracterizado porque: A1 representa un grupo de alquileno, alquilenoxi, alquilentio, alcanoilo o hidroxialquileno; A2 representa un enlace sencillo, un grupo alquileno o alquenileno; W representa un enlace sencillo o un grupo fenileno o furanileno el cual está substituido o no substituido por uno o más átomos de halógeno, grupos de alcoxi y/o grupos de alquilo; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alqueniloxialquilo, alquiniloxialquilo, alcoxi-alcoxialquilo, fenilalquilo en donde el anillo de fenilo está substituido o no substituido por uno o más átomos de halógeno o grupos de alquilo, alcoxi o arilalcoxi, o un grupo de cicloalquilalquilo en donde el grupo de cicloalquilo está substituido o no substituido por uno o más átomos de halógeno, grupos de alquilo o grupos de alcoxi; R2 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo de alquilo o alcoxi; y R3 representa un grupo carboxilo o un grupo tetrazolilo; y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
  2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los grupos de alquilo, alquileno, alquenileno, alquilenoxi, alquilentio, alcanoilo, hidroxialquileno y alcoxi tienen hasta 7 átomos de carbono.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque A1 representa un grupo de alquileno, alquilenoxi, hidroxialquileno o alquilentio.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque A1 representa un grupo de metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, etilenoxi, propilenoxi, hidroxibutileno, etilsulfañilo o butilsulfañilo.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque W representa un grupo furanileno o un grupo fenileno el cual está substituido o no substituido por uno o dos átomos de flúor, cloro o bromo, grupos metilo o grupos metoxi.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque W representa un furanileno no substituido, fenileno no substituido, fluorofenileno, dibromofenileno, metilfenileno o metoxifenileno .
  7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A2 representa un enlace sencillo, un grupo de alquileno con C?_4 o un grupo de alquileno con C2-s.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque A2 representa un enlace sencillo o un grupo de metileno, etileno, propileno, metiletileno, butileno o etenileno.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo, alquenilo o alquinilo con C?-7, un grupo de alcoxialquilo con C2_5, un grupo de alquenoxi-alquilo con C3-7, un grupo de alquinoxi-alquilo con C3-7, un grupo de alcoxi-alcoxialquilo con C3-7, un grupo de bencilo o feniletilo el cual está substituido o no substituido por uno o más átomos de halógeno, grupos de alquilo, metoxi o benciloxi con C?- o un grupo cicloalquilalquilo en donde el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o decalinilo el cual está substituido o no substituido por uno o más átomos de halógeno, grupos de alquilo o metoxi con C?- y la parte de alquilo del grupo de cicloalquilalquilo es metileno, etileno, propileno o butileno.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo propilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo, 2-metilpropilo, 3-metilbutilo, alilo, propenilo, propinilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, propoxietilo, iso-propoxietilo, prop-2-iniloxietilo, prop-2-eniloxietilo, metoxietoxietilo, 4-fluorobencilo, 4-metoxibencilo, 4- (terc-butil) -bencilo, 4-benciloxibencilo, 4-metoxifeniletilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilpropilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo o ciclohexilpropilo .
  11. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo de metilo o metoxi .
  12. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene actividad antihistamínica o antialérgica con efectos laterales reducidos sobre el sistema nervioso central o cardiovascular.
  13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el: ácido 2- (2- {4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il]- piperidin-1-il } -etoxi-benzóico ácido 2-{2-[4-(l-pentil-lH-indol-3-il)- piperidin-1-il] -etoxi}-benzóico ácido 4- {4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-butírico ácido 3-(3-{4-[l-(4-fluoro-bencil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il}-propoxi) -benzoico ácido 4-{3-[4-(l-pentil-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il] -propoxi }-benzoico ácido 2-[2-(4-{l-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il) -etoxi] -benzoico ácido 3- [2- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}- piperidin-1-il) -etoxi] -benzoico ácido 3-(2-{4-[l- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico ácido 3- {2- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] - etoxi}-benzoico ácido 3- (2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- il-etoxi) -benzoico ácido 4- [2- (4- { 1- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}- piperidin-1-il) -etoxi] -benzoico ácido 4- {2- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] - etoxi}-benzoico ácido 2- [3- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}- piperidin-1-il) -propoxi] -benzoico ácido 2- (3- {4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] - piperidin-1-il}-propoxi) -benzoico ácido 2-{3- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] - propoxi}-benzoico ácido 2- (3-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l- il}-propoxi) -benzoico ácido 3- [3- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}- piperidin-l-il) -propoxi] -benzoico ácido 3-{3- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] - propoxi'}-benzoico ácido 3- (3-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l- il}-propoxi) -benzoico ácido 4-[3-(4-{l-[2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il) - piperidin-l-il) -propoxi] -benzoico ácido 4- (3-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il} -propoxi) -benzoico ácido 3- (4-{l-[2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}- piperidin-1-il) -propiónico ácido 3- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] - propiónico ácido 4-(4-{l-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-lH-indol-3-il}- piperidin-l-il) -butírico ácido 4- {4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l- il} -butírico 4- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -butírico ácido 3-{4-[2-(4-{l-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-lH-indol-3-il}- piperidin-l-il) -etil] -fenil} -propiónico ácido 3- {4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l- il }-propiónico ácido 3- [4- (2- {4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin- l-il} -etil) -fenil] -propiónico ácido 3-{4-[2-(4-{l-[2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il}- piperidin-1-il) -etil] -fenil} -acrílico ácido 3- (4- {2- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] - etil}-fenil) -acrílico ' ácido 3- [4- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin- l-il}-etil) -fenil] -acrílico ácido 2-{4- [l-hidroxi-4- (4-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -1H- indol-3-il}-piperidin-l-il) -butil] -fenil }-2-metil- propiónico ácido 2- (4-{ l-hidroxi-4- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) - piperidin-l-il] -butil } -fenil) -2-metil-propiónico ácido 2- [4- (4- {4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin- l-il }-l-hidroxi-butil) -fenil] -2-metil-propiónico ácido [2- (4-{l-[2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -lH-indol-3-il }- piperidin-l-il) -etoxi] -acético ácido (2-{4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l- il} -etoxi) -acético ácido {2- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi}- acético ácido (2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il}- etoxi-acético ácido 5-(4-{l-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-lH-indol-3-il}- piperidin-1-il-metil) -furan-2-carboxílico ácido 5- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-il-metil] - furan-2-carboxílico ácido 5-{4-[l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1-il- metil } -furan-2-carboxílico ácido 5- {4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- ilmetil}-furan-2-carboxílico ácido 2- [4- (4-{4- [1- (4-fluoro-bencil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il }-l-hidroxi-butil) -fenil] -2-metil- propiónico ácido 2-{2- [4- (l-heptil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] - etoxi}-benzoico ácido 2- (2-{4- [1- (4-terc-butil-bencil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi-benzóico ácido 2- (2- {4- [1- (4-metoxi-bencil) -l.H-indol-3-il] -piperidin- l-il}-etoxi) -benzoico ácido 2-(2-{4-[l- (4-benciloxi-bencil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico ácido 2-{2-[4- (l-iso-butil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] - etoxi}-benzoico ácido 2- [2- (4-{l-[2- (4-metoxi-fenil) -etil] -lH-indol-3-il}- piperidin-1-il) -etoxi] -benzoico ácido 2- (4-{2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etil}- fenil) -2-metil-propiónic? ácido 2- (4-{4- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -butiril}- fenil) -2-metil-propiónico ácido 2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-ilmetil] -benzoico ácido 3- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-ilmetil] -benzoico ácido 4- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1-ilmetil] -benzoico ácido (3- {2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi }-fenil) - acético ácido (3-{3- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -propoxi}- fenil) -acético ácido (4- {2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi }-fenil) - acético ácido (4- {3- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -propoxi}- fenil) -acético 3- (l-{3- [3- (lH-tetrazol-5-il) -fenoxi] -propil }-piperidin-4- il)-lH-indol ácido 2-metil-2-[4- (2-{4-[l- (3-metil-butil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etil) -fenil] -propiónico ácido 2- [4- (2- {4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin- l-il}-etil) -fenil] -2-metil-propiónico ácido 2-metil-2- [4- (4-{4-[l- (3-metil-butil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-butiril) -fenil] -propiónico ácido 2-{4-[l- (3-metil-butil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- ilmetil }-benzoico ácido 2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- ilmetil}-benzoico ácido 3-{4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]-piperidin-l- ilmetil}-benzoico ácido 4-{4-[l- (3-metil-butil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- ilmetil}-benzoico ácido [3- (2-{4- [1- (3-metil-butil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- il}-etoxi) -fenil] -acético ácido [3- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- il}-etoxi) -fenil] -acético ácido [3- (3- {4- [1- (3-metil-butil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- il}-propoxi) -fenil] -acético ácido [3- (3-{4-[l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- il}-propoxi) -fenil] -acético ácido [4- (2-{4-[l- (3-metil-butil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- il}-etoxi) -fenil] -acético ácido [4-(2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- il}-etoxi) -fenil] -acético ácido [4- (3-{4-[l- (3-metil-butil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- il}-propoxi) -fenil] -acético ácido [4-(3-{4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]-piperidin-l- il}-propoxi) -fenil] -acético ácido 2- {2- [4- (l-prop-2-inil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] - etoxi}-benzoico ácido 2-metil-2- [4- (4-{4- [1- (3-metil-butil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-butiril) -fenil] -propiónico 1- (2-etoxi-etil-3-(l-{3- [2- (2H-tetrazol-5-il) -fenoxi] - propil }-piperidin-4-il) -lH-indol 1- (3-metil-butil) -3- (l-{3-[2- (2H-tetrazol-5-il) -fenoxi] - propil}-piperidin-4-il) -ÍH-indol 1- (3-metil-butil) -3- (l-{3- [4- (2H-tetrazol-5-il) -fenoxi] - propil}-piperidin-4-il) -lH-indol ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -5-metoxi-lH-indol-3-il] • piperidin-l-il}-etoxi) -6-fluoro-benzóico ácido 2-(2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -5-fluoro-lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -6-fluoro-benzóico ácido 2- (2- {4- [1- (2-etoxi-etil) -6-fluoro-lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -6-fluoro-benzóico ácido - 2- (2-{4-[5-bromo-l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi-6-fluoro-benzóico ácido 2- (2-{4- [7-bromo-l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperídin-1-il}-etoxi) -6-fluoro-benzóico ácido - 2- (2-{4-[5-cloro-l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il}-etoxi-6-fluoro-benzóico ácido 2- (2- {4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l- il}-etoxi-6-fluoro-benzóico ácido 3, 5-dibromo-2- (2- {4- [1- (2-etoxi-etil) -5-metoxi-lH- indol-3-il] -piperidin-l-il}-etoxi-benzóico ácido 3, 5-dibromo-2- (2- {-4- [1- (2-etoxi-etil) -5-fluoro-1H- indol-3-il] -piperidin-l-il}-etoxi-benzóico ácido 3, 5-dibromo-2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -6-fluoro-lH- indol-3-il] -piperidin-l-il}-etoxi-benzóico ácido 3, 5-dibromo-2- (2- {4- [5-bromo-l- (2-etoxi-etil) -lH-indol- 3-il] -piperidin-l-il}-etoxi-benzóico ácido 3, 5-dibromo-2- (2-{4- [7-bromo-l- (2-etoxi -etil ) -lH-indol- 3-il] -piperidin-l-il }-etoxi-benzóico ácido 3, 5-dibromo-2- (2- {4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] piperidin-l-il}-etoxi-benzóico ácido 2- (2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -6-fluoro -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il} -etoxi) -5-metil-benzóico ácido 2- (2-{4- [5-cloro-l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il ] - piperidin-l-il}-etoxi) -5-metil-benzóico ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -5-metoxi -lH-indol-3-il ] - piperidin-l-il}-etoxi) -4-metoxi-benzóico ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -6-fluoro •lH-indol-3-il] piperidin-l-il}-etoxi) -4-metoxi-benzóico ácido 2- (2-{4- [5-bromo-l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il ] - piperidin-1-il}-etoxi) -4-metoxi-benzóico ácido 2-(2-{4-[7-bromo-l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il ] - piperidin-l-il}-etoxi) -4-metoxi-benzoico ácido 2- (2-{4- [5-cloro-l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il ] - piperidin-l-il}-etoxi) -4-metoxi-benzóico ácido 2- (2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -5-metoxi -lH-indol-3-il ] - piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico ácido 2- (2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-5-fluoro -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -6-fluoro -lH-indol-3-il ] piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico ácido 2- (2-{4- [5-bromo-l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] - ' piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico ácido 2- (2- {4- [5-bromo-l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il }-etoxi) -5-metil-benzóico ácido 2- (2-{4-[5-cloro-l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico 2-{2- [4- (l-propil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi }- benzoico ácido 2- (2-{4- [1- (2-iso-propoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico ácido 2- (2- {4- [1- (3-metoxi-propil) -lH-indol-3-il] -piperidin- l-il}-etoxi) -benzoico ácido 2-(2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-4-fluoro-lH-indol-3-il]- piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico ácido 2-(2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-4-fluoro-lH-indol-3-il]- piperidin-1-il } -etoxi) -5-metil-benzóico ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -4-fluoro-lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico ácido 2- (2-{4- [4-fluoro-l- (2-metoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico ácido 2- (2-{4- [4-fluoro-l- (2-metoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-1-il}-etoxi) -5-metil-benzóico ácido 2- (2-{4-[4-fluoro-l- (2-metoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -4-metoxi-benzóico ácido 5- {4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il }- pentanóico ácido 6-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il }- hexanóico ácido 7-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il }- heptanóico ácido 3-(3-{4-[l- (2-etoxi-etil) -1H-indol-3-il] -piperidin-l- il}-propiónico ácido 2-(2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-7-metil-lH-indol-3-il]- piperidin-l-il}-etoxi) -5-metil-benzóico ácido 2-(2-{4-[6-bromo-l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]- piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico ácido 2- (2-{4-[6-bromo-l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -5-metil-benzóico ácido (2-{4-[l-(2-etoxi-etil)-lH-indol-3-il]-piperidin-l-il}- etilsulfanil) -acético ácido (4-{4- [1- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il }- butilsulfanil) -acético ácido (3- {3- [4- (l-ciclopropiimetil-lH-indol-3-il) -piperidin- 1-il] -propoxi}-fenil) -acético ácido (4- {2- [4- (l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-il) -piperidin- l-il] -etoxi}-fenil) -acético ácido (3- {2- [4- (l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-il) -piperidin- l-il] -etoxi}-fenil) -acético ácido 3- [4- (l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1-ilmetil] - benzoico ácido 5- [4- (6-fluoro-l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1- ilmetil] -furan-2-carboxílico ácido 3- [4- (6-fluoro-l-pentil-lH-indol-3-il) -piperidin-1- ilmetil] -benzoico ácido 2- (4- {4- [4- (l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-il) - piperidin-l-il] -butiril}-fenil) -2-metil-propiónico ácido 3-{3- [4- (l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-il) -piperidin-1- il] -propoxi }-benzoico ácido 2- {2- [4- (l-ciclohexilmetil-lH-indol-3-il] -piperidin-1- il}-etoxi) -benzoico ácido 2- (2-{4- [1- (2-aliloxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l- il}-etoxi) -benzoico ácido 2- (2-{4-[l- (2-prop-2-iniloxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico ácido 2- (2-{4-[l- (2-propoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- il}-etoxi) -benzoico ácido 4- (2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- il}-etoxi) -benzoico ácido 2- (2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l- il}-etoxi) -benzoico ácido 2- (2-{4-[l- (3-metil-butil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l- il}-etoxi) -benzoico ácido 2- (2-{4- [1- (2-metoxi-etil) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- il}-etoxi) -benzoico ácido 2-{2- [4- [l-alil-lH-indol-3-il] -piperidin-l-il}-etoxi) - benzoico ácido 2- (2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -5-metoxi-lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -5-metil-benzóico ácido 2- (2-{4-[7-bromo-l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -5-metil-benzóico ácido 2- (2-{4- [7-bromo-l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -5-fluoro-lH-indol-3-il] - piperidin-1-il}-etoxi) -5-metil-benzóico ácido 2- (2-{4- [1- (2-etoxi-etil) -5-fluoro-lH-indol-3-il] - piperidin-1-il}-etoxi) -4-metoxi-benzóico ácido 2-(2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -7-metil-lH-indol-3-il] - piperidin-l-il} -etoxi) -benzoico ácido 2- {2- [4- (l-butil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi}- benzóico ácido 2-{2- [4- (l-hexil-lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi}- benzoico ácido 2- {2- [4- (1-ciclopropilmetil-6-fluoro-lH-indol-3-il) - piperidin-l-il}-etoxi) -benzoico ácido 2- {2- [4- (lH-indol-3-il) -piperidin-l-il] -etoxi}-benzoico ácido 3-{4- [1- (2-etoxietil) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il }- propíónico ácido 2- (2-{4-[l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il) -piperidin-l- il}-etoxi) -5-metil-benzóico ácido 2-[4-(4-{4-[l- (2-etoxi-etil) -lH-indol-3-il) -piperidin- l-il}-butiril) -fenil] -2-metil-propiónico 1- (2-etoxi-etil) -3- (l-{3- [4- (2H-tetrazol-5-il) -fenoxi] - propil }-piperidin-4-il) -IH-indol ácido 2-{2- [4- (l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-il) -piperidin-1- il] -etoxi}-benzoico ácido 3- [4- (l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-il) -piperidin-1- ilmetil] -benzoico ácido (4- {3- [4- (l-ciclopropilmetil-lH-indol-3-il) -piperidin- l-il] -propoxi}-fenil) -acético.
  14. 14. Procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, el procedimiento está caracterizado porque comprende: (a) hidrolizar un compuesto de la fórmula (VI) (VI) en donde R1, R2, A1, A2 y W son como se definieron en la reivindicación 1 y R4 es un grupo de -COOR5 en donde R5 es un grupo de alguilo con C?_4, o (b) hacer reaccionar con una azida un compuesto de la fórmula (VI) en donde R1, R2, A1, A2 y W son como se definieron en la reivindicación 1 y R4 es un grupo nitrilo.
  15. 15. El éster terc-butílico del ácido 4- (2-cloro-etoxi) -benzoico, el éster metílico del ácido 2- (2-cloro-etoxi) -benzoico, o la 4- [1- (2-etoxi-etil) -indol-3-il] -piperidina.
  16. 16. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 mezclado con un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente.
  17. 17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque se usa en un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal.
  18. 18. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composición de conformidad con la reivindicación 16 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades alérgicas, incluyendo el asma bronquial, rinitis, conjuntivitis, dermatosis y urticaria. DERIVADOS DE INDO aANTIHISTAMINICOS Y ANTIALERGICOS RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de indolilpiperidina de la fórmula (I) en donde : A1 representa un grupo de alquileno, alquilenoxi, alquilentio, alcanoilo o hidroxialquileno,' A2 representa un enlace sencillo, un grupo alquileno o alquenileno; W representa un enlace sencillo o un grupo fenileno o furanileno el cual está substituido o no substituido por uno o más átomos de halógeno, grupos de alcoxi y/o grupos de alquilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo de alquilo o alcoxi; y
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1509285A (zh) * 2000-01-17 2004-06-30 被取代的芳基酮类
ES2172436B1 (es) * 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
AU2002243394A1 (en) * 2000-11-16 2002-06-24 Wyeth Aryloxy piperidinyl derivatives for the treatment of depression
ES2201899B1 (es) * 2002-04-01 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
ES2201907B1 (es) * 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
BRPI0416665A (pt) 2003-11-17 2007-01-16 Boehringer Ingelheim Int indóis substituìdos com piperidina ou heteroderivados dos mesmos
US20050245540A1 (en) * 2003-12-09 2005-11-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New methods
WO2005101838A2 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Incyte Corporation Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
CA2570637A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Wenqing Yao N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
US20060009491A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-12 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CN101208314B (zh) * 2005-04-26 2010-12-08 海普尼昂公司 苯并异*唑哌嗪化合物及其使用方法
JP5080450B2 (ja) 2005-04-30 2012-11-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規なピペリジン置換インドール
US20060275516A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Ram A N S Compositions and methods for the treatment of allergic rhinitis
US20080108586A1 (en) * 2006-09-06 2008-05-08 Incyte Corporation Combination therapy for human immunodeficiency virus infection
ATE537166T1 (de) * 2006-10-27 2011-12-15 Boehringer Ingelheim Int Piperidylpropanthiole als ccr3-modulatoren
JP5550352B2 (ja) 2007-03-15 2014-07-16 ノバルティス アーゲー 有機化合物およびその使用
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
CN101560179B (zh) * 2009-05-25 2012-04-18 浙江大学 具有h3受体亲和能力的含氮吲哚衍生物和用途
CN101747321B (zh) * 2009-12-22 2013-01-02 浙江大学 吲哚-3-苄胺衍生物及制备方法和用途
EP3040334A1 (en) * 2014-12-29 2016-07-06 Faes Farma, S.A. New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
MX2024001155A (es) * 2021-07-30 2024-07-01 Confo Therapeutics N V Compuestos para el tratamiento del dolor, en particular el dolor neuropatico, y/u otras enfermedades o trastornos que se asocian con at2r y/o se?alizacion mediada por at2r.

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
JPS63301881A (ja) * 1987-06-01 1988-12-08 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd インドリルピペリジン誘導体
DK733788A (da) * 1988-01-14 1989-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
GB8800795D0 (en) * 1988-01-14 1988-02-17 Fujisawa Pharmaceutical Co New indolylpiperidine compounds processes for preparations thereof & pharmaceutical composition comprising same
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
CA2129995C (en) * 1992-02-13 2000-04-11 Albert A. Carr Piperidinyl thiacyclic derivatives
IT1271417B (it) * 1993-10-15 1997-05-28 Erregierre Ind Chim Composti ad attivita' antiistaminica procedimento per la loro preperazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
DE19500689A1 (de) 1995-01-12 1996-07-18 Merck Patent Gmbh Indolpiperidin-Derivate
DE19707628A1 (de) 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
AR028685A1 (es) * 2000-06-14 2003-05-21 Lundbeck & Co As H Derivados de indol

Also Published As

Publication number Publication date
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