PL196774B1 - Pochodne indolilopiperydyny jako środki przeciwhistaminowe i przeciwalergiczne - Google Patents

Pochodne indolilopiperydyny jako środki przeciwhistaminowe i przeciwalergiczne

Info

Publication number
PL196774B1
PL196774B1 PL353164A PL35316400A PL196774B1 PL 196774 B1 PL196774 B1 PL 196774B1 PL 353164 A PL353164 A PL 353164A PL 35316400 A PL35316400 A PL 35316400A PL 196774 B1 PL196774 B1 PL 196774B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethoxy
piperidin
indol
ethyl
benzoic acid
Prior art date
Application number
PL353164A
Other languages
English (en)
Other versions
PL353164A1 (pl
Inventor
Santacana Lluis Pages
Pou Silvia Fonquerna
Duran Carles Puig
Forner Dolors Fernandez
Original Assignee
Almirall Prodesfarma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma Sa filed Critical Almirall Prodesfarma Sa
Publication of PL353164A1 publication Critical patent/PL353164A1/pl
Publication of PL196774B1 publication Critical patent/PL196774B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Pochodna indolilopiperydyny o wzorze (I) w którym: A 1 oznacza grup e alkilenow a, alkilenoksylow a, alkilenotio, alkanoilow a lub hydroksyalkilenow a; A 2 oznacza pojedyncze wi azanie, grup e alkilenow a lub alkenylenow a, W oznacza pojedyncze wi azanie lub grup e fenylenow a lub furanylenow a, która jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub wi eksz a ilo sci a atomów fluorowca, grup alkoksylowych i/lub alkilowych; R 1 oznacza atom wodoru lub grup e alkilow a, alkenylow a, alkinylow a, alkoksyalkilow a, alkenyloksyalkilow a, alkinyloksy- alkilow a, alkoksyalkoksyalkilow a, fenyloalkilow a w której pierscie n fenylu jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub wi ek- sz a ilo sci a atomów fluorowca lub grup alkilowych, alkoksylowych lub aryloalkoksylowych lub grup a cykloalkiloalkilow a, w której grupa cykloalkilowa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub wi eksz a ilo sci a atomów fluorowca, grup alkilowych lub alkoksylowych; R 2 oznacza atom wodoru lub fluorowca lub grup e alkilow a albo alkoksylow a; i R 3 oznacza grup e karboksylow a lub tetrazolilow a; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym grupa alkilowa, alkilenowa, alkenylowa, alkenylenowa, alkinylowa, alkilenoksylowa, alkilenotiolowa, alkanoilowa, hydroksyalkilenowa i alkoksy- lowa zawieraj a do 7 atomów w egla, a grupa cykloalkilowa zawiera 3 do 14 atomów w egla. PL PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196774 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 353164 (13) (22) Data zgłoszenia: 31.05.2000 (51) Int.Cl.
C07D 401/04 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/445 (2006.01)
31.05.2000, PCT/EP00/05010 C07D 405/14 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
14.12.2000, WO00/75130 PCT Gazette nr 50/00 (54) Pochodne indolilopiperydyny jako środki przeciwhistaminowe i przeciwalergiczne
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo: ALMIRALL PRODESFARMA, S.A., Barcelona,ES
04.06.1999,ES,9901232 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 20.10.2003 BUP 21/03 Lluis Pages Santacana,Barcelona,ES Silvia Fonquerna Pou,Barcelona,ES Carles Puig Duran,Barcelona,ES Dolors Fernandez Forner,Barcelona,ES
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.01.2008 WUP 01/08 (74) Pełnomocnik:
Leokadia Płotczyk, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) 1. Pochodna indolilopiperydyny o wzorze (I)
w którym:
A1 oznacza grupę alkilenową, alkilenoksylową, alkilenotio, alkanoilową lub hydroksyalkilenową;
A2 oznacza pojedyncze wiązanie, grupę alkilenową lub alkenylenową,
W oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę fenylenową lub furanylenową, która jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością atomów fluorowca, grup alkoksylowych i/lub alkilowych;
R1 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, alkoksyalkilową, alkenyloksyalkilową, alkinyloksyalkilową, alkoksyalkoksyalkilową, fenyloalkilową w której pierścień fenylu jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą ilością atomów fluorowca lub grup alkilowych, alkoksylowych lub aryloalkoksylowych lub grupą cykloalkiloalkilową, w której grupa cykloalkilowa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością atomów fluorowca, grup alkilowych lub alkoksylowych;
R2 oznacza atom wodoru lub fluorowca lub grupę alkilową albo alkoksylową; i
R3 oznacza grupę karboksylową lub tetrazolilową; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym grupa alkilowa, alkilenowa, alkenylowa, alkenylenowa, alkinylowa, alkilenoksylowa, alkilenotiolowa, alkanoilowa, hydroksyalkilenowa i alkoksylowa zawierają do 7 atomów węgla, a grupa cykloalkilowa zawiera 3 do 14 atomów węgla.
PL 196 774 B1
Opis wynalazku
Obecny wynalazek dotyczy nowych związków indolilopiperydyny i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które mają działanie przeciwhistaminowe i przeciwalergiczne i są użyteczne jako leki do leczenia astmy oskrzelowej, alergicznego nieżytu nosa, zapalenia spojówek, dermatozy, pokrzywki itp.
Obecny wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków indolilopiperydyny, kompozycji farmaceutycznych użytecznych do leczenia chorób alergicznych, które zawierają skuteczną ilość związku indolilopiperydyny.
Znanych jest kilka środków przeciwhistaminowych i przeciwalergicznych, które mają struktury indolilopiperydyny. Przykładami związków indolilopiperydyny są związki reprezentowane następującym wzorem:
(gdzie R=H, OH, OR' i n = 2-6) i które są opisane w Arch.Pharm. (1996), 329(1), 3-10.
Ponadto jako związki użyteczne do leczenia chorób alergicznych, EP 224919 ujawnia przykładowo związki reprezentowane następującym wzorem:
(gdzie R1 = opt. podst. amino; R2 = H, niższy alkil lub aryl; R3 = H, NO2, opt. podst. amino, OH lub niższy alkoksyl; A=niższy alkilen; Q=H lub fluorowiec).
Większość z tych związków charakteryzuje się jako środki przeciwalergiczne użyteczne do leczenia astmy alergicznej, nieżytu nosa, zapalenia spojówek i pokrzywki.
Obecnie antyhistaminy nie mogą być uważane za w pełni satysfakcjonujące z punktu widzenia bezpieczeństwa i problemów związanych z niekorzystnymi reakcjami takimi jak senność, uspokojenie polekowe, wzmożone pragnienie, rozszerzenie źrenic, palpitacja i arytmia spowodowane ich niepożądaną penetracją centralnego układu nerwowego, działanie antyacetylocholinergiczne, działanie na układ sercowo-naczyniowy itp. W efekcie istnieje kliniczne zapotrzebowanie na środki przeciwhistaminowe i przeciwalergiczne, które są w dużym stopniu pozbawione uspokajających, sercowonaczyniowych efektów ubocznych.
Obecny wynalazek dostarcza nowych związków indolilopiperydyny o ulepszonym działaniu przeciwhistaminowym i przeciwalergicznym.
Obecny wynalazek dostarcza również nowych związków indolilopiperydyny, które z uwagi na brak właściwości lipofilowych są prawie całkowicie niezdolne do penetracji do mózgu i wskutek tego nie mają dodatkowego działania uspokajającego. Może również być zrozumiałe, że związki według obecnego wynalazku mają obniżone sercowo-naczyniowe skutki uboczne.
Dalszym celem obecnego wynalazku jest dostarczenie sposobu wytwarzania takich związków.
Jeszcze innym celem jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznej zawierającej skuteczną ilość powyższych związków.
PL 196 774 B1
Według obecnego wynalazku nowe związki indolilopiperydyny reprezentowane są wzorem I:
w którym:
A1 oznacza grupę alkilenową, alkilenoksylową, alkilenotio, alkanoilową lub hydroksyalkilenową;
2
A2 oznacza pojedyncze wiązanie, grupę alkilenową lub alkenylenową,
W oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę fenylenową lub furanylenową, która jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością atomów fluorowca, grup alkoksyIowych i/lub alkilowych;
1
R1 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, alkoksyalkilową, alkenyloksyalkilową, alkinyloksyalkilową, alkoksyalkoksyalkilową, fenyloalkilową w której pierścień fenylu jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą ilością atomów fluorowca lub grup alkilowych, alkoksylowych lub aryloalkoksylowych lub grupą cykloalkiloalkilową, w której grupa cykloalkilowa jest niepodstawiona lub podstawiana jednym lub większą ilością atomów fluorowca, grup alkilowych lub alkoksylowych;
R2 oznacza atom wodoru lub fluorowca lub grupę alkilową albo alkoksylową; i 3
R3 oznacza grupę karboksylową lub tetrazolilową;
i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym grupa alkilowa, alkilenowa, alkenylowa, alkenylenowa, alkinylowa, alkilenoksylowa, alkilenotiolowa, alkanoilowa, hydroksyalkilenowa i alkoksylowa zawierają do 7 atomów węgla, a grupa cykloalkilowa zawiera 3 do 14 atomów węgla.
Korzystnie A1 oznacza grupę alkilenową, alkilenoksylową, hydroksyalkilenową lub alkilenotiolową, korzystniej A1 oznacza grupę metylenową, etylenową, propylenową, butylenową, pentylenową, heksylenową, etylenoksylową, propylenoksylową, hydroksybutylenową, etylosulfanylową lub butylosulfanylową.
Korzystnie W oznacza grupę furanylenową lub fenylenową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru lub bromu, grupami metylowymi lub metoksylowymi.
Korzystnie W oznacza niepodstawioną grupę furanylenową, niepodstawioną grupę fenylenową, fluorofenylenową, dibromofenylenową, metylofenylenową lub metoksyfenylenową.
Korzystnie A2 oznacza pojedyncze wiązanie, grupę C1-4 alkilenową lub C2-5 alkenylenową, korzystniej A2 oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę metylenową, etylenową, propylenową, metyloetylenową, butylenową lub etenylenową.
Korzystnie R1 oznacza atom wodoru lub grupę C1-7 alkilową, alkenylową lub alkinylową, C2-5 alkoksyalkilową, C3-7 alkenoksyalkilową, C3-7 alkinoksyalkilową, C3-7 alkoksyalkoksyalkilową, benzylową lub fenyloetylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością atomów fluorowca, grup C1-4 alkilowych, metoksylowych lub benzyloksylowych, albo cykloalkiloalkilową, w której cykloalkilem jest cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl lub dekalinyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą ilością atomów fluorowca, grup C1-4 alkilowych lub metoksylowych, zaś część alkilową cykloalkiloalkilu stanowi metylen, etylen, propylen lub butylen.
1
Korzystnie R1 oznacza atom wodoru lub grupę propylową, butylową, izobutylową, pentylową, heksylową, heptylową, 2-metylopropylową, 3-metylobutylową, allilową, propenylową, propynylową, metoksyetylową, metoksypropylową, etoksyetylową, propoksyetylową, izopropoksyetylową, prop-2-ynyloksyetylową, prop-2-enyloksyetylową, metoksyetoksyetylową, 4-fluorobenzylową, 4-metoksybenzylową, 4-(tert-butylo)-benzylową, 4-benzyloksybenzylową, 4-metoksyfenyloetylową, cyklopropylometylometyIową, cyklopropyloetylową, cyklopropylopropylową, cyklohekcykloheksyloetylową lub cykloheksylopropylową.
PL 196 774 B1
Korzystnie R2 oznacza wodór, fluor, chlor lub brom albo grupę metylową albo metoksylową. Zrozumiałe będzie, że podstawnik R2 może być przyłączony w pozycji 4, 5, 6 lub 7 pierścienia indolu.
Wśród preferowanych związków indolilopiperydyny obecny wynalazek obejmuje następujące związki, nie ograniczając się jednak do nich:
kwas 2-(2-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-{2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 4-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-butanowy, kwas 3-(3-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzoesowy, kwas 4-{3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-benzoesowy, kwas 2-[2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzoesowy, kwas 3-[2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzoesowy, kwas 3-(2-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy]-benzoesowy, kwas 3-{2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 3-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzoesowy, kwas 4-[2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzoesowy, kwas 4-{2-[4-(1-pentylo-1H-indolo-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy kwas 2-{3-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H}-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-benzoesowy kwas 2-(3-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzoesowy kwas 2-{3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-benzoesowy, kwas 2-(3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzoesowy, kwas 3-[3-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-propoksy]-benzoesowy, kwas 3-{3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-benzoesowy, kwas 3-(3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzoesowy, kwas 4-[3-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-propoksy]-benzoesowy, kwas 4-(3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzoesowy, kwas 3-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-propionowy, kwas 3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propionowy, kwas 4-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-butanowy, kwas 4-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-butanowy, kwas 4-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-butanowy, kwas 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etylo]-fenylo}-propionowy, kwas 3-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propionowy, kwas 3-[4-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etylo)-fenylo]-propionowy, kwas 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etylo]-fenylo}-akrylowy, kwas 3-(4-{2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etylo}-fenylo)-akrylowy, kwas 3-[4-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etylo)-fenylo]-akrylowy, kwas 2-{4-[1-hydroksy-4-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-butylo]-pentylo}-2-metylo-propionowy, kwas 2-(4-{1-hydroksy-4-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-butylo}-pentylo)-2-metylopropionowy, kwas 2-[4-(4-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-1-hydroksy-butylo)-fenylo]-2-metylo-propionowy, kwas [2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-octowy, kwas (2-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-octowy, kwas {2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-octowy, kwas (2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-octowy, kwas 5-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo-metylo)-furan-2-karboksylowy, kwas 5-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo-metylo]-furan-2-karboksylowy, kwas 5-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo-metylo)-furan-2-karboksylowy, kwas 5-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ilometylo}-furan-2-karboksylowy, kwas 2-[4-(4-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-1-hydroksy-butylo)-fenylo]-2-metylo-propionowy,
2-{2-[4-(1-heptylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy,
2-(2-{4-[1-(4-tert-butylo-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy,
PL 196 774 B1
2-(2-{4-[1-(4-metoksy-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(4-benzyloksy-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-{2-[4-(1-izo-butylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 2-[2-(4-{1-[2-(4-metoksy-fenylo)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzoesowy, kwas 2-(4-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etylo}-fenylo)-2-metylo-propionowy, kwas 2-(4-{4-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-butyryl}-fenylo)-2-metylo-propionowy, kwas 2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ilometylo]-benzoesowy, kwas 3-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ilometylo]-benzoesowy, kwas 4-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ilometylo]-benzoesowy, kwas (3-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-fenylo)-octowy, kwas (3-{3-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-fenylo)-octowy, kwas (4-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-fenylo)-octowy, kwas (4-{3-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-fenylo)-octowy, kwas 3-(1-{3-[3-(1H-tetrazol-5-ilo)-fenoksy]-propylo}-piperydyn-4-ylo)-1H-indol, kwas 2-metylo-2-[4-(2-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etylo)-fenylo]-propionowy, kwas 2-[4-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etylo)-fenylo]-2-metylo-propionowy, kwas 2-metylo-2-[4-(4-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-butyrylo)-fenylo]propionowy,
2-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo-metylo}-benzoesowy, kwas 2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylometylo}-benzoesowy, kwas 3-(4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ilometylo}-benzoesowy, kwas 4-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylometylo-benzoesowy, kwas [3-(2-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-fenylo]-octowy, kwas [3-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-fenylo]-octowy, kwas [3-(3-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-fenylo]-octowy, kwas [3-(3-[{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-fenylo]-octowy, kwas [4-(2-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-fenylo]-octowy, kwas [4-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-fenylo]-octowy, kwas [4-(3-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-fenylo]-octowy, kwas [4-(3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-fenylo]-octowy, kwas 2-{2-[4-(1-prop-2-ynylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 2-metylo-2-[4-(4-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-butyrylo)-fenylo]propionowy,
1-(2-etoksy-etylo)-3-(1-{3-[2-(2H-tetrazol-5-ilo)-fenoksy]-propylo}-piperydyn-4-ylo)-1H-indol, 1-(3-metylo-butylo)-3-(1-{3-[2-(2H-tetrazol-5-ilo)-fenoksy]-propylo}-piperydyn-4-ylo)-1H-indol, 1-(3-metylo-butylo)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-ilo)-fenoksy]-propylo}-piperydyn-4-ylo)-1H-indol, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-metoksy-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluoro-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluoro-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-6-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluoro-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluoro-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluoro-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[5-chloro-1-(2-etoksy-etylo)-1-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluoro-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluoro-benzoesowy, kwas 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-metoksy-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)benzoesowy, kwas 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-6-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 3,5-dibromo-2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)benzoesowy, kwas 3,5-dibromo-2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy,
PL 196 774 B1 kwas 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-6-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[5-chloro-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-metoksy-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksybenzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-6-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksy-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksy-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksy-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[5-chloro-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy-4-metoksy-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-metoksy-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-6-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[5-chloro-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-{2-[4-(1-propyl-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-iso-propoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(3-metoksy-propylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-4-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-4-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-4-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksy-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksy-benzoesowy, kwas 5-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-pentanowy, kwas 6-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-heksanowy, kwas 7-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-heptanowy, kwas 3-(3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-propionowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-7-metylo-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[6-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[6-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas (2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etylosulfanylo)-octowy, kwas (4-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-butylosulfanylo)-octowy, kwas (3-{3-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-fenylo)-octowy, kwas (4-{2-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-fenylo)-octowy, kwas 3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylometylo]-benzoesowy, kwas 5-[4-(6-fluoro-1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylometylo]-furan-2-karboksylowy, kwas 3-[4-(6-fluoro-1-pentylo-1-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylometylo]-benzoesowy, kwas 2-(4-{4-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-butyrylo}-fenylo)-2-metylo-propionowy, kwas 3-{3-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-benzoesowy, kwas 2-{2-[4-(1-cykloheksylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-alliloksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy,
PL 196 774 B1 kwas 2-(2-{4-[1-(2-prop-2-ynyloksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-propoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 4-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-metoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-{2-[4-(1-allilo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-metoksy-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksy-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-7-metylo-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-{2-[4-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 2-{2-[4-(1-heksyl-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 2-{2-[4-(1-cyklopropylometylo-6-fluoro-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 2-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propionowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-[4-(4-{4-[1-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-butyryl)-fenylo]-2-metylo-propionowy, 1-(2-etoksy-etylo)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-ilo)-fenoksy]-propylo}-piperydyn-4-ylo)-1H-indol, kwas 2-{2-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 3-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylometylo]-benzoesowy, kwas (4-{3-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-fenylooctowy. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku określonego jak wyżej, który to sposób obejmuje hydrolizowanie związku o wzorze (VI)
2 1 2 4 5 5 w którym R1, R2, A1, A2 i W mają znaczenie jak wyż ej, a R4 oznacza grupę -COOR5, gdzie R5 oznacza C1-4 alkil.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku określonego jak wyżej, który to sposób obejmuje prowadzenie reakcji z azydkiem związku o wzorze (VI),
PL 196 774 B1
2 1 2 4 w którym R1, R2, A1, A2 i W mają znaczenie jak w zastrz. 1, zaś R4 oznacza nitryl.
Przedmiotem wynalazku jest także 4-(2-chloro-etoksy)-benzoesan tert-butylu, 2-(2-chloroetoksy)-benzoesan metylu lub 4-[1-(2-etoksy-etylo)-indol-3-ilo]-piperydyna, stanowiące związki pośrednie w syntezie związków o wzorze (I).
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja zawierająca związek określony jak wyżej, zmieszany z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Związek oraz kompozycja według wynalazku mają zastosowanie jako lek do leczenia ludzi lub zwierząt.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku określonego jak wyżej, oraz kompozycji określonej jak wyżej, do wytwarzania leku do leczenia chorób alergicznych włącznie z takimi jak astma oskrzelowa, nieżyt nosa, zapalenie spojówek, dermatoza i pokrzywka.
Farmakologicznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze I według obecnego wynalazku mogą być sole addycyjne z kwasami lub sole addycyjne z alkaliami. Przykłady soli addycyjnych z kwasami obejmują sole addycyjne z kwasem mineralnym, takie jak przykł adowo chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, azotan, fosforan i sole addycyjne z kwasem organicznym, takie jak przykładowo octan, maleinian, fumaran, cytrynian, szczawian, bursztynian, winian, jabłczan, migdalan, metanosulfonian i p-toluenosulfonian.
Przykłady alkalicznych soli addycyjnych obejmują nieorganiczne sole takie jak przykładowo sól sodowa, potasowa, wapniowa i amoniowa oraz organiczne sole alkaliczne takie jak przykładowo etylenodiamina, etanoloamina, N,N-dialkilenoetanoloamina, trietanoloamina i zasadowe sole aminokwasów.
Związki według wynalazku reprezentowane wyżej opisanym wzorem (I) mogą obejmować enancjomery zależnie od ich asymetrii, lub diastereoizomery. Pojedyncze izomery i mieszaniny izomerów należą do zakresu obecnego wynalazku.
Nowe związki indolilopiperydyny według wynalazku oznaczone wzorem I można otrzymać zgodnie ze schematem 1 ze związków pochodnych piperydyny według wzoru II
2 którym R2 ma wyżej podane znaczenie, z reaktywną pochodną o ogólnym wzorze III:
X - A1 - W - A2 - R4 gdzie A1, A2 i W mają znaczenie jak wyżej, R4 oznacza nitryl lub -COOR5, gdzie R5 oznacza C1-C4 a X stanowi grupę odchodząc ą taką jak chlor lub brom albo metano-sulfonian, p-tolueno-sulfonian lub benzenosulfonian.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak toluen, dioksan lub keton metylo-izobutylowy, w temperaturze między 80°C a 140°C i w obecności zasady
PL 196 774 B1 nieorganicznej takiej jak węglan lub kwaśny węglan metalu alkalicznego. W reakcji tworzy się odpowiedni produkt akilowania o wzorze ogólnym IV:
Związek IV jest alkilowany na azocie indolu reaktywnym związkiem pośrednim o wzorze ogólnym V:
R1 - X w którym X oznacza grupę odchodzą c ą taką jak atom chloru lub bromu lub grupę metanosulfonianową, p-tolueno-sulfonianową lub benzenosulfonianową, a R1 ma wyżej podane znaczenie.
Reakcję prowadzi się korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak dimetyloformamid, tetrahydrofuran lub aetylowy w temperaturze między 0°C a 80°C w obecności zasady nieorganicznej takiej jak wodorek sodu lub amidek sody. W reakcji tworzy się odpowiedni produkt alkilowania o wzorze ogólnym VI (patrz Schemat 1).
Alternatywnie, kolejność alkilowania dającą związek pośredni VI można odwrócić wychodząc ze związku o wzorze ogólnym VII gdzie R2 ma znaczenie jak wyżej
Związek VII poddaje się alkilowaniu na atomie azotu indolu reaktywnym związkiem pośrednim o wzorze ogólnym V:
R1 - X w którym X oznacza grupę odchodzącą taką jak atom chloru lub bromu albo grup ę metanosulfonianową, p-tolueno-sulfonianową lub benzeno-sulfonianową, a R1 ma wyżej podane znaczenie. Ta reakcja prowadzi do związku VIII (patrz Schemat 1), w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie.
PL 196 774 B1
Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak dimetyloformamid, tetra-hydrofuran lub eter etylowy, w temperaturze między 0°C a 80°C w obecności zasady nieorganicznej takiej jak wodorek sodu lub amidek sodu.
Następnie deprotekcja związku VIII (patrz Schemat 1), najpierw przez gotowanie go w obecności nadmiaru wodorotlenku sodu lub potasu w rozpuszczalniku alkoholowym takim jak etanol, izopropanol lub n-butanol w temperaturze między 80°C a 180°C, a następnie neutralizowanie za pomocą kwasu nieorganicznego takiego jak kwas chlorowodorowy lub siarkowy, prowadzi do uzyskania związku o strukturze ogólnej IX (patrz Schemat 1), w której R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie.
Dalsze alkilowanie związku IX za pomocą reaktywnego związku pośredniego o wzorze ogólnym (III) X - A1 - W - A2 - R4 w którym A1, A2 i W mają wyżej podane znaczenie, R4 oznacza grupę nitrylową lub -COOR5, gdzie R5 oznacza C1-C4 alkil, a X oznacza grupę odchodzącą taką jak atom chloru lub bromu, albo metanosulfonian, p-tolueno-sulfonian lub benzeno-sulfonian. Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen, dioksan lub metylo-izobutylo-keton w temperaturze między 80°C i 140°C, w obecności zasady nieorganicznej takiej jak węglan lub kwaśny węglan metalu alkalicznego. W reakcji tworzy się odpowiedni produktu alkilowania o wzorze ogólnym VI (patrz Schemat 1).
Związki o wzorze ogólnym VI, gdzie R4 oznacza ester alkilowy poddaje się działaniu wodorotlenku sodu lub potasu, a następnie traktuje się kwasem nieorganicznym takim jak kwas chlorowodorowy lub siarkowy, dostarcza odpowiedniej pochodnej indolu o wzorze I, gdzie R3 oznacza kwas karboksylowy. Reakcję prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, tetrahydrofuran lub wodna mieszanina jednego z powyższych rozpuszczalników w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
Gdy R4 oznacza grupę nitrylową, reakcję uzyskania tetrazolu korzystnie prowadzi się w obecności azydku sodu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak N,N-dimetyloformamid lub N-metylopirolidon, w temperaturze między 60°C a 180°C przez 10 do 20 h w obecności kwasu nieorganicznego takiego jak kwas chlorowodorowy tworzy się odpowiednie związki o wzorze ogólnym X:
PL 196 774 B1
2 1 2 w którym A1, A2, R1, R2 i W mają wyż ej podane znaczenie.
Z drugiej strony związki o wzorze ogólnym IV są alkilowane na atomie azotu indolu za pomocą
2-(2-bromo-etoksy)-tetrahydropiranu z uzyskaniem związków o wzorze ogólnym XI, w którym A1, A2, R2 i R4 mają wyżej podane znaczenie (patrz. Schemat 2). Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, tetrahydrofuran lub estru etylowego w temperaturze między 0°C a 80°C, w obecności zasady nieorganicznej takiej jak wodorek sodu lub amidek sodu. Następna deprotekcja związku XI przez gotowanie go w obecności chlorowodoru w rozpuszczalniku alkoholowym takim jak etanol, metanol lub izopropanol, prowadzi do związku o wzorze ogólnym XII, w którym A1, A2, R2, R4 i mają wyżej podane znaczenie, dalsze alkilowanie związku o wzorze XII związkiem pośrednim o wzorze ogólnym R6-X (XIII), gdzie R6 oznacza C1-C3 alkil, alkenyl lub alkinyl, a X oznacza grupę odchodząc ą taką jak atom chloru lub bromu albo metano-sulfonian, p-toluenosulfonian lub benzenosulfonian, prowadzi do związku o wzorze generalnym XIV, gdzie A1, A2, R2, R4, R6 i W mają wyżej podane znaczenie.
Tak reakcja korzystnie prowadzona jest w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, tetrahydrofuran lub eter etylowy, w temperaturze między 0°C a 80°C w obecności zasady nieorganicznej takiej jak wodorek sodu lub amidek sodu.
Związki o wzorze ogólnym XIV gdzie R4 oznacza ester alkilowy traktuje się wodorotlenkiem sodu lub potasu, a następnie traktuje się kwasem nieorganicznym uzyskując odpowiedniej pochodnej indolu o wzorze XV, w którym A1, A2, W, R2 i R6 mają wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza kwas karboksylowy.
Ta reakcja prowadzona jest w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, tetrahydrofuran lub wodna mieszanina wyżej wymienionych rozpuszczalników w ich temperaturze wrzenia.
PL 196 774 B1
Produkty są oczyszczane chromatograficznie lub przez krystalizację. Uzyskuje się wysoką wydajność między 70% a 90%.
Jeśli to konieczne, stosuje się nadmiar reagenta do zapewnienia zakończenia reakcji, oraz polimer, taki jak metyloizocyjanian-polistyren lub/i można dogodnie dodawać 3-(3-merkapto-fenylo)propano-amido-metylopolistyren w celu przereagowania z nadmiarem reagenta. Izolowanie produktów z mieszanin reakcyjnych, gdzie stosuje się reagent wiążący polimer, jest bardzo uproszczone, wymagające jedynie filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt z tych mieszanin reakcyjnych można oczyszczać przez ekstrahowanie fazy stałej, z zastosowaniem odpowiedniego sorbenta, takiego jak Varian SCX lub Varian C18.
Pochodne piperydyny o wzorze (II) mogą być wytworzone z 4-piperydonu jak opisano w literaturze (J.Med.Chem. 192, 35, 4813-4822). Reaktywne związki pośrednie o wzorze ogólnym (III) można wytworzyć jak opisano w literaturze.
PL 196 774 B1
W zakresie wynalazku znajdują się takż e kompozycje farmaceutyczne, które zawierają jako składnik aktywny co najmniej jedną pochodną indolilopiperydyny o wzorze ogólnym (I), lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikieem. Korzystnie kompozycja jest wytwarzana w formie odpowiedniej do podawania doustnego lub pozajelitowego.
Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub rozcieńczalniki, które są mieszane ze związkiem aktywnym lub związkami lub ich solami dla wytworzenia kompozycji według tego wynalazku, są dobrze znane jako takie i stosowano zaróbki w zależności od zamierzonej metody podawania kompozycji.
Kompozycje według tego wynalazku są korzystnie adaptowane do podawania doustnego. W tym przypadku, kompozycje do podawania doustnego mog ą mieć postaci tabletek, kapsuł ek lub granulek albo ciekłych preparatów jak eliksiry, syropy lub suspensje, zawierające jedną lub więcej związków według wynalazku; takie preparaty mogą być otrzymane dobrze znanymi w technice metodami.
Rozcieńczalniki, które mogą być stosowane podczas przygotowania kompozycji, obejmują stałe i ciekłe rozcieńczalniki, wraz ze składnikiem aktywnym, środkami zabarwiającymi lub smakowymi, jeśli to konieczne. Tabletki lub kapsułki mogą dogodnie zawierać między 0.2 i 500 mg, korzystnie od 1 do 100 mg składnika aktywnego lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Związki mogą być inkorporowane do paletek powlekanych odpowiednimi naturalnymi lub syntetycznymi polimerami znanymi w stanie techniki, dla uzyskania przedłużonej charakterystyki uwalniania lub inkorporowanych z polimerami w tabletkach dla uzyskania takiej samej charakterystyki.
Ciekła kompozycja dostosowana do użycia doustnego może być w postaci roztworu lub zawiesiny. Roztwory mogą być roztworem wodnym addycyjnej soli kwasu z pochodną indolilopiperydyny w połączeniu przykładowo z cukrozą lub sorbitolem dla utworzenia syropu. Zawiesina może zawierać nierozpuszczalne lub mikrootorbione formy związku aktywnego według wynalazku w połączeniu z wodą lub innym farmaceutycznie dopuszczalnym ciekłym środowiskiem wraz ze środkiem zawieszającym lub smakowym.
Kompozycja do iniekcji pozajelitowej może być wytworzona z rozpuszczalnej soli pochodnej indolilopiperydyny, która może być lub może nie być liofilizowana i która może być rozpuszczona w wodzie lub odpowiedniej cieczy pozajelitowej nadają cej się do iniekcji.
W leczeniu ludzi, dawki związku o wzorze ogólnym I zależą od pożądanego efektu i przebiegu leczenia; dawki dla dorosłych mieszczą się generalnie między 0.2 mg a 500 mg dziennie, korzystnie
PL 196 774 B1 między 1 mg a 100 mg dziennie. Zasadniczo lekarz będzie decydował o reżimie dozowania biorąc pod uwagę wiek i wagę pacjenta poddawanego leczeniu.
Działanie farmakologiczne
Poniższe przykłady demonstrują doskonałe właściwości farmakologiczne związków według obecnego wynalazku.
Rezultaty:
(1) prób wiązania receptora H1-histaminy, (2) przepuszczalności naczyniowej skóry u szczura wywołanej histaminą z monitoringiem działania przeciwalergicznego, (3) badań ex vivo wiązania H1 u myszy z monitoringiem stopnia penetracji do mózgu, i (4) pomiaru ciśnienia krwi i szybkości serca u szczura u świadomych niepowściągliwych nadciśnieniowych szczurów, z monitorowaniem reakcji sercowo-naczyniowych, uzyskano jak niżej.
1. Próba wiązania receptora H1-histaminy
Wiązanie do receptorów H1-histaminy prowadzono na błonach mózgowych jak opisano wcześniej (Chang et al., 1979). Zawiesiny błon (160 μg/ml) inkubowano w temperaturze 30°C z 0.7 nM [3H]-mepyraminy i różnymi stężeniami badanych związków w końcowej objętości 250 gi. Reakcje wiązania zakończono przez filtrowanie po 30 minutach inkubacji i określano związaną radioaktywność. Wiązanie specyficzne mierzono w obecności 10 μΜ prometazyny. Powinowactwo każdego badanego związku do receptora określano stosując co najmniej sześć różnych stężeń prowadzonych podwójnie. Wartości IC50 otrzymano drogą nieliniowej regresji stosując SAS na komputerze DEC AXP.
T a b e l a 1
Związki wiązanie do receptora H1 (IC50 nM)
1 2
CETYRYZYNA 226
FEXOFENADYNA 214
Przykład 1 310
Przykład 2 57
Przykład 3 347
Przykład 10 145
Przykład 15 88
Przykład 19 89
Przykład 32 59
Przykład 34 127
Przykład 38 174
Przykład 40 210
Przykład 41 111
Przykład 54 106
Przykład 66 248
Przykład 85 152
Przykład 108 275
Przykład 134 86
PL 196 774 B1 cd. tabeli 1
1 2
Przykład 137 150
Przykład 138 86
Przykład 139 205
Przykład 140 83
Przykład 141 97
Przykład 142 386
Przykład 143 222
Przykład 145 116
Przykład 148 127
Przykład 149 142
Przykład 150 121
Przykład 153 245
Przykład 157 140
Przykład 158 104
Przykład 159 68
Uzyskane rezultaty wskazują, że związki według wynalazku mają powinowactwo do receptorów H1 bardzo podobne do związków odnośnikowych.
2. Przepuszczalność naczyń skóry wywołana histaminą u szczurów
Samcom szczurów rasy Wistar (180-210 g) podano doustnie badany związek lub zaróbkę. Po godzinie, 4, 8 i 24 godzinach szczury lekko znieczulano eterem. Reakcje skórne indukowano przez dwie przezskórne iniekcje 50 μΐ histaminy (100 μg/ml) na grzbiecie, a następnie przez dożylną iniekcję 3 ml/kg Błękitu Evans'a (5 mg/ml), oba rozpuszczonego w solance. Sześćdziesiąt minut później szczury uśmiercano przez zwichnięcie szyjne i zdjęto skórę z grzbietu. Średnicę (w milimetrach) bąbla mierzono w dwóch kierunkach i obliczono jego powierzchnię. Wyniki podano jako % inhibicji przy podanej dawce porównywanej z grupą potraktowaną zaróbką.
Związki ujawnione w przykładach 2, 31, 108, 138, 140, 141, 142, 148, 149, 150, 157 i 158 wykazują inhibicję bąbli >50% wywołanych histaminą w dawce 3 mg/kg 4 h po podaniu (w tych samych warunkach doświadczalnych, cetyryzyna i feksofenadyna wykazują inhibicję 36% i 21% odpowiednio).
3. Badania wiązania H1 ex vivo na myszach
Próbę prowadzono zasadniczo w sposób opisany przez Leysen i in. z następującymi modyfikacjami. W ciągu nocy myszom Swiss albino (21 ± 2 g) podawano doustnie różne dawki badanych związków (10 ml/kg, p.o.) i w 90 min. później uśmiercano. Cały mózg wyjęto i homogenizowano w 10 ml lodowatego 0.05 M NA+/K+ buforu fosforanowego (pH 7.4). 1 ml próbki homogenatu inkubowano w potrójnej próbie z 0.1 ml [3H]-mepyraminą (2 nM stężenie końcowe, 27 Ci/mmol, Amersham) w ciągu 40 minut przy 30°C. [3H]-mepyraminę związaną do błon określono drogą pośredniej filtracji homogenatu w próżni na filtrach z włókna szklanego (Whatman GF/B) a następnie trzykrotnie płukano za pomocą 5 ml zimnego buforu zawierającego 10 μM zimnej mepyraminy. Wiązanie radioaktywności na filtrach określano za pomocą cieczowego spektrometru scyntylacyjnego. Niespecyficzne wiązanie określano traktując zwierzęta za pomocą 30 mg/kg maleinianu D-chlorofeniraminy. Myszy traktowane zaróbką (metyloceluloza 0.5% i tween 0.1%) stosowano do określenia wiązania całkowitego. Wyniki wyrażono jako % wiązania specyficznego przy podanej dawce badanego związku.
Związki według obecnego wynalazku niewiele wpływają lub wcale nie wpływają na penetrację barier mózgowych krwi.
PL 196 774 B1
4. Pomiar ciśnienia krwi i szybkości tętna u szczurów ze świadomie nieopanowanym nadciśnieniem
Dorosłe samce szczurów samoistnie nadciśnieniowych (SHR) operowano w celu implantowania sensorów ciśnienia krwi w aorcie jamy brzusznej powyżej rozdwojenia biodrowego. Po wyprowadzeniu ze znieczulenia szczury umieszczono w oddzielnych klatkach umieszczonych na odbiornikach częstotliwości radiowej. Dla zapobieżenia infekcji podawano amoksycylinę (15 mg/kg i.m. po zabiegu). Dopuszczono do powrotu do zdrowia szczurów w ciągu co najmniej 2 tygodni po implantacji transmitera. Ciśnienie tętnicze krwi i szybkość tętna zapisywano i analizowano za pomocą układu Dataquest V (Data Science, St. Paul, MN). Zwierzęta utrzymywano w cyklu 12:12 h jasność-ciemność w ciągu całego okresu zapisu. Po 18 h poszczenia z wodą do woli, zwierzęta otrzymały doustnie leki, po czym podano pożywienie. Zapisy hemodynamiczne prowadzono co 15 minut rozpoczynając od 4 h po podaniu leku i kontynuowano do 24 h po podaniu. Każdy zapis trwał 10 sekund, a wartości hemodynamiczne wszystkich cyklów w tym czasie były uśredniane. Wszystkie zwierzęta otrzymywały całe leczenie, między podawaniami u tego samego szczura był siedmiodniowy okres oczyszczania i stwierdzono całkowity powrót do wartości wyjściowych. Efekty leczenia średniego tętniczego ciśnienia krwi i szybkości tętna określano za pomocą jednokierunkowej analizy zmienności (ANOVA). Wartość p < 0.05 uważana była za statystycznie znaczącą.
Związki według wynalazku mają mały wpływ, lub nie mają wpływu na ciśnienie krwi i szybkości tętna w dawkach od 3 do 30 mg/kg.
Z wyżej opisanych rezultatów można łatwo zrozumieć, że związki według wynalazku mają doskonałe działanie przeciwhistaminowe i przeciwalergiczne. Związki według wynalazku mają obniżone skutki uboczne na sercowo-naczyniowy i centralny układ nerwowy i dlatego są użyteczne w leczeniu różnych zaburzeń alergicznych, przykładowo astmy oskrzelowej, nieżytu nosa, zapalenia spojówek, zapalenia skóry i pokrzywki.
Obecny wynalazek będzie dalej zilustrowany na podstawie przykładów. Przykłady podano jedynie dla ilustracji, a nie ograniczenia zakresu ochrony.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowego
A. Wytwarzanie 3-(1,2,3,6-tetrahydro-pirydyn-4-ylo)-1H-indolu
Indol (30 g, 0.26 mola) rozpuszczono w roztworze wodorotlenku potasu (77.6 g, 1.38 mola) w metanolu (692 ml). Chlorowodorek monohydratu 4-piperydonu (102.3 g, 0.66 mola) dodano w jednej porcji i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Chlorek potasu wytrącono po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, a sól odfiltrowano. Fazę ciekłą zatężono do jednej trzeciej objętości pozostałej cieczy w kolbie okrągłodennej, stały produkt utworzony w trakcie zatężania fazy ciekłej odfiltrowano i przemyto etanolem i w końcu eterem etylowym. Uzyskano 31.9 g (63% wydajn.) produktu końcowego.
Temp. topn. = 183-185°C.
B. Wytwarzanie 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu
19.03 g (0.096 mola) 3-(1,2,3,6-tetrahydro-pirydyn-4-ylo)-1H-indolu uwodorniono w aparacie Parra w czasie 18 h pod ciśnieniem 40 psi z 2.2 g Pd/C 10% w 600 ml metanolu. Po zwykłej procedurze uzyskano 16.76 g (87% wydajn.) pożądanego produktu.
Temp. topn. = 210-212°C.
C. Wytwarzanie 2-(2-chloro-etoksy)-benzoesanu metylu.
Do 25 g (0.16 mol) salicylanu metylu w 250 ml metylo-etylo-ketonu 34 g (0.25 mola) węglanu potasu dodano. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze topnienia przez 1 h i 27.3 ml (0.35 mola) 1-bromo-2-chloro-etanu dodano i ponownie doprowadzono do wrzenia. Cztery godziny później dodano 34 g (0.25 mola) węglanu potasu i 16.3 ml (0.2 mola) 1-bromo-2-chloro-etanu. Tę operację powtórzono do zakończenia reakcji. Następnie sole nieorganiczne odfiltrowano, a fazę ciekłą rozcieńczono taką samą objętością heksanu. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i postępowano jak zwykle. Wydajność tego etapu jest ilościowa a produkt by stosowany w następnym etapie bezpośrednio.
D. Wytwarzanie 2-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesanu metylu
0.22 g (0.5 mmola) 2-(2-chloro-etoksy)-benzoesanu metylu dodano do mieszaniny 0.1 g (0.5 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu, 0.08 g (0.6 mmola) węglanu potasu i 0.04 g (0.2 mmola) jodku potasu w 1.5 ml izobutylometyloketonu w atmosferze azotu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 h. Po ochł odzeniu do temperatury pokojowej dodano 1.5 ml dichlorometanu i 0.08 g (0.1 mmola) polistyreno-metylo izocyjanianu i mieszaninę w tej temperaturze miePL 196 774 B1 szano przez 3 h. Po odfiltrowaniu roztwór umieszczono bezpośrednio na kolumnie jonowymiennej 500 mg Variab SCX. Kolumny przemyto 5 ml metanolu i produkt eluowano mieszaniną 5 ml metanol/amoniak 20:1 uzyskując po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, 0.113 g (60% wydajn.) 2-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesanu metylu jako żółty olej.
E. Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowego
0.02 g (0.42 mmola) dyspersji 60% NaH w oleju mineralnym dodano do roztworu 0.06 g (0.15 mmola) 2-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesanu metylu wytworzonego w etapie D w 1 ml bezwodnego DMF w atmoserze azotu. Po mieszaniu 30 min, w temperaturze pokojowej 0.026 ml (0.21 mmola) bromku 4-fluoro-benzylu całość mieszano przez 18 h. Po dodaniu 0.09 g (0.12 mmola} 3-(3-merkapto-fenylo)-propanoamidometylopolistyrenu w 1 ml DMF mieszaniny mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. 0.1 ml 2N HCl dodano do mieszaniny i surowy produkt odfiltrowano.
Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a surową mieszaninę oczyszczano stosując chromatograficzną kolumnę 500 mg Varian C18 uzyskując 0.059 g (84% wydajn.) kwasu 2-(2-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowego.
ESI/MS m/e - 473 [(M=1)+, C26H32FN2O4]
NMR (300 MHz, CDCl3) d=2 0.4-2.06 (m, 4H), 2.45-2.46 (m, 2H), 2.90-2.91 (m, 3H), 3.18-3.22 (d, 2H), 4.20-5.00 (brm, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.94-7.23 (m, 10H), 7.42-7.47 (t, 1H), 7.59-7.61 (d, 2H), 7.89-7.92 (d, 2H)
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie kwasu 2-{2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.1 g (0.5 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.22 g (0.5 mmola) 2-(2-chloro-etoksy)-benzoesanu metylu. 0.06 g (0.15 mmola) surowego produktu, uzyskanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.03 ml (0.21 mmola) jodku pentylu uzyskując 0.052 g (83% wydajn.) kwasu 2-{2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]etoksy}-benzoesowego.
Temp. topn. 113°C
ESI/MS m/e = 435 [(M=1)+, C21H34N2O3]
NMR (CDCl3) d = 0.86-0.90 (t, 3H), 1.25-1.36 (m, 6H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 4H), 2.55-2.70 (m, 2H), 2.94-3.12 (m, 5H), 3.24-3.28 (d, 2H), 3.99-4.06 (t, 2H), 4.44-4.50 (m, 2H), 4.70-5.20 (bs, 1H), 6.89-7.31 (m, 5H), 7.38-7.43 (t, 1H), 7.55-7.58 (d, 1H), 7.84-7.86 (d, 1H).
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie kwasu 4-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-butanowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.1 g (0.5 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.22 g (0.5 mmola) 4-chloro-butanianu etylu. 0.07 g (0.22 mmola) surowego produktu uzyskanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.31 mmola) eteru bromoetyloetylowego uzyskując 0.061 g (77% wydajn.) kwasu 4-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}butanowego.
ESI/MS m/e = 359 [(M=1)+, C21H30N2O4]
NMR (CDCl3) d = 1.13-1.18 (t, 3H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.08-2.20 (m, 4H), 2.45-2.55 (m, 4H), 2.84-2.86 (d, 2H), 2.95-3.00 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 4H), 3.70-3.74 (t, 2H), 4.22-4.26 (t, 2H), 5.00 (bs, 1H), 6.97-7.24 (m, 3H), 7.34-7.37 (d, 1H), 7.57-7.59 (d, 1H).
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie kwasu 3-(3-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)benzoesowego
Procedurę opisaną w przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.25 g (1.1 mmola) 3-(2-chloropropoksy)benzoesanu etylu. 0.08 g (0.20 mmola) surowego produktu uzyskanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.036 ml (0.30 mmola) bromku 4-fluorobenzylu uzyskując 0.051 g (53% wydajn.) kwasu 3-(3-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzoesowego
ESI/MS m/e = 487 [(M=1)+, C30H31FN2O3]
NMR (CDCl3) d = NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2.19-2.22 (m, 6H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.02-3.07 (m, 3H), 3.40-3.60 (m, 2H), 4.11-4.15 (t, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.93-7.25 (m, 8H), 7.51-7.65 (m, 5H).
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie kwasu 4-{3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-benzoesowego
PL 196 774 B1
Postępowanie opisane w przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.25 g (1.1 mmola) 4-(2-chloropropoksy)-benzoesanu metylu. 0.08 g (0.20 mmola) surowego produktu uzyskanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.30 mmola) jodku pentylu uzyskując 0.023 g (26% wydajn.) kwasu 2-{3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}benzoesowego.
ESI/MS m/e = 449 [(M=1)+, C28H36N2O3]
NMR (CDCl3) d = 0.85-0.95 (m, 3H), 1.26-1.39 (m, 4H), 1.64-1.83 (m, 2H), 1.9-2.16 (m, 5H), 2.16-2.48 (t, 2H), 2.48-3.40 (m, 6H), 4.03-4.08 (t, 2H), 4.11-4.15 (t, 2H), 6.82-7.32 (m, 6H), 7.61-7.63 (d, 1H), 7.84-7.89 (d, 2H).
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie kwasu 2-[2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzoesowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.17 g (1.1 mmola) 2-(2-chloro-etoksy)-benzoesanu metylu. 0.07 g (0.21 mmola) surowego produktu uzyskanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.31 mmola) i 1-bromo-2-(2-metoksyetoksy)-etanu uzyskując 0.064 g (65% wydajn.) kwasu 2-[2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzoesowego.
ESI/MS m/e = 467 [(M=1)+, C27H34N2O5]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2.00-2.46 (m, 4H), 2.50-2.89 (m, 2H), 2.92-3.20 (m, 3H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.78-3.82 (t, 2H), 4.24-4.29 (t, 2H), 4.444.48 (t, 2H), 4.60-5.20 (bs, 1H), 6.98-7.59 (m, 8H), 7.90-7.93 (dd,1H).
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie kwasu 3-[2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzoesowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.17 g (1.1 mmola) 3-(2-chloro-etoksy)-benzoesanu metylu. 0.06 g (0.19 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.31 mmola) 1-bromo-2-(3-metoksy-etoksy)-etanu uzyskując 0.053 g (60% wydajn.) kwasu 3-[2-(4-{1-2-(2-metoksy-etoksy)etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzoesowego.
ESI/MS m/e = 467 [(M=1)+, C27H34N2O5]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2.21-2.39 (m, 4H), 2.84-3.07 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.35-3.53 (m, 5H), 3.75-3.79 (m, 4H), 4.23-4.27 (t, 2H), 4.50-4.53 (m, 2H), 6.99-7.35 (m, 5H), 7.59-7.68 (m, 4H).
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie kwasu 3-(2-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.17 g (1.1 mmola) 3-(2-chloro-etoksy)-benzoesanu metylu. 0.06 g (0.19 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.03 ml (0.28 mmola) bromku 4-fluorobenzylu uzyskując 0.047 g (52% wydajn.) kwasu 3-(2-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowego.
ESI/MS m/e = 473 [(M=1)+, C29H29FN2O3]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2.10-2.45 (m, 4H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 3H), 3.53-3.57 (m, 2H), 4.38-4.41 (t, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.94-7.38 (m, 9H), 7.61-7.69 (m, 4H).
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie kwasu 3-{2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.17 g (1.1 mmola) 3-(2-chloro-etoksy)-benzoesanu metylu. 0.06 g (0.19 mmola) surowego produktu otrzymanego w etapie D, alkilowano za pomocą 0.035 ml (0.28 mola) jodku pentylu uzyskując 0.037 g (45% wydajn.) kwasu 3-{2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}benzoesowego.
ESI/MS m/e = 435 [(M=1)+, C27H34N2O3]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0.86-0.90 (t, 3H), 1.30-1.41 (m, 4H), 1.60-1.85 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 4H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.19-3.22 (t, 2H), 3.44-3.47 (d, 2H), 4.05-4.09 (t, 2H),
4.34-4.37 (m, 4H), 6.94-7.67 (m, 9H).
PL 196 774 B1
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie kwasu 3-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzoesowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.17 g (1.1 mmola) 3-(2-chloro-etoksy)-benzoesanu metylu 0.06 g (0.19 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.028 ml (0.28 mmola) brometyloeteru uzyskując 0.032 g (38% wydajn.) kwasu 3-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzoesowego.
ESI/MS m/e = 437 [(M=1)+, C26H32N2O3]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.02-1.14 (t, 3H), 2.10-2.30 (m, 4H), 2.75-2.90 (m, 2H), 2.95-3.15 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.40-3.45 (q, 2H), 3.69-3.73 (m, 4), 4.21-4.24 (t, 2H), 4.40-4.55 (m, 2H), 6.99-7.71 (m, 9H).
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie kwasu 4-[2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzoesowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.18 g (1.1 mmola) 4-(2-chloro-etoksy)-benzoesanu etylu. 0.06 g (0.19 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.28 mmola) 1-bromo-2-(2-metoksy-etoksy)-etanu uzyskując 0.024 g (28% wydajn.) kwasu 4-[2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzoesowego
ESI/MS m/e = 467 [(M=1)+, C27H34N2O5]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.80-2.00 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.80-2.99 (m, 3H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 4H), 3.77-3.82 (t, 2H) 4.2-4.30 (m, 4H), 6.947.65 (m, 9H); 8.00-8.02 (d, 2H).
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie kwasu 4-{2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.18 (1.1 mmola) 4-(2-chloro-etoksy)-benzoesanu etylu. 0.06 g (0.19 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.03 ml (0.28 mmola) jodku pentylu uzyskując 0.028 g (34% wydajn.) kwasu 4-{2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}benzoesowego.
ESI/MS m/e = 435 [(M=1)+, C27H34N2O3]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 0.81-0.91 (m, 3H), 1.20-1.38 (m, 4H), 1.65-1.74 (m, 4H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.98-3.07 (m, 2H), 4.03-4.17 (m, 4H), 6.93-7.15 (m, 5H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.54-7.56 (d, 1H), 7.83-7.86 (m, 2H).
P r z y k ł a d 13
Wytwarzanie kwasu 2-[3-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)propoksy]-benzoesowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.25 g (1.1 mmol) 2-(2-chloro-propoksy)-benzoesanu metylu. 0.082 g (0.21 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.31 mmola) 1-bromo-2-(2-metoksy-etoksy)-etanu uzyskując 0.056 g (56% wydajn.) kwasu 2-[3-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-propoksy]-benzoesowego
ESI/MS m/e = 481 [(M=1)+, C28H38N2O5]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2.20-2.28 (m, 6H), 2.75-2.92 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.19-3.24 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.45-3.54 (m, 4H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.74-3.78 (t, 2H), 4.19-4.25 (m, 4H), 5.205.60 (bs, 1H), 6.94-7.38 (m, 7H), 7.54-7.57 (d, 1H), 7.97-8.00 (dd, 1H)
P r z y k ł a d 14
Wytwarzanie kwasu 2-(3-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzoesowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.25 g (1.1 mmola) 2-(2-chloro-propoksy)-benzoesanu metylu. 0.082 g (0.21 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.31 mmola) bromku
4-fluorobenzylu uzyskując 0.062 g (61% wydajn.) kwasu 2-(3-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzoesowego.
ESI/MS m/e = 487 [(M=1)+, C30H31FN2O3]
PL 196 774 B1
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2.20-2.40 (m, 6H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 3H), 3.76-3.80 (d, 2H), 4.19-4.23 (m, 4H), 5.27 (s, 2H), 6.93-7.36 (m, 10H), 7.59-7.61 (d, 1H), 7.85-7.88 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 15
Wytwarzanie kwasu 2-{3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy-benzoesowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo1H-indolu i 0.25 g (1.1 mmola) 2-(2-chloro-propoksy)-benzoesanu metylu. 0.087 g (0.22 mmola) surowego produktu otrzymanego w etapie D alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.33 mmola) jodku pentylu uzyskując 0.057 (57% wydajn. kwasu 2-{3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}benzoesowego
ESI/MS m/e = 449 [(M=1)+, C27H36N2O3]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0.84-0.89 (t, 3H), 1.27-1.34 (m, 4H), 1.71-2.10 (m, 8H), 2.80-3.32 (m, 7H), 3.80-4.10 (m, 4H), 6.70-7.95 (m, 9H).
P r z y k ł a d 16
Wytwarzanie kwasu 2-(3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy-benzoesowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.25 g (1.1 mmola) 2-(2-chloro-propoksy)-benzoesanu metylu. 0.087 g (0.22 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D alkilowano za pomocą 0.03 ml (0.33 mmola) 2-bromoetylo-etylo-eteru uzyskując 0.078 g (78% wydajn.) kwasu 2-(3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzoesowego.
ESI/MS m/e = 451 [(M=1)+, C27H34N2O4]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.11-1.16 (t, 3H), 2.23-2.34 (m, 8H), 2.90-2.98 (t, 2H), 3.00-3.18 (m, 1H), 3.29-3.33 (t, 2H), 3.69-3.79 (m, 4H), 4.19-4.27 (m, 4H), 6.94-6.97 (d, 1H), 7.07-7.37 (m, 5H), 7.55-7.57 (d, 1H), 7.93-7.96 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 17
Wytwarzanie kwasu 3-[3-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-propoksy]-benzooesowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.25 g (1.1 mmola) 3-(2-chloro-propoksy)-benzoesanu metylu. 0.080 g (0.20 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.30 mmola) 1-bromo-2-(2-metoksy-etoksy)etanu uzyskując 0.065 g (68% wydajn.) kwasu 3-[3-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-propoksy]-benzoesowego.
ESI/MS m/e = 481 [(M=1)+, C28H36N2O5]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2.10-2.60 (m, 6H), 2.50-2.65 (m, 2H), 2.92-3.10 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.38-3.53 (m, 6H), 3.77-3.80 (t, 2H), 4.11-4.15 (t, 2H), 4.25-4.29 (t, 2H), 6.99-7.56 (m, 7H), 7.61-7.63 (d, 1H).
P r z y k ł a d 18
Wytwarzanie kwasu 3-{3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-benzoesowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.25 g (1.1 mmola) 3-(2-chloro-propoksy)-benzoesan metylu. 0.08 g (0.20 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.30 mmola) jodku pentylu uzyskując 0.042 g (48% wydajn.) kwasu 3-{3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]propoksy}-benzoesowego.
ESI/MS m/e = 449 [(M=1)+, C28H36N2O3]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0.85-0.94 (m, 3H), 1.26-1.39 (m, 4H), 1.69-1.85 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 6H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.98-3.03 (m, 3H), 3.49-3.53 (m, 2H), 4.03-4.08 (t, 2H), 4.10-4.14 (t, 2H), 6.93-7.56 (m, 8H), 7.60-7.63 (d, 1H)
P r z y k ł a d 19
Wytwarzanie kwasu 3-(3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzoesowego
Postępowanie opisane w przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.25 g (1.1 mmola) 3-(2-chloro-propoksy)-benzoesanu metylu. 0.08 g (0.20 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.03 ml (0.30 mmola) bromoetyloetyloeteru uzyskując 0.055 g (61% wydajn.) kwasu 3-(3-{4-[1-(2-etoksyetyl)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzoesowego.
PL 196 774 B1
ESI/MS m/e = 451 [(M=1)+, C27H34N2O4]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.10-1.15 (t, 3H), 2.17-2.22 (m, 6H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.03-3.08 (m, 3H), 3.41-3.46 (t, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.71-3.74 (t, 2H), 4.12-4.16 (t, 2H), 4.22-4.26 (t, 2H), 6.96-7.55 (m, H), 7.61-7.63 (d, 1H).
P r z y k ł a d 20
Wytwarzanie kwasu 4-[3-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)propoksy]-benzoesowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.25 g (1.1 mmola) kwasu 4-(2-chloro-propoksy)-benzoesanu metylu. 0.08 g (0.20 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.30 mmola) 1-bromo-2-(2-metoksyetoksy)-etanu uzyskując 0.033 g (36% wydajn.) kwasu 4-[3-(4-{1-[2-(2-metoksyetoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-propoksy]-benzoesowego
ESI/MS m/e = 481 [(M=1)+, C28H36N2O5]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2.14-2.19 (m, 6H), 2.40-2.55 (m, 2H), 2.95-2.99 (m, 3H), 3.29-3.57 (m, 6H), 3.73-3.77 (t, 2H), 4.15-4.18 (t, 2H), 4.21-4.25 (t, 2H), 6.71-6.74 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.027.07 (t, 1H), 7.14-7.20 (t, 1H), 7.26-7.64 (m, 4H).
P r z y k ł a d 21
Wytwarzanie kwasu 4-(3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzoesowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.25 g (1.1 mmola) 4-(2-chloro-propoksy)-benzoesanu metylu. 0.08 g (0.20 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.03 ml (0.30 mmol) bromoetylometyloeteru uzyskując 0.029 g (33% wydajn.) kwasu 3-(3-{4-[1-(2-etoksy-etyl)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzoesowego.
ESI/MS m/e = 451 [(M=1)+, C27H34N2O4]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.07-1.12 (t, 3H), 2.11-2.17 (m, 6H), 2.43-2.96 (m, 5H), 3.35-3.42 (q, 2H), 3.50-3.54 (m, 2H), 3.66-3.70 (t, 2H), 4.16-4.22 (m, 4H), 6.71-6.74 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.027.07 (t, 1H), 7.14-7.20 (t, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 3H).
P r z y k ł a d 22
Wytwarzanie kwasu 3-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-propionowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.15 g (1.1 mmola) 3-chloro-propionianu etylu. 0.08 g (0.25 mmoa) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.05 ml (0.38 mmola) 1-bromo-2-(metoksyetoksy)-etanu uzyskując 0.078 g (84% wydajn.) kwasu 3-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-propionowego.
ESI/MS m/e = 375 [(M=1)+, C21H30N2O4]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2.01-2.10 (m, 2H), 2.24-2.28 (m, 2H), 2.30-2.45 (m, 4H), 2.57-2.61 (t, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.04-3.08 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.50-3.81 (m, 4H), 3.79-3.81 (t, 2H), 4.284.32 (t, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.09-7.14 (t, 1H), 7.20-7.25 (t, 1H), 7.36-7.39 (d, 1H), 7.56-7.59 (d, 1H)
P r z y k ł a d 23
Wytwarzanie kwasu 3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propionowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.15 g (1.1 mmola) 3-chloro-propionianu etylu. 0.04 g (0.14 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.03 ml (0.21 mmola) jodku pentylu uzyskując 0.022 g (47% wydajn.) kwasu 3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propionowego.
ESI/MS m/e = 343 [(M=1)+, C21H30N2O2]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0.87-0.94 (m, 3H), 1.21-1.40 (m, 6H), 1.75-1.84 (m, 3H), 1.99-2.04 (m, 2H), 2.19-2.24 (m, 2H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.99-3.02 (d, 2H), 3.43-3.53 (m, 4H), 4.03-4.08 (t, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.07-7.34 (m, 3H), 7.57-7.59 (d, 1H).
P r z y k ł a d 24
Wytwarzanie kwasu 4-(4-{-1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-butanowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.17 g (1.1 mmola) 4-chloro-butanianu etylu. 0.07 g (0.22 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.33 mmola) 1-bromo-2-(2-metoksy22
PL 196 774 B1 etoksy)-etanu uzyskując 0.068 g (79% wydajn.) kwasu 4-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-butanowego
ESI/MS m/e = 389 [(M=1)+, C22H32N2O4]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.90-1.99 (m, 2H), 2.10-2.23 (m,4H), 2.60-2.79 (m, 6H), 2.89-3.04 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.48-3.57 (m, 4H), 3.78-3.82 (t, 2H), 4.26-4.30 (t, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.08-7.10 (t, 1H), 7.19-7.24 (t, 1H), 7.35-7.38 (d, 1H), 7.55-7.58 (d, 1H).
P r z y k ł a d 25
Wytwarzanie kwasu 4-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-butanowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.17 g (1.1 mmola) 4-chloro-butanianu etylu. 0.07 g (0.22 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.33 mmola) bromku 4-fluoro-benzylu uzyskując 0.074 g (85% wydajn.) kwasu 4-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}butanowego.
ESI/MS m/e = 395 [(M=1)+, C24H27FN2O2]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.80-1.95 (m, 2H), 2.00-2.14 (m, 4H), 2.48-2.60 (m, 4H), 2.74-2.78 (t, 2H), 2.94-3.00 (m, 2H), 3.29-3.33 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.90-7.27 (m, 9H), 7.59-7.62 (m, 2H).
P r z y k ł a d 26
Wytwarzanie kwasu 4-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-butanowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.17 g (1.1 mmola) 4-chloro-butanianu etylu. 0.06 g (0.20 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.33 mmola) jodku pentylu uzyskując 0.054 g (76% wydajn.) kwasu 4-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-butanowego.
ESI/MS m/e = 357 [(M=1)+, C22H32N2O2]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0.87-0.92 (t, 3H), 1.27-1.36 (m, 4H), 1.77-1.92 (m, 4H), 2.04-2.17 (m, 4H), 2.55-2.66 (m, 4H), 2.81-2.84 (t, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 2H), 4.03-4.08 (t, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.08-7.09 (t, 1H), 7.19-7.34 (m, 2H), 7.57-7.60 (d, 1H).
P r z y k ł a d 27
Wytwarzanie kwasu 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)etylo]-fenylo}-propionowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.31 g (1.1 mmola) 3-[4-(2-bromo-etylo)-fenylo]-propionianu etylu. 0.08 g (0.20 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.33 mmola) 1-bromo-2-(2-metoksy-etoksy)-etanu uzyskując 0.066 g (72% wydajn.) kwasu 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoksyetoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etylo]-fenylo}-propionowego.
ESI/MS m/e = 479 [(M=1)+, C29H38N2O4]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2.00-2.22 (m, 4H), 2.61-2.74 (m, 6H), 2.88-3.10 (m, 5H), 3.62 (s, 3H), 3.48-3.56 (m, 6H), 3.79-3.83 (t, 2H), 4.27-4.31 (t, 2H), 6.93-7.40 (m, 8H), 7.58-7.61 (d, 1H).
P r z y k ł a d 28
Wytwarzanie kwasu 3-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propionowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.15 g (1.1 mmola) 3-chloropropionianu etylu. 0.08 g (0.25 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.38 mmola) bromku 4-fluorobenzylu uzyskując 0.067 g (71% wydajn.) kwasu 3-{4-[1-(4-fluorobenzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}propionowego
ESI/MS m/e = 381 [(M=1)+, C23H25FN2O2]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2.06-2.14 (m, 2H), 2.30-2.34 (m, 2H), 2.55-2.60 (t, 2H), 2.90-2.98 (t, 2H), 3.10-3.22 (m, 3H), 3.59-3.63 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.96-7.29 (m, 8H), 7.59-7.62 (dd, 1H).
P r z y k ł ad 29
Wytwarzanie kwasu 3-[4-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etylo)-fenylo]propionowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.31 g (1.1 mmola) 3-[4-(2-bromo-etylo)-fenylo]-propionianu etylu. 0.08 g (0.20 mmola) surowego produktu otrzymanego w etapie D alkilowano za pomocą 0.03 ml (0.33 mmola) bromoetyloetylo eteru uzyskując 0.054 g (64% wydajn.) kwasu 3-[4-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo}-etylo)-fenylo]-propionowego.
ESI/MS m/e = 449 [(M=1)+, C28H36N2O3]
PL 196 774 B1
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.13-1.18 (t, 3H), 2.00-2.15 (m, 4H), 2.51-2.98 (m, 11H), 3.40-3.54 (m, 4H), 3.70-3.74 (t, 2H), 4.22-4.26 (t, 2H), 6.87-7.26 (m, 7H), 7.33-7.36 m (d, 1H), 7.57-7.60 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 30
Wytwarzanie kwasu 3-{4-[2-(4-(1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)etylo]-fenylo}-akrylowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.2 g (1.1 mmola) 3-[4-(2-bromo-etylo)-fenylo]-akrylanu etylu. 0.04 g (0.10 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D alkilowano za pomocą 0.02 ml (0.15 mmola) 1-bromo-2-(2-metoksy-etoksy)-etanu uzyskując 0.020 g (41% wydajn.) kwasu 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoksyetoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etylo]-fenylo}-akrylowego.
ESI/MS m/e = 477 [(M=1)+, C29H36N2O4]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2.10-2.22 (m, 4H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.98-3.09 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 3.47-3.62 (m, 6H), 3.76-3.80 (t, 2H), 4.24-4.28 (t, 2H), 6.31-6.37 (d, 1H), 6.99-7.62 (m, 10H).
P r z y k ł a d 31
Wytwarzanie kwasu 2-(4-{2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etylo}-fenylo)-akrylowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.2 g (1.1 mmola) 3-[4-(2-bromo-etyl)-fenylo]-akrylanu etylu. 0.03 g (008 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D alkilowano za pomocą 0.02 ml (0.15 mmola) jodku pentylu uzyskując 0.013 g (26% wydajn.) kwasu 3-(4-{2-[4-akrylowego.
ESI/MS m/e = 445 [(M=1)+, C29H38N2O2]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0.85-0.94 (m, 3H), 1.22-2.20 (m, 12H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.96-3.04 (m, 3H), 3.45-3.49 (m, 2H), 4.01-4.06 (t, 2H), 6.22-6.27 (d, 1H), 6.89-7.62 (m, 10H).
P r z y k ł a d 32
Wytwarzanie kwasu 3-[4-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etylo)-fenylo]akrylowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indol i 0.2 g (1.1 mmola) 3-[4-(2-bromo-etylo)-fenylo]-akrylanu etylu. 0.03 g (0.08 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D uzyskując 0.018 g (51% wydajn.) kwasu 3-[4-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etylo)-fenylo]-akrylowego.
ESI/MS m/e = 447 [(M=1)+, C28H34N2O3]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.11-1.53 (t, 3H), 2.00-2.20 (m, 4H), 2.40-2.60 (m, 2H), 2.80-3.20 (m, 5H), 3.38-3.54 (m, 4H), 3.68-3.72 (t, 2H), 4.20-4.24 (t, 2H), 6.26-6.31 (d, 1H), 6.96-7.44 (m, 9H), 7.50-7.62 (d, 1H).
P r z y k ł a d 33
Wytwarzanie kwasu 2-{4-[1-hydroksy-4-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}piperydyn-1-ylo)-butylo]-fenylo}-2-metylo-propionowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.31 g (1.1 mmola) 2-[4-(4-chloro-1-hydroksy-butylo)-fenylo]-2-metylo-propionianu metylu. 0.04 (0.1 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.02 ml (0.15 mmola) (49% wydajn.) kwasu 2-{4-[1-hydroksy-4-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-butylo-fenylo}-2-metylo-popionowego
ESI/MS m/e = 537 [(M=1)+, C32H44N2O5]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.58 (s, 6H), 1.70-1.95 (m, 2H), 2.20-2.61 (m, 8H), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.90-3.07 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.40-3.56 (m, 4H), 3.78-3,82 (t, 2H), 4.27-4.30 (t, 2H), 4.554.62 (m, 1H), 7.01-7.41 (m, 8H), 7.61-7.3 (d, 1H).
P r z y k ł a d 34
Wytwarzanie kwasu 2-(4-{1-hydroksy-4-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-butylo}fenylo)-2-metylo-propionowego.
Procedurę opisaną w przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.31 g (1.1 mmola) 2-[4-(4-chloro-1-hydroksy-butylo)-fenylo]-2-metylo-propionianu metylu.
0.05 g (0.1 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.02 ml (0.15 mmola) jodku pentylu uzyskując 0.022 g (41% wydajn.) kwasu 2-(4-{1-hydroksy-4-[4-(1-pentylo1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-butylo}-fenylo)-2-metyl-propionowego.
ESI/MS m/e = 505 [(M=1)+, C32H44N2O3]
PL 196 774 B1
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0.86-0.92 (t, 3H), 1.27-1.36 (m, 4H), 1.57 (s, 6H), 2.05-2.60 (m, 9H), 2.89-3.10 (m, 7H), 3.5-3.80 (m, 2H), 4.00-4.06 (t, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 6.97-7.32 (m, 8H), 7.59-7.61 (d, 1H).
P r z y k ł a d 35
Wytwarzanie kwasu 2-[4-(4-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-1-hydroksybutylo)-fenylo]-2-metylo-propionowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.31 g (1.1 mmola) 2-[4-(4-chloro-1-hydroksy-butylo)-fenylo]-2-metylo-propionianu metylu. 0.05 g (0.1 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.02 ml (0.15 mmola) bromoetyloetyloeteru uzyskując 0.046 g (91% wydajn.) kwasu 2-[4-(4-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-1-hydroksy-butylo)-fenylo]-2-metylo-propionowego.
ESI/MS m/e = 507 [(M=1)+, C31H42N2O4]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.12-1.17 (t, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.77-2.42 (m, 8H), 2.82-3.09 (m, 5H), 3.41-3.61 (m, 6H), 3.65-3.72 (t, 2H), 4.21-4.25 (t, 2H), 4.67-4.71 (m, 1H), 7.00-7.37 (m, 8H), 7.59-7.62 (d, 1H).
P r z y k ł a d 36
Wytwarzanie kwasu [2-(4-{1-[2-(2-metoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]octowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.18 g (1.1 mmola) (2-chloro-etoksy)octanu etylu. 0.06 g (0.18 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.03 ml (0.27 mmola) 1-bromo-2-(2-metoksyetoksy)-etanu uzyskując 0.056 g (77% wydajn.) kwasu [2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-octowego.
ESI/MS m/e = 405 [(M=1)+, C22H32N2O5]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2.05-2.40 (m, 4H), 2.89-3.05 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 3.47-3.57 (m, 4H), 3.67-3.81 (m, 4H), 3.87-3.91 (t, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.24-4.28 (t, 2H), 7.02-7.27 (m, 3H), 7.357.37 (d, 1H), 7.56-7.58 (d, 1H).
P r z y k ł a d 37
Wytwarzanie kwasu (2,4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-octowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.18 g (1.1 mmola) (2-chloro-etoksy)-octanu etylu. 0.06 g (0.18 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.03 ml (0.27 mmola) bromku 4-fluorobenzylu uzyskując 0.059 g (80% wydajn.) kwasu (2-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo}-etoksy)-octowego.
ESI/MS m/e = 411 [(M=1)+, C24H27FN2O3]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2.25-2.40 (m, 4H), 2.96-3.10 (m, 5H), 3.58-3.63 (m, 2H), 3.87-3.91 (t, 2H), 4.07 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.97-7.28 (m, 8H), 7.57-7.60 (d, 1H)
P r z y k ł a d 38
Wytwarzanie kwasu {2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-octowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.18 g (1.1 mmola) (2-chloro-etoksy)-octanu etylu. 0.06 g (0.18 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.03 ml (0.27 mmola) jodku pentylu uzyskując 0.047 g (74% wydajn.) kwasu {-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-octowego.
ESI/MS m/e = 537 [(M=1)+, C22H32N2O3]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0.87-0.91 (t, 3H), 1.28-1.36 (m, 4H), 1.79-1.84 (m, 2H), 2.21-2.32 (m, 4H), 2.89-2.96 (m, 2H), 3.04-3.07 (m, 3H), 3.55-3.59 (d, 2H), 3.88-3.92 (t, 2H), 4.02-4.07 (t, 2H) 4.11 (s, 2H), 4.40-4.80 (bs, 1H), 6.97-7.34 (m, 4H), 7.56-7.58 (d, 1H).
P r z y k ł a d 39
Wytwarzanie kwasu (-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-octowego
Postępowanie opisane w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.18 g (1.1 mmola) (2-chloro-etoksy)-octanu etylu. 0.06 g (0.18 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.03 ml (0.27 mmola) bromoetylo-etylo-eteru uzyskując 0.049 g (76% wydajn.) kwasu (2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-octowego.
ESI/MS m/e = 375 [(M=1)+, C21H30N2O4]
PL 196 774 B1
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.13-1.18 (t, 3H), 2.20-2.40 (4H), 2.80-3.08 (m, 5H), 3.43-3.57 (m, 4H), 3.72-3.76 (t, 2H), 3.87-3.91 (t, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.23-4.27 (t, 2H), 7.06-7.28 (m, 3H), 7.367.39 (d, 1H), 7.55-7.58 (d, 1H).
P r z y k ł a d 40
Wytwarzanie kwasu 5-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylometylo)-furano-2-karboksylowego
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmol) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.19 g (1.1 mmola) 5-bromo-metylo-furano-2-karboksylanu etylu. 0.08 g (0.22 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.33 mmola) 1-bromo-2-(2-metoksy-etoksy)-etanu uzyskując 0.034 g (35% wydajn.) kwasu 5-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo-metylo)-furan-2-karboksylowego.
Temp. topn. = 159°C
ESI/MS m/e = 427 [(M=1)+, C24H30N2O5]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2.05-2.90 (m, 9H), 3,32 (s, 3H), 3.39-3.48 (m, 4H), 3.67-3.75 (m, 2H), 4.00-4.25 (m, 4H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.92-7.33 (m, 5H), 7.53-7.56 (d, 1H).
P r z y k ł a d 41
Wytwarzanie kwasu 5-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo-metylo]-furan-2-karboksylowego
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.19 g (1.1 mmola) 5-bromo-metylo-furan-2-karboksylanu etylu. 0.08 g (0.22 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.33 mola) jodku pentylu uzyskując 0.064 g (70% wydajn. kwasu 5-[4-(1-pentylo-1H-indo-3-ylo)-piperydyn-1-ylo-metylo]-furano-2-karboksylowego.
Temp. topn. = 163-165°C
ESI/MS m/e = 395 [(M=1)+, C24H30N2O3]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0.79-0.84 (t, 3H), 1.20-2.29 (m, 12H), 2.50-2.70 (m, 1H), 2.89-2.96 (m, 2H), 3.36-3.49 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 2H), 5.80-6.00 (m, 1H), 6.70-7.23 (m, 5H), 7.50-7.53 (d, 1H).
P r z y k ł a d 42
Wytwarzanie kwasu -{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo-metylo}-furano-2-karboksylowego
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.19 g (1.1 mmola) 5-bromo-metylo-furano-2-karboksylanu etylu. 0.08 g (0.22 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowano za pomocą 0.04 ml (0.33 mmola) bromoetyloetylo-eteru uzyskując 0.069 g (75% wydajn.) kwasu 5-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo-metylo}-furano-2-karboksylowego.
ESI/MS m/e = 397 [(M=1)+, C23H28N2O4]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.05-2.00 (t, 3H), 1.80-3.10 (m, 9H), 3.32-3.34 (d, 2H), 3.50-3.80 (m, 4H), 4.00-4.20 (m, 2H), 6.00-6.20 (m, 1H), 6.81-7.20 (m, 5H), 7.50-7.53 (d, 1H).
P r z y k ł a d 43
Wytwarzanie kwasu 5-{4-[1-(4-fluorobenzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ilometylo}-furan-2-karboksylowego
Procedurę opisaną w Przykładzie 1 prowadzono stosując 0.2 g (1 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu i 0.19 g (1.1 mmola) 5-bromometylo-furan-2-karboksylanu etylu. 0.08 g (0.22 mmola) surowego produktu otrzymanego jak w etapie D, alkilowanego za pomocą 0.04 ml (0.33 mmola) bromku 4-fluorobenzylu uzyskując 0.031 g (32% wydajn.) kwasu 5-{4-[1-(4-fluorobenzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylometylo}-furano-2-karboksylowego.
ESI/MS m/e = 433 [(M=1)+, C26H25FN2O3]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.65-1.72 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.16-2.23 (t, 2H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.49-6.50 (d, 1H), 6.95-7.27 (m, 8H), 7.38-7.41 (d, 1H), 7.55-7.58 (d, 1H).
P r z y k ł a d y 44-133
Następujące związki syntetyzowano stosując ogólną procedurę opisaną w Przykładzie 1 oraz odpowiednie reagenty. Dane ESI/MS i wydajność podano w poniższej tabeli.
PL 196 774 B1
Przykład ESI/MS m/e [(M+1)+] wzór molekularny wydajność (%)
1 2 3 4
44 kwas 2-[4-(4-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-1-hydroksy-butylo)-fenylo]-2-metylo-propionowy
543 C34 H39 F N2 O3 46
45 kwas 2-{2-[4-1-heptylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy
463 C29 H38 N2 O3 52
46 kwas 2-(2-{4-[1 -(4-tert-butylo-benzylo)-1 H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy
511 C33 H38 N2 O3 52
47 kwas 2-(2-{4-[1-(4-metoksy-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy
485 C30 H32 N2 O4 48
48 kwas 2-(2-{4-[1-(4-benzylooksy-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy
561 C36 H36 N2 O4 61
49 kwas 2-{2-[4-(1-izo-butylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy
421 C26 H32 N2 O4 38
50 kwas 2-[2-(4-{1-[2-(4-metoksy-fenylo)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]benzoesowy
499 C31 H34 N2 O4 58
51 kwas 2-(4-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etylo}-fenylo)-2-metylo-propionowy
391 C25 H30 N2 O2 70
52 kwas 2-(4-{4-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-butyrylo}-fenylo)-2-metylo-propionowy
433 C27 H32 N2 O3 67
53 kwas 2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ilometylo]-benzoesowy
335 C21 H22 N2 O2 58
54 kwas 3-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ilometylo]-benzoesowy
335 C21 H22 N2 O2 85
55 kwas 4-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ilometylo]-benzoesowy
335 C21 H22 N2 O2 74
56 kwas (3-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-fenylo)-octowy
379 C23 H26 N2 O3 74
57 kwas (3-{3-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-fenylo)-octowy
393 C24 H28 N2 O3 29
58 kwas (4-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-fenylo)-octowy
379 C23 H26 N2 O3 31
PL 196 774 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
59 kwas (4-{3-[4-(1H-indoi-3-iio)-piperydyn-1-yio]-propoksy}-fenyio-octowy
393 C24 H28 N2 O3 52
60 3-(1-{3-[3-(1H-tetrazoi-5-yi)-fenoksy]-propyi}-piperydyn-4-yio)-1H-indoi
403 C23 H26 N6 O 66
61 kwas 2-metyio-2-[4-(2-{4-[1-(3-metyio-butyio)-1H-indoi-3-iio]-piperydyn-1-yio}-etyio)-fenyio]-propionowy
461 C30 H40 N2 O2 14
62 kwas 2-[4-(2-{4-[1-(2-etoksy-etyio)-1H-indoi-3-iio]-piperydyn-1 -yio}-etyio)-fenyio]-2-metyiopropionowy
463 C29 H38 N2 O3 49
63 kwas 2-metyio-2-[4-(4-{4-[1-(3-metyiobutyio)-1H-indoi-3-iio]-piperydyn-1-yio}-butyryio)fenyio]-propionowy
503 C32 H43 N2 O3 35
64 kwas 2-{4-[1-(3-metyio-butyio)-1H-indoi-3-iio]-piperydyn-1-yiometyio}-benzoesowy
405 C26 H32 N2 O3 68
65 kwas 2-{4-[1-(2-etoksy-etyio)-1H-indoi-3-iio]-piperydyn-1-iiometyio}-benzoesowy
407 C25 H30 N2 O3 22
66 kwas 3-{4-[1-(2-etoksy-etyio)-1H-indoi-3-iio]-piperydyn-1-iiometyio}-benzoesowy
407 C25 H30 N2 O3 27
67 kwas 4-{4-[1-(3-metyio-butyio)-1H-indoi-3-iio]-piperydyn-1-iiometyio}-benzoesowy
405 C26 H32 N2 O2 38
68 kwas [3-(2-{4-[1-(3-metyio-butyio)-1H-indoi-3-iio]-piperydyn-1-yio}-etoksy)-fenyio]-octowy
449 C28 H36 N2 O3 36
69 kwas [3-(2-{4-[1-(2-etoksy-etyio)-1H-indoi-3-iio]-piperydyn-1-yio}-etoksy)-fenyio]-octowy
451 C27 H34 N2 O4 41
70 kwas [3-(3-{4-[1-(3-metyio-butyio)-1H-indoi-3-iio]-piperydyn-1-yio}-propoksy)-fenyio]-octowy
463 C29 H38 N2 O3 35
71 kwas [3-(3-{4-[1-(2-etoksy-etyio)-1H-indoi-3-iio]-piperydyn-1-yio}-propoksy)-fenyio]-octowy
465 C28 H36 N2 O4 70
72 kwas [4-(2-{4-[1-(3-metyio-butyio)-1H-indoi-3-iio]piperydyn-1-yio}-etoksy)-fenyio]-octowy
449 C28 H36 N2 O3 25
73 kwas [4-(2-{4-[1-(2-etoksy-etyio)-1H-indoi-3-iio]-piperydyn-1-yio}-etoksy)-fenyio]octowy
451 C27 H34 N2 O4 45
PL 196 774 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
74 kwas [4-(3-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-fenylo]-octowy
463 C29 H38 N2 O3 19
75 kwas [4-(3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-fenylo]-octowy
465 C28 H36 N2 O4 46
76 kwas 2-{2-[4-(1-prop-2-ynylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy
403 C25 H26 N2 O3 20
77 kwas 2-metylo-2-[4-(4-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-butyrylo)-fenylo]-propionowy
503 C32 H42 N2 O3 52
78 1-(2-etoksy-etylo)-3-(1-{3-[2-(2H-tetrazol-5-yl)-fenoksy]-propyl}-pierydyn-4-ylo)-1H-indol
475 C27 H34 N6 O2 38
79 1-(3-metylo-butylo)-3-(1-{3-[2-(2H-tetrazol-5-ylo)-fenoksy]-propylo}-piperydyn-4-ylo)-1H-indol
473 C28 H36 N6 O 40
80 1-(3-metylo-butylo)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-ilo)-fenoksy]-propylo}-piperydyn-4-ylo)-1H-indol
473 C28 H36 N6 O 21
81 kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-metoksy-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluorobenzoesowy
485 C27 H33 F N2 O5 25
82 kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluorobenzoesowy
473 C26 H30 F2 N2 O4 33
83 kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-6-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluorobenzoesowy
473 C26 H30 F2 N2 O4 33
84 kwas 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluorobenzoesowy
534 C26 H30 Br F N2 O4 40
85 kwas 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluorobenzoesowy
534 C26 H30 Br F N2 O4 40
86 Kwas 2-(2-{4-[5-chloro-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6fluorobenzoesowy
489 C26 H30 Cl F N2 O4 51
87 kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksyetylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluoro-benzoesowy
455 C26 H31 F N2 O4 51
PL 196 774 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
88 kwas 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-metoksy-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1ylo}etoksy)-benzoesowy
625 C27 H32 Br2 N2 O4 25
89 kwas 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}etoksy)-benzoesowy
613 C26 H29 Br2 F N2 O4 33
90 kwas 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-6-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo} etoksy)-benzoesowy
613 C26 H29 Br2 F N2 O4 36
91 kwas 3,5-dibromo-2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}etoksy)-benzoesowy
674 C26 H29 Br3 N2 O4 23
92 kwas 3,5-dibromo-2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}etoksy)-benzoesowy
674 C26 H29 Br3 N2 O4 25
93 kwas 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)benzoesowy
595 C26 H30 Br2 N2 O4 25
94 kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-6-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylobenzoesowy
469 C27 H33 F N2 O4 33
95 kwas 2-(2-{4-[5-chloro-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy}-etoksy)-5metylo-benzoesowy
486 C27 H33 Cl N2 O4 47
96 kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-metoksy-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4metoksy-benzoesowy
498 C28 H36 N2 O4 63
97 kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-6-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksybenzoesowy
485 C27 H33 F N2 O5 46
98 kwas 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksybenzoesowy
546 C27 H33 Br N2 05 24
99 kwas 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksybenzoesowy
546 C27 H33 Br N2 O5 71
100 2-(2-{4-[5-chloro-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy-4-metoksy- benzoesowy
502 C27 H33 Cl N2 O5 24
PL 196 774 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
101 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-metoksy-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy
467 C27 H34 N2 O5 33
102 kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)benzoesowy
455 C26 H31 F N2 O4 28
103 kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-6-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)benzoesowy
455 C26 H31 F N2 O4 56
104 kwas 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-pierydyn-1-ylo}-etoksy)benzoesowy
516 C26 H31 Br N2 O4 25
105 kwas 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylobenzoesowy
530 C27 H33 Br N2 O4 47
106 kwas 2-(2-{4-[5-chloro-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)benzoesowy
471 C26 H31 Cl N2 O4 28
107 kwas 2-{2-[4-(1-propyl-1H-indol-3-ilo)-pierydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy
407 C25 H30 N2 O3 22
108 kwas 2-(2-{4-[1-(2-izo-propoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy
451 C27 H34 N2 O4 32
109 kwas 2-(2-{4-[1 -(3-metoksy-propylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy
437 C26 H32 N2 O4 37
110 kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-4-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy-benzoesowy
455 C26 H31 F N2 O4 24
111 kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-4-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylobenzoesowy
469 C27 H33 F N2 O4 22
112 kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-4-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksybenzoesowy
485 C27 H33 F N2 O5 20
113 kwas 2-2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)benzoesowy
441 C25 H29 F N2 O4 25
114 kwas 2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylobenzoesowy
455 C26 H31 F N2 O5 25
PL 196 774 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
115 kwas 2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoksy-etylo)-1 H-indol-3-ilo]-piperydyn-1 -ylo}-etoksy)-4-metoksy-benzoesowy
471 C26 H31 F N2 O5 32
116 kwas 5-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-pentanowy
373 C22 H32 N2 O3 41
117 kwas 6-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-heksanowy
387 C23 H34 N2 03 46
118 kwas 7-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-heptanowy
401 C24 H36 N2 O3 41
119 kwas 3-(3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-propionowy
403 C23 H34 N2 O4 46
120 kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-7-metylo-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylobenzoesowy
465 C27 H34 N2 O4 55
121 kwas 2-(2-{4-[6-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)benzoesowy
516 C26 H31 Br N2 O4 34
122 kwas 2-(2-{4-[6-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylobenzoesowy
530 C27 H33 Br N2 4 29
123 kwas (2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etylosulfanyl)-octowy
391 C21 H30 N2 O3 S 72
124 kwas (4-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-butylosulfanylo)-octowy
419 C23 H34 N2 O3 S 68
125 kwas (3-{3-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-fenylo)octowy
447 C28 H34 N2 O3 49
126 kwas (4-{2-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-fenylo)-octowy
433 C27 H32 N2 O3 36
127 kwas (3-{2-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-fenylo)-octowy
433 C27 H32 N2 O3 43
128 kwas 3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo-metylo]-benzoesowy
405 C26 H32 N2 O2 35
129 kwas 5-[4-(6-fluoro-1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ilometylo]-furan-2-karboksylowy
413 C24 H29 F N2 O3 41
PL 196 774 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
130 kwas 3-[4-(6-fluoro-1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ilometylo]-benzoesowy
423 C26 H31 F N2 O2 44
131 kwas 2-(4-{4-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-butyrylo}-fenylo)-2-metylo-propionowy
487 C31 H38 N2 O3 38
132 kwas 3-{3-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-benzoesowy
433 27 H32 N2 O3 38
133 kwas 2-{2-[4-(1-cykloheksylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy
461 C29 H36 N2 O3 43
P r z y k ł a d 134
Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[1-(2-alliloksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowego
A. Wytwarzanie 2-[2-(4-{1-[2-tetrahydro-piran-2-yloksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)etoksy]-benzoesanu metylu
Do zawiesiny 0.29 g (7 mmola) dyspersji 60% NaH w 10 ml bezwodnego DMF w obojętnej atmosferze dodano roztwór 1.5 g (4 mmola) 2-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}benzoesanu metylu, wytworzonego w Przykładzie 1 (część D) 2.5 ml DMF. Po 30 min. w temperaturze pokojowej dodano roztwór 1.09 g (5.2 mmola) 2-(2-bromoetoksy)tetrahydro-2H-piranu w 2 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surową mieszaninę ekstrahowano między wodę i octan etylu. Fazę organiczną oddzielono, suszono i po filtrowaniu rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową na krzemionce stosując 1.3 g (65% wydajn.) żądanego produktu.
MS = 507 [M+1)+, C3H38N2O5]
B. Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[1-(2-hydroksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)benzoesowego
Do roztworu 0,7 g (1,4 mmola) 2-[2-(4-{1-[2-(tetrahydro-piran-2-yloksy)etylo]-1H-indol-3-ilo}piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzoesanu metylu w 10 ml alkoholu metylowego dodano 10 ml roztworu alkoholu metylowego nasyconego chlorowodorem. Surową mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez 1 h i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po dodaniu 20 ml wody surową mieszaninę neutralizowano za pomocą 2N NaOH i wodną fazę ekstrahowano chloroformem. Po usunięciu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem uzyskano 0.5 g żądanego produktu.
MS = 4237 [M+1)+ C25H30N2O4]
C. Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[1-(2-alliloksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksybenzoesowego
Do roztworu 0.012 g (0.04 mmola) dyspersji 60% NaH w 0.5 ml DMF dodano roztwory 0.042 g (0.01 mmola) kwasu 2-(2-{4-[1-(2-hydroksyetylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowego w 0.5 ml DF. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 min. dodano roztwór 0.014 g (0.12 mmola) bromku allilu w 0.3 l DMF. Surowy produkt mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 h. Roztwór odparowano przy obniżonym ciśnieniu i surowy produkt rozpuszczono w 1 ml etanolu. 0.2 ml wodnego roztworu 2N NaOH dodano i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 3 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i po dodaniu 1 ml wody mieszaninę neutralizowano za pomocą 2N HCl i ekstrahowano za pomocą chloroformu. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym uzyskując 0.015 g (33% wydajn.) żądanego roztworu.
MS = 449 [M+1)+ C27H32N2O4]
RMN (CDCl3) d = 2.01 - 2.05 (m, 4H), 2.35-2.62 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 3H), 3.13-3.19 (d, 2H), 3.72-3.77 (t, 2H), 3.91-3.95 (t, 2H), 4.23-4.29 (t, 2H), 4.41-4.46 (t, 2H), 5.12-5.25 (m, 2H), 5.74-5.90 (m, 1H), 6.97-7.45 (m, 7H), 7.55-7.58 (d, 1H), 7.88-7.93 (dd, 1H).
PL 196 774 B1
P r z y k ł a d y 135 i 136
Związki ujawnione w przykładach 135 i 136 wytworzono zgodnie z postępowaniem opisanym w Przykładzie 134. Dane ESI/MS i wydajność podano w tabeli 3.
Przykład ESI/MS m/e [(M+1)+] wzór cząsteczkowy wydajność
135 kwas 2-(2-{4-[1 -(2-prop-2-ynyloksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)benzoesowy
447 C27 H30 N2 O4 44
136 kwas 2-(2-{4-[1-(2-propoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)benzoesowy
451 C27 H34 N2 O4 51
P r z y k ł a d 137
Wytwarzanie kwasu 4-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowego
A. Wytwarzanie 4-(2-chloro-etoksy)-benzoesanu tert-butylowego
Roztwór 2 g (13.2 mmoli) 4-hydroksy-benzoesanu metylu w 30 ml bezwodnego MF dodano do zawiesiny 0.68 g (17 mmoli) 60% NaH w 30 ml bezwodnego DMF w 0°C w atmosferze azotu. Po okresie mieszania w ciągu 40 min. w temperaturze pokojowej dodano 2.2 ml (17 mmoli) bromku benzylu i mieszano przez dwie dalsze godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną suszono nad MgSO4 i po filtrowaniu i usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem surową mieszaninę oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z ż elem krzemionkowym uzyskują c 3.18 g (99% wydajn.) 4-benzyloksy-benzoesanu metylu. 16 ml wodnego roztworu 2N LiOH dodano do roztworu 3.0 g (12.5 mmola) 4-benzyloksy-benzoesanu metylu w 50 ml THF i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w cią gu nocy. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono za pomocą HCl 6N i ekstrahowano octanem etylu uzyskując po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, 2.8 g (93% wydajn.) kwasu 4-benzyloksy-benzoesowego.
Do wrzącego roztworu 0.96 g (4.2 mmoli) kwasu 4-benzyloksy-benzoesowego w benzenie powoli dodano 3.45 g (17 mmoli) di-tert-butoksymetylo-dimetylo-aminy w ciągu 20 minut i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 40 min. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego roztworu wodnego NaHCO3 i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną suszono nad MgSO4 i po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, uzyskując 1.2 g 4-benzyloksy-benzoesanu tert-butylu.
0.36 g 10% palladu na węglu aktywowanym dodano do roztworu 1.2 g (4.3 mmola) 4-benzyloksy-benzoesanu tert-butylu w 45 ml etanolu i tę mieszaninę uwodorniono przy 20 psi przez 3 h. Po filtrowaniu przez celit i usunięciu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem 0.79 g (95% wydajn.) 4-hydroksy-benzoesanu tert-butylu uzyskano.
Mieszaninę zawierającą 0.79 g (4.1 mmola) 4-hydroksy-benzoesanu tert-butylu, 1.13 g (8.14 mmoli) K2CO3 i 1.6 ml (16.3 mmoli) 1-bromo-2-chloro-etanu w 10 ml izobutylo-metylo-ketonie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Po odfiltrowaniu rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 0.98 g (94% wydajn.) 4-(2-chloro-etoksy)-benzoesanu tert-butylu.
B. Wytwarzanie kwasu 4-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowego
Kwas 4-(2-{4-[-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy wytworzono zgodnie z ogólnym postępowaniem opisanym w Przykładzie 1 (część D), wychodząc z 0.1 g (0.5 mmola) 3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu, 0.26 g (0.5 mmola) 4-(2-chloro-etoksy)-benzoesanu tertbutylu, 0.08 g (0.6 mmola) węglanu potasu i 0.04 g (0.2 mmola) jodku potasu w 1.5 ml izobutylometyloketonie w celu pierwszego alkilowania uzyskując 0.09 g (44% wydajn.) kwasu 4-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowego. 0.05 g (0.11 mmola) kwasu 4-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowego podano N-indolo-alkilowaniu stosując 0.028 g (0.68 mmola) 60% NaH i 0.02 ml (0.15 mmola) 2-bromoetoksy-etylu w 1 ml bezwodnego DMF uzyskując 0.06 g (100% wydajn.) kwasu 4-(2-{4-[1-(2-etoksyetylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowego.
PL 196 774 B1
MS = 449 [M+1)+ C26H32N2O4]
RMN (CDCl3) d = 1.11-1.16 (t, 3H), 2.27-2.45 (m, 4H), 2.96-3.10 (m, 4H), 3.41-3.45 (m, 2H), 3.71-3.80 (m, 6H), 4.10-4.25 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 2H), 6.84-7.85 (m, 9H).
P r z y k ł a d 138
Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowego
A. Wytwarzanie 2-{4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesanu metylu g (0.05 mola) 4-(3-indolilo)-piperydyny, 16.1 g (0.075 mola) 2-(2-chloro-etoksy)-benzoesanu metylu wytworzone w Przykładzie 1 (części A i B), 31.1 g (0.225 mola) węglanu potasu i 1.33 g (0.008 mola) jodku potasu zawieszono w 90 ml metylo-izobutylo-ketonie. Tę mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 h. Po zakończeniu reakcji sole nieorganiczne odfiltrowano, zaś ciekłą fazę odparowano do sucha. Pozostały produkt ponownie rozpuszczono w dichlorometanie i wodzie, po czym postępowano jak zwykle. Surową mieszaninę oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym uzyskując 9.58 g (51% wydajn.) 2-{-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]etoksy}-benzoesanu metylu.
Temp. topn. = 124-125°C
B. Wytwarzanie 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesanu metylu
0.8 g (0.021 mola) 2-(2-{4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesanu metylu rozpuszczono w 125 ml DMF i w temperaturze pokojowej dodano ostrożnie 1.12 g (0.028 mola) 60% wodorku sodu. Całość mieszano w ciągu pół godziny, po czym wkroplono 2.9 ml (0.023 mola) 2-bromoetylo-etylo-eteru i mieszanie kontynuowano przez 4 h. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a z pozostałością postępowano jak zwykle. Surową mieszaninę oczyszczano przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym uzyskując 4.12 g (54% wydajn.) 2-(2-(4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesanu metylu.
C Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[1-(-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)benzoesowego
1.05 g (2.33 mmoli) 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy}benzoesanu metylu rozpuszczono w 30 ml etanolu. Roztwór 0.19 g (4.66 mmoli) wodorotlenku sodu w 30 ml wody dodano do poprzedniego roztworu i całą mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 2 h. Po rozcieńczeniu wodą i neutralizacji za pomocą 6N HCl, fazę wodną ekstrahowano chloroformem. Roztwór organiczny przemyto solanką, suszono siarczanem sodu, filtrowano i odparowano do sucha. 4.06 g surowego produktu rekrystalizowano z acetonitrylu uzyskując 2.54 g kwasu (64% wydajn.) 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowego.
Temp. topn. = 147.6-148.9°C
MS = 449 [(M+1)+ C26H32N2O4]
RMN (CDCl3) d = 1.05 (t, 3H), 1.9 (m, 5H), 2.6 (t, 1H), 2.9 (m, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.4 (q, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.3 (t, 2H), 5.5 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 7.0-7.7 (m, 8H).
P r z y k ł a d 139
Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowego
Związek ten wytworzono według procedury opisanej w Przykładzie 138 (część B) wychodząc z 3 g (7.9 mmoli) 2-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesanu metylu, 0.54 g (13.5 mmola) NaH w 60% oleju mineralnym i 1.67 g (11.08 mmoli) jodku 3-metylobutylu. Surową mieszaninę hydrolizowano według procedury opisanej w Przykładzie 138 (część C) i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym uzyskując 2.7 g (77% wydajn.) żądanego produktu.
Temp. topn. = 150-151°C
ESI/MS m/e = 435 [(M+1)+, C27H34N2O3]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 0.91-0.93 (d, 6H), 1.48-1.67 (m, 3H), 1.92-1.98 (m, 4H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.88-2.99 (m, 3H), 3.21-3.25 (d, 2H), 4.09-4.14 (t, 2H), 4.42-4.54 (t, 2H), 4.90-5.10 (bs, 1H), 6.96-7.14 (m, 4H), 7.21-7.24 (d, 2H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.53-7.56 (dd, 1H), 7.63-7.66 (d, 1H).
P r z y k ł a d 140
Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[1-(2-metoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)benzoesowego
Związek ten wytworzono według procedury opisanej w Przykładzie 138 (część B) wychodząc z 3 g (7.9 mmoli) 2-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesanu metylu, 0.54 g
PL 196 774 B1 (13.5 mmola) NaH w 60% oleju mineralnym i 1.04 ml (11.08 mmola) bromoetylo-metylo-eteru. Surową mieszaninę hydrolizowano według procedury opisanej w Przykładzie 138 (część C) i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym uzyskując 1.3 g (39% wydajn.) żądanego produktu.
Temp. topn. = 139-140°C
ESI/MS m/e = 423 [(M+1)+, C25H30N2O4]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 1.91-1.98 (m, 4H), 2.61-2.69 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 3H), 3.62-3.65 (t, 2H), 4.25-4.29 (t, 2H), 4.42-4.45 (t, 2H), 5.20-6.00 (bs, 1H), 6.97-7.14 (m, 4H), 7.22-7.24 (d, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.53-7.55 (d, 1H), 7.63-7.66 (d, 1H).
P r z y k ł a d 141
Wytwarzanie kwasu 2-{2-[4-(1-allil-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowego
Związek ten wytworzono według procedury opisanej w Przykładzie 138 (część B) wychodząc z 2.8 g (7.4 mmoli) 2-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesanu metylu, 0.54 g (13.5 mmola) NaH w 60% oleju mineralnym i 0.77 ml (8.9 mmoli) bromku allilu. Surową mieszaninę hydro-lizowano według procedury opisanej w Przykładzie 138 (część C) i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym uzyskując 0.62 g (23% wydajn.) żądanego produktu.
Temp. topn. = 123-125°C
ESI/MS m/e = 405 [(M+1)+, C25H28N2O3]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.96-2.32 (m, 4H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.83-2.91 (m, 3H), 3.12-3.16 (d, 2H), 4.40-4.35 (t, 2H), 4.66-4.68 (m, 2H), 5.08-5.21 (m, 2H), 5.93-6.92 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.037.31 (m, 4/5H), 7.40-7.46 (t, 1H), 7.57-7.60 (d, 1H), 7.88-7.91 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 142
Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-metoksy-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowego
A. Wytwarzanie 2-(2-chloro-etoksy)-5-metylo-benzoesanu
Ten związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 1 (część C) wychodząc z 5 g (27.8 mmoli) 2-hydroksy-5-metylo-benzoesanu etylu, 7.9 ml (55.5 mmoli) 1-bromo-2-chloroetanu i 7.7 g (55.5 mmoli) węglanu potasu. Po zakończeniu reakcji i oczyszczeniu uzyskano 4.5 g (68% wydajn.) żądanego produktu.
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.37-1.42 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.82-3.86 (t, 2H), 4.24-4.28 (t, 2H), 4.32-4.39 (q, 2H), 6.86-6.89 (d, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.59-7.60 (d, 1H).
B. Wytwarzanie 5-metoksy-3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu
Ten związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 1 (części A i B) wychodząc z 5g (33.9 mmoli) 5-metoksyindolu i 13.2 g (86.2 mmoli) monohydratu chlorowodorku
4- piperydonu. Po zwykłym postępowaniu otrzymano 6.5 g (83% wydajn.) żądanego produktu.
ESI/MS m/e = 231 [(M+1)+, C14H18N2O]
C. Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[1-(2-etoksyetylo)-5-metoksy-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}etoksy)-5-metylo-benzoesowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 138 (część B) wychodząc z 1.4 g (3.2 mmoli) 2-{2-[4-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-5-metylo-benzoesanu etylu wytworzonego jak w Przykładzie 138 (część A), 0.17 g (4.2 mmoli) NaH w 60% oleju mineralnym i 0.43 ml (3.8 mmoli) bromoetylo-eteru. Surową mieszaninę hydrolizowano zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 138 (część C) i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym uzyskując 0.470 g (35% wydajn.) żądanego produktu.
Temp. topn. = 144-146°C
ESI/MS m/e = 481 [(M+1)+, C28H36N2O5]
NMR (300 MHz, CDCl3), 2.50-2.65 (m, 2H), 2.80-3.05 (m, 3H), 3.20-3.23 (d, 2H), 3.36-3.39 (m, 2H), 3.50-3.64 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.10-4.25 (m, 2H), 4.30-4.45 (m, 2H), 6.73-6.76 (d, 1H), 7.097.15 (m, 4H), 7.31-7.35 (m, 2H)
P r z y k ł a d 143
Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)5- metylo-benzoesowego
A. Wytwarzanie 7-bromo-3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 1 (części A i B) wychodząc z 0.95 g (4.8 mmoli) 7-bromoindolu i 1.89 g (12.3 mmoli) monohydratu chlorowodorku
4-piperydonu. Po zwykłej procedurze otrzymano 1.1 g (89% wydajn.) żądanego produktu.
ESI/MS m/e = 280 [(M+1)+, C13H15BrN2]
PL 196 774 B1
B. Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 138 (część B) wychodząc z 1.6 g (3.3 mmoli) 2-{2-[4-(7-bromo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-5-metylo-benzoesanu metylu (wytworzonego jak w Przykładzie 138, część A), 0.17 g (4.2 mmoli) NaH w 60% oleju mineralnym i 0.45 ml (4 mmoli) bromoetylo-etylo-eteru. Surową mieszaninę hydrolizowaną zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 138 (część C) i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym uzyskując 0.26 g (34% wydajn.) żądanego produktu.
ESI/MS m/e = 530 [(M+1)+, C27H33BrN2O4]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.12-1.18 (t, 3H), 1.97-2.00 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.73-3.09 (m, 5H), 3.09-3.13 (d, 2H), 3.41-3.48 (q, 2H), 3.76-3.80 (t, 2H), 4.38-4.41 (t, 2H), 4.66-4.70 (t, 2H), 6.88-6.97 (m, 3H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.50-7.52 (d, 1H), 7.73-7.74 (d, 1H).
P r z y k ł a d 144
Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)benzoesowego
Ten związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 138 (część B) wychodząc z 1.4 g (3.1 mmoli) 2-{2-[4-(7-bromo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesanu metylu (wytworzonego jak w Przykładzie 138, część A). 0.16 g (3.7 mmoli) NaH w 60% oleju mineralnym i 0.42 ml (3.7 mmoli) bromoetyloeteru. Surową mieszaninę hydrolizowano zgodnie z procedurą opisaną w Przykł adzie 138 (część C) i oczyszczano chromatograficznie na ż elu krzemionkowym uzyskują c 0.34 g (28% wydajn.) żądanego produktu.
ESI/MS m/e = 516 [(M+1)+, C26H31BrN2O4]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.13-1.52 (t, 3H), 1.98-2.04 (m, 4H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 3H), 3.11-3.14 (d, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.72-4.42 (m, 2H), 4.42-4.45 (t, 2H), 4.66-4.70 (t, 2H), 5.75-5.84 (bs, 1H), 6.88-6.97 (m, 2H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.32-7.34 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.917.95 (d, 1H).
P r z y k ł a d 145
Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowego
A. Wytwarzanie 5-fluoro-3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 1 (części A i B) wychodząc z 0.7 g (5.5 mmoli) 5-fluoroindolu i 2.1 g (13.6 mmoli) monohydratu chlorowodorku 4-piperydonu. Po zwykłym postępowaniu uzyskano 0.8 g (67% wydajn.) żądanego produktu.
ESI/MS m/e = 319 [(M+1)+, C13H15FN2]
B. Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[1-(2-etoksyetylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowego.
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 138 (część B) wychodząc z 0.014 g (0.034 mmola) 2-{2-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-5-metylobenzoesanu metylu (wytworzonego jak w Przykładzie 138 (część A), 0.003 g (0.08 mmola) NaH w 60% oleju mineralnym i 0.46 ml (0.044 mmola) bromoetyloeteru. Surową mieszaninę hydrolizowano zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 138 (część C) i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym uzyskując 0.005 g (33% wydajn.) żądanego produktu.
ESI/MS m/e = 469 [(M+1)+, C27H33FN2O4]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.02-1.06 (m, 3H), 1.87-2.05 (m, 4H), 2.15-2.25 (m, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 2.87-3.10 (m, 3H), 3.20-3.24 (d, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.64-3.67 (t, 2H), 4.25-4.29 (t, 2H), 4.35-4.42 (m, 2H), 6.95-7.49 (m, 7H)
P r z y k ł a d 146
Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[1-(2-etoks-etylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksy-benzoesowego
A. Wytwarzanie 2-(2-chloro-etoksy)-4-metoksy-benzesanu metylu
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 1 (część C) wychodząc z 5 g 927.4 mmoli) 2-hydroksy-5-metylo-benzoesanu metylu, 9 ml (60.3 mmoli) 1-bromo-2-chloroetanu i 5.9 g (42.8 mmoli) węglanu potasu. Po zakończeniu i oczyszczaniu 6.6 g (99% wydajn.) żądanego produktu otrzymano.
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 3.81-3.89 (m, 8H), 4.26-4.30 (t, 2H), 6.48-6.49 (d, 1H), 6.54-6.58 (dd, 1H), 7.85-7.88 (d, 1H)
PL 196 774 B1
B. Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksy-benzoesowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 138 (część B) wychodząc z 0.024 g (0.056 mmola) 2-{2-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-4-metoksybenzoesanu metylu (wytworzonego jak w Przykładzie 138, część A), 0.005 g (0.12 mmola) NaH w 60% oleju mineralnego i 0.076 ml (0.072 mmola) bromoetylo-etylo-eteru. Surową mieszaninę hydrolizowano zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 138 (część C) i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym uzyskując 0.012 g (44% wydajn.) żądanego produktu.
ESI/MS m/e = 485 [(M+1)+, C27H33FN2O5]
NMR (300 MHz, DMSO) d=1.01-1.06 (t, 3H), 1.81-2.05 (m, 4H), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.81-2.92 (m, 2H), 2.95-3.08 (m, 3H), 3.29-3.69 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 4.25-4.28 (t, 2H), 4.38-4.42 (t, 2H), 6.616.65 (dd, 1H), 6.77-6.78 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.36-7.40 (dd, 1H), 7.44-7.48 (dd, 1H), 7.63-7.66 (d, 1H)
P r z y k ł a d 147
Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-7-metylo-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowego
A. Wytwarzanie 7-metylo-3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu
Ten związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 1 (części A i B) wychodząc z 1 g (7.6 mmoli) 7-metyloindolu i 2.9 g (19 mmoli) monohydratu chlorowodorku 4-piperydonu. Po zwykłym postępowaniu 0.8 g (50% wydajn.) żądanego produktu uzyskano ESI/MS m/e = 215
[(M+1)+, C14H18N2]
B. Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-7-metylo-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}etoksy)-benzoesowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 138 (część B) wychodząc z 0.068 g (0.172 mmola) 2-(2-[4-(7-metylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesanu metylu (wytworzonego jak w Przykładzie 138, część A), 0.010 g (0.26 mmola) NaH w 60% oleju mineralnym i 0.023 ml (0.22 mmol) bromoetyloetyloeteru. Surową mieszaninę hydrolizowano zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 138 (część C) i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym uzyskując 0.074 g (93% wydajn.) żądanego produktu.
ESI/MS m/e = 451 [(M+1)+, C27H34N2O4]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 1.02-1.07 (t, 3H), 1.92-2.11 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.60-2.78 (m, 2H), 2.81-3.04 (m, 3H), 3.24-3.28 (d, 2H), 3.32-3.40 (q, 2H), 3.62-3.66 (t, 2H), 4.43-4.47 (m, 4H), 5.00-5.18 (bs, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.22-7.24 (d, 1H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.547.56 (d, 1H)
P r z y k ł a d 148
Wytwarzanie kwasu 2-(2-[4-1-butylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 138 (część B) wychodząc z 0.119 g (0.31 mmola) 2-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesanu metylu, 0.022 g (0.53 mmola) NaH w 60% oleju mineralnym i 0.044 ml (0.41 mmola) jodku butylu. Surową mieszaninę hydrolizowano zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 138 (część C) i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym uzyskując 0.054 g (42% wydajn.) żądanego produktu.
ESI/MS m/e = 421 [(M+1)+, C26H32N2O3]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 0.86-0.91 (t, 3H), 1.21-1.29 (m, 2H), 1.68-1.96 (m, 6H), 2.32-2.43 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 3H), 3.12-3.16 (d, 2H), 4.08-4.12 (t, 2H), 4.22-4.26 (t, 2H), 6.85-7.25 (m, 6H), 7.31-7.33 (d, 1H), 7.39-7.42 (d, 1H), 7.59-7.61 (d, 1H)
P r z y k ł a d 149
Wytwarzanie kwasu 2-{2-[4-(1-heksylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 138 (część B) wychodząc z 0.119 g (0.31 mmola) 2-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesanu metylu, 0.022 g (0.52 g) NaH w 60% oleju moneralnym i 0.058 ml (0.41 mmola) jodku heksylu. Surową mieszaninę hydrolizowano zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 138 (część C) i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym uzyskując 0.047 g (34 % wydajn.) żądanego produktu.
ESI/MS m/e = 449 [(M+1)+, C28H36N2O3]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 0.81-0.85 (m, 3H), 1.20-1.25 (m, 6H), 1.68-1.94 (m, 6H), 2.29-2.36 (m, 2H), 2.73-2.84 (m, 2H), 3.10-3.14 (d, 2H), 4.06-4.10 (t, 2H), 4.15-5.21 (m, 2H), 6.87-7.12 (m, 5H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.58-7.60 (d, 1H).
PL 196 774 B1
P r z y k ł a d 150
Wytwarzanie kwasu 2-{2-[4-(1-cyklometylo-6-fluoro-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowego
A. Wytwarzanie 2-{2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesanu metylu
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 138 (część A) wychodząc z 1.2 g (5.5 mmoli) 6-fluoroindolu wytwarzanego jak w Przykł adzie 1 (części A i B) i 1.53 g (7.2 mmoli) 2-(2-chloro-etoksy)-benzoesanu metylu uzyskując 2.1 g (96% wydajn.) żądanego produktu ESI/MS m/e = 397 [(M+1)+, C23H25FN2O3]
B. Wytwarzanie kwasu 2-(2-[4-(1-cyklopropylometylo-6-fluoro-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]etoksy}-benzoesowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 138 (część B) wychodząc z 2 g (5.1 mmoli) 2-{2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesanu metylu, 0.51 g (12.8 mmoli) NaH 60% w oleju mineralnym i 0.99 ml (10.2 mmoli) bromku cyklopropylometylu. Surową mieszaninę hydrolizowano zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 138 (część C) i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym uzyskując 0.32 g (18% wydajn.) żądanego produktu.
Temp. topn. = 97°C
ESI/MS m/e = 437 [(M+1)+, C26H29FN2O3]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0.33-0.38 (m, 2H), 0.59-0.66 (m, 2H), 1.21-1.27 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 4H), 2.33-2.41 (m, 2H), 2.80-2.85 (m, 3H), 3.13-3.17 (m, 2H), 3.84-3.86 (m, 2H), 4.41-4.44 (t, 2H), 6.50 (bs, 1H), 6.80-6.87 (t, 1H), 6.96-7.12 (m, 4H), 7.41-7,47 (m, 2H), 7.90-7.93 (t, 1H)
P r z y k ł a d 151
Wytwarzanie kwasu 2-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowego
Roztwór 1.33 g (33 mmoli) wodorotlenku sodu w 120 ml wody dodano do zawiesiny 6.31 g (16.6 mmoli) 2-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksyl-benzoesanu metylu (wytworzonego w Przykł adzie 1, część D) w 120 ml etanolu. Mieszaninę tę ogrzewano w 60°C przez 3 h i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Po dodaniu 50 ml wody, surową mieszaninę neutralizowano HCl 2N i utworzony stały produkt izolowano. Po rekrystalizacji z acetonitrylu uzyskano 2.6 g (43% wydajn.) białego produktu stałego odpowiadającego żądanemu produktowi.
Temp. topn. = 230°C
ESI/MS m/e = 365 [(M+1)+, C22H24FN2O3]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.91-2.07 (m, 4H), 2.53 - 2.72 (m, 2H), 2.86-2.98 (m, 3H), 3.19-3.23 (d, 2H), 4.38-4.44 (m, 2H), 6.93-7.09 (m, 4H), 7.21-7.24 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.54-7.56 (d, 1H), 7.62-7.64 (d, 1H)
P r z y k ł a d 152
Wytwarzanie kwasu 4-(2-[4-(1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowego (postępowanie alternatywne)
A. Wytwarzanie 4-(1H-indol-3-ilo)-3,6-dihydro-2H-piperydyn-1-karboksylanu etylu g 3-(1,2,3,6-tetrahydro-pirydyn-4-ylo)-1H-indolu wytworzonego jak w Przykł adzie 1 (część A) rozpuszczono w 25 ml dichlorometanu i dodano 3.22 g trietyloaminy do roztworu. Utrzymując temperaturę między 20 i 25°C, wkroplono 3.14 g i 20 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 5.22 g bezbarwnego oleju.
B. Wytwarzanie 4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyno-1-karboksylanu etylu.
W szczelnym stalowym naczyniu, 5.1 g 4-(1H-indol-3-ilo)-3,6-dihydro-1H-piperydyn-1-karboksylanu etylu rozpuszczono w 13.5 ml metanolu. Roztwór poddano uwudornianiu pod ciśnieniem 8-10 Kp/cm2 stosując 0.8 g palladu na węglu 1-% jako katalizator. Całość mieszano w 20-25°C przez 12 h. katalizator usunięto a rozpuszczalnik oddestylowano. Dodano mieszaninę metanol/woda 8:15 i zebrano 4.12 g (80% wydajn.) białego stałego produktu.
Temp. topn.: 114-116°C
C. Wytwarzanie 4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-karboksylanu etylu
0.75 g 60% zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym zawieszono w 20 ml bezwodnego DMF i dodano 4 g 4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyno-1-karboksylanu etylu. Do mieszaniny wkroplono 1.91 g 2-chloroetylo-etylo-eteru w temperaturze pokojowej i całość mieszano przez 16 h w temperaturze 20-25°C. Ostrożnie dodano wodę i zastosowano octan etylu jako ekstrahent rozpuszczalnikowy. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4.58 g bezbarwnego oleju. Produkt krystalizowano z mieszaniny metylo-tbutyloeter/heksan uzyskując białawy stały produkt.
PL 196 774 B1
Temp. topn.: 56-58°C
D. Wytwarzanie 4-[1-(2-etoksy-etylo)-indol-3-ilo]-piperydyny g 4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-karboksylanu etylu i 3.81 g wodorotlenku potasu 85% dodano do 14 g 2-propanolu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 95-100°C przez 16 h. Rozpuszczalnik oddestylowano i dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano toluenem i oddzielono warstwę organiczną, przemyto wodą i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 10 ml alkoholu etylowego 96% i 6 ml 2-propanolu i dodano 1.4 g kwasu furnarowego. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Po ochłodzeniu do 0-5°C przez 30 min. oddzielono utworzony osad drogą filtracji próżniowej. 4.05 g białego stałego produktu uzyskano jako sól produktu z kwasem fumarowym.
Temp. topn.: 166-168°C
E. Wytwarzanie kwasu 4-{2-[4-(1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowego
0.5 g (1.84 mmola) 4-[1-(2-etoksy-etylo)-indol-3-ilo]-piperydyny i 0.55 g (2.4 mmoli) 4-chloroetoksy-benzoesanu etylu rozpuszczono w 6 ml 4-metylo-2-butanonu i dodano 0.38 g (2.76 mmola) węglanu potasu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 h i po ochłodzeniu dodano wodę, warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką. Rozpuszczalnik odparowano uzyskany surowy produkt rozpuszczono 3 ml alkoholu etylowego 96% i dodano 2 ml 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 h mieszaninę neutralizowano roztworem kwasu siarkowego 10%. Utworzony stały produkt (0.390 g, 65% wydajn.) zebrano, przemyto wodą i suszono.
Temp. topn.: 85°C
P r z y k ł a d 153
Wytwarzanie kwasu 3-{1-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propionowego
Do roztworu 0.5 g (1.84 mmola) 4-[1-(2-etoksy-etylo)-indol-3-ilo)-piperydyny wytworzonej jak w Przykładzie 152 (część D) w 6 ml alkoholu etylowego dodano 0.240 g (2.4 mmola) akrylanu etylu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 h i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano między wodę i octan etylu. Surowy produkt otrzymany po usunięciu rozpuszczalnika rozpuszczono w 3 ml alkoholu etylowego i dodano 2 ml 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h, po czym neutralizowano za pomocą HCl 6N. Po ekstrakcji chloroformem i usunięciu rozpuszczalnika wydzielono 0.420 g (67%) żółtego oleju.
ESI/MS m/e = 345 [(M+1)+, C20H28FN2O3]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 1.01-1.06 (t, 3H), 1.83-2.05 (m, 4H), 2.61-2.75 (m, 4H), 2.95-3.15 (m, 3H), 3.29-3.41 (m, 4H), 3.63-3.67 (m, 2H), 4.21-4.27 (m, 2H), 6.93-7.07 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.59-7.61 (d, 1H).
P r z y k ł a d 154
Wytwarzanie kwasu 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 152 (części D i E) wychodząc z 0.85 g (3.1 mmoli) 1-(2-etoksyetylo)-3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu, 0.97 g (4.0 mmoli) 2-(2-chloroetoksy)-5-metylo-benzoesanu metylu, 0.65 g (4,7 mmola) węglanu potasu oraz 0.38 g (2.3 mmoli) jodku potasu. Po saponifikacji i oczyszczaniu na żelu krzemionkowym otrzymano 0.52 g (36%) odpowiedniego kwasu karboksylowego.
Temp. topn. = 109-112°C
ESI/MS m/e = 451 [(M+1)+, C27H34FN2O4]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.12-1.19 (t, 3H), 2.01-2.05 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.36-2.39 (m, 2H), 2.80-2.84 (t, 2H), 2.85-2.90 (m, 1H), 3.13-3.16 (d, 2H), 3.42-3.49 (q, 2H), 3.72-3.76 (t, 2H), 4.22-4.27 (t, 2H), 4.38-4.42 (t, 2H), 6.10-6.20 (bs, 1H), 6.94-7.26 (m, 5H), 7.33-7.36 (d, 1H), 7.56-7.59 (d, 1H), 7.71 (s, 1H).
P r z y k ł a d 155
Wytwarzanie kwasu 2-[4-(4-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-butyrylo)-fenylo]-2-metylo-propionowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 152 (części D i E) wychodząc z 0.1 g (0.37 mmola) 1-(2-etoksyetylo)-3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu, 0.142 g (0.48 mmola) 2-[440
PL 196 774 B1
-(4-chlorobutyrylo)-fenylo]-2-metylo-propionianu metylu, 0.07 g (0.48 mmola) węglanu potasu i 0.04 g (0.24 mmola) jodku potasu.
ESI/MS m/e = 505 [(M+1)+, C31H40FN2O4]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 1.02-1.06 (t, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.98-2.50 (m, 6H), 2.73-2.96 (m, 5H), 3.10-3.14 (t, 2H), 3.31-3.42 (m, 4H), 3.64-3.67 (t, 2H), 4.24-4.27 (t, 2H), 6.97-7.02 (t, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.43-7.62 (m, 3H), 7.62-7.64 (d, 1H), 7.94-7.96 (m, 2H).
P r z y k ł a d 156
Wytwarzanie 1-(2-etoksy-etylo)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-ilo)-fenoksy]-propylo}-piperydyn-4-ylo)-1H-indolu
A. Wytwarzanie 4-(3-{4-[1-(2-etoksyetylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzonitrylu
Roztwór 0.32 g (1.03 mmola) 4-(3-bromopropoksy)-benzonitrylu w 1 ml izobutylometyloketonie dodano do mieszaniny 0.28 g (1.03 mmola) 1-(2-etoksyetylo)-3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu wytworzonego jak w Przykładzie 142 (część D), 0.21 g (1.6 mmola) węglanu potasu i 0.13 g (0.8 mmola) jodku potasu w 4.5 ml izobutylometyloketonie. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 h i po odfiltrowaniu soli nieorganicznych rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową mieszaninę oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym uzyskując 0.31 g (70% wydajn.) 4-(3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzonitryl.
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1.12-1.19 (t, 3H), 1.87-2.26 (m, 8H), 2.57-2.64 (t, 2H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.07-3.13 (d, 2H), 3.37-3.48 (q, 2H), 3.69-3.74 (t, 2H), 4.07-4.13 (t, 2H), 4.21-4.27 (t, 2H), 6.93-7.35 (m, 5H), 7.35-7.65 (m, 4H).
B. Wytwarzanie 1-(2-etoksy-etylo)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-ilo)-fenoksy]-propylo}-piperydyn-4-ylo)-1H-indolu
Do roztworu 0.108 g (0.25 mmola) 4-(3-{4-[1-(2-etoksyetylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}propoksy)-benzonitrylu w 1.5 ml bezwodnego DMF dodano 0.110 g (2 mmole) chlorku amonu i 0.135 g (2 mmole) azydku sodu. Surowy produkt ogrzewano w temperaturze 110°C przez 18 h i po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 1 ml wodnego roztworu 2N wodorotlenku sodu. Mieszaninę doprowadzono do pH=6 i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Po oczyszczeniu chromatograficznym na żelu krzemionkowym otrzymano 0.05 g (41% wydajn.) żądanego produktu.
ESI/MS m/e = 475 [(M+1)+, C27H34N6O2]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 1.02-1.07 (t, 3H), 1.92-2.11 (m, 2H), 2.14-2.49 (m, 4H), 2.94-3.02 (m, 3H), 3.11-3.16 (t, 2H), 3.47-3.51 (d, 2H), 3.64-3.68 (t, 2H), 4.12-4.16 (t, 2H), 4.25-4.29 (t, 2H), 6.98-7.18 (m, 5H), 7.44-7.47 (d, 1H), 7.62-7.64 (d, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H).
P r z y k ł a d 157
Wytwarzanie kwasu 2-{2-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowego
A. Wytwarzanie 4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyno-1-karboksylanu etylu ml (0.18 mola) chloromrówczanu etylu dodano do zawiesiny 30 g (0.15 mola) 4-(3-indolilo)piperydyny i 28 ml (0.18 mola) trietyloaminy w 185 ml dichlorometanu utrzymując temperaturę między 20 i 25°C. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h i dodano 150 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 36 g (88% wydajn.) żądanego produktu.
B. Wytwarzanie 4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyno-1-karboksylanu etylu
Do zawiesiny 0.76 g (10 mmoli) 60% zawiesiny wodorotlenku sodu w oleju mineralnym w 15 ml bezwodnego DMF dodano roztwór 4 g (15 mmoli) 4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyno-1-karboksylanu etylu w 5 ml bezwodnego DMF. Po 30 minutach w temperaturze pokojowej dodano roztwór 1.71 ml (18 mmoli) bromku cyklopropylometylu w 5 ml DMF. Surową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 h i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową mieszaninę ekstrahowano między wodę i octan etylu. Warstwę organiczną suszono siarczanem magnezu i po filtracji rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4.7 g żądanego produktu.
ESI/MS m/e = 327 [(M+1)+, C20H26N2O2]
C. Wytwarzanie 1-cyklopropylometylo-3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu
Roztwór 4.995 g (75 mmoli) wodorotlenku potasu w 25 ml izopropanolu dodano do 4.7 g (15 mmoli) 4-(1-cyklopropylo-metylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyno-1-karboksylanu etylu i mieszaninę ogrzewano w 95-100°C przez 16 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surową mieszaninę ekstrahowano między wodę i toluen. Warstwę organiczną suszono siarczanem sodu i po
PL 196 774 B1 filtracji rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3.2 g (89% wydajn.) żądanego produktu.
ESI/MS m/e = 255 [(M+1)+, Cl27H22N2]
D. Wytwarzanie kwasu 2-{2-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowego
Zawiesinę zawierającą 3.6 g (14 mmoli) 1-cyklopropylometylo-3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu, 3.7 g (18 mmoli) 2-(2-chloroetoksy)-benzoesanu metylu (wytworzonego w Przykładzie 1, część C),
2.9 g (21 mmoli) węglanu potasu i 1.7 g (11 mmoli) jodku potasu w 70 ml izobutylometyloketonu ogrzewano w 90° przez 16 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surową mieszaninę ekstrahowano między wodę i dichlorometan. Warstwę organiczną suszono siarczanem sodu i po filtracji rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 6.5 g bezbarwnego oleju. Tę surową mieszaninę rozpuszczono w 350 ml etanolu, 14 ml 2N wodnego rozworu wodorotlenku sodu. Całość mieszano przez 16 h w temperaturze pokojowej, a rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i 50 ml wody dodano. Surową mieszaninę neutralizowano i ekstrahowano chloroformem i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym uzyskując 2.27 g (39% wydajn.) żądanego produktu.
Temp. topn. = 145-147°C
ESI/MS m/e = 419 [(M+1)+, C26H34N2O3]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 0.36-0.39 (m, 2H), 0.47-0.51 (m, 2H), 0.17-1.24 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 4H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.90-2.97 (m, 3H), 3.20-3.24 (d, 2H), 3.97-3.99 (d, 2H), 4.42-4.45 (t, 2H),
6.10 (bs, 1H), 6.97-7.04 (m, 2H), 7.09-7.14 (t, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.52-7.54 (d, 1H), 7.64-7.66 (d, 1H)
P r z y k ł a d 158
Wytwarzanie kwasu 3-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ilometylo]-benzoesowego
Ten związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 157 (część D) wychodząc z 1.5 g (6 mmoli) 1-cyklopropylometylo-3-piperydyn-4-ylo-1H-indolu, 1.8 g (7.8 mmoli) 3-bromometylobenzoesanu metylu, 1.2 g (9 mmoli) węglanu potasu i 0.9 g (4.5 mmoli) jodku potasu w 25 ml izobutylometyloketonu. Surową mieszaninę oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym uzyskując 0.63 g (27% wydajn.) żądanego produktu.
Temp. topn. 207°C
ESI/MS m/e = 389 [(M+1)+, C25H28N2O2]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 0.33-0.37 (m, 2H), 0.46-0.50 (m, 2H), 1.17-1.25 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.92-1.997 (d, 2H), 2.20-2.27 (t, 2H), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.94-2.98 (d, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.953.98 (d, 2H), 6.95-7.00 (t, 1H), 7.07-7.12 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.43-7.62 (m, 4H), 7.85-7.88 (d, 1H), 7.96 (s, 1H).
P r z y k ł a d 159
Wytwarzanie kwasu (-4-{3-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]propoksy}fenylo)-octowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 157 (część D) wychodząc z 1.5 g (6 mmoli) 1-cyklopropylometylo-3-piperydyn-4-ylo-1H-indole, 2 g (6.6 mmoli) [4-(3-chloropropoksy)-fenylo]-octanu etylu, 1.7 g (12 mmoli) węglanu potasu i 1 g (6.15 mmoli) jodku potasu w 32 ml izo-butylometyloketonie. Surową mieszaninę oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym uzyskując 1.6 g (58% wydajn.) żądanego produktu.
Temp. topn. = 83-85°C
ESI/MS m/e = 447 [(M+1)+, C287H34N2O3]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 0.35-0.37 (m, 2H), 0.47-0.50 (m, 2H), 1.13-1.20 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 4H), 2.05-2.13 (t, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.97-3.00 (d, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.95-4.01 (m, 4H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.95-7.00 (t, 1H), 7.07-7.18 (m, 4H), 7.42-7.45 (d, 1H), 7.54-7.56 (d, 1H).
P r z y k ł a d 160
Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznej: syrop 1000 butelek (150 ml pojemn.), z których każda zawiera roztwór 750 mg kwasu 2-(2-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}etoksy)-benzoesowego wytworzono jak następuje:
PL 196 774 B1
Kwas 2-(2-{4-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy gliceryna uwodorniony olej rącznikowy - tlenek etylenu sól sodowa p-hydroksybenzoesanu metylu sól sodowa p-hydroksybenzoesanu propylu sacharyna sodowa środek smakowy wodorotlenek sodu woda demineralizowana 750 g 15,000 g 1,500 g 240 g 60 g 300 g ile potrzeba ile potrzeba do pH=4 ile potrzeba do 150 litrów
Postępowanie:
Do roztworu soli sodowych p-hydrobenzoesanów metylu (i propylu) oraz sacharyny sodowej w 30 litrach wody demineralizowanej dodano wodny roztwór gliceryny i uwodorniony olej rącznikowy - tlenek etylenu. Po wymieszaniu dodano kwas 2-(2-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy-benzoesowy i homogenizowano do uzyskania całkowitego rozpuszczenia. Następnie uzyskany roztwór połączono ze środkiem smakowym energicznie mieszając i mieszaninę uzupełniono wodą demineralizowaną do końcowej objętości.
Uzyskanym roztworem napełniono 150 ml butelki stosując odpowiedni aparat napełniający.
P r z y k ł a d 161
Wytworzenie kompozycji farmaceutycznej: kapsułki
50,000 kapsułek, z których każda zawiera 50 mg kwasu 2-{2-[4-(1-pentylo-1H-indo-3-yl)piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowego wytworzono z następującego preparatu:
kwas 2-{2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]etoksy}-benzoesowy 2.500 g stearynian magnezu 225 g suszona rozpyłowo laktoza 18,350 g sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa 900 g siarczan sodowy 450 g
Postępowanie:
Kwas 2-{2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, siarczan laurylosodowy, laktozę i sieciowaną sodową karboksymetylocelulozę zmieszano i przesiano przez sito o rozmiarze oczek 0.6 mm. Dodano stearynian sodu i mieszaninę umieszczono w ż elatynowych kapsułkach o odpowiedniej wielkości.
P r z y k ł a d 162
Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznej: Tabletki
100,000 tabletek z których każda zawiera 25 mg kwasu 2-(2-{4-[1-(2-etoksyetylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowego wytworzono z poniższego preparatu:
kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksyetylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy 2,500 g mikrokrystaliczne celuloza 1,650 g laktoza suszona rozpyłowa 9,620 g karboksymetyloskrobia 570g stearynofumaran sodowy 80 g koloidalna krzemionka 80 g
Postępowanie:
Wszystkie proszki przesiano przez sito o rozmiarze oczek 0.6 mm. Następnie całą mieszaninę ujednorodniono w odpowiednim mieszalniku w ciągu 30 minut i sprasowano w 145 mg w tabletki stosując 6 mm krążki i płaskie skośne stemple. Czas rozpadu tabletek wynosi około 60 sekund.
PL 196 774 B1

Claims (19)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna indolilopiperydyny o wzorze (I) w którym:
    A1 oznacza grupę alkilenową, alkilenoksylową, alkilenotio, alkanoilową lub hydroksyalkilenową;
    2
    A2 oznacza pojedyncze wiązanie, grupę alkilenową lub alkenylenową,
    W oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę fenylenową lub furanylenową, która jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością atomów fluorowca, grup alkoksylowych i/lub alkilowych;
    R1 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, alkoksyalkilową, alkenyloksyalkilową, alkinyloksyalkilową, alkoksyalkoksyalkilową, fenyloalkilową w której pierścień fenylu jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą ilością atomów fluorowca lub grup alkilowych, alkoksylowych lub aryloalkoksylowych lub grupą cykloalkiloalkilową, w której grupa cykloalkilowa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością atomów fluorowca, grup alkilowych lub alkoksylowych;
    R2 oznacza atom wodoru lub fluorowca lub grupę alkilową albo alkoksylową; i
    R3 oznacza grupę karboksylową lub tetrazolilową; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym grupa alkilowa, alkilenowa, alkenylowa, alkenylenowa, alkinylowa, alkilenoksylowa, alkilenotiolowa, alkanoilowa, hydroksyalkilenowa i alkoksylowa zawierają do 7 atomów węgla, a grupa cykloalkilowa zawiera 3 do 14 atomów węgla.
    1
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza grupę alkilenową, alkilenoksylową, hydroksyalkilenową lub alkilenotiolową.
    1
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym A1 oznacza grupę metylenową, etylenową, propylenową, butylenową, pentylenową, heksylenową, etylenoksylową, propylenoksylową, hydroksybutylenową, etylosulfanylową lub butylosulfanylową.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym W oznacza grupę furanylenową lub fenylenową, niepodstawiona lub podstawioną jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru lub bromu, grupami metylowymi lub metoksylowymi.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym W oznacza niepodstawioną grupę furanylenową, niepodstawioną grupę fenylenową, fluorofenylenową, dibromofenylenową, metylofenylenową lub metoksyfenylenową.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym A2 oznacza pojedyncze wiązanie, grupę C1-4 alkilenową lub C2-5 alkenylenową.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym A2 oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę metylenową, etylenową, propylenową, metyloetylenową, butylenową lub etenylenową.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub lub grupę C1-7 alkilową, alkenylową lub alkinylową, C2-5 alkoksyalkilową, C3-7 alkenoksyalkilową, C3-7 alkinoksyalkilową, C3-7 alkoksyalkoksyalkilową, benzylową lub fenyloetylową, która jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą ilością atomów fluorowca, grup C1-4 alkilowych, metoksylowych lub benzyloksylowych, albo cykloalkiloalkilową, w której cykloalkilem jest cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl lub dekalinyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą ilością atomów fluorowca, grup C1-4 alkilowych lub metoksylowych, zaś część alkilową cykloalkiloalkilu stanowi metylen, etylen, propylen lub butylen.
    PL 196 774 B1
  9. 9. Zwią zek wedł ug zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę propylow ą , butylową, izobutylową, pentylową, heksylową, heptylową, 2-metylopropylową, 3-metylobutylową, allilową, propenylową, propynylową, metoksyetylową, metoksypropylową, etoksyetylową, propoksyetylową, izopropoksyetylową, prop-2-ynyloksyetylową, prop-2-enyloksyetylową, metoksyetoksyetylową, 4-fluorobenzylową, 4-metoksybenzylową, 4-(tert-butylo)-benzylową, 4-benzyloksybenzylową, 4-metoksyfenyloetylową, cyklopropylometylową, cyklopropyloetylową, cyklopropylopropylową, cykloheksylometylową, cykloheksyloetylową lub cykloheksylopropylową.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza wodór, fluor, chlor lub brom albo grupę metylową albo metoksylową.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, w którym jest kwas 2-(2-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-{2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 4-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-butanowy, kwas 3-(3-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzoesowy, kwas 4-{3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-iloo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-benzoesowy, kwas 2-[2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzoesowy, kwas 3-[2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzoesowy, kwas 3-(2-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy-benzoesowy, kwas 3-{2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 3-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo-etoksy)-benzoesowy, kwas 4-[2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzoesowy, kwas 4-{2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 2-{3-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H}-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-propoksy]-benzoesowy, kwas 2-(3-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzoesowy, kwas 2-{3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-benzoesowy, kwas 2-(3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo)-propoksy)-benzoesowy, kwas 3-[3-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-propoksy]-benzoesowy, kwas 3-{3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-benzoesowy, kwas 3-(3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzoesowy, kwas 4-[3-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-propoksy]-benzoesowy, kwas 4-(3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-benzoesowy, kwas 3-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-propionowy, kwas 3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propionowy, kwas 4-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-butanowy, kwas 4-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-butanowy, kwas 4-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-butanowy, kwas 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etylo]-fenylo}-propionowy, kwas 3-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propionowy, kwas 3-[4-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etylo)-fenylo]-propionowy, kwas 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etylo]-fenylo}-akrylowy, kwas 3-(4-{2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etylo}-fenylo)-akrylowy, kwas 3-[4-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etylo)-fenylo]-akrylowy, kwas 2-(4-[1-hydroksy-4-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-butylo]-pentylo}-2-metylo-propionowy, kwas 2-(4-{1-hydroksy-4-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-butylo}-pentylo)-2-metylopropionowy, kwas 2-[4-(4-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-1-hydroksy-butylo)-fenylo]-2-metylo-propionowy, kwas [2-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-octowy, kwas (2-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-octowy, kwas {2-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-octowy, kwas (2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-octowy, kwas 5-(4-{1-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo-metylo)-furan-2-karboksylowy, kwas 5-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo-metylo]-furan-2-karboksylowy, kwas 5-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo-metylo)-furan-2-karboksylowy,
    PL 196 774 B1 kwas 5-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ilometylo}-furan-2-karboksylowy, kwas 2-[4-(4-{4-[1-(4-fluoro-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-1-hydroksy-butylo)-fenylo]-2-metylo-propionowy,
    2-{2-[4-(1-heptylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, 2-(2-{4-[1-(4-tert-butylo-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, 2-(2-{4-[1-(4-metoksy-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(4-benzyloksy-benzylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-{2-[4-(1-izo-butylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 2-[2-(4-{1-[2-(4-metoksy-fenylo)-etylo]-1H-indol-3-ilo}-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-benzoesowy, kwas 2-(4-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etylo}-fenylo)-2-metylo-propionowy, kwas 2-(4-{4-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-butyryl}-fenylo)-2-metylo-propionowy, kwas 2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ilometylo]-benzoesowy, kwas 3-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ilometylo]-benzoesowy, kwas 4-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ilometylo]-benzoesowy, kwas (3-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-fenylo)-octowy, kwas (3-{3-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-fenylo)-octowy, kwas (4-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-fenylo)-octowy, kwas (4-{3-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-fenylo)-octowy, kwas 3-(1-{3-[3-(1H-tetrazol-5-ilo)-fenoksy]-propylo}-piperydyn-4-ylo)-1H-indol, kwas 2-metylo-2-[4-(2-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etylo)-fenylo]-propionowy, kwas 2-[4-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etylo)-fenylo]-2-metylo-propionowy, kwas 2-metylo-2-[4-(4-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-butyrylo)-fenylo]-propionowy,
    2-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo-metylo}-benzoesowy, kwas 2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylometylo}-benzoesowy, kwas 3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ilometylo}-benzoesowy, kwas 4-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo] -piperydyn-1-ylometylo-benzoesowy, kwas [3-(2-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-fenylo]-octowy, kwas [3-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-fenylo]-octowy, kwas [3-(3-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-fenylo]-octowy, kwas [3-(3-[{4-[1-(2-etoksy-etylo) -1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-fenylo]-octowy, kwas [4-(2-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-fenylo]-octowy, kwas [4-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-fenylo]-octowy, kwas [4-(3-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-fenylo]-octowy, kwas [4-(3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-pipery-dyn-1-ylo}-propoksy)-fenylo]-octowy, kwas 2-{2-[4-(1-prop-2-ynylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 2-metylo-2-[4-(4-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-butyrylo)-fenylo]-propionowy,
    1-(2-etoksy-etylo)-3-(1-{3-[2-(2H-tetrazol-5-ilo)-fenoksy]-propylo}-piperydyn-4-ylo)-1H-indol, 1-(3-metylo-butylo)-3-(1-{3-[2-(2H-tetrazol-5-ilo)-fenoksy]-propylo}-piperydyn-4-ylo)-1H-indol, 1-(3-metylo-butylo)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-ilo)-fenoksy]-propylo}-piperydyn-4-ylo)-1H-indol, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-metoksy-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluoro-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluoro-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-6-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluoro-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluoro-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluoro-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[5-chloro-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluoro-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-6-fluoro-benzoesowy,
    PL 196 774 B1 kwas 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-metoksy-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)benzoesowy, kwas 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)benzoesowy, kwas 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-6-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 3,5-dibromo-2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 3,5-dibromo-2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-6-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[5-chloro-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-metoksy-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksybenzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-6-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksy-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksy-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksy-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[5-chloro-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy-4-metoksy-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-metoksy-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-6-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[5-chloro-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-{2-[4-(1-propyl-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-iso-propoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(3-metoksy-propylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-4-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-4-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-4-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksy-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksy-benzoesowy, kwas 5-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-pentanowy, kwas 6-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-heksanowy, kwas 7-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-heptanowy, kwas 3-(3-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propoksy)-propionowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-7-metylo-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[6-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[6-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas (2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etylosulfanylo)-octowy, kwas (4-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-butylosulfanylo)-octowy,
    PL 196 774 B1 kwas (3-{3-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-fenylo)-octowy, kwas (4-{2-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-fenylo)-octowy, kwas 3-[4-(1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylometylo]-benzoesowy, kwas 5-[4-(6-fluoro-1-pentylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylometylo]-furan-2-karboksylowy, kwas 3-[4-(6-fluoro-1-pentylo-1-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylometylo]-benzoesowy, kwas 2-(4-{4-[4-(l-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-butyrylo}-fenylo)-2-metylopropionowy, kwas 3-{3-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-benzoesowy, kwas 2-{2-[4-(1-cykloheksylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]etoksy}-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-alliloksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-prop-2-ynyloksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-propoksy-etylo) -1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 4-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(3-metylo-butylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-metoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-{2-[4-(1-allilo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-metoksy-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-4-metoksy-benzoesowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-7-metylo-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-benzoesowy, kwas 2-{2-[4-(1-butylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 2-{2-[4-(1-heksyl-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 2-{2-[4-(1-cyklopropylometylo-6-fluoro-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 2-{2-[4-(1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 3-{4-[1-(2-etoksyetylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-propionowy, kwas 2-(2-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-etoksy)-5-metylo-benzoesowy, kwas 2-[4-(4-{4-[1-(2-etoksy-etylo)-1H-indol-3-ilo]-piperydyn-1-ylo}-butyryl)-fenylo]-2-metylo-propionowy,
    1-(2-etoksy-etylo)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-ilo)-fenoksy]-propylo}-piperydyn-4-ylo)-1H-indol, kwas 2-{2-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etoksy}-benzoesowy, kwas 3-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylometylo]-benzoesowy, kwas (4-{3-[4-(1-cyklopropylometylo-1H-indol-3-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propoksy}-fenylooctowy.
  12. 12. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1, który to sposób obejmuje hydrolizowanie związku o wzorze (VI) w którym R1, R2, A1, A2 i W mają znaczenie jak w zastrz. 1 albo 2, a R4 oznacza grupę -COOR5, gdzie R5 oznacza C1-4 alkil.
  13. 13. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1, który to sposób obejmuje prowadzenie reakcji z azydkiem związku o wzorze (VI),
    PL 196 774 B1
    1 2 1 2 4 w którym R1, R2, A1, A2 i W mają znaczenie jak w zastrz. 1, zaś R4 oznacza nitryl.
  14. 14. 4-(2-chloro-etoksy)-benzoesan tert-butylu, 2-(2-chloro-etoksy)-benzoesan metylu lub 4-[1-(2-etoksy-etylo)-indol-3-ilo]-piperydyna.
  15. 15. Kompozycja zawierająca związek określony jak w zastrz. 1, zmieszany z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
  16. 16. Związek według zastrz. 1, do zastosowania jako lek do leczenia ludzi lub zwierząt.
  17. 17. Kompozycja według zastrz. 15, do zastosowania jako lek do leczenia ludzi lub zwierząt.
  18. 18. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia chorób alergicznych włącznie z takimi jak astma oskrzelowa, nieżyt nosa, zapalenie spojówek, dermatoza i pokrzywka.
  19. 19. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 15, do wytwarzania leku do leczenia chorób alergicznych włącznie z takimi jak astma oskrzelowa, nieżyt nosa, zapalenie spojówek, dermatoza i pokrzywka.
PL353164A 1999-06-04 2000-05-31 Pochodne indolilopiperydyny jako środki przeciwhistaminowe i przeciwalergiczne PL196774B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009901232A ES2165274B1 (es) 1999-06-04 1999-06-04 Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
PCT/EP2000/005010 WO2000075130A1 (en) 1999-06-04 2000-05-31 Indolylpiperidine derivatives as antihistaminic and antiallergic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL353164A1 PL353164A1 (pl) 2003-10-20
PL196774B1 true PL196774B1 (pl) 2008-01-31

Family

ID=8308707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL353164A PL196774B1 (pl) 1999-06-04 2000-05-31 Pochodne indolilopiperydyny jako środki przeciwhistaminowe i przeciwalergiczne

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6683096B2 (pl)
EP (1) EP1183251B1 (pl)
JP (1) JP2003501424A (pl)
KR (1) KR100683454B1 (pl)
CN (1) CN1191246C (pl)
AR (1) AR029640A1 (pl)
AT (1) ATE259362T1 (pl)
AU (1) AU773164B2 (pl)
BG (1) BG106168A (pl)
BR (1) BR0011340A (pl)
CA (1) CA2375985A1 (pl)
CO (1) CO5180556A1 (pl)
CZ (1) CZ20014334A3 (pl)
DE (1) DE60008239T2 (pl)
DK (1) DK1183251T3 (pl)
EE (1) EE04717B1 (pl)
ES (2) ES2165274B1 (pl)
HK (1) HK1040990A1 (pl)
HU (1) HUP0203320A3 (pl)
IL (1) IL146629A0 (pl)
MX (1) MXPA01012425A (pl)
MY (1) MY127033A (pl)
NO (1) NO20015897L (pl)
NZ (1) NZ515649A (pl)
PE (1) PE20010208A1 (pl)
PL (1) PL196774B1 (pl)
PT (1) PT1183251E (pl)
RU (1) RU2246493C2 (pl)
SI (1) SI1183251T1 (pl)
SK (1) SK17042001A3 (pl)
TR (1) TR200103490T2 (pl)
TW (1) TWI226889B (pl)
UA (1) UA72517C2 (pl)
WO (1) WO2000075130A1 (pl)
ZA (1) ZA200109676B (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1509285A (zh) * 2000-01-17 2004-06-30 被取代的芳基酮类
ES2172436B1 (es) 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
WO2002048105A2 (en) * 2000-11-16 2002-06-20 Wyeth Aryloxy piperidinyl derivatives for the treatment of depression
ES2201899B1 (es) * 2002-04-01 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
MXPA06004626A (es) 2003-11-17 2006-06-27 Boehringer Ingelheim Int Indoles sustituidos con piperidina o sus heteroderivados y su uso como moduladores del receptor de quemocina (ccr3).
US20050245540A1 (en) * 2003-12-09 2005-11-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New methods
ES2431524T3 (es) * 2004-04-13 2013-11-26 Incyte Corporation Derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas de los receptores de quimiocinas
US20060009491A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-12 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2006012226A2 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
ATE461925T1 (de) * 2005-04-26 2010-04-15 Hypnion Inc Benzisoxazolpiperidinverbindungen und verfahren zu deren anwendung
WO2006117314A2 (en) 2005-04-30 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidin- substituted indoles and their use as ccr-3 modulators
US20060275516A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Ram A N S Compositions and methods for the treatment of allergic rhinitis
WO2008030853A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Incyte Corporation Combination therapy for human immunodeficiency virus infection
ATE537166T1 (de) 2006-10-27 2011-12-15 Boehringer Ingelheim Int Piperidylpropanthiole als ccr3-modulatoren
US8536168B2 (en) 2007-03-15 2013-09-17 Novartis Ag Benzyl and pyridinyl derivatives as modulators of the hedgehog signaling pathway
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
CN101560179B (zh) * 2009-05-25 2012-04-18 浙江大学 具有h3受体亲和能力的含氮吲哚衍生物和用途
CN101747321B (zh) * 2009-12-22 2013-01-02 浙江大学 吲哚-3-苄胺衍生物及制备方法和用途
EP3040334A1 (en) * 2014-12-29 2016-07-06 Faes Farma, S.A. New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
AU2022318349B2 (en) * 2021-07-30 2025-12-18 Confo Therapeutics N.V. Compounds for the treatment of pain, in particular neuropathic pain, and/or other diseases or disorders that are associated with at2r and/or at2r mediated signaling

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
JPS63301881A (ja) * 1987-06-01 1988-12-08 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd インドリルピペリジン誘導体
DK733788A (da) * 1988-01-14 1989-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
GB8800795D0 (en) * 1988-01-14 1988-02-17 Fujisawa Pharmaceutical Co New indolylpiperidine compounds processes for preparations thereof & pharmaceutical composition comprising same
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
DE69330823T2 (de) * 1992-02-13 2002-05-02 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Thiacyclische piperidinylderivate
IT1271417B (it) * 1993-10-15 1997-05-28 Erregierre Ind Chim Composti ad attivita' antiistaminica procedimento per la loro preperazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
DE19500689A1 (de) 1995-01-12 1996-07-18 Merck Patent Gmbh Indolpiperidin-Derivate
DE19707628A1 (de) 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
AR028685A1 (es) * 2000-06-14 2003-05-21 Lundbeck & Co As H Derivados de indol

Also Published As

Publication number Publication date
CO5180556A1 (es) 2002-07-30
ES2165274B1 (es) 2003-04-01
TR200103490T2 (tr) 2002-04-22
EE04717B1 (et) 2006-10-16
CN1368969A (zh) 2002-09-11
UA72517C2 (uk) 2005-03-15
SK17042001A3 (sk) 2002-04-04
EE200100653A (et) 2003-02-17
PT1183251E (pt) 2004-05-31
ES2211559T3 (es) 2004-07-16
CN1191246C (zh) 2005-03-02
HUP0203320A2 (hu) 2003-02-28
MXPA01012425A (es) 2002-06-04
BG106168A (bg) 2002-07-31
AU773164B2 (en) 2004-05-20
ZA200109676B (en) 2003-02-24
NO20015897D0 (no) 2001-12-03
EP1183251A1 (en) 2002-03-06
NO20015897L (no) 2001-12-03
DK1183251T3 (da) 2004-06-07
AR029640A1 (es) 2003-07-10
ATE259362T1 (de) 2004-02-15
DE60008239T2 (de) 2004-11-18
RU2002100073A (ru) 2004-01-10
PL353164A1 (pl) 2003-10-20
KR100683454B1 (ko) 2007-02-20
US20020147344A1 (en) 2002-10-10
WO2000075130A1 (en) 2000-12-14
NZ515649A (en) 2003-08-29
HK1040990A1 (zh) 2002-06-28
AU5527600A (en) 2000-12-28
HUP0203320A3 (en) 2004-01-28
CA2375985A1 (en) 2000-12-14
RU2246493C2 (ru) 2005-02-20
MY127033A (en) 2006-11-30
KR20020020721A (ko) 2002-03-15
US6683096B2 (en) 2004-01-27
TWI226889B (en) 2005-01-21
SI1183251T1 (en) 2004-06-30
IL146629A0 (en) 2002-07-25
ES2165274A1 (es) 2002-03-01
JP2003501424A (ja) 2003-01-14
PE20010208A1 (es) 2001-03-19
DE60008239D1 (de) 2004-03-18
EP1183251B1 (en) 2004-02-11
CZ20014334A3 (cs) 2002-03-13
BR0011340A (pt) 2002-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6683096B2 (en) Indolylpiperidine derivatives as antihistaminic and antiallergic agents
JP4485353B2 (ja) 有効な抗ヒスタミン剤および抗アレルギー剤としての新規インドリルピペリジン誘導体
US20010039286A1 (en) 2-aryl indole derivatives and their use as therapeutic agents
MXPA01011976A (es) Derivados de tipo indol como inhibidores de cinasa p38.
CA2728616C (en) Piperidyl acrylamide antogonists of ccr2
WO1994021627A1 (en) Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
CA2903180A1 (en) 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds
US9695152B2 (en) 3,4-dihydro-2H-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds
US20040116471A1 (en) Indolylpiperidine derivatives as antihistaminic aand antiallergic agents
JPH08208602A (ja) インドロイルグアニジン誘導体
PT946545E (pt) Novos derivados de carboxamidas ciclicas substutuidos por radicais carboxi
WO2002006272A1 (fr) Derives de polyfluoroalkyltriazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
KR102322959B1 (ko) 신규한 3,4-다이하이드로-2h-이소퀴놀린-1-온 및 2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 화합물
JPH04210970A (ja) ベンズアミド誘導体及びその中間体
CZ223999A3 (cs) Karboxy-substituované cyklické karboxamidové deriváty, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080531