DE60008239T2 - Indolylpiperidinderivate als antihistaminische und antiallergische mittel - Google Patents

Indolylpiperidinderivate als antihistaminische und antiallergische mittel Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Indolylpiperidinverbindungen und pharmakologisch annehmbare Salze davon, die antihistaminische Aktivität und antiallergische Aktivität besitzen und als Medikamente zur Behandlung von Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Konjunktivitis, Dermatose, Urtikarie, und dergleichen, nützlich sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Indolylpiperidinverbindungen und der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Behandlung allergischer Erkrankungen und Bronchialasthma nützlich sind, die eine wirksame Menge der Indolylpiperidinverbindung umfasst.
  • Einige antihistaminische und antiallergische Mittel sind bekannt, die Indolylpiperidinstrukturen besitzen. Beispiele der Indolylpiperidinverbindungen, die durch die folgende Formel:
    Figure 00010001
    (in der R = H, OH, OR' und n = 2–6) dargestellt werden,
    sind in Arch. Pharm. (1996), 329 (1), 3–10, beschrieben.
  • Darüber hinaus beschreibt die EP 224919 als zur Behandlung allergischer Erkrankungen nützliche Verbindungen z. B. Verbindungen, die durch die folgende Formel:
    Figure 00010002
    (in der R1 = ggf. substituiertes Amino; R2 = H, Niederalkyl oder Aryl; R3 = H, NO2, ggf. substituiertes Amino, OH oder Niederalkoxy; A = Niederalkylen; Q = H oder Halogen) dargestellt werden.
  • Die meisten dieser Verbindungen sind als zum Behandeln von allergischem Asthma, Rhinitis, Konjunktivitis und Urtikarie nützliche, antiallergische Mittel gekennzeichnet.
  • Gegenwärtige Antihistamine können unter dem Sicherheitsgesichtspunkt nicht als völlig zufriedenstellend betrachtet werden, und es bleiben Probleme hinsichtlich Nebenwirkungen, wie Schläfrigkeit, Sedierung, Hydrodipsie, Mydriasis, Palpitation und Arrhythmie, vermittelt durch ihr unerwünschtes Durchdringen des Zentralnervensystems, antiacetylcholinergische Aktivität, Aktivität gegen das kardiovaskuläre System oder dergleichen. Folglich besteht ein klinischer Bedarf an Antihistaminen und antiallergischen Mitteln, weitgehend ohne sedative und kardiovaskuläre Nebenwirkungen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt neuartige Indolylpiperidinverbindungen mit verbesserter antihistaminischer und antiallergischer Aktivität bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch neuartige Indolylpiperidinverbindungen bereit, die aufgrund ihres Mangels an lipophilen Eigenschaften annähernd überhaupt nicht dazu in der Lage sind, in das Gehirn einzudringen und denen daher sedative Sekundärwirkungen fehlen. Man kann auch verstehen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen verringerte kardiovaskuläre Nebenwirkungen besitzen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bereitzustellen.
  • Noch eine andere Aufgabe ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine wirksame Menge dieser Verbindungen umfasst.
  • Erfindungsgemäß werden neuartige Indolylpiperidinverbindungen der Formel I
    Figure 00020001
    worin:
    A1 eine Alkylen-, Alkylenoxy-, Alkylenthio-, Alkanoyl- oder Hydroxyalkylengruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen darstellt;
    A2 eine Einfachbindung oder eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen; darstellt.
    W eine Einfachbindung oder eine Phenylen- oder Furanylengruppe darstellt, die unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer oder mehreren Alkoxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und/oder einer oder mehreren Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-7-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine C2-5-Alkoxyalkylgruppe, eine C3-7-Alkenoxyalkylgruppe, eine C3-7-Alkinoxyalkylgruppe, eine C3-7- Alkoxyalkoxyalkylgruppe, eine Benzyl- oder Phenylethylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer oder mehreren C1-4-Alkyl-, Methoxy- oder Benzylgruppen substituiert ist, oder eine Cycloalkylgruppe, worin die Cycloalkylgruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Decalinyl ist, die unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer oder mehreren C1-4-Alkyl- oder Methoxygruppen substituiert ist und der Alkylteil der Cycloalkylalkylgruppe Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen ist, darstellt;
    R2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen darstellt; und
    R3 eine Carboxylgruppe oder eine Tetrazolylgruppe darstellt;
    sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon bereitgestellt.
  • In der obigen Formel (I) können die Alkyl-, Alkylen-, Alkenyl-, Alkenylen, Alkinyl-, Alkylenoxy-, Alkylenthio-, Alkanoyl-, Hydroxyalkylen- und Alkoxygruppen, die in Bezug auf die Gruppen A1, A2, R1 und R2 in den erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt sind, verzweigt oder unverzweigt sein, und sind "Nieder"-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppierungen, die bis zu 7, und insbesondere bis zu 5, Kohlenstoffatome enthalten.
  • Die in Bezug auf R1 aufgeführte Cycloalkylgruppe kann mono- oder bizyklisch sein, vorzugsweise monozyklisch. Die Cycloalkylgruppe enthält vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome. Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) bereit.
  • Gemäß noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder einer pharmazeutisch annehmbaren Beschichtung umfasst.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung allergischer Erkrankungen, einschließlich Bronchialasthma, Rhinitis, Konjunktivitis, Dermatose und Urtikarie, bereit.
  • Weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform ersichtlich, wenn sie im Lichte der beigefügten Beispiele und Referenzbeispiele gelesen wird.
  • In bevorzugten Verbindungen der Erfindung stellt A1 eine Alkylen-, Alkylenoxy-, Hydroxyalkylen- oder Alkylenthiogruppe dar.
  • In bevorzugten Verbindungen der Erfindung stellt A2 eine Einfachbindung oder eine C1-4-Alkylen- oder C2-5-Alkenylengruppe dar.
  • In bevorzugten Verbindungen der Erfindung stellt W eine Furanylengruppe oder eine Phenylengruppe dar, die unsubstituiert ist oder mit einem oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatomen, einer oder zwei Methylgruppen oder Methoxygruppen substituiert ist. Es ist selbstver ständlich, dass in Verbindungen der Erfindung, in denen W etwas anderes ist als eine Einfachbindung, die Phenylen- oder Furanylengruppe mit A1 und A2 oder in dem Fall, dass A2 eine Einfachbindung ist, mit R3 in beliebiger Kombination substituierbarer Ringpositionen relativ zueinander, z. B. 1,2, 1,3 oder 1,4, substituiert sein kann. In Verbindungen der Erfindung, in denen der Phenylen- oder Furanylenring beispielsweise durch Halogenatome, Alkylgruppen und/oder Alkoxygruppen weiter substituiert ist, können die weiteren Substituenten an einer beliebigen der verbleibenden, verfügbaren Positionen am Ring angebracht sein.
  • In bevorzugten Verbindungen der Erfindung stellt R1 eine C1-7-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine C2-5-Alkoxyalkylgruppe, eine C3-7-Alkenoxyalkylgruppe, eine C3-7-Alkinoxyalkylgruppe, eine C3-7-Alkoxyalkoxyalkylgruppe, eine Benzyl- oder Phenylethylgruppe dar, die unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer oder mehreren C1-4-Alkyl-, Methoxy- oder Benzyloxygruppen substituiert ist, oder eine Cycloalkylalkylgruppe, in der die Cycloalkylgruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Decalinyl ist, die unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer oder mehreren C1-4-Alkyl- oder Methoxygruppen substituiert ist und der Alkylteil der Cycloalkylalkylgruppe Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen ist, dar.
  • In bevorzugten Verbindungen der Erfindung stellt R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe dar. Es ist offensichtlich, dass der Substituent R2 in der 4-, 5-, 6- oder 7-Position des Indolylkerns gebunden sein kann.
  • Bevorzugtere Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen A1 eine Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen-, Hexylen-, Ethylenoxy-, Propylenoxy-, Hydroxybutylen-, Ethylsulfanyl- oder Butylsulfanylgruppe darstellt; A2 eine Einfachbindung oder eine Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Methylethylen-, Butylen- oder Ethenylengruppe darstellt; W eine unsubstituierte Furanylen-, eine unsubstituierte Phenylen-, eine Fluorphenylen-, eine Dibromphenylen-, eine Methylphenylen- oder eine Methoxyphenylengruppe darstellt; R1 ein Wasserstoffatom oder eine Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Methylbutyl-, Allyl-, Propenyl-, Propinyl-, Methoxyethyl-, Methoxypropyl-, Ethoxyethyl-, Propoxyethyl-, Isopropoxyethyl-, Prop-2-inyloxyethyl-, Prop-2-enyloxyethyl-, Methoxyethoxyethyl-, 4-Fluorbenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-(tert.-Butyl)benzyl-, 4-Benzyloxybenzyl-, 4-Methoxyphenylethyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopropylethyl- oder Cyclopropylpropylgruppe darstellt; R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt; und R3 eine Carboxyl- oder eine Tetrazolylgruppe ist.
  • Die pharmakologisch annehmbaren Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die Formel (I) dargestellt werden, können Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze sein. Beispiele der Säureadditionssalze enthalten Mineralsäureadditionssalze, wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, sowie organische Säureadditionssalze, wie beispielsweise Acetat, Maleat, Fumarat, Citrat, Oxalat, Succinat, Tartrat, Malat, Mandelat, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat.
  • Beispiele der Basenadditionssalze enthalten anorganische Salze, wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie organische Basensalze, wie beispielsweise Ethylendiamin-, Ethanolamin-, N,N-Dialkylenethanolamin-, Triethanolaminsalze, und Salze basischer Aminosäuren.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die oben beschriebene Formel (I) dargestellt werden, können in Abhängigkeit von ihrer Asymmetrie Enantiomere oder Diastereomere enthalten. Die einzelnen Isomere und Gemische der Isomere fallen in den Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Obwohl die bevorzugten Indolylpiperidinverbindungen der vorliegenden Erfindung die folgenden Verbindungen einschließen, ist die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt:
    • 1. 2-(2-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 2. 2-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure,
    • 3. 4-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}buttersäure,
    • 4. 3-(3-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure,
    • 5. 4-{3-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}benzoesäure,
    • 6. 2-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]benzoesäure,
    • 7. 3-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]benzoesäure,
    • 8. 3-(2-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 9. 3-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure,
    • 10. 3-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl-ethoxy)benzoesäure,
    • 11. 4-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]benzoesäure,
    • 12. 4-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure,
    • 13. 2-[3-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)propoxy]benzoesäure,
    • 14. 2-(3-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure,
    • 15. 2-{3-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}benzoesäure,
    • 16. 2-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure,
    • 17. 3-[3-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)propoxy]benzoesäure,
    • 18. 3-{3-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}benzoesäure,
    • 19. 3-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure,
    • 20. 4-[3-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)propoxy]benzoesäure,
    • 21. 4-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure,
    • 22. 3-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)propionsäure,
    • 23. 3-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propionsäure,
    • 24. 4-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)buttersäure,
    • 25. 4-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}buttersäure,
    • 26. 4-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]buttersäure,
    • 27. 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethyl]phenyl}propionsäure,
    • 28. 3-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propionsäure,
    • 29. 3-[4-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethyl)phenyl]propionsäure,
    • 30. 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethyl]phenyl}acrylsäure,
    • 31. 3-(4-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}phenyl)acrylsäure,
    • 32. 3-[4-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethyl)phenyl]acrylsäure,
    • 33. 2-{4-[1-Hydroxy-4-(4-{1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)butyl]phenyl}-2-methylpropionsäure,
    • 34. 2-(4-{1-Hydroxy-4-[4-(1-pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]butyl}phenyl)-2-methylpropionsäure,
    • 35. 2-[4-(4-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}-1-hydroxybutyl)phenyl]-2-methylpropionsäure,
    • 36. [2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]essigsäure,
    • 37. (2-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)essigsäure,
    • 38. {2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}essigsäure,
    • 39. (2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)essigsäure,
    • 40. 5-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl-methyl)furan-2-carbonsäure,
    • 41. 5-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl-methyl]furan-2-carbonsäure,
    • 42. 5-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl-methyl}furan-2-carbonsäure,
    • 43. 5-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}furan-2-carbonsäure,
    • 44. 2-[4-(4-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}-1-hydroxybutyl)phenyl]-2-methylpropionsäure,
    • 45. 2-{2-[4-(1-Heptyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure,
    • 46. 2-(2-{4-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 47. 2-(2-{4-[1-(4-Methoxybenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 48. 2-(2-{4-[1-(4-Benzyloxybenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 49. 2-{2-[4-(1-iso-Butyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure,
    • 50. 2-[2-(4-{1-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]benzoesäure,
    • 51. 2-(4-{2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}phenyl)-2-methylpropionsäure,
    • 52. 2-(4-{4-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]butyryl}phenyl)-2-methylpropionsäure,
    • 53. 2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]benzoesäure,
    • 54. 3-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]benzoesäure,
    • 55. 4-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]benzoesäure,
    • 56. (3-{2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}phenyl)essigsäure,
    • 57. (3-{3-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}phenyl)essigsäure,
    • 58. (4-{2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}phenyl)essigsäure,
    • 59. (4-{3-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}phenyl)essigsäure,
    • 60. 3-(1-{3-[3-(1H-Tetrazol-5-yl)phenoxy]propyl}piperidin-4-yl)-1H-indol,
    • 61. 2-Methyl-2-[4-(2-{4-[1-(3-methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethyl)phenyl]propionsäure,
    • 62. 2-[4-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethyl)phenyl]-2-methylpropionsäure,
    • 63. 2-Methyl-2-[4-(4-{4-[1-(3-methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}butyryl)phenyl]propionsäure,
    • 64. 2-{4-[1-(3-Methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}benzoesäure,
    • 65. 2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}benzoesäure,
    • 66. 3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}benzoesäure,
    • 67. 4-{4-[1-(3-Methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethylbenzoesäure,
    • 68. [3-(2-{4-[1-(3-Methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)phenyl]essigsäure,
    • 69. [3-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)phenyl]essigsäure,
    • 70. [3-(3-{4-[1-(3-Methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)phenyl]essigsäure,
    • 71. [3-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)phenyl]essigsäure,
    • 72. [4-(2-{4-[1-(3-Methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)phenyl]essigsäure,
    • 73. [4-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)phenyl]essigsäure,
    • 74. [4-(3-{4-[1-(3-Methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)phenyl]essigsäure,
    • 75. [4-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)phenyl]essigsäure,
    • 76. 2-{2-[4-(1-Prop-2-inyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure,
    • 77. 2-Methyl-2-[4-(4-{4-[1-(3-methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}butyryl)phenyl]propionsäure,
    • 78. 1-(2-Ethoxyethyl)-3-(1-{3-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenoxy]propyl}piperidin-4-yl)-1H-indol,
    • 79. 1-(3-Methylbutyl)-3-(1-{3-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenoxy]propyl}piperidin-4-yl)-1H-indol,
    • 80. 1-(3-Methylbutyl)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenoxy]propyl}piperidin-4-yl)-1H-indol,
    • 81. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-6-fluorbenzoesäure,
    • 82. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-6-fluorbenzoesäure,
    • 83. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-6-fluorbenzoesäure,
    • 84. 2-(2-{4-[5-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-6-fluorbenzoesäure,
    • 85. 2-(2-{4-[7-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-6-fluorbenzoesäure,
    • 86. 2-(2-{4-[5-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-6-fluorbenzoesäure,
    • 87. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-6-fluorbenzoesäure,
    • 88. 3,5-Dibrom-2-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 89. 3,5-Dibrom-2-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 90. 3,5-Dibrom-2-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 91. 3,5-Dibrom-2-(2-{4-[5-brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 92. 3,5-Dibrom-2-(2-{4-[7-brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 93. 3,5-Dibrom-2-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 94. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure,
    • 95. 2-(2-{4-[5-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure,
    • 96. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-4-methoxybenzoesäure,
    • 97. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-4-methoxybenzoesäure,
    • 98. 2-(2-{4-[5-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-4-methoxybenzoesäure,
    • 99. 2-(2-{4-[7-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-4-methoxybenzoesäure,
    • 100. 2-(2-{4-[5-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-4-methoxybenzoesäure,
    • 101. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 102. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 103. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 104. 2-(2-{4-[5-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 105. 2-(2-{4-[5-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure,
    • 106. 2-(2-{4-[5-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 107. 2-{2-[4-(1-Propyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure,
    • 108. 2-(2-{4-[1-(2-iso-Propoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 109. 2-(2-{4-[1-(3-Methoxypropyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 110. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 111. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure,
    • 112. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-4-methoxybenzoesäure,
    • 113. 2-(2-{4-[4-Fluor-1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 114. 2-(2-{4-[4-Fluor-1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure,
    • 115. 2-(2-{4-[4-Fluor-1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-4-methoxybenzoesäure,
    • 116. 5-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}pentansäure,
    • 117. 6-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}hexansäure,
    • 118. 7-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}heptansäure,
    • 119. 3-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)propionsäure,
    • 120. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-7-methyl-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure,
    • 121. 2-(2-{4-[6-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 122. 2-(2-{4-[6-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure,
    • 123. (2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethylsulfanyl)essigsäure,
    • 124. (4-{4-[1-[2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}butylsulfanyl)essigsäure,
    • 125. (3-{3-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}phenyl)essigsäure,
    • 126. (4-{2-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}phenyl)essigsäure,
    • 127. (3-{2-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}phenyl)essigsäure,
    • 128. 3-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]benzoesäure,
    • 129. 5-[4-(6-Fluor-1-pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]furan-2-carbonsäure,
    • 130. 3-[4-(6-Fluor-1-pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]benzoesäure,
    • 131. 2-(4-{4-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]butyryl}phenyl)-2-methylpropionsäure,
    • 132. 3-{3-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}benzoesäure,
    • 133. 2-{2-[4-(1-Cyclohexylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure,
    • 134. 2-(2-{4-[1-(2-Allyloxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 135. 2-(2-{4-[1-(2-Prop-2-inyloxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 136. 2-(2-{4-[1-(2-Propoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 137. 4-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 138. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 139. 2-(2-{4-[1-(3-Methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 140. 2-(2-{4-[1-(2-Methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 141. 2-{2-[4-(1-Allyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure,
    • 142. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure,
    • 143. 2-(2-{4-[7-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure,
    • 144. 2-(2-{4-[7-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 145. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure,
    • 146. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-4-methoxybenzoesäure,
    • 147. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-7-methyl-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure,
    • 148. 2-{2-[4-(1-Butyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure,
    • 149. 2-{2-[4-(1-Hexyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure,
    • 150. 2-{2-[4-(1-Cyclopropylmethyl-6-fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure,
    • 151. 2-{2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure,
    • 152. 3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propionsäure,
    • 153. 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure,
    • 154. 2-[4-(4-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}butyryl)phenyl]-2-methylpropionsäure,
    • 155. 1-(2-Ethoxyethyl)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenoxy]propyl}piperidin-4-yl)-1H-indol,
    • 156. 2-{2-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure,
    • 157. 3-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]benzoesäure oder
    • 158. (4-{3-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}phenyl)essigsäure ist.
  • Die neuartigen Indolylpiperidinverbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die Formel (I) dargestellt werden, können nach Schema 1 aus dem entsprechenden Piperidinderivat der Formel (II):
    Figure 00130001
    in der R2 wie oben definiert ist, mit einer reaktiven Zwischenstufe der allgemeinen Formel III: X-A1-W-A2-R4 (III)in der A1, A2 und W wie oben definiert sind, R4 eine Nitrilgruppe oder eine -COOR5-Gruppe ist, worin R5 eine C1-4-Alkylgruppe ist und X eine Abgangsgruppe, wie ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Methansulfonat-, p-Toluolsulfonat- oder Benzolsulfonatgruppe, ist, hergestellt werden.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Dioxan oder Methylisobutylketon bei einer Temperatur zwischen 80°C und 140°C und in Gegenwart einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats, durchgeführt. In der Umsetzung wird das entsprechende Alkylierungsprodukt der allgemeinen Formel IV gebildet:
  • Figure 00130002
  • Verbindung IV wird am Indolstickstoffatom mit einem reaktiven Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V alkyliert: R2-X (V)in der X eine Abgangsgruppe, wie ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Methansulfo-nat-, p-Toluolsulfonat- oder Benzolsulfonatgruppe ist, und R wie oben definiert ist.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Ethylether, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 80°C in der Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumhydrid oder Natriumamid, durchge führt. In der Umsetzung wird das entsprechende Alkylierungsprodukt der allgemeinen Formel VI gebildet (siehe Schema 1).
  • Figure 00140001
  • Alternativ dazu kann die Alkylierungssequenz, die zu Zwischenprodukt VI führt, ausgehend von der Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der R2 wie oben definiert ist, umgekehrt werden.
  • Figure 00140002
  • Verbindung VII wird am Indolstickstoffatom mit einem reaktiven Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V alkyliert: R1-X (V)in der X eine Abgangsgruppe, wie ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Methansulfo-nat-, p-Toluolsulfonat- oder Benzolsulfonatgruppe ist, und R1 wie oben definiert ist. Diese Umsetzung führt zu Verbindung VIII (siehe Schema 1), in der R1 und R2 wie oben definiert sind.
  • Figure 00140003
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Ethylether, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 80°C in der Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumhydrid oder Natriumamid, durchgeführt.
  • Das nachfolgende Entschützen der Verbindung VIII (siehe Schema 1), zunächst durch Kochen in der Gegenwart eines Überschusses an Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Isopropanol oder n-Butanol, bei einer Temperatur zwischen 80°C und 180°C und nachfolgendes Neutralisieren mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, führt zur allgemeinen Struktur IX (siehe Schema 1), in der R1 und R2 wie oben definiert sind.
  • Figure 00150001
  • Weitere Alkylierung der Verbindung IX mit einem reaktiven Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (III) X-A1-W-A2-R4 (III)in der A1, A2 und W wie oben definiert sind, R4 eine Nitrilgruppe oder eine -COOR5-Gruppe ist, in der R5 eine C1-4-Alkylgruppe ist, und X eine Abgangsgruppe, wie ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Methansulfonat-, p-Toluolsulfonat- oder Benzolsulfonatgruppe ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Dioxan oder Methylisobutylketon, bei einer Temperatur zwischen 80°C und 140°C in der Gegenwart einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, durchgeführt. Bei der Umsetzung wird das entsprechende Alkylierungsprodukt der allgemeinen Formel VI gebildet (siehe Schema 1).
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in der R4 einen Alkylester darstellt, werden mit Natrium- oder Kaliumhydroxid behandelt, und eine weitere Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, liefert das entsprechende Indolderivat der Formel I, in der R3 eine Carbonsäure ist.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, oder einem wässrigen Gemisch von einem der oben erwähnten Lösungsmittel an dessen Siedepunkt durchgeführt.
  • Wenn R4 eine Nitrilgruppe ist, wird die Umsetzung, die das Tetrazol ergibt, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumazid in einem organischen Lösungsmittel, wie N,N- Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, bei einer Temperatur zwischen 60°C und 180°C 10 bis 20 Stunden lang in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, durchgeführt. Die entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel X werden gebildet:
    Figure 00160001
    in der A1, A2, R1, R2 und W wie oben definiert sind.
  • Andererseits werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV am Indolstickstoffatom mit 2-(2-Bromethoxy)tetrahydropyran unter Erhalt von Verbindungen der allgemeinen Formel XI alkyliert, in denen A1, A2, R2 und R4 wie oben definiert sind (siehe Schema 2). Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Ethylether, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 80°C in der Anwesenheit einer anorganischen Base, wie Natriumhydrid oder Natriumamid, durchgeführt. Nachfolgendes Entschützen der Verbindung XI, wobei sie in der Gegenwart von Salzsäure in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol oder Isopropanol, gekocht wird, führt zu einer Verbindung der allgemeinen Struktur XII, in der A1, A2, R2, R4 und W wie oben definiert sind. Weitere Alkylierung der Verbindung XII mit einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel R6-X (XIII), in der R6 eine C1-3-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, und X eine Abgangsgruppe, wie ein Chlor- oder ein Bromatom, oder eine Methansulfonat-, p-Toluolsulfonat oder Benzolsulfonatgruppe ist, führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV, in der A1, A2, R2, R4, R6 und W wie oben definiert sind.
  • Figure 00160002
  • Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Ethylether, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 80°C in der Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumhydrid oder Natriumamid, durchgeführt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, in der R4 einen Alkylester darstellt, werden mit Natrium- oder Kaliumhydroxid behandelt, und weitere Behandlung mit einer anorganischen Säure liefert das entsprechende Indolderivat der Formel XV, in der A1, A2, W, R2 und R6 wie oben definiert sind, und R3 eine Carbonsäure ist.
  • Figure 00170001
  • Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, oder einem wässrigen Gemisch der oben erwähnten Lösungsmittel an dessen Siedepunkt durchgeführt.
  • Die Produkte werden durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt. Hohe Ausbeuten zwischen 70% und 90% werden normalerweise erhalten.
  • Wenn es notwendig ist, wird ein Überschuss an Reagens eingesetzt um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten, und ein Polymer, wie ein Methylisocyanatpolystyrol oder/und 2-(3-Mercaptophenyl)propanamidomethylpolystyrol, kann geeigneterweise zugegeben werden um mit dem Überschuss an Reagens umzusetzen. Die Isolierung der Produkte aus den Umsetzungen, in denen ein Polymer-gebundenes Reagens verwendet worden ist, ist bei weitem vereinfacht, wobei sie nur Filtration unter reduziertem Druck erfordert. Die Produkte aus diesen Umsetzungen werden durch Festphasenextraktion unter Verwendung eines geeigneten Sorbents, wie Varian SCX oder Varian C18, gereinigt.
  • Die Piperidinderivate der Formel (II) können aus dem 4-Piperidon, wie es in der Literatur (J. Med. Chem. 1992, 35, 4813–4822) beschrieben ist, hergestellt werden. Die reaktiven Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III) können wie in der Literatur beschrieben hergestellt werden.
  • Figure 00180001
    Schema 1
  • Figure 00190001
    Schema 2
  • Ebenso sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten, die als aktives Ingrediens mindestens ein Indolylpiperidinderivat der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfassen. Vorzugsweise ist die Zusammensetzung in eine Form gebracht, die für eine orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, die mit der aktiven Verbindung oder den aktiven Verbindungen oder Salzen davon unter Bildung der Zusammensetzung dieser Erfindung vermischt werden, sind "per se" wohlbekannt, und die tatsächlichen, verwendeten Exzipientien hängen unter anderem von der beabsichtigten Verabreichungsmethode für die Zusammensetzungen ab.
  • Zusammensetzungen dieser Erfindung sind vorzugsweise zur oralen Verabreichung angepasst. In diesem Fall kann die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung die Form von Tabletten, Kapseln oder sprudelnden Granulaten oder flüssigen Zubereitungen, wie Elixieren, Sirups oder Suspensionen, einnehmen, wobei alle eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten; derartige Zubereitungen können durch im Stand der Technik wohlbekannte Methoden hergestellt werden.
  • Die Verdünnungsmittel, die in den Zubereitungen der Zusammensetzungen verwendet werden können, enthalten diejenigen flüssigen und festen Verdünnungsmittel, wie das aktive Ingrediens, zusammen mit Färbe- oder Geschmacksmitteln, wenn es gewünscht ist. Tabletten oder Kapseln können geeigneterweise zwischen 0,2 und 500 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, aktives Ingrediens oder die äquivalente Menge eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon enthalten. Die Verbindungen können in Pellets, die mit einem geeigneten natürlichen oder synthetischen Polymer, das im Stand der Technik bekannt ist, beschichtet sind, unter Erzeugung von Retard-Eigenschaften eingearbeitet werden oder mit Polymeren in Tablettenform unter Erzeugung derselben Eigenschaften eingearbeitet werden.
  • Die zur oralen Verwendung geeignete Zusammensetzung kann in Form einer Lösung oder einer Suspension sein. Die Lösungen können eine wässrige Lösung eines Säureadditionssalzes des Indolylpiperidinderivats in Verbindung mit beispielsweise Saccharose oder Sorbit unter Bildung eines Sirups sein. Die Suspension kann eine unlösliche oder mikroeingekapselte Form einer aktiven Verbindung der Erfindung in Verbindung mit Wasser oder einem anderen pharmazeutisch annehmbaren, flüssigen Medium zusammen mit einem Suspendierungsmittel oder einem Aromastoff umfassen.
  • Eine Zusammensetzung zur parenteralen Injektion kann aus löslichen Salzen des Indolylpiperidinderivats, das gefriergetrocknet sein kann oder nicht, und das in Wasser oder einer geeigneten, parenteral injizierbaren Flüssigkeit gelöst sein kann, hergestellt werden.
  • In der Humantherapie hängen die Dosen der Verbindung der allgemeinen Formel (I) von der gewünschten Wirkung und der Dauer der Behandlung ab; Dosen für Erwachsene sind im Allgemeinen zwischen 0,2 mg und 500 mg pro Tag, und vorzugsweise zwischen 1 mg und 100 mg pro Tag. Im Allgemeinen wird der Arzt über das Dosierungssystem bestimmen, wobei er das Alter und das Gewicht des Patienten, der behandelt wird, berücksichtigt.
  • Pharmakologische Wirkung
  • Die folgenden Beispiele zeigen die ausgezeichneten pharmakologischen Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Ergebnisse (1) des Histamin-H1-Rezeptorbindungs-Assays, (2) der Histamin-induzierten Hautgefäßpermeabilität bei Ratten mit Beobachtung der antiallergischen Aktivität, (3) der ex vivo-H1-Bindungsstudien bei Mäusen mit Beobachtung des Grades des Eindringens in das Gehirn, und (4) der Messung von Blutdruck und Herzfrequenz bei sich bei Bewusstsein befindlichen, ungehemmten, hypertensiven Ratten mit Beobachtung der kardiovaskulären Wirkungen wurden wie unten beschrieben erhalten.
  • (1) Histamin-H1-Rezeptorbindungs-Assay
  • Das Binden an die Histamin-H1-Rezeptoren wurde wie vorher beschrieben (Chang et al., 1979) an Zerebellum-Membranen von Meerschweinchen durchgeführt. Die Membransuspensionen (160 μg/ml) wurden bei 30°C mit 0,7 mM [3H]-Mepyramin und verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen in einem Endvolumen von 250 μl kurz inkubiert. Die Bindungsreaktionen wurden durch Filtration 30 Minuten nach der Inkubation terminiert, und die gebundene Radioaktivität wurde bestimmt. Das spezifische Binden wurde in Gegenwart von 10 μM Promethazin gemessen. Die Affinität jeder Testverbindung an den Rezeptor wurde unter Verwendung von mindestens sechs verschiedenen Konzentrationen, die doppelt laufen gelassen wurden, bestimmt. IC50-Werte wurden durch nicht-lineare Regression unter Verwendung von SAS auf einem DEC AXP-Computer erhalten.
  • Figure 00210001
    Tabelle 1
  • Unsere Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen den Referenzverbindungen sehr ähnliche Affinitäten für die H1-Rezeptoren besitzen.
  • (2) Histamin-induzierte Hautgefäßpermeabilität bei Ratten
  • Männliche Wistar-Ratten (180–210 g) wurden oral mit der Testverbindung oder Vehikel behandelt. Eine, 4, 8 und 24 Stunden später wurden die Ratten mit Ether leicht anästhesiert. Die kutane Reaktion wurde durch zwei intradermale Injektionen von 50 μl Histamin (100 μg/ml) am Rücken und nachfolgende intravenöse Injektion von 3 ml/kg Evan's Blau (5 mg/ml), beides in Kochsalzlösung gelöst, induziert. Sechzig Minuten später wurden die Ratten durch zervikale Dislokation getötet, und die Rückenhaut wurde freigeschnitten. Der Durchmesser (in Millimetern) des Quaddels wurde in zwei Richtungen gemessen, und die Fläche wurde berechnet. Ergebnisse sind in % Inhibierung bei einer gegebenen Dosis im Vergleich zu der mit Vehikel behandelten Gruppe angegeben.
  • Die in den Beispielen 2, 41, 108, 138, 140, 141, 142, 148, 149, 150, 157 und 158 beschriebenen Verbindungen zeigen eine Inhibierung > 50% des Histamin-induzierten Quaddels bei einer Dosis von 3 mg/kg 4 Stunden nach der Verabreichung (unter denselben experimentellen Bedingungen zeigen Cetirizin und Fexofenadin eine Inhibierung von 36% bzw. 21%).
  • (3) H1-Bindungsstudien ex vivo an Mäusen
  • Der Assay wurde im Wesentlichen wie von Leysen et al. beschrieben mit den folgenden Modifikationen durchgeführt. Schweizer Albinomäuse (21 ± 2 g), die man über Nacht hungern gelassen hatte, wurden oral mit verschiedenen Dosierungen der Testverbindungen (10 ml/kg p. o.) behandelt und 90 Minuten später getötet. Das gesamte Gehirn wurde herausgeschnitten und in 10 ml eiskaltem 0,05 M Na+/K+-Phosphatpuffer (pH 7,4) homogenisiert. Eine 1 ml-Probe des Homogenats wurde mit 0,1 ml [3H]-Mepyramin (2 nM Endkonzentration, 27 Ci/mmol, Amersham) 40 Minuten lang bei 30°C dreifach inkubiert. Das an die Membranen gebundene [3H]-Mepyramin wurde durch sofortige Filtration des Homogenats im Vakuum auf den Glasfaserfiltern (Whatman GF/B) bestimmt und nachfolgend schnell mit dreimal 5 ml kaltem Puffer, der 10 μM kaltes Mepyramin enthielt, gewaschen. Die an die Filter gebundene Radioaktivität wurde durch Flüssigszintillationsspektrometrie bestimmt. Die nicht-spezifische Bindung wurde durch Behandeln der Tiere mit 30 mg/kg p. o. D-Chlorpheniraminmaleat bestimmt. Mäuse, die mit Vehikel behandelt worden waren (Methylcellulose 0,5% und Tween 0,1%) wurden zur Bestimmung der gesamten Bindung verwendet. Ergebnisse sind in % der spezifischen Bindung bei einer gegebenen Dosis der Testverbindung ausgedrückt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen geringes oder gar kein Durchdringen der Bluthirnschranke.
  • (4) Messung von Blutdruck und Herzfrequenz bei sich bei Bewusstsein befindlichen, ungehemmten (bzw. nicht ruhig gestellten), hypertensiven Ratten
  • Erwachsene, männliche, spontan hypertensive Ratten (SHR) wurden operiert um Blutdrucksensoren in die Bauchaorta, gerade oberhalb der iliakalen Bifurkation, zu implantieren. Nach dem Erholen aus der Anästhesie wurden die Ratten einzeln in Käfigen untergebracht, die auf Radiofrequenzempfänger gestellt worden waren. Amoxycillin (15 mg/kg, i. m., nach Operation) wurden verabreicht um eine Infektion zu verhindern. Man ließ sich die Ratten mindestens 2 Wochen lang nach der Implantation des Senders erholen. Der arterielle Blutdruck und die arterielle Herzfrequenz wurden aufgezeichnet und durch ein Dataquest V-System (Data Science, St. Paul, MN) analysiert. Während der gesamten Aufzeichnung wurden die Tiere bei einem 12:12-Stunden Hell-Dunkel-Zyklus gehalten. Nach 18-stündigem Fasten mit Wasser "ad libitum", empfingen die Tiere oral Wirkstoffe, und dann wurde ihnen Nahrung gegeben. Hämodynamische Aufzeichnungen wurden in Abständen von 15 Minuten genommen, wobei 4 Stunden vor der Wirkstoffverabreichung begonnen und bis zu 24 Stunden danach fortgefahren wurde. Jede Aufzeichnung dauerte 10 Sekunden, und aus den hämodynamischen Werten aller Zyklen innerhalb dieser Periode wurde der Durchschnitt ermittelt. Sämtliche Tiere erhielten sämtliche Behandlungen, zwischen Verabreichungen an derselben Ratte gab es eine siebentägige Auswaschperiode, und eine vollständige Erholung auf die Werte der Grundlinie wurde nachgeprüft. Die Wirkungen der Behandlungen auf den durchschnittlichen arteriellen Blutdruck und durchschnittliche Herzfrequenz wurden mit einer Einweganalyse der Varianz (ANOVA) bestimmt. Ein P-Wert < 0,05 wurde für statistisch signifikant erachtet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen geringe oder gar keine Wirkungen auf Blutdruck und Herzfrequenz bei Dosierungen von 3 bis 30 mg/kg.
  • Aus den oben beschriebenen Ergebnissen kann ein Durchschnittsfachmann leicht verstehen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Antihistaminaktivitäten und antiallergische Aktivitäten besitzen. Erfindungsgemäße Verbindungen haben verringerte Nebenwirkungen auf das kardiovaskuläre System und auf das zentrale Nervensystem und sind damit zur Behandlung verschiedener allergischer Erkrankungen, beispielsweise Bronchialasthma, Rhinitis, Konjunktivitis, Dermatitis und Urtikarie, geeignet.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. Die Beispiele sind allein zur Veranschaulichung angegeben und sollen nicht als einschränkend ausgelegt werden.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 2-(2-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure
  • A. Herstellung von 3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol
  • Indol (30 g, 0,26 mol) wurde in einer Lösung von Kaliumhydroxid (77,6 g, 1,38 mol) in Methanol (692 ml) gelöst. 4-Piperidon-Monohydrat-Hydrochlorid (102,3 g, 0,66 mol) wurde auf einmal zugegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur fiel Kaliumchlorid aus, und das Salz wurde abfiltriert. Die flüssi ge Phase wurde eingeengt, bis nur ein Drittel der Flüssigkeit im Rundkolben übrig blieb. Der während des Einengens der flüssigen Phase gebildete Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol und schließlich mit Ethylether gründlich gewaschen. 31,9 g (63% Ausbeute) des Endprodukts wurden erhalten.
    Schmelzpunkt = 183–185°C
  • B. Herstellung von 3-Piperidin-4-yl-1H-indol
  • 19,03 g (0,096 mol) 3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol wurden in einer Parr-Apparatur bei 2,76 bar (40 psi) mit 2,2 g Pd/C 10% in 600 ml Methanol hydriert. Nach herkömmlicher Aufarbeitung wurden 16,76 g (87% Ausbeute) des gewünschten Produkts erhalten.
    Schmelzpunkt: 210–212°C.
  • C. Herstellung von 2-(2-Chlorethoxy)benzoesäuremethylester
  • Zu 25 g (0,16 mol) Methylsalicylat in 250 ml Methylethylketon werden 34 g (0,25 mol) Kaliumcarbonat gegeben. Dieses Gemisch wird 1 Stunde lang zum Rückfluss erhitzt, 27,3 ml (0,35 mol) 1-Brom-2-chlorethan werden zugegeben und wieder zum Refluxieren gebracht. Vier Stunden später werden weitere 34 g (0,25 mol) Kaliumcarbonat und weitere 16,3 ml (0,2 mol) 1-Brom-2-chlorethan zugegeben. Dieser Arbeitsgang wird bis zum Abschluss der Reaktion wiederholt. Daraufhin werden die anorganischen Salze abfiltriert und die flüssige Phase mit demselben Volumen Hexan verdünnt. Diese organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen und wie gewöhnlich aufgearbeitet. Die Ausbeute in diesem Schritt ist quantitativ, und das Produkt ist sauber genug zum nächsten Syntheseschritt.
  • D. Herstellung von 2-{2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäuremethylester
  • 0,22 g (0,5 mmol) 2-(2-Chlorethoxy)benzoesäuremethylester wurden zu einem Gemisch aus 0,1 g (0,5 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol, 0,08 g (0,6 mmol) Kaliumcarbonat und 0,04 g (0,2 mmol) Kaliumiodid in 1,5 ml Methylisobutylketon unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 1,5 ml Dichlormethan und 0,08 g (0,1 mmol) Polystyrolmethylisocyanat zugegeben und das Gemisch bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach Filtrieren wurde die Lösung direkt auf eine 500 mg Varian SCX-Ionenaustauschsäule aufgebracht. Die Säulen wurden mit 5 ml Methanol gewaschen, und das Produkt wurde mit 5 ml Methanol/Ammoniak 20 : 1 eluiert, was nach Entfernen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck 0,113 g (60% Ausbeute) 2-{2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäuremethylester als gelbes Öl lieferte.
  • E. Herstellung von 2-(2-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure
  • 0,02 g (0,42 mmol) einer Dispersion von 60% NaH in Mineralöl wurde zu einer Lösung von 0,06 g (0,15 mmol) 2-{2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäuremethylester, der im Schritt D hergestellt worden war, in 1 ml wasserfreiem DMF unter einer Stickstoffatmo sphäre gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 0,026 ml (0,21 mmol) 4-Fluorbenzylbromid gegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von 0,09 g (0,12 mmol) 3-(3-Mercaptophenyl)propanamidomethylpolystyrol in 1 ml DMF wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 0,1 ml 2 N HCl wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Rohprodukt wurde filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Rohgemisch wurde unter Verwendung einer 500 mg Varian C18-Chromatographiesäule gereinigt, was 0,059 g (84% Ausbeute) 2-(2-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 473 [(M + 1)+, C26 H32 F N2 O4]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2,04–2,06 (m, 4H), 2,45–2,46 (m, 2H), 2,90–2,91 (m, 3H), 3,18–3,22 (d, 2H), 4,20–5,00 (brm, 1H), 5,23 (s, 2H), 6,94–7,23 (m, 10H), 7,42–7,47 (t, 1H), 7,59–7,61 (d, 2H), 7,89–7,92 (d, 2H)
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 2-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,1 g (0,5 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,22 g (0,5 mmol) 2-(2-Chlorethoxy)benzoesäuremethylester durchgeführt. 0,06 g (0,15 mmol) des Rohprodukts wurde dann wie in Schritt D erhalten mit 0,03 ml (0,21 mmol) Pentyliodid alkyliert, was 0,052 g (83% Ausbeute) 2-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure lieferte.
    Schmelzpunkt: 113°C
    ESI/MS m/e = 435 [(M + 1)+, C27 H34 N2 O3]
    NMR (CDCl3) d = 0,86–0,90 (t, 3H), 1,25–1,36 (m, 6H), 1,74–1,84 (m, 2H), 2,05–2,14 (m, 4H), 2,55–2,70 (m, 2H), 2,94–3,12 (m, 5H), 3,24–3,28 (d, 2H), 3,99–4,06 (t, 2H), 4,44–4,50 (m, 2H), 4,70–5,20 (bs, 1H), 6,89–7,31 (m, 5H), 7,38–7,43 (t, 1H), 7,55–7,58 (d, 1H), 7,84–7,86 (d, 1H)
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 4-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}buttersäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,1 g (0,5 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,22 g (0,5 mmol) 4-Chlorbuttersäureethylester durchgeführt. 0,07 g (0,22 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,31 mmol) Bromethylethylether alkyliert, was 0,061 g (77% Ausbeute) 4-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}buttersäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 359 [(M + 1)+, C21 H30 N2 O4]
    NMR (CDCl3) d = 1,13–1,18 (t, 3H), 1,90–2,00 (m, 2H), 2,08–2,20 (m, 4H), 2,45–2,55 (m, 4H), 2,84–2,86 (d, 2H), 2,95–3,00 (m, 1H), 3,38–3,48 (m, 4H), 3,70–3,74 (t, 2H), 4,22–4,26 (t, 2H), 5,00 (bs, 1H), 6,97–7,24 (m, 3H), 7,34–7,37 (d, 1H), 7,57–7,59 (d, 1H)
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 3-(3-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,25 g (1,1 mmol) 3-(2-Chlorpropoxy)benzoesäuremethylester durchgeführt. 0,08 g (0,20 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,036 ml (0,30 mmol) 4-Fluorbenzylbromid alkyliert, was 0,051 g (53% Ausbeute) 3-(3-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 487 [(M + 1)+, C30 H31 F N2 O3]
    NMR (CDCl3) d = NMR (300 Mhz, CDCl3) d = 2,19–2,22 (m, 6H), 2,60–2,75 (m, 2H), 3,02–3,07 (m, 3H), 3,40–3,60 (m, 2H), 4,11–4,15 (t, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,93–7,25 (m, 8H), 7,51–7,65 (m, 5H)
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 4-{3-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,25 g (1,1 mmol) 4-(2-Chlorpropoxy)benzoesäuremethylester durchgeführt. 0,08 g (0,20 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,30 mmol) Pentyliodid alkyliert, was 0,023 g (26% Ausbeute) 4-{3-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 449 [(M + 1)+, C28 H36 N2 O3]
    NMR (CDCl3) d = 0,85–0,95 (m, 3H), 1,26–1,39 (m, 4H), 1,64–1,83 (m, 2H), 1,99–2,16 (m, 5H), 2,16–2,48 (t, 2H), 2,48–3,40 (m, 6H), 4,03–4,08 (t, 2H), 4,11–4,15 (t, 2H), 6,82–7,32 (m, 6H), 7,61–7,63 (d, 1H), 7,84–7,89 (d, 2H).
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 2-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,17 g (1,1 mmol) 2-(2-Chlorethoxy)benzoesäuremethylester durchgeführt. 0,07 g (0,21 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,31 mmol) 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan alkyliert, was 0,064 g (65% Ausbeute) 2-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 467 [(M + 1)+, C27 H34 N2 O5]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2,00–2,46 (m, 4H), 2,50–2,89 (m, 2H), 2,92–3,20 (m, 3H), 3,24–3,35 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,48–3,51 (m, 2H), 3,54–3,57 (m, 2H), 3,78–3,82 (t, 2H), 4,24–4,29 (t, 2H), 4,44–4,48 (t, 2H), 4,60–5,20 (bs, 1H), 6,98–7,59 (m, 8H), 7,90–7,93 (dd, 1H)
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 3-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,17 g (1,1 mmol) 3-(2-Chlorethoxy)benzoesäuremethylester durchgeführt. 0,06 g (0,19 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,31 mmol) 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan alkyliert, was 0,053 g (60% Ausbeute) 3-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 467 [(M + 1)+, C27 H34 N2 O5]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2,21–2,39 (m, 4H), 2,84–3,07 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,35–3,53 (m, 5H), 3,75–3,79 (m, 4H), 4,23–4,27 (t, 2H), 4,50–4,53 (m, 2H), 6,99–7,35 (m, 5H), 7,59–7,68 (m, 4H)
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 3-(2-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,17 g (1,1 mmol) 3-(2-Chlorethoxy)benzoesäuremethylester durchgeführt. 0,06 g (0,19 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,03 ml (0,28 mmol) 4-Fluorbenzylbromid alkyliert, was 0,047 g (52% Ausbeute) 3-(2-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 473 [(M + 1)+, C20 H29 F N2 O3]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2,10–2,45 (m, 4H), 2,83–2,89 (m, 2H), 3,26–3,36 (m, 3H), 3,53–3,57 (m, 2H), 4,38–4,41 (t, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,94–7,38 (m, 9H), 7,61–7,69 (m, 4H)
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 3-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,17 g (1,1 mmol) 3-(2-Chlorethoxy)benzoesäuremethylester durchgeführt. 0,06 g (0,19 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,035 ml (0,28 mmol) Pentyliodid alkyliert, was 0,037 g (45% Ausbeute) 3-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 435 [(M + 1)+, C27 H34 N2 O3]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0,86–0,90 (t, 3H), 1,30–1,41 (m, 4H), 1,60–1,85 (m, 2H), 2,00–2,20 (m, 4H), 2,60–2,80 (m, 2H), 2,95–3,05 (m, 1H), 3,19–3,22 (t, 2H), 3,44–3,47 (d, 2H), 4,05–4,09 (t, 2H), 4,34–4,37 (m, 4H), 6,94–7,67 (m, 9H)
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 3-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl-ethoxy)benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,17 g (1,1 mmol) 3-(2-Chlorethoxy)benzoesäuremethylester durchgeführt. 0,06 g (0,19 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,028 ml (0,28 mmol) Bromethylethylether alkyliert, was 0,032 g (38% Ausbeute) 3-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl-ethoxy)benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 437 [(M + 1)+, C26 H32 N2 O4]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,02–1,14 (t, 3H), 2,10–2,30 (m, 4H), 2,75–2,90 (m, 2H), 2,95–3,15 (m, 1H), 3,20–3,30 (m, 2H), 3,40–3,45 (q, 2H), 3,69–3,73 (m, 4), 4,21–4,24 (t, 2H), 4,40–4,55 (m, 2H), 6,99–7,71 (m, 9H)
  • Beispiel 11
  • Herstellung von 4-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,18 g (1,1 mmol) 4-(2-Chlorethoxy)benzoesäureethylester durchgeführt. 0,06 g (0,19 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,28 mmol) 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan alkyliert, was 0,024 g (28% Ausbeute) 4-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 467 [(M + 1)+, C27 H34 N2 O3]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,80–2,00 (m, 2H), 2,05–2,20 (m, 2H), 2,35–2,45 (m, 2H), 2,80–2,99 (m, 3H), 3,19–3,23 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,47–3,54 (m, 4H), 3,77–3,82 (t, 2H), 4,24–4,30 (m, 4H), 6,94–7,65 (m, 9H), 8,00–8,02 (d, 2H)
  • Beispiel 12
  • Herstellung von 4-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,18 g (1,1 mmol) 4-(2-Chlorethoxy)benzoesäureethylester durchgeführt. 0,06 g (0,19 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,03 ml (0,28 mmol) Pentyliodid alkyliert, was 0,028 g (34% Ausbeute) 4-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 435 [(M + 1)+, C27 H34 N2 O3]
    NMR (300 MHz, DMSO) d = 0,81–0,91 (m, 3H), 1,20–1,38 (m, 4H), 1,65–1,74 (m, 4H), 1,91–1,94 (m, 2H), 2,00–2,15 (m, 1H), 2,18–2,25 (m, 2H), 2,74–2,77 (m, 2H), 2,98–3,07 (m, 2H), 4,03–4,17 (m, 4H), 6,93–7,15 (m, 5H), 7,38–7,43 (m, 1H), 7,54–7,56 (d, 1H), 7,83–7,86 (m, 2H)
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 2-[3-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)propoxy]benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,25 g (1,1 mmol) 2-(2-Chlorpropoxy)benzoesäuremethylester durchgeführt. 0,082 g (0,21 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,31 mmol) 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan alkyliert, was 0,056 g (56% Ausbeute) 2-[3-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)propoxy]benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 481 [(M + 1)+, C28 H36 N2 O3]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2,20–2,28 (m, 6H), 2,75–2,92 (m, 2H), 3,00–3,10 (m, 1H), 3,19–3,24 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,45–3,54 (m, 4H), 3,62–3,67 (m, 2H), 3,74–3,78 (t, 2H), 4,19–4,25 (m, 4H), 5,20–5,60 (bs, 1H), 6,94–7,38 (m, 7H), 7,54–7,57 (d, 1H), 7,97–8,00 (dd, 1H)
  • Beispiel 14
  • Herstellung von 2-(3-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,25 g (1,1 mmol) 2-(2-Chlorpropoxy)benzoesäuremethylester durchgeführt. 0,082 g (0,21 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,31 mmol) 4-Fluorbenzylbromid alkyliert, was 0,062 g (61% Ausbeute) 2-(3-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 487 [(M + 1)+, C30 H31 F N2 O3]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2,20–2,40 (m, 6H), 2,95–3,10 (m, 2H), 3,15–3,22 (m, 1H), 3,34–3,42 (m, 3H), 3,76–3,80 (d, 2H), 4,19–4,23 (m, 4H), 5,27 (s, 2H), 6,93–7,36 (m, 10H), 7,59–7,61 (d, 1H), 7,85–7,88 (dd, 1H)
  • Beispiel 15
  • Herstellung von 2-{3-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,25 g (1,1 mmol) 2-(2-Chlorpropoxy)benzoesäuremethylester durchgeführt. 0,087 g (0,22 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,33 mmol) Pentyliodid alkyliert, was 0,057 g (57% Ausbeute) 2-{3-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 449 [(M + 1)+, C28 H36 N2 O3]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0,84–0,89 (t, 3H), 1,27–1,34 (m, 4H), 1,71–2,10 (m, 8H), 2,80–3,32 (m, 7H), 3,80–4,10 (m, 4H), 6,70–7,95 (m, 9H)
  • Beispiel 16
  • Herstellung von 2-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,25 g (1,1 mmol) 2-(2-Chlorpropoxy)benzoesäuremethylester durchgeführt. 0,087 g (0,22 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,03 ml (0,33 mmol) 2-Bromethylethylether alkyliert, was 0,078 g (78% Ausbeute) 2-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 451 [(M + 1)+, C27 H34 N2 O4]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,11–1,16 (t, 3H), 2,23–2,34 (m, 8H), 2,90–2,98 (t, 2H), 3,00–3,18 (m, 1H), 3,29–3,33 (t, 2H), 3,69–3,79 (m, 4H), 4,19–4,27 (m, 4H), 6,94–6,97 (d, 1H), 7,07–7,37 (m, 5H), 7,55–7,57 (d, 1H), 7,93–7,96 (dd, 1H)
  • Beispiel 17
  • Herstellung von 3-[3-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)propoxy]benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,25 g (1,1 mmol) 3-(2-Chlorpropoxy)benzoesäuremethylester durchgeführt. 0,080 g (0,20 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,30 mmol) 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan alkyliert, was 0,065 g (68% Ausbeute) 3-[3-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)propoxy]benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 481 [(M + 1)+, C28 H36 N2 O5]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2,10–2,60 (m, 6H), 2,50–2,65 (m, 2H), 2,92–3,10 (m, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,38–3,53 (m, 6H), 3,77–3,80 (t, 2H), 4,11–4,15 (t, 2H), 4,25–4,29 (t, 2H), 6,99–7,56 (m, 7H), 7,61–7,63 (d, 1H)
  • Beispiel 18
  • Herstellung von 3-{3-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,25 g (1,1 mmol) 3-(2-Chlorpropoxy)benzoesäuremethylester durchgeführt. 0,08 g (0,20 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,30 mmol) Pentyliodid alkyliert, was 0,042 g (48% Ausbeute) 3-{3-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 449 [(M + 1)+, C28 H36 N2 O3]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0,85–0,94 (m, 3H), 1,26–1,39 (m, 4H), 1,69–1,85 (m, 2H), 2,10–2,25 (m, 6H), 2,58–2,66 (m, 2H), 2,98–3,03 (m, 3H), 3,49–3,53 (m, 2H), 4,03–4,08 (t, 2H), 4,10–4,14 (t, 2H), 6,93–7,56 (m, 8H), 7,60–7,63 (d, 1H)
  • Beispiel 19
  • Herstellung von 3-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,25 g (1,1 mmol) 3-(2-Chlorpropoxy)benzoesäuremethylester durchgeführt. 0,08 g (0,20 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,03 ml (0,30 mmol) Bromethylethylether alkyliert, was 0,055 g (61% Ausbeute) 3-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 451 [(M + 1)+, C27 H34 N2 O4]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,10–1,15 (t, 3H), 2,17–2,22 (m, 6H), 2,60–2,75 (m, 2H), 3,03–3,08 (m, 3H), 3,41–3,46 (t, 2H), 3,53–3,57 (m, 2H), 3,71–3,74 (t, 2H), 4,12–4,16 (t, 2H), 4,22–4,26 (t, 2H), 6,96–7,55 (m, 8H), 7,61–7,63 (d, 1H)
  • Beispiel 20
  • Herstellung von 4-[3-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)propoxy]benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,25 g (1,1 mmol) 4-(2-Chlorpropoxy)benzoesäuremethylester durchgeführt. 0,08 g (0,20 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,30 mmol) 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan alkyliert, was 0,033 g (36% Ausbeute) 4-[3-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)propoxy]benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 481 [(M + 1)+, C28 H36 N2 O5]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2,14–2,19 (m, 6H), 2,40–2,55 (m, 2H), 2,95–2,99 (m, 3H), 3,29–3,57 (m, 6H), 3,73–3,77 (t, 2H), 4,15–4,18 (t, 2H), 4,21–4,25 (t, 2H), 6,71–6,74 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,02–7,07 (t, 1H), 7,14–7,20 (t, 1H), 7,26–7,64 (m, 4H)
  • Beispiel 21
  • Herstellung von 4-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,25 g (1,1 mmol) 4-(2-Chlorpropoxy)benzoesäuremethylester durchgeführt. 0,08 g (0,20 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,03 ml (0,30 mmol) Bromethylethylether alkyliert, was 0,029 g (33% Ausbeute) 4-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 451 [(M + 1)+, C27 H34 N2 O4]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,07–1,12 (t, 3H), 2,11–2,17 (m, 6H), 2,43–2,96 (m, 5H), 3,35–3,42 (q, 2H), 3,50–3,54 (m, 2H), 3,66–3,70 (t, 2H), 4,16–4,22 (m, 4H), 6,71–6,74 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,02–7,07 (t, 1H), 7,14–7,20 (t, 1H), 7,27–7,33 (m, 1H), 7,59–7,62 (m, 3H)
  • Beispiel 22
  • Herstellung von 3-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)propionsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,15 g (1,1 mmol) 3-Chlorpropionsäureethylester durchgeführt. 0,08 g (0,25 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,05 ml (0,38 mmol) 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan alkyliert, was 0,078 g (84% Ausbeute) 3-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)propionsäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 375 [(M + 1)+, C21 H30 N2 O4]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2,01–2,10 (m, 2H), 2,24–2,28 (m, 2H), 2,30–2,45 (m, 4H), 2,57–2,61 (t, 2H), 2,70–2,80 (m, 2H), 3,04–3,08 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,50–3,81 (m, 4H), 3,79–3,81 (t, 2H), 4,28–4,32 (t, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,09–7,14 (t, 1H), 7,20–7,25 (t, 1H), 7,36–7,39 (d, 1H), 7,56–7,59 (d, 1H)
  • Beispiel 23
  • Herstellung von 3-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propionsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,15 g (1,1 mmol) 3-Chlorpropionsäureethylester durchgeführt. 0,04 g (0,14 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,03 ml (0,21 mmol) Pentyliodid alkyliert, was 0,022 g (47% Ausbeute) 3-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propionsäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 343 [(M + 1)+, C21 H30 N2 O2]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0,87–0,94 (m, 3H), 1,21–1,40 (m, 6H), 1,75–1,84 (m, 3H), 1,99–2,04 (m, 2H), 2,19–2,24 (m, 2H), 2,64–2,68 (m, 2H), 2,99–3,02 (d, 2H), 3,43–3,53 (m, 4H), 4,03–4,08 (t, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,07–7,34 (m, 3H), 7,57–7,59 (d, 1H)
  • Beispiel 24
  • Herstellung von 4-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)buttersäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,17 g (1,1 mmol) 4-Chlorbuttersäureethylester durchgeführt. 0,07 g (0,22 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,33 mmol) 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan alkyliert, was 0,068 g (79% Ausbeute) 4-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)buttersäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 389 [(M + 1)+, C22 H32 N2 O4]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,90–1,99 (m, 2H), 2,10–2,23 (m, 4H), 2,60–2,79 (m, 6H), 2,89–3,04 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,48–3,57 (m, 4H), 3,78–3,82 (t, 2H), 4,26–4,30 (t, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,08–7,10 (t, 1H), 7,19–7,24 (t, 1H), 7,35–7,38 (d, 1H), 7,55–7,58 (d, 1H)
  • Beispiel 25
  • Herstellung von 4-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}buttersäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,17 g (1,1 mmol) 4-Chlorbuttersäureethylester durchgeführt. 0,07 g (0,22 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,33 mmol) 4-Fluorbenzylbromid alkyliert, was 0,074 g (85% Ausbeute) 4-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}buttersäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 395 [(M + 1)+, C24 H27 F N2 O2]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,80–1,95 (m, 2H), 2,00–2,14 (m, 4H), 2,48–2,60 (m, 4H), 2,74–2,78 (t, 2H), 2,94–3,00 (m, 2H), 3,29–3,33 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,90–7,27 (m, 9H), 7,59–7,62 (m, 2H)
  • Beispiel 26
  • Herstellung von 4-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]buttersäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,17 g (1,1 mmol) 4-Chlorbuttersäureethylester durchgeführt. 0,06 g (0,20 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,33 mmol) Pentyliodid alkyliert, was 0,054 g (76% Ausbeute) 4-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]buttersäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 357 [(M + 1)+, C22 H32 N2 O2]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0,87–0,92 (t, 3H), 1,27–1,36 (m, 4H), 1,77–1,92 (m, 4H), 2,04–2,17 (m, 4H), 2,55–2,66 (m, 4H), 2,81–2,84 (t, 2H), 2,95–3,05 (m, 1H), 3,35–3,39 (m, 2H), 4,03–4,08 (t, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,07–7,09 (t, 1H), 7,19–7,34 (m, 2H), 7,57–7,60 (d, 1H)
  • Beispiel 27
  • Herstellung von 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethyl]phenyl}propionsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,31 g (1,1 mmol) 3-[4-(2-Bromethyl)phenyl]propionsäureethylester durchgeführt. 0,08 g (0,20 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,33 mmol) 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan alkyliert, was 0,066 g (72% Ausbeute) 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethyl]phenyl}propionsäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 479 [(M + 1)+, C29 H38 N2 O4]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2,00–2,22 (m, 4H), 2,61–2,74 (m, 6H), 2,88–3,10 (m, 5H), 3,62 (s, 3H), 3,48–3,56 (m, 6H), 3,79–3,83 (t, 2H), 4,27–4,31 (t, 2H), 6,93–7,40 (m, 8H), 7,58–7,61 (d, 1H)
  • Beispiel 28
  • Herstellung von 3-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propionsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,15 g (1,1 mmol) 3-Chlorpropionsäureethylester durchgeführt. 0,08 g (0,25 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,38 mmol) 4-Fluorbenzylbromid alkyliert, was 0,067 g (71% Ausbeute) 3-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propionsäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 381 [(M + 1)+, C23 H25 F N2 O2]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2,06–2,14 (m, 2H), 2,30–2,34 (m, 2H), 2,55–2,60 (t, 2H), 2,90–2,98 (t, 2H), 3,10–3,22 (m, 3H), 3,59–3,63 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,96–7,29 (m, 8H), 7,59–7,62 (dd, 1H)
  • Beispiel 29
  • Herstellung von 3-[4-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethyl)phenyl]propionsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,31 g (1,1 mmol) 3-[4-(2-Bromethyl)phenyl]propionsäureethylester durchgeführt. 0,08 g (0,20 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,03 ml (0,33 mmol) Bromethylethylether alkyliert, was 0,054 g (64% Ausbeute) 3-[4-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethyl)phenyl]propionsäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 449 [(M + 1)+, C28 H36 N2 O3]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,13–1,18 (t, 3H), 2,00–2,15 (m, 4H), 2,51–2,98 (m, 11H), 3,40–3,54 (m, 4H), 3,70–3,74 (t, 2H), 4,22–4,26 (t, 2H), 6,87–7,26 (m, 7H), 7,33–7,36 (d, 1H), 7,57–7,60 (dd, 1H)
  • Beispiel 30
  • Herstellung von 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethyl]phenyl}acrylsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,2 g (1,1 mmol) 3-[4-(2-Bromethyl)phenyl]acrylsäureethylester durchgeführt. 0,04 g (0,10 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,02 ml (0,15 mmol) 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan alkyliert, was 0,020 g (41% Ausbeute) 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethyl]phenyl}acrylsäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 477 [(M + 1)+, C29 H36 N2 O4]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2,10–2,22 (m, 4H), 2,60–2,65 (m, 2H), 2,98–3,09 (m, 5H), 3,36 (s, 3H), 3,47–3,62 (m, 6H), 3,76–3,80 (t, 2H), 4,24–4,28 (t, 2H), 6,31–6,37 (d, 1H), 6,99–7,62 (m, 10H)
  • Beispiel 31
  • Herstellung von 3-(4-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}phenyl)acrylsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,2 g (1,1 mmol) 3-[4-(2-Bromethyl)phenyl]acrylsäureethylester durchgeführt. 0,03 g (0,08 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,02 ml (0,15 mmol) Pentyliodid alkyliert, was 0,013 g (36% Ausbeute) 3-(4-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}phenyl)acrylsäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 445 [(M + 1)+, C29 H38 N2 O2]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0,85–0,94 (m, 3H), 1,22–2,20 (m, 12H), 2,38–2,45 (m, 2H), 2,96–3,04 (m, 3H), 3,45–3,49 (m, 2H), 4,01–4,06 (t, 2H), 6,22–6,27 (d, 1H), 6,89–7,62 (m, 10H)
  • Beispiel 32
  • Herstellung von 3-[4-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethyl)phenyl]acrylsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,2 g (1,1 mmol) 3-[4-(2-Bromethyl)phenyl]acrylsäureethylester durchgeführt. 0,03 g (0,08 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,02 ml (0,15 mmol) Bromethylethylether alkyliert, was 0,018 g (51% Ausbeute) 3-[4-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethyl)phenyl]acrylsäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 447 [(M + 1)+, C28 H34 N2 O3]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,11–1,53 (t, 3H), 2,00–2,20 (m, 4H), 2,40–2,60 (m, 2H), 2,80–3,20 (m, 5H), 3,38–3,54 (m, 4H), 3,68–3,72 (t, 2H), 4,20–4,24 (t, 2H), 6,26–6,31 (d, 1H), 6,96–7,44 (m, 9H), 7,50–7,62 (d, 1H)
  • Beispiel 33
  • Herstellung von 2-{4-[1-Hydroxy-4-(4-{1-(2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)butyl]phenyl}-2-methylpropionsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,31 g (1,1 mmol) 2-[4-(4-Chlor-1-hydroxybutyl)phenyl]-2-methylpropionsäuremethylester durchgeführt. 0,04 g (0,1 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,02 ml (0,15 mmol) 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan alkyliert, was 0,027 g (49% Ausbeute) 2-{4-[1-Hydroxy-4-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)butyl]phenyl}-2-methylpropionsäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 537 [(M + 1)+, C32 H44 N2 O5]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,58 (s, 6H), 1,70–1,95 (m, 2H), 2,20–2,61 (m, 8H), 2,70–2,85 (m, 2H), 2,90–3,07 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,40–3,56 (m, 4H), 3,78–3,82 (t, 2H), 4,27–4,30 (t, 2H), 4,55–4,62 (m, 1H), 7,01–7,41 (m, 8H), 7,61–7,63 (d, 1H)
  • Beispiel 34
  • Herstellung von 2-(4-{1-Hydroxy-4-[4-(1-pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]butyl}phenyl)-2-methylpropionsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,31 g (1,1 mmol) 2-[4-(4-Chlor-1-hydroxybutyl)phenyl]-2-methylpropionsäuremethylester durchgeführt. 0,05 g (0,1 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,02 ml (0,15 mmol) Pentyliodid alkyliert, was 0,022 g (41% Ausbeute) 2-(4-{1-Hydroxy-4-[4-(1-pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]butyl}phenyl)-2-methylpropionsäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 505 [(M + 1)+, C32 H44 N2 O3]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0,86–0,92 (t, 3H), 1,27–1,36 (m, 4H), 1,57 (s, 6H), 2,05–2,60 (m, 9H), 2,89–3,10 (m, 7H), 3,55–3,80 (m, 2H), 4,00–4,06 (t, 2H), 2,75–2,85 (m, 1H), 6,97–7,32 (m, 8H), 7,59–7,61 (d, 1H)
  • Beispiel 35
  • Herstellung von 2-[4-(4-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}-1-hydroxybutyl)phenyl]-2-methylpropionsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,31 g (1,1 mmol) 2-[4-(4-Chlor-1-hydroxybutyl)phenyl]-2-methylpropionsäuremethylester durchgeführt. 0,05 g (0,1 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,02 ml (0,15 mmol) Bromethylethylether alkyliert, was 0,046 g (91% Ausbeute) 2-[4-(4-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}-1-hydroxybutyl)phenyl]-2-methylpropionsäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 507 [(M + 1)+, C31 H42 N2 O4]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,12–1,17 (t, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,77–2,42 (m, 8H), 2,82–3,09 (m, 5H), 3,41–3,61 (m, 6H), 3,65–3,72 (t, 2H), 4,21–4,25 (t, 2H), 4,67–4,71 (m, 1H), 7,00–7,37 (m, 8H), 7,59–7,62 (d, 1H)
  • Beispiel 36
  • Herstellung von [2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]essigsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,18 g (1,1 mmol) (2-Chlorethoxy)essigsäureethylester durchgeführt. 0,06 g (0,18 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,03 ml (0,27 mmol) 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan alkyliert, was 0,056 g (77% Ausbeute) [2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]essigsäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 405 [(M + 1)+, C22 H32 N2 O5]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2,05–2,40 (m, 4H), 2,89–3,05 (m, 5H), 3,36 (s, 3H), 3,47–3,57 (m, 4H), 3,67–3,81 (m, 4H), 3,87–3,91 (t, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,24–4,28 (t, 2H), 7,02–7,27 (m, 3H), 7,35–7,37 (d, 1H), 7,56–7,58 (d, 1H)
  • Beispiel 37
  • Herstellung von 2-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxyessigsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,18 g (1,1 mmol) (2-Chlorethoxy)essigsäureethylester durchgeführt. 0,06 g (0,18 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,03 ml (0,27 mmol) 4-Fluorbenzylbromid alkyliert, was 0,059 g (80% Ausbeute) 2-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxyessigsäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 411 [(M + 1)+, C24 H27 F N2 O3]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2,25–2,40 (m, 4H), 2,96–3,10 (m, 5H), 3,58–3,63 (m, 2H), 3,87–3,91 (t, 2H), 4,07 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,97–7,28 (m, 8H), 7,57–7,60 (d, 1H)
  • Beispiel 38
  • Herstellung von {2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}essigsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,18 g (1,1 mmol) (2-Chlorethoxy)essigsäureethylester durchgeführt. 0,06 g (0,18 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,03 ml (0,27 mmol) Pentyliodid alkyliert, was 0,047 g (74% Ausbeute) {2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}essigsäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 373 [(M + 1)+, C22 H32 N2 O2]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0,87–0,91 (t, 3H), 1,28–1,36 (m, 4H), 1,79–1,84 (m, 2H), 2,21–2,32 (m, 4H), 2,89–2,96 (m, 2H), 3,04–3,07 (m, 3H), 3,55–3,59 (d, 2H), 3,88–3,92 (t, 2H), 4,02–4,07 (t, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,40–4,80 (bs, 1H), 6,97–7,34 (m, 4H), 7,56–7,58 (d, 1H)
  • Beispiel 39
  • Herstellung von (2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)essigsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,18 g (1,1 mmol) (2-Chlorethoxy)essigsäureethylester durchgeführt. 0,06 g (0,18 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,03 ml (0,27 mmol) Bromethylethylether alkyliert, was 0,049 g (76% Ausbeute) (2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)essigsäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 375 [(M + 1)+, C21 H30 N2 O4]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,13–1,18 (t, 3H), 2,20–2,40 (4H), 2,80–3,08 (m, 5H), 3,43–3,57 (m, 4H), 3,72–3,76 (t, 2H), 3,87–3,91 (t, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,23–4,27 (t, 2H), 7,06–7,28 (m, 3H), 7,36–7,39 (d, 1H), 7,55–7,58 (d, 1H)
  • Beispiel 40
  • Herstellung von 5-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-ylmethyl)furan-2-carbonsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,19 g (1,1 mmol) 5-Brommethylfuran-2-carbonsäureethylester durchgeführt. 0,08 g (0,22 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,33 mmol) 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan alkyliert, was 0,034 g (36% Ausbeute) 5-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-ylmethyl)furan-2-carbonsäure lieferte.
    Schmelzpunkt: 159°C
    ESI/MS m/e = 427 [(M + 1)+, C24 H30 N2 O5]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2,05–2,90 (m, 9H), 3,32 (s, 3H), 3,39–3,48 (m, 4H), 3,67–3,75 (m, 2H), 4,00–4,25 (m, 4H), 6,35–6,40 (m, 1H), 6,92–7,33 (m, 5H), 7,53–7,56 (d, 1H)
  • Beispiel 41
  • Herstellung von 5-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]furan-2-carbonsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,19 g (1,1 mmol) 5-Brommethylfuran-2-carbonsäureethylester durchgeführt. 0,08 g (0,22 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,33 mmol) Pentyliodid alkyliert, was 0,064 g (70% Ausbeute) 5-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]furan-2-carbonsäure lieferte.
    Schmelzpunkt = 163–165°C
    ESI/MS m/e = 395 [(M + 1)+, C24 H30 N2 O3]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0,79–0,84 (t, 3H), 1,20–2,29 (m, 12H), 2,50–2,70 (m, 1H), 2,89–2,96 (m, 2H), 3,36–3,49 (m, 2H), 3,80–4,00 (m, 2H), 5,80–6,00 (m, 1H), 6,70–7,23 (m, 5H), 7,50–7,53 (d, 1H)
  • Beispiel 42
  • Herstellung von 5-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}furan-2-carbonsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,19 g (1,1 mmol) 5-Brommethylfuran-2-carbonsäureethylester durchgeführt. 0,08 g (0,22 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,33 mmol) Bromethylethylether alkyliert, was 0,069 g (75% Ausbeute) 5-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}furan-2-carbonsäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 397 [(M + 1)+, C23 H28 N2 O4]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,05–2,00 (t, 3H), 1,80–3,10 (m, 9H), 3,32–3,34 (d, 2H), 3,50–3,80 (m, 4H), 4,00–4,20 (m, 2H), 6,00–6,20 (m, 1H), 6,81–7,20 (m, 5H), 7,50–7,53 (d, 1H)
  • Beispiel 43
  • Herstellung von 5-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}furan-2-carbonsäure
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 0,2 g (1 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 0,19 g (1,1 mmol) 5-Brommethylfuran-2-carbonsäureethylester durchgeführt. 0,08 g (0,22 mmol) des Rohprodukts wurden daraufhin, wie in Schritt D erhalten, mit 0,04 ml (0,33 mmol) 4-Fluorbenzylbromid alkyliert, was 0,031 g (32% Ausbeute) 5-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}furan-2-carbonsäure lieferte.
    ESI/MS m/e = 433 [(M + 1)+, C26 H25 F N2 O3]
    NMR (300 MHz, DMSO) d = 1,65–1,72 (m, 2H), 1,92–1,96 (m, 2H), 2,16–2,23 (t, 2H), 2,60–2,80 (m, 1H), 2,92–2,96 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,49–6,50 (d, 1H), 6,95–7,27 (m, 8H), 7,38–7,41 (d, 1H), 7,55–7,58 (d, 1H)
  • Beispiele 44–133
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung des allgemeinen, in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung der entsprechenden Reaktanten synthetisiert. Die ESI/MS-Daten und Ausbeuten sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
    Tabelle 2
  • Beispiel 134
  • Herstellung von 2-(2-{4-[1-(2-Allyloxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure
  • A. Herstellung von 2-[2-(4-{1-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]benzoesäuremethylester
  • Zu einer Suspension von 0,29 g (7 mmol) einer Dispersion von 60% NaH in 10 ml wasserfreiem DMF wurde unter einer inerten Atmosphäre eine Lösung von 1,5 g (4 mmol) 2-{2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäuremethylester, hergestellt in Beispiel 1 (Teil D), in 5 ml DMF gegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 1,09 g (5,2 mmol) 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2-piran in 2 ml DMF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und das Rohgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, und nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Das Rohgemisch wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel gereinigt, was zu 1,3 g (65% Ausbeute) des gewünschten Produkts führte.
    MS = 507 [(M + 1)+, C30 H38 N2 O5]
  • B. Herstellung von 2-(2-{4-[1-(2-Hydroxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure
  • Zu einer Lösung von 0,7 g (1,4 mmol) 2-[2-(4-{1-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]benzoesäuremethylester in 10 ml Methylalkohol wurden 10 ml einer mit Chlorwasserstoff gesättigten Methylalkohollösung gegeben. Das Rohgemisch wurde 1 Stunde lang auf 70°C erhitzt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wurde das Rohgemisch mit 2 N NaOH neutralisiert und die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels bei verringertem Druck wurden 0,5 g des gewünschten Produkts erhalten.
    MS = 423 [(M + 1)+, C25 H30 N2 O4]
  • C. Herstellung von 2-(2-{4-[1-(2-Allyloxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure
  • Zu einer Suspension von 0,012 g (0,04 mmol) einer Dispersion von 60% NaH in 0,5 ml DMF wurde eine Lösung von 0,042 g (0,01 mmol) 2-(2-{4-[1-(2-Hydroxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure in 0,5 ml DMF gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 0,014 g (0,12 mmol) Allylbromid in 0,3 ml DMF zugegeben. Das Rohgemisch wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft und das Rohgemisch in 1 ml Ethanol gelöst. 0,2 ml einer wässrigen 2 N NaOH-Lösung wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und nach Zugabe von 1 ml Wasser wurde das Gemisch mit 2 N HCl neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, was zu 0,015 g (33% Ausbeute) des gewünschten Produkts führte.
    MS = 449 [(M + 1)+, C27 H32 N2 O4]
    NMR (CDCl3) d = 2,01–2,05 (m, 4H), 2,35–2,62 (m, 2H), 2,83–2,89 (m, 3H), 3,13–3,19 (d, 2H), 3,72–3,77 (t, 2H), 3,91–3,95 (t, 2H), 4,23–4,29 (t, 2H), 4,41–4,46 (t, 2H), 5,12–5,25 (m, 2H), 5,74–5,90 (m, 1H), 6,97–7,45 (m, 7H), 7,55–7,58 (d, 1H), 7,88–7,93 (dd, 1H)
  • Beispiele 135 und 136
  • Die in den Beispielen 135 und 136 beschriebenen Verbindungen wurden gemäß dem in Beispiel 134 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die ESI/MS-Daten und Ausbeuten sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
  • Figure 00470001
    Tabelle 3
  • Beispiel 137
  • Herstellung von 4-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure
  • A. Herstellung von 4-(2-Chlorethoxy)benzoesäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 2 g (13,2 mmol) 4-Hydroxybenzoesäuremethylester in 30 ml wasserfreiem DMF wurde zu einer Suspension von 0,68 g (17 mmol) 60% NaH in 30 ml wasserfreiem DMF bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 40-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 2,2 ml (17 mmol) Benzylbromid zugegeben und zwei weitere Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde das Rohgemisch durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, was zu 3,18 g (99% Ausbeute) 4-Benzyloxybenzoesäuremethylester führte.
  • 16 ml einer wässrigen 2 N LiOH-Lösung wurden zu einer Lösung von 3,0 g (12,5 mmol) 4-Benzyloxybenzoesäuremethylester in 50 ml THF gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit 6 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert, was nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck 2,8 g (93% Ausbeute) 4-Benzyloxybenzoesäure lieferte.
  • Zu einer refluxierenden Lösung von 0,96 g (4,2 mmol) 4-Benzyloxybenzoesäure in Benzol wurden langsam 3,45 g (17 mmol) Di-tert.-butoxymethyldimethylamino im Verlauf von 20 Minuten gegeben, und das Gemisch wurde 40 Minuten lang refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, und nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, was zu 1,2 g 4-Benzyloxybenzoesäure-tert.-butylester führte.
  • 0,36 g 10% Palladium auf Aktivkohle wurden zu einer Lösung von 1,2 g (4,3 mmol) 4-Benzyloxybenzoesäure-tert.-butylester in 45 ml Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 1,38 bar (20 psi) hydriert. Nach Filtrieren über Celite und Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurden 0,79 g (95% Ausbeute) 4-Hydroxybenzoesäure-tert.-butylester erhalten.
  • Ein Gemisch, das 0,79 g (4,1 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure-tert.-butylester, 1,13 g (8,14 mmol) K2CO3 und 1,6 ml (16,3 mmol) 1-Brom-2-chlorethan in 10 ml Methylisobutylketon enthielt, wurde 5 Stunden lang refluxiert. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, was 0,98 g (94% Ausbeute) 4-(2-Chlorethoxy)benzoesäure-tert.-butylester lieferte.
  • B. Herstellung von 4-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure
  • 4-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure wurde unter Verwendung des allgemeinen, in Beispiel 1 (Teil D) beschriebenen Verfahrens, ausgehend von 0,1 g (0,5 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol, 0,26 g (0,5 mmol) 4-(2-Chlorethoxy)benzoesäure-tert.-butylester, 0,08 g (0,6 mmol) Kaliumcarbonat und 0,04 g (0,2 mmol) Kaliumiodid in 1,5 ml Methylisobutylketon für den ersten Alkylierungsschritt hergestellt, was zu 0,09 g (44% Ausbeute) 4-{2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure führte. 0,05 g (0,11 mmol) 4-{2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure wurden zur N-Indol-Alkylierung unter Verwendung von 0,028 g (0,68 mmol) 60% NaH und 0,02 ml (0,15 mmol) 2-Bromethoxyethylether in 1 ml wasserfreiem DMF vorgelegt, was zu 0,06 g (100% Ausbeute) 4-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure führte.
    MS = 437 [(M + 1)+, C26 H32 N2 O4]
    NMR (CDCl3) d = 1,11–1,16 (t, 3H), 2,27–2,45 (m, 4H), 2,96–3,10 (m, 4H), 3,41–3,45 (m, 2H), 3,71–3,80 (m, 6H), 4,10–4,25 (m, 2H), 4,40–4,60 (m, 2H), 6,84–7,85 (m, 9H)
  • Beispiel 138
  • Herstellung von 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure
  • A. Herstellung von Methyl-2-{2-[4-(1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoat
  • 10 g (0,05 mol) 4-(3-Indolyl)piperidin, 16,1 g (0,075 mol) 2-(2-Chlorethoxybenzoesäuremethylester, beides in Beispiel 1 (Teile A und B) hergestellt, 31,1 g (0,225 mol) Kaliumcarbonat und 1,33 g (0,008 mol) Kaliumiodid wurden in 90 ml Methylisobutylketon suspendiert. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang refluxiert. Nach Abschluss der Reaktion wurden die anorganischen Salze abfiltriert und die flüssige Phase zur Trockene eingedampft. Das übrigbleibende Material wurde in Dichlormethan und Wasser wieder aufgelöst und wie gewöhnlich aufgearbeitet. Das Rohgemisch wurde durch Flashchromatographie über Silicagel gereinigt, was zu 9,58 g (51% Ausbeute) Methyl-2-{2-[4-(1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoat führte.
    Schmelzpunkt = 124–125°C
  • B. Herstellung von Methyl-2-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoat
  • 8,0 g (0,021 mol) Methyl-2-{2-[4-(1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoat wurden in 125 ml DMF gelöst, und bei Raumtemperatur wurden vorsichtig 1,12 g (0,028 mol) 60% Natriumhydrid zugegeben. Dieses Gemisch wurde eine halbe Stunde lang gerührt. 2,9 ml (0,023 mol) 2-Bromethylethylether wurden tropfenweise zugegeben, und das Rühren wurde 4 h fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft und der Rückstand wie gewöhnlich aufgearbeitet. Das Rohgemisch wurde durch Flashchromatographie über Silicagel gereinigt, was zu 4,12 g (54% Ausbeute) Methyl-2-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoat führte.
  • C. Herstellung von 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure
  • 1,05 g (2,33 mmol) Methyl-2-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoat wurden in 30 ml Ethanol gelöst. Eine Lösung von 0,19 g (4,66 mmol) Natriumhydroxid in 30 ml Wasser wurde zu der Vorherigen gegeben, und das gesamte Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser und Neutralisieren mit 6 N HCl, wurde die wässrige Phase dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. 4,06 g Rohmaterial wurden aus Acetonitril umkristallisiert, was 2,54 g (64% Ausbeute) 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure lieferte.
    Schmelzpunkt = 147,6–148,9°C
    MS = 437 [(M + 1)+, C26 H32 N2 O4]
    NMR (CDCl3) d = 1,05 (t, 3H), 1,9 (m, 5H), 2,6 (t, 1H), 2,9 (m, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (q, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,5 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 7,0–7,7 (m, 8H)
  • Beispiel 139
  • Herstellung von 2-(2-{4-[1-(3-Methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 138 (Teil B) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 3 g (7,9 mmol) Methyl-2-{2-[4-(1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoat, 0,54 g (13,5 mmol) Natriumhydrid in 60% Mineralöl und 1,67 g (11,08 mmol) 3-Methylbutyliodid, hergestellt. Das Rohgemisch wurde dem in Beispiel 138 (Teil C) beschriebenen Verfahren folgend hydrolysiert und durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, was 2,7 g (77% Ausbeute) des gewünschten Produkts lieferte.
    Schmelzpunkt = 150–151°C
    ESI/MS m/e = 435 [(M + 1)+, C27 H34 N2 O3]
    NMR (300 MHz, DMSO) d = 0,91–0,93 (d, 6H), 1,48–1,67 (m, 3H), 1,92–1,98 (m, 4H), 2,62–2,66 (m, 2H), 2,88–2,99 (m, 3H), 3,21–3,25 (d, 2H), 4,09–4,14 (t, 2H), 4,42–4,54 (t, 2H), 4,90–5,10 (bs, 1H), 6,96–7,14 (m, 4H), 7,21–7,24 (d, 2H), 7,36–7,39 (m, 2H), 7,53–7,56 (dd, 1H), 7,63–7,66 (d, 1H)
  • Beispiel 140
  • Herstellung von 2-(2-{4-[1-(2-Methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 138 (Teil B) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 3 g (7,9 mmol) Methyl-2-{2-[4-(1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoat, 0,54 g (13,5 mmol) NaH in 60% Mineralöl und 1,04 ml (11,08 mmol) Bromethylethylether, hergestellt. Das Rohgemisch wurde dem in Beispiel 138 (Teil C) beschriebenen Verfahren folgend hydrolysiert und durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, was 1,3 g (39% Ausbeute) des gewünschten Produkts lieferte.
    Schmelzpunkt = 139–140°C
    ESI/MS m/e = 423 [(M + 1)+, C25 H30 N2 O4]
    NMR (300 MHz, DMSO) d = 1,91–1,98 (m, 4H), 2,61–2,69 (m, 2H), 2,91–2,99 (m, 3H), 3,62–3,65 (t, 2H), 4,25–4,29 (t, 2H), 4,42–4,45 (t, 2H), 5,20–6,00 (bs, 1H), 6,97–7,14 (m, 4H), 7,22–7,24 (d, 1H), 7,36–7,42 (m, 2H), 7,53–7,55 (d, 1H), 7,63–7,66 (d, 1H)
  • Beispiel 141
  • Herstellung von 2-{2-[4-(1-Allyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 138 (Teil B) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 2,8 g (7,4 mmol) Methyl-2-{2-[4-(1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoat, 0,38 g (9,6 mmol) NaH in 60% Mineralöl und 0,77 ml (8,9 mmol) Allylbromid, hergestellt. Das Rohgemisch wurde dem in Beispiel 138 (Teil C) beschriebenen Verfahren folgend hydrolysiert und durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, was 0,62 g (23% Ausbeute) des gewünschten Produkts lieferte.
    Schmelzpunkt = 123–125°C
    ESI/MS m/e = 405 [(M + 1)+, C25 H28 N2 O3]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,96–2,32 (m, 4H), 2,34–2,41 (m, 2H), 2,83–2,91 (m, 3H), 3,12–3,16 (d, 2H), 4,40–4,35 (t, 2H), 4,66–4,68 (m, 2H), 5,08–5,21 (m, 2H), 5,93–6,92 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,03–7,31 (m, 5H), 7,40–7,46 (t, 1H), 7,57–7,60 (d, 1H), 7,88–7,91 (dd, 1H)
  • Beispiel 142
  • Herstellung von 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure
  • A. Herstellung von 2-(2-Chlorethoxy)-5-methylbenzoesäureethylester
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 1 (Teil C) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 5 g (27,8 mmol) 2-Hydroxy-5-methylbenzoesäureethylester, 7,9 ml (55,5 mmol) 1-Brom-2-chlorethan und 7,7 g Kaliumcarbonat, hergestellt. Nach der Aufarbeitung und Reinigung wurden 4,5 g (68% Ausbeute) des gewünschten Produkts erhalten.
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,37–1,42 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,82–3,86 (t, 2H), 4,24–4,28 (t, 2H), 4,32–4,39 (q, 2H), 6,86–6,89 (d, 1H), 7,23–7,26 (m, 1H), 7,59–7,60 (d, 1H)
  • B. Herstellung von 5-Methoxy-3-piperidin-4-yl-1H-indol
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 1 (Teile A und B) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 5 g (33,9 mmol) 5-Methoxyindol und 13,2 g (86,2 mmol) 4-Piperidon-Monohydrat-Hydrochlorid, hergestellt. Nach herkömmlicher Aufarbeitung wurden 6,5 g (83% Ausbeute) des gewünschten Produkts erhalten.
    ESI/MS m/e = 231 [(M + 1)+, C14 H18 N2 o]
  • C. Herstellung von 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 138 (Teil B) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 1,4 g (3,2 mmol) 2-{2-[4-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}-5-methylbenzoesäureethylester (hergestellt wie in Beispiel 138, Teil A), 0,17 g (4,2 mmol) NaH in 60% Mineralöl und 0,43 ml (3,8 mmol) Bromethylethylether, hergestellt. Das Rohgemisch wurde dem in Beispiel 138 (Teil C) beschriebenen Verfahren folgend hydrolysiert und durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, was 0,470 g (35% Ausbeute) des gewünschten Produkts lieferte.
    Schmelzpunkt = 144–146°C
    ESI/MS m/e = 481 [(M + 1)+, C28 H36 N2 O5]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,02–1,07 (m, 3H), 1,90–2,05 (m, 4H), 2,10–2,25 (m, 3H), 2,50–2,65 (m, 2H), 2,80–3,05 (m, 3H), 3,20–3,23 (d, 2H), 3,36–3,39 (m, 2H), 3,50–3,64 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10–4,25 (m, 2H), 4,30–4,45 (m, 2H), 6,73–6,76 (d, 1H), 7,09–7,15 (m, 4H), 7,31–7,35 (m, 2H)
  • Beispiel 143
  • Herstellung von 2-(2-{4-[7-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure
  • A. Herstellung von 7-Brom-3-piperidin-4-yl-1H-indol
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 1 (Teile A und B) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 0,95 g (4,8 mmol) 7-Bromindol und 1,89 g (12,3 mmol) 4-Piperidon-Monohydrat-Hydrochlorid, hergestellt. Nach herkömmlicher Aufarbeitung wurden 1,1 g (89% Ausbeute) des gewünschten Produkts erhalten.
    ESI/MS m/e = 280 [(M + 1)+, C13 H15 Br N2]
  • B. Herstellung von 2-(2-{4-[7-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 138 (Teil B) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 1,6 g (3,3 mmol) 2-{2-[4-(7-Brom-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}-5-methylbenzoesäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 138, Teil A), 0,17 g (4,2 mmol) NaH in 60% Mineralöl und 0,45 ml (4 mmol) Bromethylethylether, hergestellt. Das Rohgemisch wur de dem in Beispiel 138 (Teil C) beschriebenen Verfahren folgend hydrolysiert und durch Chromatogaphie über Silicagel gereinigt, was 0,26 g (34% Ausbeute) des gewünschten Produkts lieferte.
    ESI/MS m/e = 530 [(M + 1)+, C27 H33 Br N2 O4]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,12–1,18 (t, 3H), 1,97–2,00 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,73–3,09 (m, 5H), 3,09–3,13 (d, 2H), 3,41–3,48 (q, 2H), 3,76–3,80 (t, 2H), 4,38–4,41 (t, 2H), 4,66–4,70 (t, 2H), 6,88–6,97 (m, 3H), 7,23–7,25 (m, 1H), 7,50–7,52 (d, 1H), 7,73–7,74 (d, 1H)
  • Beispiel 144
  • Herstellung von 2-(2-{4-[7-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 138 (Teil B) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 1,4 g (3,1 mmol) 2-{2-[4-(7-Brom-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 138, Teil A), 0,16 g (3,7 mmol) NaH in 60% Mineralöl und 0,42 ml (3,7 mmol) Bromethylethylether, hergestellt. Das Rohgemisch wurde dem in Beispiel 138 (Teil C) beschriebenen Verfahren folgend hydrolysiert und durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, was 0,34 g (28% Ausbeute) des gewünschten Produkts lieferte.
    ESI/MS m/e = 516 [(M + 1)+, C26 H31 Br N2 O4]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,13–1,52 (t, 3H), 1,98–2,04 (m, 4H), 2,32–2,38 (m, 2H), 2,78–2,88 (m, 3H), 3,11–3,14 (d, 2H), 3,40–3,48 (m, 2H), 3,72–4,42 (m, 2H), 4,42–4,45 (t, 2H), 4,66–4,70 (t, 2H), 5,75–5,84 (bs, 1H), 6,88–6,97 (m, 2H), 7,05–7,13 (m, 2H), 7,32–7,34 (d, 1H), 7,49–7,53 (m, 2H), 7,91–7,95 (d, 1H)
  • Beispiel 145
  • Herstellung von 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure
  • A. Herstellung von 5-Fluor-3-piperidin-4-yl-1H-indol
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 1 (Teile A und B) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 0,7 g (5,5 mmol) 5-Fluorindol und 2,1 g (13,6 mmol) 4-Piperidon-Monohydrat-Hydrochlorid, hergestellt. Nach der herkömmlichen Aufarbeitung wurden 0,8 g (67% Ausbeute) des gewünschten Produkts erhalten.
    ESI/MS m/e = 219 [(M + 1)+, C13 H15 F N2]
  • B. Herstellung von 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 138 (Teil B) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 0,014 g (0,034 mmol) 2-{2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}-5-methylbenzoesäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 138, Teil A), 0,003 g (0,08 mmol) NaH in 60% Mineralöl und 0,046 ml (0,044 mmol) Bromethylethylether, hergestellt. Das Rohgemisch wurde dem in Beispiel 138 (Teil C) beschriebenen Verfahren folgend hydrolysiert und durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, was 0,005 g (33% Ausbeute) des gewünschten Produkts lieferte.
    ESI/MS m/e = 469 [(M + 1)+, C27 H33 F N2 O4]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,02–1,06 (m, 3H), 1,87–2,05 (m, 4H), 2,15–2,25 (m, 3H), 2,60–2,73 (m, 2H), 2,87–3,10 (m, 3H), 3,20–3,24 (d, 2H), 3,35–3,38 (m, 2H), 3,64–3,67 (t, 2H), 4,25–4,29 (t, 2H), 4,35–4,42 (m, 2H), 6,95–7,49 (m, 7H)
  • Beispiel 146
  • Herstellung von 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl} ethoxy)-4-methoxybenzoesäure
  • A. Herstellung von 2-(2-Chlorethoxy)-4-methoxybenzoesäuremethylester
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 1 (Teil C) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 5 g (27,4 mmol) 2-Hydroxy-5-methylbenzoesäuremethylester, 9 ml (60,2 mmol) 1-Brom-2-chlorethan und 5,9 g (42,8 mmol) Kaliumcarbonat, hergestellt. Nach der Aufarbeitung und Reinigung wurden 6,6 g (99% Ausbeute) des gewünschten Produkts erhalten.
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 3,81–3,89 (m, 8H), 4,26–4,30 (t, 2H), 6,48–6,49 (d, 1H), 6,54–6,58 (dd, 1H), 7,85–7,88 (d, 1H)
  • B. Herstellung von 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-4-methoxybenzoesäure
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 138 (Teil B) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 0,024 g (0,056 mmol) 2-{2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}-4-methoxybenzoesäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 138, Teil A), 0,005 g (0,12 mmol) NaH in 60% Mineralöl und 0,076 ml (0,072 mmol) Bromethylethylether, hergestellt. Das Rohgemisch wurde dem in Beispiel 138 (Teil C) beschriebenen Verfahren folgend hydrolysiert und durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, was 0,012 g (44% Ausbeute) des gewünschten Produkts lieferte.
    ESI/MS m/e = 485 [(M + 1)+, C27 H33 F N2 O5]
    NMR (300 MHz, DMSO) d = 1,01–1,06 (t, 3H), 1,81–2,05 (m, 4H), 2,58–2,70 (m, 2H), 2,81–2,92 (m, 2H), 2,95–3,08 (m, 3H), 3,29–3,69 (m, 5H), 3,77 (s, 3H), 4,25–4,28 (t, 2H), 4,38–4,42 (t, 2H), 6,61–6,65 (dd, 1H), 6,77–6,78 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,36–7,40 (dd, 1H), 7,44–7,48 (dd, 1H), 7,63–7,66 (d, 1H)
  • Beispiel 147
  • Herstellung von 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-7-methyl-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure
  • A. Herstellung von 7-Methyl-3-piperidin-4-yl-1H-indol
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 1 (Teile A und B) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 1 g (7,6 mmol) 7-Methylindol und 2,9 g (19 mmol) 4-Piperidon-Monohydrat-Hydrochlorid, hergestellt. Nach der herkömmlichen Aufarbeitung wurden 0,8 g (50% Ausbeute) des gewünschten Produkts erhalten.
    ESI/MS m/e = 215 [(M + 1)+, C14 H18 N2]
  • B. Herstellung von 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-7-methyl-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 138 (Teil B) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 0,068 g (0,172 mmol) 2-{2-[4-(7-Methyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäuremethylester (hergestellt wie in Beispiel 138, Teil A), 0,010 g (0,26 mmol) NaH in 60% Mineralöl und 0,023 ml (0,22 mmol) Bromethylethylether, hergestellt. Das Rohgemisch wurde dem in Beispiel 138 (Teil C) beschriebenen Verfahren folgend hydrolysiert und durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, was 0,074 g (93% Ausbeute) des gewünschten Produkts lieferte.
    ESI/MS m/e = 451 [(M + 1)+, C27 H34 N2 O4]
    NMR (300 MHz, DMSO) d = 1,02–1,07 (t, 3H), 1,92–2,11 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,60–2,78 (m, 2H), 2,81–3,04 (m, 3H), 3,24–3,28 (d, 2H), 3,32–3,40 (q, 2H), 3,62–3,66 (t, 2H), 4,43–4,47 (m, 4H), 5,00–5,18 (bs, 1H), 6,85–6,91 (m, 2H), 7,00–7,05 (m, 2H), 7,22–7,24 (d, 1H), 7,37–7,47 (m, 2H), 7,54–7,56 (d, 1H)
  • Beispiel 148
  • Herstellung von 2-{2-[4-(1-Butyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 138 (Teil B) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 0,119 g (0,31 mmol) 2-{2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäuremethylester, 0,022 g (0,53 mmol) NaH in 60% Mineralöl und 0,044 ml (0,41 mmol) Butyliodid, hergestellt. Das Rohgemisch wurde dem in Beispiel 138 (Teil C) beschriebenen Verfahren folgend hydrolysiert und durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, was 0,054 g (42% Ausbeute) des gewünschten Produkts lieferte.
    ESI/MS m/e = 421 [(M + 1)+, C26 H32 N2 O3]
    NMR (300 MHz, DMSO) d = 0,86–0,91 (t, 3H), 1,21–1,29 (m, 2H), 1,68–1,96 (m, 6H), 2,32–2,43 (m, 2H), 2,80–2,84 (m, 3H), 3,12–3,16 (d, 2H), 4,08–4,12 (t, 2H), 4,22–4,26 (t, 2H), 6,85–7,25 (m, 6H), 7,31–7,33 (d, 1H), 7,39–7,42 (d, 1H), 7,59–7,61 (d, 1H)
  • Beispiel 149
  • Herstellung von 2-{2-[4-(1-Hexyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 138 (Teil B) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 0,119 g (0,31 mmol) 2-{2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäuremethylester, 0,022 g (0,52 mmol) NaH in 60% Mineralöl und 0,058 ml (0,41 mmol) Hexyliodid, hergestellt. Das Rohgemisch wurde dem in Beispiel 138 (Teil C) beschriebenen Verfahren folgend hydrolysiert und durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, was 0,047 g (34% Ausbeute) des gewünschten Produkts lieferte.
    ESI/MS m/e = 449 [(M + 1)+, C28 H36 N2 O3]
    NMR (300 MHz, DMSO) d = 0,81–0,85 (m, 3H), 1,20–1,25 (m, 6H), 1,68–1,94 (m, 6H), 2,29–2,36 (m, 2H), 2,73–2,84 (m, 2H), 3,10–3,14 (d, 2H), 4,06–4,10 (t, 2H), 4,15–4,21 (m, 2H), 6,87–7,12 (m, 5H), 7,19–7,25 (m, 1H), 7,37–7,41 (m, 2H), 7,58–7,60 (d, 1H)
  • Beispiel 150
  • Herstellung von 2-{2-[4-(1-Cyclopropylmethyl-6-fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure
  • A. Herstellung von 2-{2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäuremethylester
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 138 (Teil A) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 1,2 g (5,5 mmol) 6-Fluorindol, hergestellt wie in Beispiel 1 (Teile A und B), und 1,53 g (7,2 mmol) 2-(2-Chlorethoxy)benzoesäuremethylester, hergestellt, was 2,1 g (96% Ausbeute) des gewünschten Produkts lieferte.
    ESI/MS m/e = 397 [(M + 1)+, C23 H25 F N2 O3]
  • B. Herstellung von 2-{2-[4-(1-Cyclopropylmethyl-6-fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 138 (Teil B) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 2 g (5,1 mmol) 2-{2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäuremethylester, 0,51 g (12,8 mmol) NaH 60% in Mineralöl und 0,99 ml (10,2 mmol) Cyclopropylmethylbromid, hergestellt. Das Rohgemisch wurde dem in Beispiel 138 (Teil C) beschriebenen Verfahren folgend hydrolysiert und durch Flashchromatographie über Silicagel gereinigt, was 0,32 g (18% Ausbeute) des gewünschten Produkts lieferte.
    Schmelzpunkt = 97°C
    ESI/MS m/e = 437 [(M + 1)+, C26 H29 F N2 O3]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0,33–0,38 (m, 2H), 0,59–0,66 (m, 2H), 1,21–1,27 (m, 1H), 1,95–2,10 (m, 4H), 2,33–2,41 (m, 2H), 2,80–2,85 (m, 3H), 3,13–3,17 (m, 2H), 3,84–3,86 (m, 2H), 4,41–4,44 (t, 2H), 6,50 (bs, 1H), 6,80–6,87 (t, 1H), 6,96–7,12 (m, 4H), 7,41–7,47 (m, 2H), 7,90–7,93 (t, 1H)
  • Beispiel 151
  • Herstellung von 2-{2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure
  • Eine Lösung von 1,33 g (33 mmol) Natriumhydroxid in 120 ml Wasser wurde zu einer Suspension von 6,31 g (16,6 mmol) 2-{2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäuremethylester (hergestellt in Beispiel 1, Teil D) in 120 ml Ethanol gegeben. Dieses Gemisch wurde 3 Stunden lang auf 60°C erhitzt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wurde das Rohgemisch mit 2 N HCl neutralisiert, und der gebildete Feststoff wurde isoliert. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril wurden 2,6 g (43% Ausbeute) eines weißen Feststoffs, der dem gewünschten Produkt entsprach, erhalten.
    Schmelzpunkt = 230°C
    ESI/MS m/e = 365 [(M + 1)+, C22 H24 N2 O3]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,91–2,07 (m, 4H), 2,53–2,72 (m, 2H), 2,86–2,98 (m, 3H), 3,19–3,23 (d, 2H), 4,38–4,44 (m, 2H), 6,93–7,09 (m, 4H), 7,21–7,24 (d, 1H), 7,33–7,42 (m, 2H), 7,54–7,56 (d, 1H), 7,62–7,64 (d, 1H)
  • Beispiel 152
  • Herstellung von 4-{2-[4-(1-(2-Ethoxyethyl-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure (alternative Herstellung)
  • A. Herstellung von 4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäureethylester
  • 5 g in Beispiel 1 (Teil A) hergestelltes 3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol wurden in 25 ml Dichlormethan gelöst, und 3,22 g Triethylamin wurden zu der Lösung gegeben. Während die Temperatur zwischen 20 und 25°C gehalten wurde, wurden 3,14 g Ethylchlorformeat tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, und 20 ml Wasser wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, was 5,22 g eines farblosen Öls lieferte.
  • B. Herstellung von 4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäureethylester
  • In einem verschlossenen Stahlgefäß wurden 5,1 g 4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäureethylester in 13,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde einer Hydrierung bei einem Druck von 8–10 Kp/cm2 unter Verwendung von 0,8 g Palladium auf Kohle 10% als Katalysator unterworfen. Das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei 20–25°C gerührt. Der Katalysator wurde entfernt und das Lösungsmittel abdestilliert. Ein Gemisch aus Methanol/Wasser 85/15 wurde zugegeben, und 4,12 g (80% Ausbeute) eines weißen Feststoffs wurden gesammelt.
    Schmelzpunkt: 114–116°C
  • C. Herstellung von 4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-carbonsäureethylester
  • 0,75 g einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden in 20 ml trockenem DMF suspendiert, und 4 g 4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-carbonsäureethylester wurden dem Gemisch zugegeben. 1,91 g 2-Chlorethylethylether wurden bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 60 Stunden lang bei 20–25°C gerührt. Vorsichtig wurde Wasser zugegeben, und als Lösungsmittelextraktor wurde Ethylacetat verwendet. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, was 4,58 g eines farblosen Öls lieferte. Das Produkt wurde dann aus Methyl-t-butylether/Hexan unter Erhalt eines weißen Feststoffs kristallisiert.
    Schmelzpunkt = 56–58°C
  • D. Herstellung von 4-[1-(2-Ethoxyethyl)indol-3-yl]piperidin
  • 4 g 4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-carbonsäureethylester und 3,81 g 85%iges Kaliumhydroxid wurden zu 14 g 2-Propanol gegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei 95–100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und Wasser wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Toluol extrahiert, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 10 ml 96%igem Ethylalkohol und 6 ml 2-Propanol gelöst, und 1,4 g Fumarsäure wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang refluxiert. Nach 30-minütigem Kühlen auf 0–5°C wurde der gebildete Feststoff durch Saugfiltration isoliert. 4,05 g eines weißen Feststoffs wurden als ein Salz des Produkts mit Fumarsäure gewonnen.
    Schmelzpunkt = 166–168°C
  • E. Herstellung von 4-{2-[4-(1-(2-Ethoxyethyl-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure
  • 0,5 g (1,84 mmol) 4-[1-(2-Ethoxyethyl)indol-3-yl]piperidin und 0,55 g (2,4 mmol) Ethyl-4-chlorethoxybenzoat wurden in 6 ml 4-Methyl-2-butanon gelöst, und 0,38 g (2,76 mmol) Kaliumcarbonat wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang refluxiert, und nach Abkühlen wurde Wasser zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde in 3 ml 96%igem Ethylalkohol aufgelöst, und 2 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit einer 10%igen Schwefelsäurelösung neutralisiert. Der gebildete Feststoff (0,390 g, 65% Ausbeute) wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
    Schmelzpunkt = 85°C
  • Beispiel 153
  • Herstellung von 3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propionsäure
  • Zu einer Lösung von 0,5 g (1,84 mmol) 4-[1-(2-Ethoxyethyl)indol-3-yl]piperidin, hergestellt wie in Beispiel 152 (Teil D), in 6 ml Ethylalkohol wurden 0,240 g (2,4 mmol) Ethylacrylat gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang refluxiert und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat extrahiert. Das Rohprodukt, das nach Entfernen des Lösungsmittels erhalten worden war, wurde mit 3 ml Ethylalkohol gelöst, und 2 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 6 N HCl neutralisiert. Nach Extraktion mit Chloroform und Entfernen des Lösungsmittels wurden 0,420 g (67%) eines gelben Öls isoliert.
    ESI/MS m/e = 345 [(M + 1)+, C20 H28 N2 O3]
    NMR (300 MHz, DMSO) d = 1,01–1,06 (t, 3H), 1,83–2,05 (m, 4H), 2,61–2,75 (m, 4H), 2,95–3,15 (m, 3H), 3,29–3,41 (m, 4H), 3,63–3,67 (m, 2H), 4,21–4,27 (m, 2H), 6,93–7,07 (m, 1H), 7,11–7,15 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,59–7,61 (d, 1H)
  • Beispiel 154
  • Herstellung von 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 152 (Teile D und E) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 0,85 g (3,1 mmol) 1-(2-Ethoxyethyl)-3-piperidin-4-yl-1H-indol, 0,97 g (4,0 mmol) 2-(2-Chlorethoxy)-5-methylbenzoesäuremethylester, 0,65 g (4,7 mmol) Kaliumcarbonat und 0,38 g (2,3 mmol) Kaliumiodid, hergestellt. Nach Verseifen und Reinigen durch Silicagel wurden 0,52 g (36%) der entsprechenden Carbonsäure erhalten.
    Schmelzpunkt = 109–112°C
    ESI/MS m/e = 451 [(M + 1)+, C27 H34 N2 O4]
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,12–1,19 (t, 3H), 2,01–2,05 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,36–2,39 (m, 2H), 2,80–2,84 (t, 2H), 2,85–2,90 (m, 1H), 3,13–3,16 (d, 2H), 3,42–3,49 (q, 2H), 3,72–3,76 (t, 2H), 4,22–4,27 (t, 2H), 4,38–4,42 (t, 2H), 6,10–6,20 (bs, 1H), 6,94–7,26 (m, 5H), 7,33–7,36 (d, 1H), 7,56–7,59 (d, 1H), 7,71 (s, 1H)
  • Beispiel 155
  • Herstellung von 2-[4-(4-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}butyryl)phenyl]-2-methylpropionsäure
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 152 (Teile D und E) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 0,1 g (0,37 mmol) 1-(2-Ethoxyethyl)-3-piperidin-4-yl-1H-indol, 0,142 g (0,48 mmol) 2-[4-(4-Chlorbutyryl)phenyl]-2-methylpropionsäuremethylester, 0,07 g (0,48 mmol) Kaliumcarbonat und 0,04 g (0,24 mmol) Kaliumiodid, hergestellt.
    ESI/MS m/e = 505 [(M + 1)+, C31 H40 N2 O4]
    NMR (300 MHz, DMSO) d = 1,02–1,06 (t, 3H), 1,51 (s, 6H), 1,98–2,50 (m, 6H), 2,73–2,96 (m, 5H), 3,10–3,14 (t, 2H), 3,31–3,42 (m, 4H), 3,64–3,67 (t, 2H), 4,24–4,27 (t, 2H), 6,97–7,02 (t, 1H), 7,09–7,14 (m, 2H), 7,43–7,62 (m, 3H), 7,62–7,64 (d, 1H), 7,94–7,96 (m, 2H)
  • Beispiel 156
  • Herstellung von 1-(2-Ethoxyethyl)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenoxy]propyl}piperidin-4-yl)-1H-indol
  • A. Herstellung von 4-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzonitril
  • Eine Lösung von 0,32 g (1,34 mmol) 4-(3-Brompropoxy)benzonitril in 1 ml Methylisobutylketon wurden zu einem Gemisch aus 0,28 g (1,03 mmol) 1-(2-Ethoxyethyl)-3-piperidin-4-yl-1H-indol, hergestellt wie in Beispiel 142 (Teil D), 0,21 g (1,6 mmol) Kaliumcarbonat und 0,13 g (0,8 mmol) Kaliumiodid in 4,5 ml Methylisobutylketon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden refluxiert, und nach Abfiltrieren der anorganischen Salze wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Das Rohgemisch wurde durch Flashchromatographie über Silicagel gereinigt, was 0,31 g (70% Ausbeute) 4-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzonitril lieferte.
    NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,12–1,19 (t, 3H), 1,87–2,26 (m, 8H), 2,57–2,64 (t, 2H), 2,80–2,92 (m, 1H), 3,07–3,13 (d, 2H), 3,37–3,48 (q, 2H), 3,69–3,74 (t, 2H), 4,07–4,13 (t, 2H), 4,21–4,27 (t, 2H), 6,93–7,35 (m, 5H), 7,35–7,65 (m, 4H)
  • B. Herstellung von 1-(2-Ethoxyethyl)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenoxy]propyl}piperidin-4-yl)-1H-indol
  • Zu einer Lösung von 0,108 g (0,25 mmol) 4-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzonitril in 1,5 ml wasserfreiem DMF wurden 0,110 g (2 mmol) Ammoniumchlorid und 0,135 g (2 mmol) Natriumazid gegeben. Das Rohgemisch wurde 18 Stunden lang auf 110°C erhitzt, und nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 1 ml einer wässrigen Lösung von 2 N Natriumhydroxid zugegeben. Das Gemisch wurde auf pH = 6 gebracht und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Nach Reinigung durch Flashchromatographie über Silicagel wurden 0,05 g (41% Ausbeute) des gewünschten Produkts erhalten.
    ESI/MS m/e = 475 [(M + 1)+, C27 H34 N6 O2]
    NMR (300 MHz, DMSO) d = 1,02–1,07 (t, 3H), 1,92–2,11 (m, 2H), 2,14–2,49 (m, 4H), 2,94–3,02 (m, 3H), 3,11–3,16 (t, 2H), 3,47–3,51 (d, 2H), 3,64–3,68 (t, 2H), 4,12–4,16 (t, 2H), 4,25–4,29 (t, 2H), 6,98–7,18 (m, 5H), 7,44–7,47 (d, 1H), 7,62–7,64 (d, 1H), 7,94–7,97 (m, 2H)
  • Beispiel 157
  • Herstellung von 2-{2-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure
  • A. Herstellung von 4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-carbonsäureethylester
  • 17 ml (0,18 mol) Ethylchlorformeat wurden zu einer Suspension von 30 g (0,15 mol) 4-(3-Indolyl)piperidin und 28 ml (0,18 mol) Triethylamin in 185 ml Dichlormethan gegeben, wobei die Temperatur zwischen 20 und 25°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und 150 ml Wasser wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, was 36 g (88% Ausbeute) des gewünschten Produkts lieferte.
  • B. Herstellung von 4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-carbonsäureethylester
  • Zu einer Suspension von 0,76 g (19 mmol) einer 60%igen Suspension von Natriumhydroxid in Mineralöl in 15 ml wasserfreiem DMF wurde eine Lösung von 4 g (15 mmol) 4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-carbonsäureethylester in 5 ml wasserfreiem DMF gegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 1,71 ml (18 mmol) Cyclopropylmethylbromid in 5 ml DMF zugegeben. Das Rohgemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Das Rohgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, was 4,7 g des gewünschten Produkts lieferte.
    ESI/MS m/e = 327 [(M + 1)+, C20 H26 N2 O2]
  • C. Herstellung von 1-Cyclopropylmethyl-3-piperidin-4-yl-1H-indol
  • Eine Lösung von 4,95 g (75 mmol) Kaliumhydroxid in 25 ml Isopropanol wurde zu 4,7 g (15 mmol) 4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-carbonsäureethylester gegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang auf 95–100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und das Rohgemisch wurde zwischen Wasser und Toluol extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, und nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, was 3,2 g (89% Ausbeute) des gewünschten Produkts lieferte.
    ESI/MS m/e = 255 [(M + 1)+, C17 H22 N2]
  • D. Herstellung von 2-{2-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure
  • Eine Suspension, die 3,6 g (14 mmol) 1-Cyclopropylmethyl-3-piperidin-4-yl-1H-indol, 3,7 g (18 mmol) 2-(2-Chlorethoxy)benzoesäuremethylester (hergestellt in Beispiel 1, Teil C), 2,9 g (21 mmol) Kaliumcarbonat und 1,7 g (11 mmol) Kaliumiodid in 70 ml Isobutylmethylketon enthielt, wurde 16 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und das Rohgemisch wurde zwischen Wasser und Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, und nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, was 6,5 g eines farblosen Öls lieferte. Dieses Rohgemisch wurde in 350 ml Ethanol und 14 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung gelöst. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und es wurden 50 ml Wasser zugegeben. Das Rohgemisch wurde neutralisiert, mit Chloroform extrahiert und durch Flashchromatographie über Silicagel gereinigt, was 2,27 g (39% Ausbeute) des gewünschten Produkts lieferte.
    Schmelzpunkt = 145–147°C
    ESI/MS m/e = 419 [(M + 1)+, C26 H30 N2 O3]
    NMR (300 MHz, DMSO) d = 0,36–0,39 (m, 2H), 0,47–0,51 (m, 2H), 0,1,17–1,24 (m, 1H), 1,92–1,99 (m, 4H), 2,60–2,69 (m, 2H), 2,90–2,97 (m, 3H), 3,20–3,24 (d, 2H), 3,97–3,99 (d, 2H), 4,42–4,45 (t, 2H), 6,10 (bs, 1H), 6,97–7,04 (m, 2H), 7,09–7,14 (t, 1H), 7,20–7,24 (m, 2H), 7,36–7,47 (m, 2H), 7,52–7,54 (d, 1H), 7,64–7,66 (d, 1H)
  • Beispiel 158
  • Herstellung von 3-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]benzoesäure
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 157 (Teil D) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 1,5 g (6 mmol) 1-Cyclopropylmethyl-3-piperidin-4-yl-1H-indol, 1,8 g (7,8 mmol) 3-Brommethylbenzoesäuremethylester, 1,2 g (9 mmol) Kaliumcarbonat und 0,9 g (4,5 mmol) Kaliumiodid in 25 ml Isobutylmethylketon hergestellt. Das Rohgemisch wurde durch Flashchromatographie über Silicagel gereinigt, was 0,63 g (27% Ausbeute) des gewünschten Produkts lieferte.
    Schmelzpunkt = 207°C
    ESI/MS m/e = 389 [(M + 1)+, C25 H28 N2 O2]
    NMR (300 MHz, DMSO) d = 0,33–0,37 (m, 2H), 0,46–0,50 (m, 2H), 1,17–1,25 (m, 1H), 1,70–1,78 (m, 2H), 1,92–1,97 (d, 2H), 2,20–2,27 (t, 2H), 2,75–2,82 (m, 1H), 2,94–2,98 (d, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,95–3,98 (d, 2H), 6,95–7,00 (t, 1H), 7,07–7,12 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,43–7,62 (m, 4H), 7,85–7,88 (d, 1H), 7,96 (s, 1H)
  • Beispiel 159
  • Herstellung von 4-{3-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}phenyl)essigsäure
  • Diese Verbindung wurde dem in Beispiel 157 (Teil D) beschriebenen Verfahren folgend, ausgehend von 1,5 g (6 mmol) 1-Cyclopropylmethyl-3-piperidin-4-yl-1H-indol, 2 g (6,6 mmol) [4-(3-Chlorpropoxy)phenyl]essigsäureethylester, 1,7 g (12 mmol) Kaliumcarbonat und 1 g (6,15 mmol) Kaliumiodid in 32 ml Isobutylmethylketon, hergestellt. Das Rohgemisch wurde durch Flashchromatographie über Silicagel gereinigt, was 1,6 g (58% Ausbeute) des gewünschten Produkts lieferte.
    Schmelzpunkt = 83–85°C
    ESI/MS m/e = 447 [(M + 1)+, C28 H34 N2 O3]
    NMR (300 MHz, DMSO) d = 0,35–0,37 (m, 2H), 0,47-0,50 (m, 2H), 1,13–1,20 (m, 1H), 1,66–1,76 (m, 2H), 1,89–1,97 (m, 4H), 2,05–2,13 (t, 2H), 2,46–2,50 (m, 2H), 2,71–2,78 (m, 1H), 2,97–3,00 (d, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,95–4,01 (m, 4H), 6,85–6,88 (m, 2H), 6,95–7,00 (t, 1H), 7,07–7,18 (m, 4H), 7,42–7,45 (d, 1H), 7,54–7,56 (d, 1H)
  • Beispiel 160
  • Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Sirup
  • 1000 Flaschen (150 ml Volumen), die jeweils eine Lösung von 750 mg 2-(2-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure enthielten, wurden wie folgt hergestellt:
    2-(2-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure 750 g
    Glycerin 15.000 g
    Hydriertes Rizinusöl-Ethylenoxid 1.500 g
    Natriummethyl-p-hydroxybenzoat 240 g
    Natriumpropyl-p-hydroxybenzoat 60 g
    Kristallose 300 g
    Aromastoff q. s.
    Natriumhydroxid q. s. pH = 4
    Entmineralisiertes Wasser q. s. 150 Liter
  • Verfahren
  • Zu einer Lösung der Natriummethyl-(und -propyl-)-P-hydroxybenzoate und der Kristallose in 30 Liter entmineralisiertem Wasser, wurde eine wässrige Glycerinlösung und hydriertes Rizinusöl-Ethylenoxid gegeben. Nach Rühren wurde 2-(2-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure zugegeben und zum Erreichen vollständiger Auflösung homogenisiert. Danach wurde der Aromastoff in die Lösung unter starkem Rühren eingemischt und die Mischung mit entmineralisiertem Wasser auf ihr Endvolumen gebracht.
  • Die resultierende Lösung wurde in 150 ml-Flaschen unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt.
  • Beispiel 161
  • Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Kapseln
  • 50.000 Kapseln, die jeweils 50 mg 2-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure enthielten, wurden aus der folgenden Formulierung hergestellt:
    2-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure 2.500 g
    Magnesiumstearat 225 g
    Sprühgetrocknete Lactose 18.350 g
    Vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 900 g
    Natriumlaurylsulfat 450 g
  • Verfahren
  • Die 2-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure, das Natriumlaurylsulfat, die Lactose und die vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose wurden zusammengemischt und durch ein Sieb mit einer Öffnung von 0,6 mm passiert. Das Magnesiumstearat wurde zugegeben und das Gemisch in Gelatinekapseln geeigneter Größe eingekapselt.
  • Beispiel 162
  • Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Tabletten
  • 100.000 Tabletten, die jeweils 25 mg 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure enthielten, wurden aus der folgenden Formulierung hergestellt:
    2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure 2.500 g
    Mikrokristalline Cellulose 1.650 g
    Sprühgetrocknete Lactose 9.620 g
    Carboxymethylstärke 570 g
    Natriumstearylfumarat 80 g
    Kolloidales Siliciumdioxid 80 g
  • Verfahren
  • Alle Pulver wurden durch ein Sieb mit Maschenweiten von 0,6 mm passiert. Sie wurden dann alle in einem geeigneten Mischer 30 Minuten lang vermischt und in 145 mg-Tabletten unter Verwendung von 6 mm-Scheiben und flach abgeschrägten Stempeln gepresst. Die Auflösungszeit der Tabletten betrug etwa 60 Sekunden.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00630001
    worin: A1 eine Alkylen-, Alkylenoxy-, Alkylenthio-, Alkanoyl- oder Hydroxyalkylengruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen darstellt, A2 eine Einfachbindung oder eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen darstellt, W eine Einfachbindung oder eine Phenylen- oder Furanylengruppe, die unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer oder mehreren Alkoxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und/oder Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstellt, R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-7-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine C2-5-Alkoxyalkylgruppe, eine C3-7-Alkenoxyalkylgruppe, eine C3-7-Alkinoxyalkylgruppe, eine C3-7-Alkoxyalkoxyalkylgruppe, eine Benzyl- oder Phenyl-ethylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer oder mehreren C1-4-Alkyl-, Methoxy- oder Benzyloxygruppen substituiert ist, oder eine Cycloalkylalkylgruppe, worin die Cycloalkylgruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Decalinyl ist, die unsubstituiert ist oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer oder mehreren C1-4-Alkyl- oder Methoxygruppen substituiert ist und der Alkylteil der Cycloalkylalkylgruppe Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen ist, darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen darstellt und R3 eine Carboxylgruppe oder eine Tetrazolylgruppe darstellt, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A1 eine Alkylen-, Alkylenoxy-, Hydroxyalkylen- oder Alkylenthiogruppe darstellt.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin A1 eine Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen-, Hexylen-, Ethylenoxy-, Propylenoxy-, Hydroxybutylen, Ethylsulfanyl- oder Butylsulfanylgruppe darstellt.
  4. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin W eine Furanylengruppe oder eine Phenylengruppe darstellt, die unsubstituiert ist oder mit einem oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatomen, sowie einer oder zwei Methylgruppen oder Methoxygruppen substituiert ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin W eine unsubstituierte Furanylen-, eine unsubstituierte Phenylen-, eine Fluorphenylen-, eine Dibromphenylen-, eine Methylphenylen- oder eine Methoxyphenylengruppe darstellt.
  6. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin A2 eine Einfachbindung, eine C1-4-Alkylengruppe oder eine C2-5-Alkenylengruppe darstellt.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin A2 eine Einfachbindung oder eine Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Methylethylen-, Butylen- oder Ethenylengruppe darstellt.
  8. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 2-Methylpropyl-, 3-Methylbu tyl-, Allyl-, Propenyl-, Propinyl-, Methoxyethyl-, Methoxypropyl-, Ethoxyethyl-, Propoxyethyl-, Isopropoxyethyl-, Prop-2-inyloxyethyl-, Prop-2-enyloxyethyl-, Methoxyethoxyethyl-, 4-Fluorbenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-(tert-Butyl)benzyl-, 4-Benzyloxybenzyl-, 4-Methoxyphenylethyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopropylethyl-, Cyclopropylpropyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexylethyl- oder Cyclohexylpropylgruppe darstellt.
  9. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt.
  10. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die antihistaminische oder antiallergische Aktivität bei reduzierten Nebenwirkungen auf das kardiovaskuläre System oder auf das Zentralnervensystem besitzt.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-(2-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure, 4-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}buttersäure, 3-(3-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure, 4-{3-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}benzoesäure, 2-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]benzoesäure, 3-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]benzoesäure, 3-(2-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 3-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure, 3-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl-ethoxy)benzoesäure, 4-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]benzoesäure, 4-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure, 2-[3-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)propoxy]benzoesäure, 2-(3-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure, 2-{3-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}benzoesäure, 2-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure, 3-[3-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)propoxy]benzoesäure, 3-{3-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}benzoesäure, 3-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure, 4-[3-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)propoxy]benzoesäure, 4-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl}propoxy)benzoesäure, 3-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)propionsäure, 3-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propionsäure, 4-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)buttersäure, 4-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}buttersäure, 4-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]buttersäure, 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethyl]phenyl}propionsäure, 3-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propionsäure, 3-[4-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethyl)phenyl]propionsäure, 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethyl]phenyl}acrylsäure, 3-(4-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}phenyl)acrylsäure, 3-[4-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethyl)phenyl]acrylsäure, 2-{4-[1-Hydroxy-4-(4-{1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)butyl]phenyl}-2-methylpropionsäure, 2-(4-{1-Hydroxy-4-[4-(1-pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]butyl}phenyl)-2-methylpropionsäure, 2-[4-(4-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}-1-hydroxybutyl)phenyl]-2-methylpropionsäure, [2-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]essigsäure, (2-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)essigsäure, {2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}essigsäure, (2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)essigsäure, 5-(4-{1-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl-methyl)furan-2-carbonsäure, 5-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl-methyl]furan-2-carbonsäure, 5-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl-methyl}furan-2-carbonsäure, 5-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}furan-2-carbonsäure, 2-[4-(4-{4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}-1-hydroxybutyl)phenyl]-2-methylpropionsäure, 2-{2-[4-(1-Heptyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure, 2-(2-{4-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-(2-{4-[1-(4-Methoxybenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-(2-{4-[1-(4-Benzyloxybenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-{2-[4-(1-iso-Butyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure, 2-[2-(4-{1-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl)ethoxy]benzoesäure, 2-(4-{2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}phenyl)-2-methylpropionsäure, 2-(4-{4-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]butyryl}phenyl)-2-methylpropionsäure, 2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]benzoesäure, 3-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]benzoesäure, 4-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]benzoesäure, (3-{2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}phenyl)essigsäure, (3-{3-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}phenyl)essigsäure, (4-{2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}phenyl)essigsäure, (4-{3-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}phenyl)essigsäure, 3-(1-{3-[3-(1H-Tetrazol-5-yl)phenoxy]propyl}piperidin-4-yl)-1H-indol, 2-Methyl-2-[4-(2-{4-[1-(3-methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethyl)phenyl]propionsäure, 2-[4-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethyl)phenyl]-2-methylpropionsäure, 2-Methyl-2-[4-(4-{4-[1-(3-methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}butyryl)phenyl]propionsäure, 2-{4-[1-(3-Methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}benzoesäure, 2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}benzoesäure, 3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}benzoesäure, 4-{4-[1-(3-Methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethylbenzoesäure, [3-(2-{4-[1-(3-Methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)phenyl]essigsäure, [3-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)phenyl]essigsäure, [3-(3-{4-[1-(3-Methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)phenyl]essigsäure, [3-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)phenyl]essigsäure, [4-(2-{4-[1-(3-Methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)phenyl]essigsäure, [4-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)phenyl]essigsäure, [4-(3-{4-[1-(3-Methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)phenyl]essigsäure, [4-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)phenyl]essigsäure, 2-{2-[4-(1-Prop-2-inyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure, 2-Methyl-2-[4-(4-{4-[1-(3-methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}butyryl)phenyl]propionsäure, 1-(2-Ethoxyethyl)-3-(1-{3-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenoxy]propyl}piperidin-4-yl)-1H-indol, 1-(3-Methylbutyl)-3-(1-{3-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenoxy]propyl}piperidin-4-yl)-1H-indol, 1-(3-Methylbutyl)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenoxy]propyl}piperidin-4-yl)-1H-indol, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-6-fluorbenzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-6-fluorbenzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-6-fluorbenzoesäure, 2-(2-{4-[5-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-6-fluorbenzoesäure, 2-(2-{4-[7-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-6-fluorbenzoesäure, 2-(2-{4-[5-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-6-fluorbenzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-6-fluorbenzoesäure, 3,5-Dibrom-2-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 3,5-Dibrom-2-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 3,5-Dibrom-2-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 3,5-Dibrom-2-(2-{4-[5-brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 3,5-Dibrom-2-(2-{4-[7-brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 3,5-Dibrom-2-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure, 2-(2-{4-[5-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-4-methoxybenzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-4-methoxybenzoesäure, 2-(2-{4-[5-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-4-methoxybenzoesäure, 2-(2-{4-[7-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-4-methoxybenzoesäure, 2-(2-{4-[5-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-4-methoxybenzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-(2-{4-[5-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-(2-{4-[5-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure, 2-(2-{4-[5-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-{2-[4-(1-Propyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-iso-Propoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-(2-{4-[1-(3-Methoxypropyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-4-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-4-methoxybenzoesäure, 2-(2-{4-[4-Fluor-1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-(2-{4-[4-Fluor-1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure, 2-(2-{4-[4-Fluor-1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-4-methoxybenzoesäure, 5-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}pentansäure, 6-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}hexansäure, 7-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}heptansäure, 3-(3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propoxy)propionsäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-7-methyl-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure, 2-(2-{4-[6-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-(2-{4-[6-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure, (2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethylsulfanyl)essigsäure, (4-{4-[1-[2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}butylsulfanyl)essigsäure, (3-{3-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}phenyl)essigsäure, (4-{2-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}phenyl)essigsäure, (3-{2-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}phenyl)essigsäure, 3-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-yl}piperidin-1-ylmethyl]benzoesäure, 5-[4-(6-Fluor-1-pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]furan-2-carbonsäure, 3-[4-(6-Fluor-1-pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]benzoesäure, 2-(4-{4-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]butyryl}phenyl)-2-methylpropionsäure, 3-{3-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}benzoesäure, 2-{2-[4-(1-Cyclohexylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Allyloxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Prop-2-inyloxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Propoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 4-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-(2-{4-[1-(3-Methylbutyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-{2-[4-(1-Allyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure, 2-(2-{4-[7-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure, 2-(2-{4-[7-Brom-1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-4-methoxybenzoesäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-7-methyl-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoesäure, 2-{2-[4-(1-Butyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure, 2-{2-[4-(1-Hexyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure, 2-{2-[4-(1-Cyclopropylmethyl-6-fluar-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure, 2-{2-[4-(1H-Indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure, 3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}propionsäure, 2-(2-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}ethoxy)-5-methylbenzoesäure, 2-[4-(4-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl}butyryl)phenyl]-2-methylpropionsäure, 1-(2-Ethoxyethyl)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenoxy]propyl}piperidin-4-yl)-1H-indol, 2-{2-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy}benzoesäure, 3-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]benzoesäure oder (4-{3-[4-(1-Cyclopropylmethyl-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}phenyl)essigsäure ist.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Verfahren (a) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (VI)
    Figure 00710001
    worin R1, R2, A1, A2 und W wie in Anspruch 1 definiert sind und R4 eine -COOR5-Gruppe ist, worin R5 eine C1-4-Alkylgruppe ist, oder (b) Umsetzen mit einem Azid einer Verbindung der Formel (VI), worin R1, R2, A1, A2 und W wie in Anspruch 1 definiert sind und R4 eine Nitrilgruppe ist, umfasst.
  13. 4-(2-Chlorethoxy)benzoesäure-tert-butylester, 2-(2-Chlorethoxy)benzoesäuremethylester oder 4-[1-(2-Ethoxyethyl)indol-3-yl]piperidin.
  14. Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 vermischt mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfasst.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder Zusammensetzung nach Anspruch 14 zur Verwendung in einer Behandlungsmethode des menschlichen oder tierischen Körpers.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von allergischen Erkrankungen, die Bronchialasthma, Rhinitis, Conjunctivitis, Dermatose und Urticarie beinhalten.
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