UA72517C2 - Похідні індолілпіперидину як антигістамінні та антиалергенні агенти - Google Patents
Похідні індолілпіперидину як антигістамінні та антиалергенні агенти Download PDFInfo
- Publication number
- UA72517C2 UA72517C2 UA2001118222A UA2001118222A UA72517C2 UA 72517 C2 UA72517 C2 UA 72517C2 UA 2001118222 A UA2001118222 A UA 2001118222A UA 2001118222 A UA2001118222 A UA 2001118222A UA 72517 C2 UA72517 C2 UA 72517C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- indol
- piperidin
- acid
- ethoxyethyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
- HNQZRUDJRPSFAU-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-1h-indole Chemical class C1CCCCN1C1=CC2=CC=CC=C2N1 HNQZRUDJRPSFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 title claims abstract description 9
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 title description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title 1
- -1 alkylenethio Chemical group 0.000 claims abstract description 91
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000003326 anti-histaminergic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 269
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 193
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 174
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 156
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 131
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 129
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 110
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 101
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 85
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 61
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 18
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 17
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 9
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006229 isopropoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 2
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 48
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 102
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- KAIRZPVWWIMPFT-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCC1C1=CNC2=CC=CC=C12 KAIRZPVWWIMPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 43
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 15
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- HUXJXNSHCKHFIL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCBr HUXJXNSHCKHFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- KYTGNFGTZWJTLB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OCCCl KYTGNFGTZWJTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- AQSCHALQLXXKKC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AQSCHALQLXXKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YKBCUDCQUOHPPT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(OCCCl)C=C1 YKBCUDCQUOHPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- OFWCNOZEQASQHY-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-3-piperidin-4-ylindole Chemical compound C1=C(C2CCNCC2)C2=CC=CC=C2N1CC1CC1 OFWCNOZEQASQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHXJETVNZPUVEN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCCl MHXJETVNZPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEHKZJCHDVVXMQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OCCCl)=C1 XEHKZJCHDVVXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGWMKWDQODNMTJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloropropoxy)benzoic acid Chemical compound CC(Cl)COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 HGWMKWDQODNMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILMIPFYXCSUIQR-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CBr)O1 ILMIPFYXCSUIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCFSNBWEJWOEPW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-3-piperidin-4-ylindole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCOCC)C=C1C1CCNCC1 QCFSNBWEJWOEPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIRSPTXGPFAXRE-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C1NCCC(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 CIRSPTXGPFAXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNEMDVKOHGNIEK-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-3-yl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCC1C1=CNC2=CC=CC=C12 RNEMDVKOHGNIEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MULUFNFHVFOGCY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropropoxy)benzoic acid Chemical compound CC(Cl)COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MULUFNFHVFOGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N hexane carboxylic acid Natural products CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHBCEWXPWHZZGD-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(cyclopropylmethyl)indol-3-yl]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCC1C(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1CC1 AHBCEWXPWHZZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCCl GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZZUHJODKQYTF-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCI BUZZUHJODKQYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRJNIEFTWZUZQG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(OCCCl)C(C(O)=O)=C1 YRJNIEFTWZUZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRFSVLXYLQZTHT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(1-pentylindol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCCC)C=C1C1CCN(CCOCC(O)=O)CC1 MRFSVLXYLQZTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKYKQWKLILFBM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CC=CC=C1 WMKYKQWKLILFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FTPAHNNMUYOHOB-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 FTPAHNNMUYOHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWUCRGUFWUZGQM-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)O)CCC(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 RWUCRGUFWUZGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUYNDUOFPXUOD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropoxy)benzonitrile Chemical compound BrCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 ZIUYNDUOFPXUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-M 4-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRDQQMGVPDMSNR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 KRDQQMGVPDMSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=C1 DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2C=CNC2=C1 YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSVSEFWZUWZHW-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1NC=C2 RDSVSEFWZUWZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBDGJGKQPDLTKP-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C=1NC=2C(Br)=CC=CC=2C=1C1CCNCC1 MBDGJGKQPDLTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAOZOIXDYRKLIP-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C=1NC=2C(C)=CC=CC=2C=1C1CCNCC1 LAOZOIXDYRKLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWPHCDTOLQQEP-UHFFFAOYSA-N 7-methylindole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1NC=C2 KGWPHCDTOLQQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010435 allergic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940076411 detane Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- JBFJILIHJYXGSO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloroethoxy)-5-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C)=CC=C1OCCCl JBFJILIHJYXGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYXABNSOOACGL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-5-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C)=CC=C1O ZGYXABNSOOACGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHCXIJPUUQMOKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-ethoxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1OCC HHCXIJPUUQMOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940103105 mapap Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQYUQKRFSSSGJM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC=C1O JQYUQKRFSSSGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRCMKUNIILUXPF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxybenzoate;sodium Chemical compound [Na].COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KRCMKUNIILUXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanamine Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)C)OC(C)(C)C DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N ortho-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical group CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXSLOYPZKHFWII-UHFFFAOYSA-N propyl 4-hydroxybenzoate;sodium Chemical compound [Na].CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 WXSLOYPZKHFWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004290 sodium methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004404 sodium propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010230 sodium propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Індолілпіперидинові сполуки формули (І) , (І) де А1 означає алкіленову, алкіленокси, алкілентіо, алканоїльну чи гідроксіалкіленову групу, яка містить до 7 атомів вуглецю, А2 означає простий зв'язок, алкіленову чи алкеніленову групу, яка містить до 7 атомів вуглецю, W означає простий зв'язок або феніленову чи фураніленову групу, незаміщену або заміщену одним чи кількома атомами галогену, алкоксильними групами, які містять до 7 атомів вуглецю, та/або алкільними групами, які містять до 7 атомів вуглецю, R1 означає атом водню або С1-7-алкільну, алкенільну або алкінільну групу, С2-5-алкоксіалкільну групу, С3-7-алкеноксіалкільну групу, С3-7-алкіноксіалкілу групу, С3-7-алкоксіалкоксіалкільну групу, бензильну або фенілетильну групу, незаміщену або заміщену одним або кількома атомами галогену, С1-4-алкільною, метокси або бензилокси групами, або циклоалкілалкільну групу, де циклоалкільна група являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або декалініл, незаміщений або заміщений одним або кількома атомами галогену, С1-4-алкільною або метокси групами, та алкільна частина циклоалкілалкільної групи являє собою метилен, етилен, пропілен або бутилен, R2 означає атом водню або галогену, або алкільну чи алкоксильну групу, яка містить до 7 атомів галогену, та R3 означає карбоксильну групу чи тетразолільну групу, та їх фармацевтично прийнятні солі, спосіб їх одержання та медичне використання.
Description
Даний винахід стосується нових індолілпіперидинових сполук та їх фармакологічно прийнятних солей, що виявляють антигістамінну активність та протиалергічну активність і є придатними для використання як лікарські засоби для лікування бронхіальної астми, алергічного риніту, кон'юнктивіту, дерматозу, кропив'янки і т.п.
Даний винахід також стосується способу одержання індолілпіперидинових сполук, фармацевтичних композицій, придатних для лікування алергічних захворювань та бронхіальної астми, які включають ефективну кількість індолілпіперидинової сполуки.
Відомо кілька антигістамінних засобів та протиалергічних агентів, які мають індолілпіперидинові структури.
Приклади індолілпіперидинових сполук, представлених такою формулою: (в) рова оо
Ї 2п
Н я М в н (де КУН, ОН, ОК, і п-2-6) описані у Агоп. Рпапт. (1996), 329(1), 3-10.
Крім того, ЕР 224919 описує як сполуки, придатні для лікування алергічних захворювань, наприклад, сполуки, представлені такою формулою: 1 7
В, (де Кі-необов'язково заміщена аміногрупа, К2-Н, нижчий алкіл чи арил, К3-Н, МО», необов'язково заміщена аміногрупа, ОН чи нижча алкілоксигрупа, А-нижчий алкілен, О-Н чи галоген).
Більшість з цих сполук характеризується як протиалергічні агенти, придатні для лікування алергічної астми, риніту, кон'юнктивіту та кропив'янки.
Відомі на сьогодні антигістамінні засоби не можуть вважатись цілком задовільними з точки зору безпеки, залишаються проблеми з небажаними реакціями, такими як сонливість, седація, гідродіпсія, мідріаз, сильне серцебиття та аритмія, медійованими їх небажаним проникненням до центральної нервової системи, антиацетилхолінергічною активністю, негативним впливом на серцево-судинну системи чи іншими чинниками.
Отже, існує потреба у антигістамінних та протиалергічних агентах для клінічного застосування, які були б у значній мірі позбавлені седативного та серцево-судинного побічних ефектів.
Даний винахід пропонує нові індолілпіперидинові сполуки, що виявляють поліпшену антигістамінну та протиалергічну активність.
Даний винахід також пропонує нові індолілпіперидинові сполуки, які внаслідок відсутності у них ліпофільних властивостей майже цілком позбавлені можливості проникнення до мозку і тому не виявляють седативних побічних ефектів. Можна також зрозуміти, що сполуки за даним винаходом виявляють знижені побічні серцево-судинні ефекти.
Іншою метою даного винаходу є створення способу одержання вказаних сполук.
Ще іншою метою є створення фармацевтичної композиції, яка містить ефективну кількість вказаних сполук.
Згідно з даним винаходом пропонуються нові індолілпіперидинові сполуки, представлені формулою І: 1 2 з
А-М-А-Н
М є ()
М
В де А! означає алкіленову, алкіленокси, алкілентіо, алканоїльну чи гідроксіалкіленову групу, яка містить до 7 атомів вуглецю,
А? означає простий зв'язок, алкіленову чи алкеніленову групу, яка містить до 7 атомів вуглецю,
ММ означає простий зв'язок або феніленову чи фураніленову групу, яка є незаміщеною чи заміщеною одним або кількома атомами галогену, алюкоксильними групами, які містять до 7 атомів вуглецю, та/або алкільними групами, які містять до 7 атомів вуглецю,
В! означає атом водню або Сі-7-алкільну, алкенільну або алкінільну групу, Сг-5-алкоксі-алкільну групу, Сз-7- алкеноксіалкільну групу, Сз-7-алкіноксіалкільну групу, Сз-7-алкоксі-алкоксіалкільну групу, бензильну або фенілетильну групу, незаміщену або заміщену одним або кількома атомами галогену, Сі-4-алкільною, метокси або бензилокси групами або циклоалкілалкільну групу, де циклоалкільна група являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або декалініл, незаміщений або заміщений одним або кількома атомами галогену, Сі-4-алкільною або метокси групами, та алкільна частина циклоалкілалкільної групи являє собою метилен, етилен, пропілен або бутилен;
В2 означає атом водню або галогену, або алкільну чи алкоксильну групу, яка містить до 7 атомів галогену,
та
ВЗ позначає карбоксильну групу чи тетразолільну групу, та їхні фармацевтично прийнятні солі.
У наведеній вище формулі (І) алкільні, алкіленові, алкенільні, алкеніленові, алкінільні групи, алкіленоксигрупи, алкілентіогрупи, алканоїльні, гідроксіалкіленові та алкоксильні групи, згадані у зв'язку з групами А", А?, В! та В? у сполуках за винаходом, можуть бути розгалуженими чи лінійними і «означають «нижчі» алкільні, алкенільні чи алкінільні фрагменти, тобто такі, що містять до 7, зокрема, до 5 атомів вуглецю.
Циклоалкільна група, згадана у зв'язку з В, може бути моно-чи біциклічною, краще моноциклічною.
Циклоалкільна група краще містить від З до 7 атомів вуглецю.
Згідно з іншим варіантом втілення даного винаходу даний винахід пропонує спосіб одержання сполуки, представленої формулою |.
Згідно із ще іншим варіантом втілення даного винаходу, даний винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить ефективну кількість сполуки, представленої формулою І, разом із фармацевтично прийнятним носієм чи покриттям.
Згідно з іншим варіантом втілення даний винахід пропонує застосування сполуки формули | для виробництва лікарського засобу для лікування алергічних хвороб, включаючи бронхіальну астму, риніт, кон'юнктивіт, дерматоз і кропив'янку.
Інші ознаки та переваги даного винаходу стануть зрозумілими з наведеного далі опису кращих варіантів утілення, якщо розглядати його у світлі прикладів та порівняльних прикладів, що додаються.
У кращих сполуках за винаходом А" означає алкіленову групу, алкіленоксигрупу, гідроксіалкіленову чи алкілентіогрупу.
У кращих сполуках за винаходом А? означає простий зв'язок або Сі-4-алкіленову чи Сгз-алкеніленову групу.
У кращих сполуках за винаходом М/ означає фураніленову групу чи феніленову групу, яка є незаміщеною чи заміщеною одним чи двома атомами фтору, хлору чи брому, метильними групами чи метоксигрупами. Слід розуміти, що у сполуках за винаходом, у яких УМ відрізняється від простого зв'язку, феніленова чи фураніленова група може бути заміщена А! чи А?, або, у тому випадку, коли А? позначає простий зв'язок, ВУЗ, у будь-якій комбінації заміщуваних положень у кільці по відношенню одна до одної, наприклад, 1,2, 1,3 або 14.
Якщо у сполуках за винаходом феніленове чи фураніленове кільце є додатково заміщеним, наприклад, атомами галогену, алкільними групами та/або алкоксигрупами, то додаткові замісними можуть бути приєднані до будь-яких положень кільця, що залишились вільними.
У кращих сполуках за винаходом БК! позначає Сі-7-алкільну, алкенільну чи алкінільну групу, С2-5- алкоксіалкільну групу, Сз-7--алкеноксіалкільну групу, Сз-7-алкіноксіалкільну групу, Сз-7-алкоксіалкоксіалкільну групу, бензил чи фенілетильну групу, яка є незаміщеною чи заміщеною одним чи кількома атомами галогену,
Сі-4-алкільними, метоксильними чи бензилоксигрупами, або циклоалкілалкільну групу, де циклоалкільна група позначає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил чи декалініл, які є незаміщеними чи заміщеними одним чи кількома атомами галогену, С1-4--алкільними чи метоксигрупами, а алкільна частина циклоалкілалкільної групи є метиленом, етиленом, пропіленом чи бутиленом.
У кращих сполуках за винаходом Р? позначає атом гідрогену, фтору, хлору чи брому або метильну чи метоксигрупу. Слід розуміти, що замісник 2 може бути приєднаним у положенні 4, 5, 6 чи 7 індолільного ядра.
Кращими сполуками формули І є такі, у яких А" позначає метилен, етилен, пропілен, бутилен, пентилен, гексилен, етиленоксигрупу, пропіленоксигрупу, гідроксибутилен, етилсульфанільну чи бутилсульфанільну групу, А? позначає простий зв'язок або метиленову, етиленову, пропіленову, метилетиленову, бутиленову чи етеніленову групу, М/ позначає незаміщений фуранілен, незаміщений фенілен, фторфеніленову, дибромфеніленову, метилфеніленову чи метоксифеніленову групу, В! позначає атом гідрогену чи пропільну, бутильну, ізобутильну, пентильну, гексильну, гентильну, 2-метилпропільну, З-метилбутильну, алільну, пропенільну, пропінільну, метоксіетильну, метоксипропільну, етоксіетильну, пропоксіетильну, ізопропоксіетильну, проп-2-інілоксіетильну, проп-2-енілоксіетильну, метоксіетоксіетильну, 4-фторбензильну, 4- метоксибензильну, 4-(трет-бутил)бензильну, 4-бензилоксибензильну, 4-метоксифенілетильну, циклопропілметильну, циклопропілетильну чи циклопропілпропільну групу, В? позначає атом гідрогену, фтору, хлору чи брому або метильну чи метоксигрупу, і ЕЗ позначає карбоксильну чи тетразолільну групу.
Фармакологічно прийнятні солі сполук за даним винаходом, представлених формулою І, можуть бути солями приєднання кислоти чи солями приєднання основи. Приклади солей приєднання кислоти включають солі приєднання мінеральної кислоти, такі як, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, нітрат, фосфат, та солі приєднання органічної кислоти, такі як, наприклад, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат та п-толуолсульфонат.
Приклади солей приєднання основи включають неорганічні солі, такі як, наприклад, солі натрію, калію, кальцію та амонію, і солі органічних основ, такі як, наприклад, солі етилендіаміну, етаноламіну, М,М- діалкіленетаноламіну, триетаноламіну та основних амінокислот.
Сполуки за даним винаходом, представлені наведеною вище формулою (І), можуть включати енантіомери, у залежності від їх асиметрії, або діастереомери. Окремі ізомери та суміші ізомерів входять до обсягу даного винаходу.
Хоч кращі індолілліперидинові сполуки за даним винаходом включають вказані далі сполуки, даний винахід не повинен бути обмеженим цими прикладами. 1. 2-(2-44-І1-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота 2. 2-42-І4-(1-пентил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|іетоксирбензойна кислота 3. 4--4-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-ілумасляна кислота 4. 3-(3-14-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілупропокси)бензойна кислота 5.4-13-І4-(1-пентил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|Іпропоксифбензойна кислота 6. 2-І2-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-З-іл)іпіперидин-1-іл)етокси|бензойна кислота 7. 3-(2-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-З3-іл)іпіперидин-1-іл)етокси|бензойна кислота
8. 3-(2-14-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
9. 3-(2-І4-(1-пентил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|іетоксирбензойна кислота
10. 3-(2-(4-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-ілетокси)бензойна кислота
11. 4-42-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1Н-індол-З3-іл)іпіперидин-1-іл)етокси|бензойна кислота
12. 4--2-І4-(1-пентил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|єстоксифензойна кислота
13. 2-І3-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1Н-індол-З-іл)іпіперидин-1-іл)упропокси|-бензойна кислота
14. 2-(3-14-11-(4-фторбензил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-ілупропокси)бензойна кислота
15. 2-13-І4-(1-пентил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іпропокси)бензойна кислота
16. 2-(3-14-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілупропокси)бензойна кислота
17. 3-І3-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1Н-індол-З-іл)іпіперидин-1-іл)упропокси|-бензойна кислота
18. 3-13-І4-(1-пентил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іпропокси)бензойна кислота
19. 3-(3-14-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілупропокси)бензойна кислота
20. 4-І3-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-З3-іл)іпіперидин-1-іл)упропокси|-бензойна кислота
21. 4-(3-14-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-ілупропокси)бензойна кислота
22. 3-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл)упропіонова кислота
23. 3-І4-(1-пентил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іпропіонова кислота
24. 4-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-З3-іл)піперидин-1-ілумасляна кислота
25. 4-44-11-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілумасляна кислота
26. 4-4-(1-пентил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|масляна кислота
27. 3--4-4-2-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)зетил|-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл)етилІфенілупропіонова кислота
28. 3-14-11-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іліпропіонова кислота
29. 3-І4-(2-44-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)іетил)феніл|пропіонова кислота
30. 3-14-42-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл)етилІфеніл)-акрилова кислота
31. 3-(4-12-І4-(1-пентил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іліюієтилуфеніл)акрилова кислота
32. 3-І4-(2-44-П1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етил)феніл|акрилова кислота
33. 2-(4-(1-окси-4-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл)-бутил|феніл)-2- метилпропіонова кислота
34. 2-(4-11-окси-4-(4-(1-пентил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|бСутилуфеніл)-2-метилпропіонова кислота
35. 2-І4-(4-(4-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іл)-1-гідроксибутил)феніл|-2-метилпропіонова кислота
36. (2-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-3-іл)іпіперидин-1-іл)етоксЦоцтова кислота
37. (2-14-11-(4-фторбензил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)етоксі)оцтова кислота
38. 12-І4-(1-пентил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|етоксіюоцтова кислота
39. (2-(4-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етоксі)оцтова кислота
40. 5-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1Н-індол-З-іліпіперидин-1-ілметил)фуран-2-карбонова кислота
41. 5-І4-(1-пентил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-ілметил|фуран-2-карбонова кислота
42. 5-(4-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілметилуфуран-2-карбонова кислота
43. 5-14-11-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-ілметилуфуран-2-карбонова кислота.
44. 2-І4-(4-44-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-іл)-1-гідроксибутил)феніл|-2-метилпропіонова кислота
45. 2-12-І4-(1-гептил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|етоксиббензойна кислота
46. 2-(2-14-П1-(4-трет-бутилбензил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
47. 2-(2-14-П1-(4-метоксибензил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)бензойна кислота
48. 2-(2-14-П1-(4-бензилоксибензил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
49. 2-12-І4-(1-ізобутил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|естокси)бензойна кислота
50. 2-(2-(4-11-(2-(4-метоксифеніл)етил|-1Н-індол-З3-іл)іпіперидин-1-іл)етокси|бензойна кислота
51. 2-(4-42-І4-(1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|істилуфеніл)-2-метилпропіонова кислота
52. 2-(4-14-(ІД-(1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Ібсутириліуфеніл)-2-метилпропіонова кислота
53. 2-4-«1Н-індол-З-іл)піперидин-1-ілметил|бензойна кислота
54. 3-4-«1Н-індол-З-іл)піперидин-1-ілметил|бензойна кислота
55. 4-4-«1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-ілметил|бензойна кислота
56. (3-(2-(4-(1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|стоксихфеніл)оцтова кислота
57. (3-13-І4-(1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|пропоксиуфеніл)оцтова кислота
58. (4-(2-(4-"1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|стоксихфеніл)оцтова кислота
59. (4-13-(4-(1Н-індол-3-їл)піперидин-1-іл|Іпропоксиуфеніл)оцтова кислота
60. 3-(1-13-І3-(1Н-тетразол-5-іл)уфенокси|пропіл)піперидин-4-іл)-1Н-індол
61. 2-метил-2-І4-(2-14-11-(З-метилбутил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іліетил)феніл|Іпропіонова кислота
62. 2-І4-(2-14-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іл)іетилуфеніл|-2-метилпропіонова кислота
63. 2-метил-2-І4-(4--4-П1-(З-метилбутил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-ілібутирил)-феніл|пропіонова кислота
64. 2-14-11-(З-метилбутил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілметилубензойна кислота
65. 2-14-1-(2-втоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-ілметилуібензойна кислота
66. 3-14-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-ілметилібензойна кислота
67. 4--4-1-(З-метилбутил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілметилубензойна кислота
68. І3-(2-14-І1-(З3-метилбутил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-іл)етокси)феніл|оцтова кислота
69. І3-(2-14-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)феніл|оцтова кислота
70. І3-(3-14-(1-(З3-метилбутил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-ілупропокси)феніл|оцтова кислота
71. І3-(3-14-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілупропокси)феніл|оцтова кислота
72. І4-(2-44-І1-(3-метилбутил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-іл)етокси)феніл|оцтова кислота
73. І4-(2-(4-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)феніл|оцтова кислота
74. І4-(3-44-І1-(3-метилбутил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-ілупропокси)феніл|оцтова кислота
75. І4-(3-14-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілупропокси)феніл|оцтова кислота
76. 2-2-І4-(1-проп-2-ініл-1 Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|етоксиббензойна кислота
77. 2-метил-2-І4-(4--4-П1-(З-метилбутил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-ілібутирил)-феніл|пропіонова кислота
78. 1-(2-етоксіетил)-3-(1-13-(2-(2Н-тетразол-5-ілуфенокси|пропіл)іпіперидин-4-іл)-1Н-індол
79. 1-(3-метилбутил)-3-(1-(3-(2-(2Н-тетразол-5-ілуфенокси|пропіл)іпіперидин-4-іл)-1Н-індол
80.1-(З-метилбутил)-3-(1-13-І(4-(2Н-тетразол-5-іл)уфенокси|пропіл)іпіперидин-4-іл)-1Н-індол
81. 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-5-метокси-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-6-фторбензойна кислота
82. 2-(2-14-1-(2-етоксіетил)-5-фтор-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)іетокси)-6-фторбензойна кислота
83. 2-(2-14-1-(2-етоксіетил)-6-фтор-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)іетокси)-6-фторбензойна кислота
84. 2-(2-14-(5-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-6-фторбензойна кислота
85. 2-(2-14-(7-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-6-фторбензойна кислота
86. 2-(2-(4-(5-хлор-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іліетокси)-6-фторбензойна кислота
87. 2-(2-14-П1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)-6-фторбензойна кислота
88. 3,5-дибром-2-(2-14-П1-(2-етоксіетил)-5-метоксі-1 Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілу-етокси)бензойна кислота
89. 3,5-дибром-2-(2-14-П1-(2-етоксіетил)-5-фтор-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілу-етокси)бензойна кислота
90. 3,5-дибром-2-(2-14-П1-(2-етоксіетил)-6-фтор-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-ілу-етокси)бензойна кислота
91. 3,5-дибром-2-(2-14-(5-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-ілу-етокси)бензойна кислота
92. 3,5-дибром-2-(2-(4-І(7-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-ілу-етокси)бензойна кислота
93. 3,5-дибром-2-(2-14-П1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
94. 2-(2-(4-П1-(2-етоксіетил)-6-фтор-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)іетокси)-5-метилбензойна кислота
95. 2-(2-14-(5-хлор-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-5-метилбензойна кислота
96. 2-(2-14-П1-(2-етоксіетил)-5-метокси-1 Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-4-метоксибензойна кислота
97. 2-(2-14-1-(2-етоксіетил)-6-фтор-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)етокси)-4-метоксибензойна кислота
98. 2-(2-14-(5-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-4-метоксибензойна кислота
99. 2-(2-14-(7-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-4-метоксибензойна кислота
100. 2-(2-14-(5-хлор-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-іл)етокси)-4-метоксибензойна кислота
101. 2-(2-44-11-(2-етоксіетил)-5-метокси-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іліетокси)бензойна кислота
102. 2-(2-14-(1-(2-етоксіетил)-5-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
103. 2-(2-14-(1-(2-етоксіетил)-6-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
104. 2-(2-44-І5-бром-1-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
105. 2-(2-14-І5-бром-1-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)етокси)-5--метилбензойна кислота
106. 2-(2-14-(5-хлор-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
107. 2-(2-І4-(1-пропіл-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|естоксифббензойна кислота
108. 2-(2-14-(1-(2-ізопропоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
109. 2-(2-14-11-(З-метоксипропіл)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
110. 2-(2-14-(1-(2-етоксіетил)-4-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
111. 2-(2-4-(1-(2-етоксіетил)-4-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-5-метилбензойна кислота
112. 2-(2-14-(1-(2-етоксіетил)-4-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-4-метоксибензойна кислота
113. 2-(2-4-І4-фтор-1-(2-метоксіетил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)бензойна кислота
114. 2-(2-44-І4-фтор-1-(2-метоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)іетокси)-5-метилбензойна кислота
115. 2-(2-44-І4-фтор-1-(2-метоксіетил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-іл)етокси)-4-метоксибензойна кислота
116. 5-(4-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-ілупентанова кислота
117. 6-(4-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-ілугексанова кислота
118. 7-(4-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілугептанова кислота
119. 3-(3-14-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-ілупропокси)пропіонова кислота
120. 2-(2-14-(1-(2-етоксіетил)-7-метил-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-5-метилбензойна кислота
121. 2-(2-4-І(6-бром-1-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
122. 2-(2-4-І(6-бром-1-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)етокси)-5--метилбензойна кислота
123. (2-(4-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)і'етилсульфаніл)оцтова кислота
124. (4-14-І11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-ілібутилсульфаніл)оцтова кислота
125. (3-(3-(4-(1-циклопропілметил-1 Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|Іпропоксихфеніл)оцтова кислота
126. (4--2-(4-(1-циклопропілметил-1 Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|етоксиуфеніл)оцтова кислота
127. (3-2-І(4-(1-циклопропілметил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|етоксиуфеніл)оцтова кислота
128. 3-І(4-(1-пентил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-ілметил|бензойна кислота
129. 5-І4-(6-фтор-1-пентил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-ілметил|фуран-2-карбонова кислота
130. 3-І4-(6-фтор-1-пентил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-ілметил|бензойна кислота
191. 2-(4--4-4-(1-циклопропілметил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|брсутирилуфеніл)-2-метилпропіонова кислота
132. 3-13-І4-(1-циклопропілметил-1 Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іпропоксирфбензойна кислота
133. 2-(2-І(4-(1-циклогексилметил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|іестоксифензойна кислота
134. 2-(2-14-(1-(2-алілоксіетил)-1Н-індол-3-іл|-піперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
135. 2-(2-14-(1-(2-проп-2-інілоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
136. 2-(2-14-І11-(2-пропоксіетил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іліетокси)бензойна кислота
137. 4-(2-14-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
138. 2-(2-14-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
139. 2-(2-14-(11-(З-метилбутил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
140. 2-(2-14-(11-(2-метоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
141. 2-2-І4-(1-аліл-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|єтоксирббензойна кислота
142. 2-(2-44-(1-(2-етоксіетил)-5-метоксі-1Н-індрл-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-5-метилбензойна кислота
143. 2-(2-14-(7-бром-1-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)етокси)-5--метилбензойна кислота
144. 2-(2-14-(7-бром-1-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота 145. 2-(2-14-(1-(2-етоксіетил)-5-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-5-метилбензойна кислота 146. 2-(2-14-(1-(2-етоксіетил)-5-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-4-метоксибензойна кислота 147. 2-(2-44-(1-(2-етоксіетил)-7-метил-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота 148. 2-22-І4-(1-бутил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|етоксиббензойна кислота 149. 2-(22-І4-(1-гексил-1 Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|естоксифббензойна кислота 150. 2-(2-І4-(1-циклопропілметил-б-фтор-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|єстоксирббензойна кислота 151. 2-22-(4-(1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|етокси)бензойна кислота 153. 3-(4-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілупропіонова кислота 154. 2-(2-14-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-5-метилбензойна кислота 155. 2-І4-(4--4-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-ілібутирил)феніл|-2-метилпропіонова кислота 156.1-(2-етоксіетил)-3-(1-(3-І4-«-2Н-тетразол-5-іл)уфенокси|пропіл)упіперидин-4-іл)-1Н-індол 157. 2-22-ІД-(1-циклопропілметил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|іеєтоксиюфензойна кислота 158. 3--4-(1-циклопропілметил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-ілметил|бензойна кислота 159. (4-43-(4-(1-циклопропілметил-1 Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іпропоксихфеніл)-оцтова кислота
Нові індолілпіперидинові сполуки за даним винаходом, представлені формулою І, можуть бути одержані згідно зі Схемою 1 з відповідних піперидинових похідних формули ІІ:
М
Ії ї де Р? має вказані вище значення, з реакційноздатною проміжною сполукою загальної формули І:
Х-А!-М/-А2-ВИ (1) де А", А? та МУ мають вказані вище значення, Р" позначає нітрильну групу чи групу-СООР», де Р? позначає
Сі-С4-алкільну групу, і Х позначає відхідну групу, таку як атом хлору чи брому, або метансульфонатну, п- толуолсульфонатну чи бензолсульфонатну групу.
Реакцію краще проводять у інертному органічному розчиннику, такому як толуол, діоксан чи метилізобутилкетон, при температурі від 807С до 140"С, та у присутності неорганічної основи, такої як карбонат чи бікарбонат лужного металу. В результаті реакції утворюється відповідний продукт алкілування загальної формули ІМ: д-ж-К-В:
М
(М)
В іх
Н
Сполуку ІМ алкілують по ідольному нітрогену реакційноздатною проміжною сполукою загальної формули
У:
В!-Х (М) де Х позначає відхідну групу, таку як атом хлору чи брому або метансульфонатну, п-толуолсульфонатну чи бензолсульфонатну групу, і В' має вказані вище значення.
Реакцію краще проводять у інертному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, тетрагідрофуран чи етиловий ефір, при температурі від 0"С до 80"С у присутності неорганічної основи, такої як гідрид натрію чи амід натрію. В результаті реакції утворюється відповідний алкілований продукт загальної формули МІ (див. Схему 1).
А-М-А-В
М і
В
За іншим варіантом, послідовність проведення алкілування з утворенням проміжної сполуки МІ може бути змінена на протилежну, починаючи зі сполуки загальної формули МІЇ, де Е2 має вказані вище значення.
божі
М
М
Сполуку МІІ алкілують по індольному нітрогену реакційноздатною проміжною сполукою загальної формули
У:
В!-Х (М) де Х позначає відхідну групу, таку як атом хлору чи брому або метансульфонатну, п-толуолсульфонатну чи бензолсульфонатну групу, і ВЕ! має вказані вище значення. Ця реакція приводить до утворення сполуки МІЇЇ (див. Схему 1), де В! та Е? мають вказані вище значення. рожі
М є (Ми)
М в
Реакцію краще проводять у інертному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, тетрагідрофуран чи етиловий ефір, при температурі від 0"С до 80"С у присутності неорганічної основи, такої як гідрид натрію чи амід натрію.
Наступне видалення захисної групи зі сполуки МІ (див. Схему 1), спочатку шляхом кип'ятіння у присутності надлишку гідроксиду натрію чи калію у спиртовому розчиннику, такому як етанол, ізопропанол чи н-бутанол, при температурі від 80"С до 180"С, а потім нейтралізації неорганічною кислотою, такою як хлористоводнева чи сірчана кислота, приводить до утворення сполуки загальної структури ІХ (див. Схему 1), де ВЕ! та Е? мають вказані вище значення.
М в роя ах)
М в
Подальше алкілування сполуки ІХ реакційноздатною проміжною сполукою загальної формули (ІІ)
Х-А!-М/-А2-ВИ (1) де А", А? та МУ мають вказані вище значення, Р" позначає нітрильну групу чи групу-СООР», де Р? позначає
Сі-С4-алкільну групу, і Х позначає відхідну групу, таку як атом хлору чи брому, або метансульфонатну, п- толуолсульфонатну чи бензолсульфонатну групу. Реакцію краще проводять у інертному органічному розчиннику, такому як толуол, діоксан чи метилізобутилкетон, при температурі від 80"С до 140"С у присутності неорганічної основи, такої як карбонат чи бікарбонат лужного металу. В результаті реакції утворюється відповідний продукт алкілування загальної формули МІ (див. Схему 1).
Сполуки загальної формули МІ, у якій Б? позначає алкільний складний ефір, обробляють гідроксидом натрію чи калію, а подальша обробка неорганічною кислотою, такою як хлористоводнева чи сірчана кислота, дає відповідне індольне похідне формули І, де ЕЗ позначає карбонову кислоту. Реакцію краще проводять у розчиннику, такому як метанол, етанол, тетрагідрофуран або суміш будь-якого з названих вище розчинників з водою, при його температурі кипіння.
Якщо В" позначає нітрильну групу, то реакцію одержання тетразолу краще проводять у присутності азиду натрію у органічному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід чи М-метилпіролідон, при температурі від 60"С до 180"С протягом 10-20 годин у присутності неорганічної кислоти, такої як хлористоводнева кислота.
При цьому одержують відповідні сполуки загальної формули Х: 5-5 рей А
АК М н
М й
В де А", А?, В", В? та УМ мають вказані вище значення.
З іншого боку, сполуки загальної формули ІМ алкілують по індольному нітрогену 2-(2- брометокси)тетрагідропіраном, одержуючи сполуки загальної формули ХІ, у якій А", Аг, В? та ЕЕ" мають вказані вище значення (див. Схему 2). Цю реакцію краще проводять у інертному розчиннику, такому як диметилформамід, тетрагідрофуран чи етиловий ефір, при температурі від 0"С до 80"С у присутності неорганічної основи, такої як гідрид натрію чи амід натрію. Подальше видалення захисної групи зі сполуки Хі шляхом кип'ятіння її у присутності хлористого водню у спиртовому розчиннику, такому як етанол, метанол чи ізопропанол, дає сполуку загальної формули ХІЇ, у якій А", Аг, В2, В" та М/ мають вказані вище значення.
Наступне алкілування сполуки ХІЇ проміжною сполукою загальної формули Р-Х (ХНІ), де Р? позначає С1-Сз- алкільну, алкенільну чи алкінільну групу і Х позначає відхідну групу, таку як атом хлору чи брому або метансульфонатну, п-толуолеульфонатну чи бензолсульфонатну групу, приводить до утворення сполуки загальної структурної формули ХІМ, де А", А?, В2, ВУ, В? та М/ мають вказані вище значення. д-М-А-В!
М
(хм)
В: З
М л-я
Цю реакцію краще проводять у інертному розчиннику, такому як диметилформамід, тетрагідрофуран чи етиловий ефір, при температурі від 0"С до 80"С у присутності неорганічної основи, такої як гідрид натрію чи амід натрію.
Сполуки загальної формули ХІМ, де Р" позначає алкільний складний ефір, обробляють гідроксидом натрію чи калію, а наступна обробка неорганічною кислотою дає відповідне індольне похідне формули ХМ, у якій А",
Аг, М, В? та ВУ мають вказані вище значення, і ЕЗ позначає карбонову кислоту. 1 2 з
МАСА
М
В. х
Х вчв
Цю реакцію краще проводять у розчиннику, такому як метанол, етанол, тетрагідрофуран або суміш будь- якого з названих вище розчинників з водою при його температурі кипіння.
Продукти очищають хроматографією чи кристалізацією. Звичайно одержують високий вихід-від 7095 до 909.
Якщо треба, для забезпечення завершення реакції використовують надлишок реагенту, а для проведення реакції з надлишком реагенту може бути зручно доданий полімер, такий як метилізоціанат-полістирол та/або 3-(З-меркаптофеніл)-пропанамідометил-полістирол. Виділення продуктів з реакцій, проведених з використанням полімеру, значно спрощується, потребуючи лише вакуум-фільтрації. Продукт цих реакцій може бути очищений твердофазовою екстракцією з використанням придатного сорбенту, такого як Мапйап ЗСХ чи
Мапап С18.
Піперидинові похідні формули (Ії) можуть бути одержані з 4-піперидону як описано у літературі (9. Меа.
Спет. 1992, 35, 4813-4822). Реакційноздатні проміжні сполуки загальної формули (Ії) можуть бути одержані, як описано у літературі.
Н со ; н 2 (пу (м) ще є
Н Н хв (м
Х-А-УИ-А-ВА о (п) цй ? 1 2
А-М-А-А ;
М в У м
М в (М 1.кон с | 2. Неї
Й К хи м г о
А-М-А-В! в З
М М
- І
ХА! -Д2-ВА (У в М х
В' 1 2
Гідроліз ДОЖМ-А-А
М
: ГО с
М
В
Схема 1 д-ви дем-к-н д-м-А-В
М М гі шия фронт в. ро : еї є (їх) пі М о М
Н их М уб-н (о) о ж-В НЯ
А дм-А-А
М, М,
Гідроліз с ом с м)
М М уми Ку
Схема2
До обсягу даного винаходу також входять фармацевтичні композиції, що включають як активний інгредієнт принаймні одне індолілпіперидинове похідне загальної формули (І) або його фармакологічно прийнятну сіль у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем. Композиція краще виготовлена у формі, придатній для орального чи парентерального введення.
Фармацевтично прийнятні носії чи розріджувачі, які змішують з активною сполукою чи сполуками або їх солями для утворення композиції за даним винаходом, є загалом добре відомими і конкретні наповнювачі, що використовуються, залежать, поміж іншим, від гаданого способу введення композицій.
Композиції за винаходом краще адаптовані для орального введення. У цьому випадку, композиція для орального введення може мати форму таблеток, капсул чи шиплячих гранул, або рідких препаратів, таких як еліксири, сиропи чи суспензії, які містять одну чи кілька сполук за винаходом; такі препарати можуть бути виготовлені способами, добре відомими фахівцям.
Розріджувачі, які можуть бути використані для виготовлення композицій, включають такі рідкі та тверді розріджувачі, які можуть бути використані з активним інгредієнтом, разом із забарвлюючими або смаковими агентами, якщо бажано. Таблетки чи капсули можуть зручно містити від 0,2 до 500мг, краще, від 1 до 100мг, активного інгредієнта або еквівалентну кількість його фармакологічно прийнятної солі. Сполуки можуть бути уведені в гранули з покриттям з відповідних природних чи синтетичних полімерів, що, як відомо фахівцям, створюють ефект уповільненого вивільнення активної речовини, або використані разом з полімерами для виготовлення таблеток, які мають такі характеристики.
Рідкі композиції, адаптовані для орального застосування, можуть мати форму розчину чи суспензії.
Розчини можуть бути водним розчином солі приєднання кислоти індолілпіперидинового похідного у поєднанні з, наприклад, сахарозою чи сорбітом, для утворення сиропу. Суспензія може включати нерозчинну чи мікроїнкапсульовану форму сполуки за даним винаходом у поєднанні з водою чи іншим фармацевтично прийнятним рідким середовищем, разом із суспендувальним агентом чи смаковим агентом.
Композиція для парентеральної ін'єкції може бути виготовлена з розчинних солей індолілпіперидинового похідного, які можуть бути піддані ліофілізації або ні і які можуть бути розчинені у воді чи у рідині, придатній для парентеральних ін'єкцій.
При лікуванні людей дози сполуки загальної формули (І) залежать від бажаного ефекту та тривалості курсу лікування; дози для дорослих загалом складають від 0,2мг до 500мг на день, краще, від їмг до 10Омг на день. Загалом, лікар буде визначати схему дозування з урахуванням віку та ваги пацієнта, який одержує лікування.
Наведені нижче приклади демонструють чудову фармакологічну ефективність сполук за даним винаходом. Результати (1) аналізу на зв'язування гістамін-Ні рецептора, (2) гістамін-індукованої судинної проникності шкіри у щурів з контролем протиалергічної активності, (3) досліджень на зв'язування у мишей ех мімо з контролем ступеню проникнення до мозку, і (4) вимірів кров'яного тиску та частоти серцевих скорочень у гіпертензивних щурів без обмежень рухливості з контролем серцево-судинних ефектів одержують, як описано далі. (1) Аналізу на зв'язування гістамін-Ні рецептора
Аналіз на зв'язування з гістамін-Ні рецепторами проводять на мембранах мозочка морських свинок, як було описано раніше (Спапо еї аї., 1979). Стисло, суспензію мембран (160мкг/мл) інкубують при 30"С з 0,7нМ
ІНІ-мепіраміну та різними концентраціями тестових сполук у кінцевому об'ємі 250мкл. Реакції зв'язування зупиняють фільтрацією після ЗОхв. інкубування і визначають зв'язану радіоактивність. Специфічне зв'язування вимірюють у присутності 1О0мкМ прометазину. Спорідненість кожної тестової сполуки до рецептора визначають з використанням щонайменше шести різних концентрацій у двох паралельних дослідах. Значення
ІСво одержують методом нелінійної регресії з використанням програми 5АБ5 на комп'ютері ОЕС АХР. оооютки ев
СПОЛУКИ РЕЦЕПТОРОМ Ні (ІСво,
НМ)
Прикладтї9 ОЇ 77777789
Приклад!134. //-/-:/ОЇ77777777/78611
Приклад!ї38./-/-:/ | (26 86 г гД( (Прикладїт59. | (68 г Д ККЗ (Я
Таблиця 1
Наші результати показують, що сполуки за даним винаходом мають спорідненість до рецепторів Ні, дуже близьку до еталонних сполук. (2) Гістамін-індукована судинна проникність шкіри у щурів
Самцям щурів Умізтаг (180-210г) вводять орально тестову сполуку чи носій. Через одну, 4, 8 та 24 години щурів піддають легкій анестезії ефіром. Індукують шкірну реакцію двома інтрадермальними ін'єкціями 50мкл гістаміну (10О0мкг/мл) у спину, а потім внутрішньовенною ін'єкцією Змл/кг Еванса синього (5мг/мл), причому обидва реагенти розчинені у сольовому розчині. Через шістдесят хвилин щурів вбивають скручуванням шиї і шкіру спини препарують. Вимірюють діаметр (у міліметрах) пухирів у двох напрямках і обчислюють площу.
Результати визначають у 95 інгібування для даної дози порівняно з групою, що одержала носій.
Сполуки, описані у прикладах 2, 41, 108, 138, 140, 141, 142, 148, 149, 150, 157 та 158 виявили інгібування »5095 гістамін-індукованих пухирів при дозі Змг/кг через 4 години після введення (за таких саме експериментальних умов цетиризин та фексофенадин виявили інгібування 3695 та 2195, відповідно). (3) Дослідження на зв'язування у мишей ех мімо
Аналіз здійснюють по суті як описано у ГІ еузеп еї аІ., з такими модифікаціями. Самцям мишей-альбіносів
Зміз5 (2152г), яких не годували з вечора, вводять орально різні дози тестових сполук (1Омл/кг, перорально) і через 90 хвилин вбивають. Препарують мозок цілком і гомогенізують його у 10мл охолодженого на льоду 0.05М Маум-фосфатного буфера (рН 74). У трьох паралельних дослідах інкубують аліквоти 1мл гомогенату 3- мл ІЗНІ-мепіраміну (кінцева концентрація 2нМ, 27Кі/ммоль, Атегзпат) протягом 40 хвилин при 302с.
Зв'язаний з мембранами ІНІ-мепірамін визначають шляхом негайної фільтрації гомогенатів під вакуумом крізь фільтри з скловолокна (У/пайтап СРЕ/В) з наступним промиванням тричі 5мл холодного буфера, що містить 10мМмкМ неміченого мепіраміну. Зв'язану радіоактивність на фільтрах визначають методом рідинної сцинтиляційної спектрометрії. Неспецифічне зв'язування визначають шляхом введення тваринам ЗОмг/кг перорально О-хлорфенірамінмалеату. Для визначення загального зв'язування використовують мишей, яким вводили носій (метилцелюлоза 0,595 та твін 0,195). Результати обчислюють як 95 специфічного зв'язування для певної дози тестової сполуки.
Сполуки за даним винаходом виявляють незначний ступінь проникнення крізь гематоенцефалічний бар'єр чи зовсім не проникають крізь нього. (4) Виміри кров'яного тиску та частоти серцевих скорочень у гіпертензивних щурів без обмежень рухливості
Дорослим самцям спонтанно-гіпертензивних щурів (ЗНЕ) роблять операцію з метою імплантації датчиків кров'яного тиску у черевну частину аорти одразу ж над клубовою біфуркацією. Після виходу з наркозу щурів розселяють окремо у клітки, встановлені на радіочастотні приймальні пристрої. Вводять амоксицилін (15мг/кг, внутрішньом'язово, після операції) для попередження інфекції. Щурам дають одужати протягом щонайменше 2 тижнів після імплантації передавального пристрою. Артеріальний кров'яний тиск та частоту серцевих скорочень реєструють та аналізують за допомогою системи Оаїадцевзі М (Оага 5сіепсе, БІ.Раці, ММ). Тварин утримують з циклом світло-темрява 12:12 годин протягом усього періоду спостережень. Після 18 годин голодування при наданні води «ай Ірішт» тваринам вводять орально ліки, а потім дають корм. Гемодинамічні показники реєструють кожні 15 хвилин, починаючи за 4 години до введення ліків і до 24 годин після їх введення. Кожний запис триває 10 секунд, і гемодинамічні показники для усіх скорочень протягом цього періоду усереднюють. Усі тварини одержують усі курси введення ліків, причому для кожного щура між окремими дослідами роблять семиденну перерву для виведення ліків і проводять перевірку на повне повернення до базової лінії. Вплив введення ліків на середній артеріальний кров'яний тиск та частоту серцевих скорочень визначають методом дисперсійного аналізу (АМОМА). Значення Ре0,05 вважають статистично значущим.
Сполуки за даним винаходом чинять слабкий вплив чи зовсім не впливають на кров'яний тиск та частоту серцевих скорочень при дозах від З до ЗОмг/кг.
З описаних вище результатів пересічному фахівцю в цій галузі буде легко зрозуміло, що сполуки за даним винаходом виявляють чудові антигістамінні та протиалергічні властивості. Сполуки за даним винаходом виявляють знижені побічні ефекти на серцево-судинну та центральну нервову систему і тому придатні для лікування різних алергічних розладів, наприклад, бронхіальної астми, риніту, кон'юнктивіту, дерматиту та кропив'янки.
Далі даний винахід буде проілюстрований наведеними нижче Прикладами. Приклади наведені лише для ілюстрації і не повинні вважатись такими, що обмежують обсяг винаходу.
Приклад 1
Одержання 2-(2-14-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-ілу-етокси)бензойної кислоти
А. Одержання 3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індолу
Індол (З0г, 0,26бмоль) розчиняють у розчині гідроксиду калію (77,6г, 1,3в8моль) у метанолі (692мл). Додають однією порцією моногідрат 4-піперидону гідрохлориду (102,3г, 0,6бмоль) і суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 5год. Хлорид калію випадає до осаду після охолодження до кімнатної температури і сіль відокремлюють фільтрацією. Рідку фазу концентрують доти, доки у круглодонній колбі не залишиться лише третина рідини. Тверду речовину, що утворюється під час концентрування рідкої фази, збирають на фільтрі та ретельно промивають етанолом і, наприкінці, етиловим ефіром. Одержують 31,9г (вихід 6395) кінцевого продукту. Точка плавлення-183-18570.
В. Одержання З-піперидин-4-іл-1 Н-індолу 19,03г (0,096моль) 3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індолу гідрують у апараті Парра протягом 18год. при 276кПа (40рзі) з 2,2г Ра/С 1095 у ббОмл метанолу. Після звичайного доопрацювання одержують 16,76г (вихід 8795) бажаного продукту. Точка плавлення-210-21276.
С. Одержання метилового складного ефіру 2-(2-хлоретокси)бензойної кислоти До 25г (0,16бмоль) метилсаліцилату у 250мл метилетилкетону додають З4г (0,25моль) карбонату калію. Цю суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1год., додають 27,Змл (0,35моль) 1-бром-2-хлоретану і знов нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Через чотири години додають ще 34г (0,25мМоль)
карбонату калію та ще 16,Змл (0,2моль) 1-бром-2-хлоретану. Цю операцію повторюють до завершення реакції.
Після цього неорганічні солі відокремлюють фільтрацією і рідку фазу розводять рівним об'ємом гексану. Цю органічну фазу промивають двічі водою і доопрацьовують, як звичайно. Вихід з цією стадії був кількісним і продукт був достатньо чистим для проведення наступної стадії синтезу.
О. Одержання метилового складного ефіру 2-(2-|І4-(1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|стокси)бензойної кислоти
До суміші 0,1г (0,5ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу, 0,08г (0,бммоль) карбонату калію та 0,04г (0,2ммоль) йодиду калію у 1,5мл ізобутилметилкетону під атмосферою азоту додають 0,22г (0,5ммоль) метилового складного ефіру 2-(2-хлоретокси)бензойної кислоти і реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури додають 1,5мл дихлорметану та 0,08г 90,1ммоль) полістирол-метилізоціанату і суміш перемішують при цій температурі протягом З годин. Після фільтрації розчин вводять безпосередньо до іонообмінної колонки Магіап ЗСХ 500мг.
Колонку промивають 5мл метанолу і продукт елююють 5мл суміші метанол/аміак 20:11, одержуючи, після видалення розчинника при зниженому тиску, 0,113г (вихід 6095) метилового складного ефіру 2-(2-І4-(1Н-індол-
З-іл)піперидин-1-іл|етоксиубензойної кислоти у вигляді жовтої маслянистої рідини.
Е. Одержання 2-(2-14-11-(4-фторбензил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)етокси)-бензойної кислоти
До розчину 0,0бг (0,15ммоль) метилового складного ефіру 2-2-І4-(1Н-індол-З-іл)піперидин-1- іл|ЇЕ/єтоксирббензойної кислоти, одержаного на стадії О, у їмл безводного ДМФ під атмосферою азоту додають 0,02г (0,42ммоль) дисперсії 6096 Ман у мінеральному маслі. Після перемішування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі додають 0,026бмл (0,21ммоль) 4-фторбензилброміду і суміш перемішують протягом 18 годин. Після додання 0,09г (0,12ммоль) 3-(З-меркаптофеніл)упропанамідометил-полістиролу у їТмл ДМФ суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. До реакційної суміші додають 0,їмл 2Н НОЇ і сирову речовину відокремлюють фільтрацією. Розчинник видаляють при зниженому тиску і сирову суміш очищають, використовуючи колонку Магіап С18 500Омг і одержуючи 0.059г (вихід 8495) 2-(2-14-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-
З-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойної кислоти.
ЕБІ/М5 (Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпилюванням) т/е-473 |(М'-1)37, СовНзгЕМгОл
ЯМР (З0Омгц, СОСІз) а-2,04-2,06 (м, 4Н), 2,45-2,46 (м, 2Н), 2,90-2,91 (м, ЗН), 3,18-3,22 (д, 2Н), 4,20-5,00 (шир.м, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 6,94-7 23 (м, ТОН), 7,42-7,47 (т, 1Н), 7,59-7,61 (д, 2Н), 7,89-7,92 (д, 2Н).
Приклад 2
Одержання 2-(2-(4-(1-пентил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|етокси)-бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,1г (0,5ммоль) З-піперидин-4-іл-1 Н-індолу та 0,22г (0,5ммоль) метилового складного ефіру 2-(2-хлоретокси)бензойної кислоти. Після цього 0,06бг (0,15ммоль) сирової речовини, одержаної як описано на стадії О, алкілують 0О00Змл (0,21ммоль) пентилиодиду, одержуючи 0,052г (вихід 83905) 2-(2-І4-(1-пентил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|етокси)-бензойної кислоти.
Точка плавлення-1132С, ЕБІ/М5 т/е-435 (МА1)7, Сг7НзаМгОЗзі,
ЯМР (СОСІз) а-0,86-0,90 (т, ЗН), 1,25-1,36 (м, 6Н), 1,74-1,84 (м, 2Н), 2,05-2,14 (м, 4Н), 2,55-2,70 (м, 2Н), 2,94-3,12 (м, 5Н), 3,24-3,28 (д, 2Н), 3,99-4,06 (т, 2Н), 4,44-4,50 (м, 2Н), 4,70-5,20 (шир.с, 1Н), 6,89-7,31 (м, 5Н), 7,38-7,43 (т, 1Н), 7,55-7,58 (д, 1Н), 7,84-7,86 (д, 1Н).
Приклад З
Одержання 4-(4-|І1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|-піперидин-1-ілумасляної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,1г (0,5ммоль) З-піперидин-4-іл-1 Н-індолу та 0,22г (0,5ммоль) етилового складного ефіру 4-хлормасляної кислоти. Після цього 0,07г (0,22ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,04мл (0,31їммоль) брометилетиловим простим ефіром, одержуючи 0,061г (вихід 7795) 4-(4-|1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-ілумасляної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-359 |(МА-1)7, Сгі1НзоМ2гОчі,
ЯМР (СОСІз) а-1,13-1,18 (т, ЗН), 1,90-2,00 (м, 2Н), 2,08-2,20 (м, 4Н), 2,45-2,55 (м, 4Н), 2,84-2,86 (д, 2Н), 2,95-3,00 (м, 1Н), 3,38-3,48 (м, 4Н), 3,70-3,74 (т, 2Н), 4,22-4,26 (т, 2Н), 5,00 (шир.с, 1Н), 6,97-7,24 (м, ЗН), 7,34- 7,37 (д, 1Н), 7,57-7,59 (д, 1Н).
Приклад 4
Одержання 3-(3-14-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-іліупропокси)бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (Іммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,25г (1,1ммоль) метилового складного ефіру 3-(2-хлорпропокси)бензойної кислоти. Після цього 0,08г (0,20ммоль) сирової речовини, одержаної як описано на стадії О, алкілують 0,0Збмл (0,30ммоль) 4- фторбензилброміду, одержуючи 0,051г (вихід 5395) 3-(3-14-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1- іл)упропокси)бензойної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-487 (Ма1)7, СЗОНЗТЕ М2 ОЗ,
ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) а-2,19-2,22 (м, 6Н), 2,60-2,75 (м, 2Н), 3,02-3,07 (м, ЗН), 3,40-3,60 (м, 2Н), 4,11-4,15 (т, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 6,93-7,25 (м, 8Н), 7,51-7,65 (м, 5Н).
Приклад 5
Одержання 4-(3-(4-(1-пентил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|пропокси)-бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,25г (1,1ммоль) метилового складного ефіру 4-(2-хлорпропокси)бензойної кислоти. Після цього 0,08г (0,2О0ммоль) сирової речовини, одержаної як описано на стадії О, алкілують О0,04мл (0,30ммоль) пентилйиодиду, одержуючи 0,023г (вихід 2695) 4-(3-І4-(1-пентил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1- іл|Інропоксифензойної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-449 (Ма1)7, 28 НЗб М2 ОЗ),
ЯМР (СОСІз) а-0,85-0,95 (м, ЗН), 1,26-1,39 (м, 4Н), 1,64-1,83 (м, 2Н), 1,99-2,16 (м, 5Н), 2,16-2,48 (т, 2Н), 2,48-3,40 (м, 6Н), 4,03-4,08 (т, 2Н), 4,11-4,15 (т, 2Н), 6,82-7,32 (м, 6Н), 7,61-7,63 (д, 1Н), 7,84-7,89 (д, 2Н).
Приклад 6
Одержання 2-(2-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-3-іліпіперидин-1-іл)уетокси|)бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,17г (1,їммоль) метилового складного ефіру 2-(2-хлоретокси)бензойної кислоти. Після цього 0,07г (0,21ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,04мл (0,31ммоль) 1-бром-2-(2- метоксіетоксі)етану, одержуючи 0,064г (вихід 6595) 2-(2-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)-етил|-1 Н-індол-3-іл)піперидин- 1-іл)етокси|бензойної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-467 (Ма1)7, С27 НЗ4А М2 ОБ),
ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) а-2,00-2,46 (м, 4Н), 2,50-2,89 (м, 2Н), 2,92-3,20 (м, ЗН), 3,24-3,35 (м, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 3,48-3,51 (м, 2Н), 3,54-3,57 (м, 2Н), 3,78-3,82 (т, 2Н), 4,24-4,29 (т, 2Н), 4,44-4,48 (т, 2Н), 4,60-5,20 (шир.с, 1Н), 6,98-7,59 (м, 8Н), 7,90-7,93 (дд, 1Н).
Приклад 7
Одержання 3-(2-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-3-іліпіперидин-1-іл)уетокси|)бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,17г (1,їммоль) метилового складного ефіру 3-(2-хлоретокси)бензойної кислоти. Після цього 0,06г (0,19ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,04мл (0,31ммоль) 1-бром-2-(2- метоксіетоксі)детаном, одержуючи 0,053г (вихід 6090) /3-(2-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-3- ілупіперидин-1-іл)етокси|бензойної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-467 (Ма1)7, С27 НЗ4А М2 О5І,
ЯМР (З0ОМГц, СОСІз) а-2,21-2,39 (м, 4Н), 2,84-3,07 (м, 4Н), 3,32 (с, ЗН), 3,35-3,53 (м, 5Н), 3,75-3,79 (м, 4Н), 4,23-4,27 (т, 2Н), 4,50-4,53 (м, 2Н), 6,99-7,35 (м, 5Н), 7,59-7,68 (м, 4Н).
Приклад 8
Одержання 3-(2-14-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-З-іл|-піперидин-1-ілу-етокси)бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,17г (1,їммоль) метилового складного ефіру 3-(2-хлоретокси)бензойної кислоти. Після цього 0,06г (0,19ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,0Змл (0,28ммоль) 4- фторбензилброміду, одержуючи 0,047г (вихід 52905) 3-(2-14-І11-(4-фторбензил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1- іл)етокси)бензойної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-473 ((Ма1)7, С29 Н2г9 Е М2 ОЗ),
ЯМР (З00МГц, СОСІз) а-2,10-2,45 (м, 4Н), 2,83-2,89 (м, 2Н), 3,26-3,36 (м, ЗН), 3,53-3,57 (м, 2Н), 4,38-4,41 (т, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,94-7,38 (м, 9Н), 7,61-7,69 (м, 4Н).
Приклад 9
Одержання 3-(2-(4-(1-пентил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|етокси)-бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,17г (1,їммоль) метилового складного ефіру 3-(2-хлоретокси)бензойної кислоти. Після цього 0,06г (0,19ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,035мл (0,28ммоль) пентилиодиду, одержуючи 0,037г (вихід 45905). 3-(2-І4-(1-пентил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|-етоксиубензойної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-435 (Ма1)7, С27 НЗА М2 ОЗ),
ЯМР (З00МГц, СОСІз) а-0,86-0,90 (т, ЗН), 1,30-1,41 (м, 4Н), 1,60-1,85 (м, 2Н), 2,00-2,20 (м, 4Н), 2,60-2,80 (м, 2Н), 2,95-3,05 (м, 1Н), 3,19-3,22 (т, 2Н), 3,44-3,47 (д, 2Н), 4,05-4,09 (т, 2Н), 4,34-4,37 (м, 4Н), 6,94-7,67 (м, он).
Приклад 10
Одержання 3-(2-14-(1-(2-етаксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-ілетокси)-бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,17г (1,їммоль) метилового складного ефіру 3-(2-хлоретокси)бензойної кислоти. Після цього 0,06г (0,19ммоль) сирової речовини, одержаної як описано на стадії О, алкілують 0,028мл (0,28ммоль) брометилетиловим ефіром, одержуючи 0,032г (вихід 3895). 3-(2-(4-|1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1- ілетокси)бензойної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-437 (Ма1)7, 26 НЗ2 М2 04),
ЯМР (З00МГЦц, СОСІзв) а-1,02-1,14 (т, ЗН), 2,10-2,30 (м, 4Н), 2,75-2,90 (м, 2Н), 2,95-3,15 (м, 1Н), 3,20-3,30 (м, 2Н), 3,40-3,45 (кв, 2Н), 3,69-3,73 (м, 4Н), 4,21-4 24 (т, 2Н), 4,40-4,55 (м, 2Н), 6,99-7-71 (м, 9Н).
Приклад 11
Одержання 4-(2-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-3-іліпіперидин-1-іл)уетокси|)бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,18г (1,1ммоль) етилового складного ефіру 4-(2-хлоретокси)бензойної кислоти. Після цього 0,06г (0,19ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0, 04мл (0,28ммоль) 1-бром-2-(2- метоксіетокси)етану, одержуючи 0,024г (вихід 2895) 4-(2-(4-71-(2-(2-метоксіетоксі)-етил|-1 Н-індол-3- ілупіперидин-1-іл)етокси|бензойної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-467 (Ма1)7, С27 НЗ4А М2 ОБ),
ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) а-1,80-2,00 (м, 2Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,35-2,45 (м, 2Н), 2,80-2,99 (м, ЗН), 3,19-3,23 (м, 2Н), 3,43 (с, ЗН), 3,47-3,54 (м, 4Н), 3,77-3,82 (т, 2Н), 4,24-4,30 (м, 4Н), 6,94-7,65 (м, 9Н), 8,00-8,02 (д, 2Н).
Приклад 12
Одержання 4-(2-(4-(1-пентил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|етокси)-бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (Іммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,18г (1,1ммоль) етилового складного ефіру 4-(2-хлоретокси)бензойної кислоти. Після цього 0,06бг (0,19ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії 0, алкілують 0,0Змл (0,28ммоль) пентилиодиду, одержуючи 0,028г (вихід 3495) 4-(2-І4-(1-пентил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|етоксирбензойної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-435 (Ма1)7, С27 НЗ4А М2 ОЗ),
ЯМР (З0О0МГц, ДМСО) а-о,81-0,91 (м, ЗН), 1,20-1,38 (м, 4Н), 1,65-1,74 (м, 4Н), 1,91-1,94 (м, 2Н), 2,00-2,15 (м, 1Н), 2,18-2,25 (м, 2Н), 2,74-2,77 (м, 2Н), 2,98-3,07 (м, 2Н), 4,03-4,17 (м, 4Н), 6,93-7,15 (м, 5Н), 7,38-7 43 (м, 1Н), 7,54-7,56 (д, 1Н), 7,83-7,86 (м, 2Н).
Приклад 13
Одержання 2-І(3-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-3-іліпіперидин-1-іл)упропокси|бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,25г (1,1ммоль) метилового складного ефіру 2-(2-хлорпропокси)бензойної кислоти. Після цього 0,082г (0,21ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,04мл (0,31ммоль) 1-бром-2-(2- метоксіетоксі)етану, одержуючи 0,056г (вихід 56905). 2-(3-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1Н-індол-З3-ілу-піперидин- 1-іл)упропокси|бензойної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-481 (Ма1)7, 28 НЗб М2 ОБ),
ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) а-2,20-2,28 (м, 6Н), 2,75-2,92 (м, 2Н), 3,00-3,10 (м, 1Н), 3,19-3.24 (т, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 3,45-3,54 (м, 4Н), 3,62-3,67 (м, 2Н), 3,74-3,78 (т, 2Н), 4,19-4.25 (м, 4Н), 5,20-5,60 (шир.с, 1Н), 6,94-7,38 (м, 7Н), 7,54-7,57 (д, 1Н), 7,97-8,00 (дд, 1Н).
Приклад 14
Одержання 2-(3-14-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-ілу-пропокси)бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (Іммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,25г (1,1ммоль) метилового складного ефіру 2-(2-хлорпропокси)бензойної кислоти. Після цього 0,082г (0,21ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0Об4мл (0,3ммоль) 4- фторбензилброміду, одержуючи 0,062г (вихід 6195) 2-(3-4-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1- іл)упропокси)бензойної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-487 ((Ма1)7, СЗ30О НЗ1 є М2 03),
ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) а-2,20-2,40 (м, 6Н), 2,95-3,10 (м, 2Н), 3,15-3,22 (м, 1Н), 3,34-3,42 (м, ЗН), 3,76-3,80 (д, 2Н), 4,19-4,23 (м, 4Н), 5,27 (с, 2Н), 6,93-7,36 (м, ТОН), 7,59-7,61 (д, 1Н), 7,85-7,88 (дд, 1Н).
Приклад 15
Одержання 2-(3-(4-(1-пентил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|пропокси)-бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,25г (1,1ммоль) метилового складного ефіру 2-(2-хлорпропокси)бензойної кислоти. Після цього 0,087г (0,22ммоль) сирової речовини, одержаної як описано на стадії О, алкілують 0,04мл (0,3З3ммоль) пентилйиодиду, одержуючи 0,057г (вихід 5790) 2-13-4-(1-пентил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1- іл|Інропоксифензойної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-449 (Ма1)7, 28 НЗб М2 ОЗ),
ЯМР (З00МГц, СОСІз) а-0,84-0,89 (т, ЗН), 1,27-1,34 (м, 4Н), 1,71-2,10 (м, 8Н), 2,80-3,32 (м, 7Н), 3,80-4,10 (м, 4Н), 6,70-7,95 (м, 9Н).
Приклад 16
Одержання 2-(3-14-|(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|-піперидин-1-ілу-пропокси)бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,25г (1,1ммоль) метилового складного ефіру 2-(2-хлорпропокси)бензойної кислоти. Після цього 0,087г (0,22ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,0Змл (0,3Зммоль) 2- брометилетилового ефіру, одержуючи 0,078г (вихід 7895). 2-(3-14-|1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1- іл)упропокси)бензойної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-451 (Ма1)7, С27 НЗ4А М2 04),
ЯМР (З00МГц, СОСІз) а-1,11-1,16 (т, ЗН), 2,23-2,34 (м, 8Н), 2,90-2,98 (т, 2Н), 3,00-3,18 (м, 1Н), 3,29-3,33 (т, 2Н), 3,69-3,79 (м, 4Н), 4,19-4,27 (м, 4Н), 6,94-6,97 (д, 1Н), 7,07-7,37 (м, 5Н), 7,55-7,57 (д, 1Н), 7,93-7,96 (дд, 1Н).
Приклад 17
Одержання 3-І(3-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-3-іліпіперидин-1-іл)упропокси|бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (Іммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,25г (1,1ммоль) метилового складного ефіру 3-(2-хлорпропокси)бензойної кислоти. Після цього 0,080г (0,20ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,04мл (0,30ммоль) 1-бром-2-(2- метоксіетоксі)етану, одержуючи 0,065г (вихід 6890). 3-|3-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-З3-іл)упіперидин- 1-іл)упропокси|бензойної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-481 (Ма1)7, 28 НЗб М2 ОБ),
ЯМР (З0ОМГц, СОСІз) а-2,10-2,60 (м, 6Н), 2,50-2,65 (м, 2Н), 2,92-3,10 (м, ЗН), 3,33 (с, ЗН), 3,38-3,53 (м, 6Н), 3,77-3,80 (т, 2Н), 4,11-4,15 (т, 2Н), 4,25-4,29 (т, 2Н), 6,99-7,56 (м, 7Н), 7,61-7,63 (д, 1Н).
Приклад 18
Одержання 3-(3-(4-(1-пентил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|пропокси)-бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,25г (1,1ммоль) метилового складного ефіру 3-(2-хлорпропокси)бензойної кислоти. Після цього 0,08г (0,2О0ммоль) сирової речовини, одержаної як описано на стадії О, алкілують 0,04мл (0,30ммоль) пентилйиодиду, одержуючи 0,042г (вихід 4896) 3-(3-І4-(1-пентил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1- іл|Інропоксифензойної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-449 (Ма1)7, 28 НЗб М2 ОЗ),
ЯМР (З00МГц, СОСІз) а-0,85-0,94 (м, ЗН), 1,26-1,39 (м, 4Н), 1,69-1,85 (м, 2Н), 2,10-2,25 (м, 6Н), 2,58-2,66 (м, 2Н), 2,98-3,03 (м, ЗН), 3,49-3,53 (м, 2Н), 4,03-4,08 (т, 2Н), 4,10-4,14 (т, 2Н), 6,93-7,56 (м, 8Н), 7,60-7,63 (д, 1Н).
Приклад 19
Одержання 3-(3-14-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|-піперидин-1-ілу-пропокси)бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,25г (1,1ммоль) метилового складного ефіру 3-(2-хлорпропокси)бензойної кислоти. Після цього 0,08г (0,2О0ммоль) сирової речовини, одержаної як описано на стадії О, алкілують О0,0Змл (0,30ммоль) брометилетилового ефіру, одержуючи 0,055г (вихід 61905) 3-(3-14-|(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1- іл)упропокси)бензойної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-451 |(М--1)7, б27 НЗА М2 О4),
ЯМР (З00МГц, СОСІз) а-1,10-1,15 (т, ЗН), 2,17-2,22 (м, 6Н), 2,60-2,75 (м, 2Н), 3,03-3,08 (м, ЗН), 3,41-3,46 (т, 2Н), 3,53-3,57 (м, 2Н), 3,71-3,74 (т, 2Н), 4,12-4,16 (т, 2Н), 4,22-4,26 (т, 2Н), 6,96-7,55 (м, 8Н), 7,61-7,63 (д, 1Н).
Приклад 20
Одержання 4-І3-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-3-іліпіперидин-1-іл)упропокси|бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,25г (1,1ммоль) метилового складного ефіру 4-(2-хлорпропокси)бензойної кислоти. Після цього 0,08г (0,20ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,04мл (0,30ммоль) 1-бром-2-(2- метоксіетоксі)етану, одержуючи 0,033г (вихід 3690) 4-|3-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-З3-іл)упіперидин- 1-іл)упропокси|бензойної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-481 (Ма1)7, 28 НЗб М2 ОБ),
ЯМР (ЗО0ОМГц, СОСІз) а-2,14-2,19 (м, 6Н), 2,40-2,55 (м, 2Н), 2,95-2,99 (м, ЗН), 3,29-3,57 (м, 6Н), 3,73-3,77 (т, 2Н), 4,15-4,18 (т, 2Н), 4,21-4,25 (т, 2Н), 6,71-6,74 (м, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 7,02-7,07 (т, 1Н), 7,14-7,20 (т, 1Н), 7,26- 7,64 (м, 4Н).
Приклад 21
Одержання 4-(3-14-|(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|-піперидин-1-ілу-пропокси)бензойної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,25г (1,1ммоль) метилового складного ефіру 4-(2-хлорпропокси)бензойної кислоти. Після цього 0,08г (0,2О0ммоль) сирової речовини, одержаної як описано на стадії О, алкілують 0,0Змл (0,30ммюль) брометилетилового ефіру, одержуючи 0,029г (вихід 33905) 4-(3-14-|(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1- іл)упропокси)бензойної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-451 (Ма1), С27 НЗА М2 04),
ЯМР (З0ОМГц, СОСІз) а-1,07-1,12 (т, ЗН), 2,11-2,17 (м, 6Н). 2,43-2,96 (м, 5Н), 3,35-3,42 (кв, 2Н), 3,50-3,54 (м, 2Н), 3,66-3,70 (т, 2Н), 4,16-4,22 (м, 4Н), 6,71-6,74 (д, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,02-7,07 (т, 1Н), 7,14-7,20 (т, 1Н), 7,27-1,33 (м, 1Н), 7,59-7,62 (м, ЗН).
Приклад 22
Одержання 3-(4-(11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-З-іліпіперидин-1-іл)-пропіонової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (Іммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,15г (1,1ммоль) етилового складного ефіру З-хлорпропіонової кислоти. Після цього 0,08г (0,25ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,05мл (0,38ммоль) 1-бром-2-(2-метоксіетоксі)етану, одержуючи 0,078г (вихід 8490) 3-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1Н-індол-З-іліпіперидин-1-іл)пропіонової кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-375 (Ма1)7, С21 НЗО Мм2 О4),
ЯМР (З00МГЦц, СОСІзв) а-2,01-2,10 (м, 2Н), 2,24-2,28 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,57-2,61 (т, 2Н), 2,70-2,80 (м, 2Н), 3,04-3,08 (т, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 3,50-3,81 (м, 4Н), 3,79-3,81 (т, 2Н), 4,28-4,32 (т, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 7,09-7,14 (т, 1Н), 7,20-7 25 (т, 1Н), 7,36-7,39 (д, 1Н), 7,56-7,59 (д, 1Н).
Приклад 23
Одержання 3-І14-(1-пентил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|Іпропіонової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (Іммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,15г (1,1ммоль) етилового складного ефіру З-хлорпропіонової кислоти. Після цього 0,04г (0,14ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,0Змл (0,21ммоль) пентилиодиду, одержуючи 0,022г (вихід 4795) 3-(4-(1-пентил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|Іпропіонової кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-343 (Ма1)7, С21 НЗО М2 О2),
ЯМР (З00МГц, СОСІз) а-0,87-0,94 (м, ЗН), 1,21-1,40 (м, 6Н), 1,75-1,84 (м, ЗН), 1,99-2,04 (м, 2Н), 2,19-2,24 (м, 2Н), 2,64-2,68 (м, 2Н), 2,99-3,02 (д, 2Н), 3,43-3,53 (м, 4Н), 4,03-4,08 (т, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 7,07-7,34 (м, ЗН), 7,57-1,59 (д, 1Н).
Приклад 24
Одержання 4-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-3-іл)іпіперидин-1-іл)-масляної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,17г (1,1ммоль) етилового складного ефіру 4-хлормасляної кислоти. Після цього 0,07г (0,22ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,04мл (0,3Зммоль) 1-бром-2-(2-метоксіетоксі)етану, одержуючи 0,068г (вихід 79905) 4-(4-11-(2-(2-метоксіетокеї)етил|-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл)масляної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-389 (Ма1)7, С22 НЗ2 М2 04),
ЯМР (З300МГц, СОСІз) а-1,90-1,99 (м, 2Н), 2,10-2,23 (м, 4Н), 2,60-2,79 (м, 6Н), 2,89-3,04 (м, ЗН), 3,36 (с, ЗН), 3,48-3,57 (м, 4Н), 3,78-3,82 (т, 2Н), 4,26-4,30 (т, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 7,08-7,10 (т, 1Н), 7,19-7,24 (т, 1Н), 7,35-7,38 (д, 1Н), 7,55-7,58 (д, 1Н).
Приклад 25
Одержання 4-(4-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-З-іл|-піперидин-1-ілумасляної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,17г (1,1ммоль) етилового складного ефіру 4-хлормасляної кислоти. Після цього 0,07г (0,22ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,04мл (0,33ммоль) 4-фторбензилброміду, одержуючи 0,074г (вихід 8595) 4-14-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-ілу-масляної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-395 (Ма1)7, С24 Н27 Е М2 Ог),
ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) а-1,80-1,95 (м, 2Н), 2,00-2,14 (м, 4Н), 2,48-2,60 (м, 4Н), 2,74-2,78 (т, 2Н), 2,94-3,00 (м, 2Н), 3,29-3,33 (м, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 6,90-7,27 (м, 9Н), 7,59-7,62 (м, 2Н).
Приклад 26
Одержання 4-14-(1-пентил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|масляної кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,17г (1,1ммоль) етилового складного ефіру 4-хлормасляної кислоти. Після цього 0,06бг (0,20ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,04мл (0,3Зммоль) пентилиодиду, одержуючи 0,054г (вихід 7695) 4-(4-(1-пентил-1 Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|масляної кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-357 (Ма1)7, С22 НЗ2 М2 О2І,
ЯМР (З00МГц, СОСІз) а-0,87-0,92 (т, ЗН), 1,27-1,36 (м, 4Н), 1,77-1,92 (м, 4Н), 2,04-2,17 (м, 4Н), 2,55-2,66 (м, 4Н), 2,81-2,84 (т, 2Н), 2,95-3,05 (м, 1Н), 3,35-3,39 (м, 2Н), 4,03-4,08 (т, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 7,07-7,09 (т, 1Н), 7,19-7,34 (м, 2Н), 7,57-7,60 (д, 1Н).
Приклад 27
Одержання 3-(4--2-(4-11-І(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1Н-індол-3-ілупіперидин-1-іл)етил|фенілупропіонової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,31г (1,1ммоль) етилового складного ефіру 3-І4-(2-брометил)феніл|пропіонової кислоти. Після цього 0,08г (0,20ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,04мл (0,3З3ммоль) 1-бром-2-(2- метоксіетоксі)етану, одержуючи 0,06бг (вихід 7290) /3-(4-І(2-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-3- іліпіперидин-1-іл)етил|феніліпропіонової кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-479 (Ма1)7, 29 НЗ8 М2 О4),
ЯМР (З0ОМГц, СОСІз) а-2,00-2,22 (м, 4Н), 2,61-2,74 (м, 6Н), 2,88-3,10 (м, 5Н), 3,62 (с, ЗН), 3,48-3,56 (м, 6Н),
З,79-3,83 (т, 2Н), 4,27-4,31 (т, 2Н), 6,93-7,40 (м, 8Н), 7,58-7,61 (д, 1Н).
Приклад 28
Одержання 3-14-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-ілу-пропіонової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,15г (1,1ммоль) етилового складного ефіру З-хлорпропіонової кислоти. Після цього 0,08г (0,25ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,04мл (0,38ммоль) 4-фторбензилброміду, одержуючи 0,067г (вихід 7195) 3-14-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іліпропіонової кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-381 (Ма1)7, С23 Н25 ЕЕ М2 Ог),
ЯМР (З00МГЦц, СОСІ») а-2,06-2,14 (м, 2Н), 2,30-2,34 (м, 2Н), 2,55-2,60 (т, 2Н), 2,90-2,98 (т, 2Н), 3,10-3,22 (м,
ЗН), 3,59-3,63 (м, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,96-7,29 (м, 8Н), 7,59-7 62(дд, 1Н).
Приклад 29
Одержання 3-14-(2-14-П1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-Зз-іл|піперидин-1-іл)іетил)-феніл|пропіонової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,31г (1,1ммоль) етилового складного ефіру 3-І4-(2-брометил)феніл|пропіонової кислоти. Після цього 0,08г (0,2О0ммоль) сирової речовини, одержаної як описано на стадії О, алкілують 0,03,мл (0,3З3ммоль) брометилетилового ефіру, одержуючи 0,054г (вихід 64905) 3-(4-(2-(4-І1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1- іл)етил)феніл|пропіонової кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-449 ((Ма1)7, С28 НЗб М2 ОЗ),
ЯМР (З300МГц, СОСІз) а-1,13-1,18 (т, ЗН), 2,00-2,15 (м, 4Н), 2,51-2,98 (м, 11), 3,40-3,54 (м, 4Н), 3,70-3,74 (т, 2Н), 4,22-4,26 (т, 2Н), 6,87-7,26 (м, 7Н), 7,33-7,36 (д, 1Н), 7,57-7,60 (дд, 1Н).
Приклад 30
Одержання 3-4-(2-(4-11-(І2-(2-метоксіетоксі)етил|-1Н-індол-З-іліпіперидин-1-іл)етил|феніл)акрилової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,2г (1,ммоль) етилового складного ефіру 3-І4-(2-брометил)феніл|Іакрилової кислоти. Після цього 0,04г (О0,1Оммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,02мл (0,15ммоль) 1-бром-2-(2- метоксіетоксі)етану, одержуючи 0,020г (вихід 4190) 3-(4-І(2-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-3- іліпіперидин-1-іл)уетил|феніліакрилової кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-477 (Ма1)7, С29 НЗб М2 О4),
ЯМР (З0ОМГц, СОСІз) а-2,10-2,22 (м, 4Н), 2,60-2,65 (м, 2Н), 2,98-3,09 (м, 5Н), 3,36 (с, ЗН), 3,47-3,62 (м, 6Н),
З,76-3,80 (т, 2Н), 4,24-4,28 (т, 2Н), 6,31-6,37 (д, 1Н), 6,99-7,62 (м, 1ОН).
Приклад 31
Одержання 3-(4-(2-І4-(1-пентил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|іетилуфеніл)-акрилової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,2г (1,ммоль) етилового складного ефіру 3-І4-(2-брометил)феніл|Іакрилової кислоти. Після цього 0,0Зг (0, 08ммоль) сирової речовини, одержаної як описано на стадії О, алкілують 0,02мл (0,15ммоль) пентилйиодиду, одержуючи 0,013г (вихід 3690) 3-(4-(2-І4-(1-пентил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1- іл|Стилуфеніл)акрилової кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-445 |(Ма-1)х С29 НЗ8 М2 О2І,
ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) а-0,85-0,94 (м, ЗН), 1,22-2,20 (м, 12Н), 2,38-2,45 (м, 2Н), 2,96-3,04 (м, ЗН), 3,45-3,49 (м, 2Н), 4,01-4,06 (т, 2Н), 6,22-6,27 (д, 1Н), 6,89-7,62 (м, 10Н).
Приклад 32
Одержання 3-14-(2-14-/1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іліетил)-феніл|іакрилової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,2г (1,/ммоль) етилового складного ефіру 3-І4-(2-брометил)феніл|Іакрилової кислоти. Після цього 0,03г (0, 08ммоль) сирової речовини, одержаної як описано на стадії О, алкілують 0,02мл (0,15ммоль) брометилетилового ефіру, одержуючи 0,018г (вихід 51905) 3-(4-(2-(4-І1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1- іл)етил)феніл|Іакрилової кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-447 (Ма1)7, 28 НЗ4А М2 ОЗ),
ЯМР (З00МГц, СОСІзв) а-1,11-1,53 (т, ЗН), 2,00-2,20 (м, 4Н), 2,40-2,60 (м, 2Н), 2,80-3,20 (м, 5Н), 3,38-3,54 (м, 4Н), 3,68-3,72 (т, 2Н), 4,20-4,24 (т, 2Н), 6,26-6,31 (д, 1Н), 6,96-7,44 (м, 9Н), 7,50-7,62 (д, 1Н).
Приклад 33
Одержання /- 2-14-П1-пдрокси-4-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-З3-іліпіперидин-1-іл)бутил|феніл)-2- метил пропіонової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,31г (1,1ммоль) метилового складного ефіру 2-(4-(4-хлор-1-гідроксибутил)феніл|-2-метилпропіонової кислоти.
Після цього 0,04г (0,1ммоль) сирової речовини, одержаної як описано на стадії О, алкілують 0,02мл (0,15ммоль) 1-бром-2-(2-метоксіетоксі)етану, одержуючи 0,027г (вихід 4995) 2-14-П-гідрокси-4-(4-11-І(2-(2- метоксіетоксі)етил|-1Н-індол-3-іл)іпіперидин-1-іл)бутил|феніл)у.2-метилпропіонової кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-537 ((М-1)7, С32 Н4а4 М2 05,
ЯМР (З0ОМГц, СОС») а-1,58 (с, 6Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 2,20-2,61 (м, 8Н), 2,70-2,85 (м, 2Н), 2,90-3,07 (м, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 3,40-3,56 (м, 4Н), 3,78-3,82 (т, 2Н), 4,27-4,30 (т, 2Н), 4,55-4,62 (м, 1Н), 7,01-7,41 (м, 8Н), 7,61-7,63 (д, 1Н).
Приклад 34
Одержання /-2-(4-11-гідрокси-4-І(І4-(1-пентил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|Ібрутилуфеніл)-2-метилпропіонової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,31г (1,1ммоль) метилового складного ефіру 2-(4-(4-хлор-1-гідроксибутил)феніл|-2-метилпропіонової кислоти.
Після цього 0,05г (0,1ммоль) сирової речовини, одержаної як описано на стадії О, алкілують 0,02мл (0,15ммоль) пентилиодиду, одержуючи 0,022г (вихід 41905) 2-(4-11-гідрокси-4-І4-(1-пентил-1Н-індол-3- іл/піперидин-1-ілІбутилуфеніл)-2-метилпропіонової кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-505 (Ма1)7, С32 Н4а4 М2 ОЗ),
ЯМР (З00МГц, СОСІ»з) а-0,86-0,92 (т, ЗН), 1,27-1,36 (м, 4Н), 1,57 (с, 6Н), 2,05-2,60 (м, 9Н), 2,89-3,10 (м, 7Н),
З,55-3,80 (м, 2Н), 4,00-4,06 (т, 2Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 6,97-7,32 (м, 8Н), 7,59-7,61 (д, 1Н).
Приклад 35
Одержання 2-І4-(4-4-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-ілІ)-1-гідроксибутил)феніл|-2- метилпропіонової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (1ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,31г (1,1ммоль) метилового складного ефіру 2-(4-(4-хлор-1-гідроксибутил)феніл|-2-метилпропіонової кислоти.
Після цього 0,05г (0,1ммоль) сирової речовини, одержаної як описано на стадії О, алкілують 0,02мл (0,15ммоль) брометилетилового ефіру, одержуючи 0,046г (вихід 9195). 2-(4-(4-14-Г1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3- іл|Іпіперидин-1-іл)-1-гідроксибутил)феніл|-2-метилпропіонової кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-507 (Ма1)7, С31Н42 М2 04),
ЯМР (З00МГц, СОСІз») а-1,12-1,17 (т, ЗН), 1,57 (с, 6Н), 1,77-2,42 (м, 8Н), 2,82-3,09 (м, 5Н), 3,41-3,61 (м, 6Н),
З,65-3,72 (т, 2Н), 4,21-4,25 (т, 2Н), 4,67-4,71 (м, 1Н), 7,00-7,37 (м, 8Н), 7,59-7,62 (д, 1Н).
Приклад 36
Одержання (2-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-3-іліпіперидин-1-іл)етоксі|оцтової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (Іммоль) 3-піперидин-4-іл-1Н-індолу та
О18г (1,їммоль) етилового складного ефіру (2-хлоретоксі)оцтової кислоти. Після цього 0,0бг (0,18ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,0Змл (0,27ммоль) 1-бром-2-(2- метоксіетоксі)етану, одержуючи 0,056г (вихід 77905) (2-(4-11-І(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1Н-індол-З-іліпіперидин-1- іл)етоксі|оцтової кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-405 (Ма1)7, С22 НЗ2 М2 ОБ),
ЯМР (З0ОМГц, СОСІз) а-2,05-2,40 (м, 4Н), 2,89-3,05 (м, 5Н), 3,36 (с, ЗН), 3,47-3,57 (м, 4Н), 3,67-3,81 (м, 4Н), 3,87-3,91 (т, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 4,24-4,28 (т, 2Н), 7,02-7,27 (м, ЗН), 7,35-7,37 (д, 1Н), 7,56-7,58 (д, 1Н).
Приклад 37
Одержання (2-(4-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-їтл|Іпіперидин-1-іл)етоксі)-оцтової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (Іммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та
О18г (1,їммоль) етилового складного ефіру (2-хлоретоксі)оцтової кислоти. Після цього 0,0бг (0,18ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,0Змл (0,27ммоль) 4-фторбензилброміду, одержуючи 0,059г (вихід 80905) (2-14-11-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-іл)етоксі)оцтової кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-411 (Ма1)7, С24 Н27 Е М2 03),
ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) а-2,25-2,40 (м, 4Н), 2,96-3,10 (м, 5Н), 3,58-3,63 (м, 2Н), 3,87-3,91 (т, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 6,97-7,28 (м, 8Н), 7,57-7,60 (д, 1Н).
Приклад 38
Одержання (2-(4-(1-пентил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|іетоксіюцтової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (Іммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та
О18г (1,їммоль) етилового складного ефіру (2-хлоретоксі)оцтової кислоти. Після цього 0,0бг (0,18ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії 0, алкілують 0,0Змл (0,27ммоль) пентилиодиду, одержуючи 0,047г (вихід 7490) (2-І(4-(1-пентил-1 Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|іетоксіюцтової кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-373 (Ма1)7, С22 НЗ2 М2 ОЗ),
ЯМР (З00МГц, СОСІз) а-0,87-0,91 (т, ЗН), 1,28-1,36 (м, 4Н), 1,79-1,84 (м, 2Н), 2,21-2,32 (м, 4Н), 2,89-2,96 (м, 2Н), 3,04-3,07 (м, ЗН), 3,55-3,59 (д, 2Н), 3,88-3,92 (т, 2Н), 4,02-4,07 (т, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 4,40-4,80 (шир.с, 1Н), 6,97-7,34 (м, 4Н), 7,56-7,58 (д, 1Н).
Приклад 39
Одержання (2-14-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етоксі)-оцтової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (ммоль) З-піперидин-4-іл-1-Н-індолу та
О18г (1,їммоль) етилового складного ефіру (2-хлоретоксі)оцтової кислоти. Після цього 0,0бг (0,18ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії 0, алкілують 0,0Змл (0,27ммоль) брометилетилового ефіру, одержуючи 0,049г (вихід 76905) (2-(4-П11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іл)етоксі)оцтової кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-375 (Ма1)х С21 НЗО М2 041,
ЯМР (ЗО0ОМГц, СОСІз) а-1,13-1,18 (т, ЗН), 2,20-2,40 (4Н), 2,80-3,08 (м, 5Н), 3,43-3,57 (м, 4Н), 3,72-3,76 (т, 2Н), 3,87-3,91 (т, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 4,23-4,27 (т, 2Н), 7,06-7,28 (м, ЗН), 7,36-7,39 (д, 1Н), 7,55-7,58 (д, 1Н).
Приклад 40
Одержання 5-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-Індол-З3-іл)піперидин-1-ілметилуфуран-2-карбонової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (Іммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,19г (1,їммоль) етилового складного ефіру 5-бромметилфуран-2-карбонової кислоти. Після цього 0,08г (0,22ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0,04мл (0,3Зммоль) 1-бром-2-(2- метоксіетоксі)етану, одержуючи 0,034г (вихід 3695) 5-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)-етил|-1 Н-індол-3-іл)іпіперидин-1- ілметил)фуран-2-карбонової кислоти.
Точка плавлення-1592С,
ЕБІ/М5 т/е-427 (Ма1)х С24 НЗО М2 ОБ),
ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) а-2,05-2,90 (м, 9Н), 3,32 (с, ЗН), 3,39-3,48 (м, 4Н), 3,67-3,75 (м, 2Н), 4,00-4,25 (м,
АН), 6,35-6,40 (м, 1Н), 6,92-7,33 (м, 5Н), 7,53-7,56 (д, 1Н).
Приклад 41
Одержання 5-(4-(1-пентил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл метилІіфуран-2-карбонової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (Іммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,19г (1,їммоль) етилового складного ефіру 5-бромметилфуран-2-карбонової кислоти. Після цього 0,08г (0,22ммоль) сирової речовини, одержаної на стадії О, алкілують 0,04мл (0,3З3ммоль) пентилиодиду, одержуючи 0,064г (вихід 70905) 5-І4-(1-пентил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-ілметил|-фуран-2-карбонової кислоти.
Точка плавлення-163-1657С,
ЕБІ/М5 т/е-395 (Ма1)7, С24 НЗО Мм2 ОЗ),
ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) а-0,79-0,84 (т, ЗН), 1,20-2,29 (м, 12Н), 2,50-2,70 (м, 1Н), 2,89-2,96 (м, 2Н), 3,36-3,49 (м, 2Н), 3,80-4,00 (м, 2Н), 5,80-6,00 (м, 1Н), 6,70-7,23 (м, 5Н), 7,50-7,53 (д, 1Н).
Приклад 42
Одержання 5-14-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-ілметилі-фуран-2-карбонової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (Іммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,19г (1,їммоль) етилового складного ефіру 5-бромметилфуран-2-карбонової кислоти. Після цього 0,08г (0,22ммоль) сирової речовини, одержаної як описано на стадії О, алкілують 0,04мл (0,3Зммоль) брометилетилового ефіру, одержуючи 0,069г (вихід 75905) 5-(4-І1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1- ілметилуфуран-2-карбонової кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-397 (Маи1)7, 23 Н2г8 М2 О4),
ЯМР (З0ОМГц, СОСІзв) а-1,05-2,00 (т, ЗН), 1,80-3,10 (м, 9Н), 3,32-3-34 (д, 2Н), 3,50-3,80 (м, 4Н), 4,00-4 20 (м, 2Н), 6,00-6,20 (м, 1Н), 6,81-7,20 (м, 5Н), 7,50-7,53 (д, 1Н).
Приклад 43
Одержання 5-14-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-ілметилу-фуран-2-карбонової кислоти
Виконують методику, описану у Прикладі 1, використовуючи 0,2г (Іммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу та 0,19г (1,їммоль) етилового складного ефіру 5-бромметилфуран-2-карбонової кислоти. Після цього 0,08г (0,22ммоль) сирової речовини, одержаної, як описано на стадії О, алкілують 0О,04мл (0,3Зммоль) 4- фторбензилброміду, одержуючи 0,031г (вихід 3295) 5-4-(11-(4-фторбензил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1- ілметилуфуран-2-карбонової кислоти.
ЕБІ/М5 т/е-433 (Ма1)7, С26 Н25 Е М2 03),
ЯМР (З00МГц, ДМСО) а-1,65-1,72 (м, 2Н), 1,92-1,96 (м, 2Н), 2,16-2,23 (т, 2Н), 2,60-2,80 (м, 1Н), 2,92-2,96 (м, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 6,49-6,50 (д, 1Н), 6,95-7,27 (м, 8Н), 7,38-7,41 (д, 1Н), 7,55-7,58 (д, 1Н).
Приклади 44-133
Вказані далі сполуки були синтезовані із застосуванням загальної процедури, описаної у Прикладі 1, з використанням відповідних реагентів. Дані ЕБІ/М5 та величини виходу наведені у Таблиці 2.
Таблиця 2 2-І4-(4--4-11-(4-фторбензил)-1 Н-індол-3- 44 іл|Іпіперидин-1-іл)-1-гідроксибутил)фенілі- 2-метилпропіонова кислота 2-(2-(4-(1-гептил-1Н-індол-З-іл)піперидин- 1-іл|естокси)бензойна кислота 2-(2-14-І1-(4-трет-бутилбензил)-1 Н-індол- 46 З-іл|піперидин-1-іл)етокси)-бензойна кислота 2-(2-4-11-(4-метоксибензил )-1Н-індол-3- 47 іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)-бензойна кислота 2-(2-14-41-(4-бензилоксибензил)-1Н-індол- 48 З-іл|піперидин-1-іл)етокси)-бензойна кислота 2-(2-І(4-(1-ізобутил-1Н-індол-3- 49 іл)упіперидин-1-ілфіетоксифензойна кислота
421 |сгвнзам2го4| 38 2-(2-(4-1-І(2-(4-метоксифеніл)етил|д|-1 Н- бензойна кислота 2-(4--2-4-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-
Б іл|Стилуфеніл)-2-метилпропіонова кислота 2-(4--4-4-1Н-індол-З-іл)піперидин-1- іл|»рсутирилуфеніл)-2-метилпропіонова кислота ілметил|бензойна кислота ілметилІбензойна кислота ілметилІбензойна кислота (3-12-І4-(1Н-індол-З-іл)піперидин- 1- іл|стокси)феніл)оцтова кислота (3-13-І4-(1Н-індол-3-іл)піперидин-1- іл|Інпропоксихфеніл)оцтова кислота (4-12-(І4-(1Н-індол-З-іл)піперидин- 1- 58 іл|є/стокси)уфенині)оцтова кислота (4-13-І4-(1Н-індол-З-іл)піперидин- 1- іл|Інпропоксихфеніл)оцтова кислота 3-(1-(3-І3-1 Н-тетразол-5- іл)фенокси|пропіл)піперидин-4-іл)-1 Н- індол 403 | с23немво | 66 2-метил-2-І4-(2-14-11-«"З-метилбутил)-1 Н- феніл|пропіонова кислота 2-І4-(2-14-І11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3- іл|Іпіперидин-1-іліетил)феніл|-2- метилпропіонова кислота 2-метил-2-(4-(4-44-1-(3-метилбутил)-і Н- 63 індол-З-іл|піперидин-1-ілу- бутирил)феніл|Іпропіонова кислота 2-(4-11-(3-метилбутил)-1Н-індол-3- іл|Іпіперидин-1-ілметилібензойна кислота 405 |с2внізаМм202| 68 2-14-І1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3- ілІпіперидин-1-ілметилюензойна кислота 3-4-(1-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-3-
Щ іл|Іпіперидин-1-ілметилібензойна кислота 4-4-(І1-(3-метилбутил)-1Н-індол-3- іл|Іпіперидин-1-ілметилібензойна кислота
ІЗ-(2-44-1-(3-метилбутил)-1Н-індол-3- іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)феніл|-оцтова
ІЗ-(2-14-П1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3- іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)феніл|-оцтова кислота
ІЗ-(3-14-(1-(З-метилбутил)-1Н-індол-3- 70 іл|Іпіперидин-1-ілупропокси)феніл|- оцтова кислота
ІЗ-(3-44-1-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-3- 74 іл|Іпіперидин-1-ілупропокси)феніл|- оцтова кислота
І4-(2-44-1-(3-метилбутил)-1Н-індол-3- 79 іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)феніл|-оцтова кислота
І4-(2-44-1-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-3- 73 іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)феніл|-оцтова кислота
І4-(3-44-П1-(3-метилбутил)-1Н-індол-3- 74 іл|Іпіперидин-1-ілупропокси)феніл|- оцтова кислота
І4-(3-44-1-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-3- 75 іл|Іпіперидин-1-ілупропокси)феніл|- оцтова кислота 2-42-(4-(1-проп-2-ініл-1Н-індол-3- 76 іл)/піперидин-1-іл|іІетоксибфензойна кислота 2-метил-2-І4-(4--4-І11-(3-метилбутил)-1 Н- 77 індол-З-іл|піперидин-і-іл|- бутирил)феніл|Іпропіонова кислота 1-(2-етоксіетил)-3-(1-(3-(2-(2Н-тетразол- 78 Б5-ілуфенокси|пропіл)піперидин-4-іл)-1 Н- індол 1-(З3-метилбутил)-3-(1-(3-(2-(2Н-тетразол- 79 Б5-ілуфенокси|пропіл)піперидин-4-іл)-1 Н- індол 1-(3-метилбутил)-3-(1-(3-І(4--2Н-тетразол-
Б5-ілуфенокси|пропіл)піперидин-4-іл)-1 Н- індол 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-5-метоксі-1 Н- ві індол-З-іл|піперидин-1-іл)іетокси)-6- фторбензойна кислота 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-5-фтор-1Н-індол-
З-іл|піперидин-1-іл)етокси)-6- 82 фторбензойна кислота
С26 НЗО Б2 М2 2-(2-14-І11-(2-етоксіетил)-6-фтор-1Н-індол-
З-іл|піперидин-1-іл)іетокси)-6- 83 фторбензойна кислота
С26 НЗО Б2 М2 2-(2-44-4І5-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-
З-іл|піперидин-1-іл)іетокси)-6- 84 фторбензойна кислота
С26 НЗО ВГ Е Ма
2-(2-14-І7-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-
З-іл|піперидин-1-іл)іетокси)-6- 85 фторбензойна кислота
С26 НЗО ВГ Е М2 2-(2-14--5-хлор-1-(2-етоксіетил )-1Н-індол-
З-іл|-піперидин-1-іл)іетокси)-6- фторбензойна кислота
С26 НЗО СІ М2 2-(2-14-11-(2-етоксіетил )-1Н-індол-3- 87 іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)-6-фтор- бензойна кислота
З3,5-дибром-2-(2-(4-І1-(2-етоксіетил)-5- метоксі-1Н-індол-3-іл|піперидин-1- 88 іл)етокси)бензойна кислота
С27 НЗ2 Вг2 Ма
З3,5-дибром-2-(2-(4-І1-(2-етоксіетил)-5- фтор-1Н-індол-з-іл|Іпіперидин-1- іл)етокси)бензойна кислота сС26 Н2г9 Вг2 Ма 3,5-дибром-2-(2-14-(1-(2-етоксіетил)-6- фтор-1Н-індол-з-іл|Іпіперидин-1- іл)етокси)бензойна кислота
С26 Н2г9 Вг2 г М2
З3,5-дибром-2-(2-4-І5-бром-1-(2- етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1- 91 іл)етокси)бензойна кислота сС26 Н2г9 ВІЗ Ма
З3,5-дибром-2-(2-14-(7-бром-1-(2- етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1- 92 іл)етокси)бензойна кислота сС26 Н2г9 ВІЗ Ма
З3,Б-дибром-2-(2-14-(1-(2-етоксіетил)-1 Н- індол-З-іл|Іпіперидин-1- 93 іл)етокси)бензойна кислота сС26 НЗО Ві М2 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-6б-фтор-1Н-індол- 94 З-іл|піперидин-1-ілуіетокси)-5- метилбензойна кислота 2-(2-14--5-хлор-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-
З-іл|піперидин-1-ілуіетокси)-5- 95 метилбензойна кислота
С27 НЗЗ СІ М2 2-(2-14-І11-(2-етоксіетил)-5-метоксі-1 Н- індол-З-іл|піперидин-1-іл)іетокси)-4- метоксибензойна кислота 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-6б-фтор-1Н-індол- 97 З-іл|піперидин-1-іл)іетокси)-4- метоксибензойна кислота 2-(2-14-І-5-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-
З-іл|піперидин-1-іл)іетокси)-4- метоксибензойна кислота
С27 НЗЗ Ві М2
2-(2-14-І7-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-
З-іл|піперидин-1-іл)іетокси)-4- метоксибензойна кислота
С27 НЗЗ Ві М2 2-(2-14-Ї-5-хлор-і-(2-етоксіетил)-1Н-індол-
З-іл|піперидин-1-іл)іетокси)-4- 100 | метоксибензойна кислота
С27 НЗЗ СІ М2 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-5-метоксі-1 Н- 101 індол-З-іл|піперидин-1-іл)іетокси)- бензойна кислота 2-(2-14-І11-(2-етоксіетил)-5-фтор-1Н-індол- 102 З-іл|піперидин-1-іл)етокси)-бензойна кислота 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-6б-фтор-1Н-індол- 103 З-іл|піперидин-1-іл)етокси)-бензойна кислота 2-(2-44-4І5-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-
З-іл|Іпіперидин-1-іл|етокси)-бензойна 104 |кислота
С26 НЗ1 Ві М2 2-(2-14-І-5-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-
З-іл|піперидин-1-іл|етокси)-5- 105 | метилбензойна кислота
С27 НЗЗ Ві М2 2-(2-14-І5-хлор-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-
З-іл|піперидин-1-іл)етокси)-бензойна 106 | кислота
С26 НЗ1 СІ М2 2-42-(4-(1-пропіл-1Н-індол-З-іл)піперидин- 107 |1-іл|стоксибензойна кислота 2-(2-14-11-(2-ізопропоксіетил)-1 Н-індол-3- 108 іл|Іпіперидин-1-ілІіетокси)-бензойна кислота 2-(2-14--11-(3-метоксипропіл)-і Н-індол-3- 109 іл|Іпіперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота 2-(2-14-І11-(2-етоксіетил)-4-фтор-1Н-індол- 110 З-іл|Іпіперидин-1-іл|етокси)-бензойна кислота 2-(2-14-І11-(2-етоксіетил)-4-фтор-1Н-індол- 1141 З-іл|піперидин-1-іл|етокси)-5- метилбензойна кислота 2-(2-і4-11-(2-етоксіетил)-4-фтор-1Н-індол- 112 З-іл|піперидин-1-іл|етокси)-4- метоксибензойна кислота 2-(2-14--4-фтор-1-(2-метоксіетил)-1 Н- 113 індол-З-іл|піперидин-1-іл|етокси)- бензойна кислота 2-(2-14--4-фтор-1-(2-метоксіетил)-1 Н- 114 індол-З-іл|піперидин-1-іл|етокси)-5- метилбензойна кислота
2-(2--4--4-фтор-1-(2-метоксіетил)-1 Н- метоксибензойна кислота 5-4-(1-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-3- іл|Іпіперидин-1-іліпентанова кислота 6-4-11-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-3- іл|Іпіперидин-1-ілІігексанова кислота 7--44-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3- іл|Іпіперидин-1-іл|Ігептанова кислота 3-(3-14-І1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3- кислота 2-(2-14-І11-(2-етоксіетил)-7-метил-1 Н- 120 індол-З-іл|піперидин-1-іл|етокси)-5- метилбензойна кислота 2-(2-4-І6-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-
З-іл|Іпіперидин-1-іл|етокси)-бензойна
С26 НЗ1 Ві М2 2-(2-4-І6-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-
З-іл|піперидин-1-іл|етокси)-5- метилбензойна кислота
С27 НЗЗ Ві М2 (2-14-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3- іл|Іпіперидин-1-іл|їЇестилсульфаніл)оцтова кислота (4-14-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3- іл|Іпіперидин-1-ілібутилсульфаніл)- оцтова кислота аю |с23нзяМм2035| 68 (3-13-(4-(1-циклопропілметил-1 Н-індол-3- іл)піперидин-1-іл|Іпропоксих-феніл)оцтова кислота (4-(2-(4-(1-циклопропілметил-1 Н-індол-3- іл)/піперидин-1-іл|їЇетоксихфеніл)-оцтова кислота (3-12-(4-(1-циклопропілметил-1 Н-індол-3- іл)піперидин-1-іліеєтоксиуфеніл)-оцтова кислота ілметилІбензойна кислота 5-І4-(6-фтор-1-пентил-1Н-індол-3- 129 іл)піперидин-1-ілметилІфуран-2- карбонова кислота іл)/піперидин-1-ілметилІ|бензойна кислота 2-(4--4-4-4-(1-циклопропілметил-1 Н-індол-
З-іл)піперидин-1-іл|Ібутирилу-феніл) -2- метилпропіонова кислота се |дооетвтх 132 | іл)піперидин-1-іл|Іпропокси)-бензойна кислота
433 |с2тнзам203| 45 2-(2-І4--1-циклогексилметил-1Н-індол-3- 133 іл)/піперидин-1-іл|Іетокси)-бензойна кислота
Приклад 134
Одержання 2-(2-14-/1-(2-алілоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)-етокси)бензойної кислоти
А. Одержання метилового складного ефіру 2-(2-(4-11-(2-(тетрагідропіран-2-ілоксі)етил|-1 Н-індол-3- іл|Іпіперидин-1-іл)стокси|бензойної кислоти
До суспензії 0,29г ("ммоль) дисперсії 6095 Ман у 10мл безводного ДМФ під інертною атмосферою додають розчин 1,5г (4ммоль) метилового складного ефіру 2-(2-І4-(1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|іетоксирбензойної кислоти, одержаного за Прикладом 1 (частина ФО), у змл ДМФ. Після 30 хвилин при кімнатній температурі додають розчин 1,09г (5,2ммоль) 2-(2-брометокси)тетрагідро-2Н-піран у 2мл ДМФ. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску і сирову суміш екстрагують між водою та етилацетатом. Органічну фазу відокремлюють, осушають і після фільтрації розчинник видаляють при зниженому тиску. Сирову суміш очищають флеш-хроматографією на діоксиді силіцію, одержуючи 1,3г (вихід 6595) бажаного продукту.
МОС-507 ((Ма-1)7, С30 НЗВ М2 О5І.
В. Одержання 2-(2-14-П1-(2-гідроксіетил)-1Н-індол-З-іл|-піперидин-1-іл)стокси)-бензойної кислоти
До розчину 0,7г (1,4ммоль) метилового складного ефіру 2-(2-(4-11-(2-«тетрагідропіран-2-ілоксі)етил|-1 Н- індол-З-іл)-піперидин-1-іл)етокси|)бензойної кислоти у 1Омл метилового спирту додають 1Омл розчину метилового спирту, насиченого хлористим воднем. Сирову суміш нагрівають при 70"С протягом 1 години і розчинник видаляють при зниженому тиску. Після додання 20мл води сирову суміш нейтралізують 2Н Ммаон і водну фазу екстрагують хлороформом. Після видалення розчинника при зниженому тиску одержують 0,5г бажаного продукту.
МО-423 ((Ма1)7, С25 НЗО М2 О41.
С. Одержання 2-(2-(4-П1-(2-алілоксіетил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)етокси)-бензойної кислоти
До суспензії 0,012г (0,04ммоль) дисперсії 6090 Ман у О0,5мл ДМФ додають розчин 0,042г (0,01ммоль) 2-(2- (4-11-(2-гідроксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іліетокси)бензойної кислоти у ОбО,бБмл ДМФ. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин додають розчин 0,014г (0,12ммоль) алілброміду у 0,Змл ДМФ. Сирову суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 годин. Розчинник випарюють при зниженому тиску і сирову суміш розчиняють у їмл етанолу, додають 0,2мл водного розчину 2Н Маон і суміш нагрівають до 60"С протягом З годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску і після додання тмл води суміш нейтралізують 2Н НС і екстрагують хлороформом. Сирову речовину очищають хроматографією на силікагелі, одержуючи 0,015г (вихід 3395) бажаного продукту.
МО-449 |(Ма1)х, С27 НЗ2 М2 О41,
ЯМР (СОСІз) а-2,01-2,05 (м, 4Н), 2,35-2,62 (м, 2Н), 2,83-2,89 (м, ЗН), 3,13-3,19 (д, 2Н), 3,72-3,77 (т, 2Н), 3,91-3,95 (т, 2Н), 4,23-4,29 (т, 2Н), 4,41-4,46 (т, 2Н), 5,12-5,25 (м, 2Н), 5,74-5,90 (м, 1Н), 6,97-7,45 (м, 7Н), 7,55- 7,58 (д, 1Н), 7,88-7,93 (дд, 1Н).
Приклади 135 та 136
Сполуки, описані у Прикладах 135 та 136 були одержані за методикою, описаною у Прикладі 134. Дані
ЕБІ/М5 та величини виходу наведені у Таблиці 3.
Таблиця З
ЕБІИ/М5 Молекулярна . 2-(2--4-11-(2-проп-2-інілоксіетил)-1Н- 135 індол-З3-іл|Іпіперидин4ил)етокси)- бензойна кислота 2-(2-14-11-(2-пропоксіетил)-1Н-індол-3- 136 іл|Іпіперидин-1-іл)етокси)бензойна кислота
Приклад 137
Одержання 4-(2-14-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)етокси)-бензойної кислоти
А. Одержання трет-бутилового складного ефіру 4-(2-хлоретокси)бензойної кислоти
Розчин 2г (13,2ммоль) метилового складного ефіру 4-гідроксибензойної кислоти у ЗОмл безводного ДМФ додають до суспензії 0,68г (17ммоль) 6095 Ман у ЗОмл безводного ДМФ при 0"С під атмосферою азоту. Після перемішування протягом 40 хвилин при кімнатній температурі додають 2,2мл (17ммоль) бензилброміду і перемішують протягом ще двох годин, реакційну суміш виливають у воду і екстрагують етилацетатом, органічний шар осушають над Мдзо»х і після фільтрації та видалення розчинника при зниженому тиску сирову суміш очищають хроматографією на колонці з силікагелем, одержуючи 3,18г (вихід 9995) метилового складного ефіру 4-бензилоксибензойної кислоти. До розчину метилового складного ефіру 4- бензилоксибензойної кислоти З,0г (12,5ммоль) у 5ХО0мл ТГФ додають 1бмл 2Н водного розчину ГІОН і суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш підкислюють 6Н НеСІ і екстрагують етилацетатом, одержуючи після фільтрації та видалення розчинника у розрідженій атмосфері 2,8г (вихід 9395) 4-бензилоксибензойної кислоти.
До нагрітого до кипіння зі зворотним холодильником розчину 0,96г (4,2ммюль) 4-бензилоксибензойної кислоти у бензолі повільно додають протягом 20 хвилин 3,45г (17ммоль) ди-трет-бутоксиметилдиметиламіну і суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 40 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливають у насичений водний розчин Мансоз і екстрагують етилацетатом.
Органічний шар осушають над Мод5ох і після фільтрації та видалення розчинника під зниженим тиском сирову речовину очищають хроматографією на колонці з силікагелем, одержуючи 1,2г трет-бутилового складного ефіру 4-бензилоксибензойної кислоти.
До розчину 1,2г (4,3ммоль) трет-бутилового складного ефіру 4-бензилоксибензойної кислоти у 45мМл етанолу додають 0,36бг 1095 паладію на активованому вугіллі і цю суміш гідрують при 138кПа (20рзі) протягом
З годин. Після фільтрації крізь целіт та видалення розчиннику при зниженому тиску одержують 0,79г (вихід 9595) трет-бутилового складного ефіру 4-гідроксибензойної кислоти.
Суміш, що містить 0,79г (4,1ммоль) трет-бутилового складного ефіру 4-гідроксибензойної кислоти, 1,13г (8,14ммоль) К»СОз та 1,бмл (16,3ммоль) 1-бром-2-хлоретану у 10мл ізобутилметилкетону, нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Після фільтрації розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи 0,98г (вихід 9495) трет-бутилового складного ефіру 4-(2-хлоретокси)бензойної кислоти.
В. Одержання 4-(2-14-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|-піперидин-1-іліетокси)-бензойної кислоти 4-(2-14-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іліетокси)бензойну кислоту одержують, використовуючи загальну методику, описану у Прикладі 1 (частина 0), починаючи з 0,1г (0,5ммоль) З-піперидин-4-іл-1Н-індолу, 0,26г (0,5ммоль) трет-бутилового складного ефіру 4-(2-хлоретокси)бензойної кислоти, 0,08г (0,бммоль) карбонату калію та 0,04г (0,2ммоль) йодиду калію у 1,5мл ізобутилметилкетону для проведення першої стадії алкілування, і одержуючи 0,09г (вихід 44905). 4-(2-(4-(1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|іетокси)бензойної кислоти. 0,05г (0,11ммоль) 4-(2-(4-(1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|ієтоксирббензойної кислоти піддають алкілуванню М- індолом, використовуючи 0,028г (0,6З8ммоль) 6095 Ман та 0,02мл (0,15ммоль) 2-брометоксіетилу у Тмл безводного ДМФ, одержуючи 0,0бг (вихід 10095) 4-(2-(4-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1- іл)дтокси)бензойної кислоти.
МО-437 ((Ма1)7, С26 НЗ2 М2 О41,
ЯМР (СОСІз) а-1,11-1,16 (т, ЗН), 2,27-2,45 (м, 4Н), 2,96-3,10 (м, 4Н), 3,41-3,45 (м, 2Н), 3,71-3,80 (м, 6Н), 4,10-4,25 (м, 2Н), 4,40-4,60 (м, 2Н), 6,84-7,85 (м, 9Н).
Приклад 138
Одержання 2-(2-14-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)етокси)-бензойної кислоти
А. Одержання метил-2-(2-І4-(1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|етокси)бензоату 10г (0,05моль) 4-(З-індоліл)упіперидину та 16,1г (0,075моль) метилового складного ефіру 2-(2- хлоретокси)бензойної кислоти, які обидва були одержані за Прикладом 1 (частини А та В), 31,1г (0,225моль) карбонату калію і 1,33г (0,008моль) йодиду калію суспендують у 90мл метилізобутилкетону. Цю суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24 год. Після завершення реакції неорганічні солі відокремлюють фільтрацією і рідку фазу упарюють до сухого залишку. Матеріал, що залишився, знов розчиняють у дихлорметані та воді і доопрацьовують, як звичайно. Сирову суміш очищають флеш- хроматографією на силікагелі одержуючи 9,58г (вихід 5195) метил-2-(2-І4-(1Н-індол-З-іл)піперидин-1- іл|є/стокси)рбензоату.
Точка плавлення-124-125760.
В. Одержання метил-2-(2-(4-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іліпіперидин-1-іл)-етокси)бензоату 8,0г (0,021моль) метил-2-(2-І4-(1Н-індол-3-іл)/піперидин-1-іл|етокси)бензоату розчиняють у 125мл ДМФ і, при кімнатній температурі, обережно додають 1,12г (0,028моль) 60905 гідрид натрію. Цю суміш перемішують протягом півтори години, додають по краплях 2,9мл (0,023моль) 2-брометилетилового ефіру і продовжують перемішувати протягом 4 год. Розчинник упарюють при зниженому тиску і залишок доопрацьовують, як звичайно. Сирову суміш очищають флеш-хроматографією на силікагелі, одержуючи 4,12г (вихід 5495) метил-2- (2-14-І1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)іетокси)бензоату.
С. Одержання 2-(2-(4-/1-(2-етокаєтил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)стокси)-бензойної кислоти 1,05г (2,33ммоль) 2-(2-(4-(1-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-З-іл|піперидин-1-іліетокси)бензоату розчиняють у ЗОмл етанолу. Розчин 0,19г (4,6бммоль) гідроксиду натрію у ЗОмл води додають до попереднього розчину і усю суміш нагрівають до 60"С протягом 2 год. Після розведення водою та нейтралізації 6Н НСІ водну фазу тричі екстрагують хлороформом. Органічний розчин промивають розсолом, осушають сульфатом натрію, фільтрують і упарюють до сухого залишку. 4,06г сирового матеріалу перекристалізовують з ацетонітрилу, одержуючи 2,54г (вихід 64905) 2-(2-14-І1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)іетокси)бензойної кислоти.
Точка плавлення-147,6-148,970,
МО-437 ((Ма1)7, С26 НЗ2 М2 О41,
ЯМР (СОСІз) а-1,05 (т, ЗН), 1,9 (м, 5Н), 2,6 (т, 1Н), 2,9 (м, ЗН), 3,2 (м, 2Н), 3,4 (кв, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 43 (т, 2Н), 5,5 (м, 1Н), 4,5 (м, 2Н), 7,0-7,7 (м, 8Н).
Приклад 139
Одержання 2-(2-14-(1-(З-метилбутил)-1 Н-Індол-3-іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)-бензойної кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина В), починаючи з Зг (7,оммоль) метил-2-(2-І4-(1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Ієтоксифбензоату, 0,54г (13, ммоль) Ман у 6095 мінерального масла і 1,67г (11,0в8ммоль) З-метилбутилиодиду. Сирову суміш гідролізують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина С) і очищають хроматографією на силікагелі, одержуючи 2,7г (вихід 77905) бажаного продукту.
Точка плавлення-150-1517С,
ЕБІ/М5 т/е-435 (Ма1)7, С27 НЗ4А М2 ОЗ),
ЯМР (З0О0МГц, ДМСО) а-0,91-0,93 (д, 6Н), 1,48-1,67 (м, ЗН), 1,92-1,98 (м, 4Н), 2,62-2,66 (м, 2Н), 2,88-2,99
(м, ЗН), 3,21-3,25 (д, 2Н), 4,09-4,14 (т, 2Н), 4,42-4,54 (т, 2Н), 4,90-5,10 (шир.с, 1Н), 6,96-7,14 (м, 4Н), 7,21-7,24 (д, 2Н), 7,36-7,39 (м, 2Н), 7,53-7,56 (дд, 1Н), 7,63-7,66 (д, 1Н).
Приклад 140
Одержання 2-(2-14-(1-(2-метоксіетил)-1 Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-бензойної кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина В), починаючи з Зг (7,оммоль) метил-2-(2-І(4-(1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Ієстоксирббензоату, 0,54г (13, 5ммоль) Ман у 6095 мінерального масла та 1,04мл (11,0вммоль) брометилметилового ефіру. Сирову суміш гідролізують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина С) та очищають хроматографією на силікагелі, одержуючи 1,3г (вихід 3995) бажаного продукту.
Точка плавлення- 139-140,
ЕБІ/М5 т/е-423 (Ма1)7, 25 НЗО М2 О4),
ЯМР (ЗООМГуц, ДМСО) а-1,91-1,98 (м, 4Н), 2,61-2,69 (м, 2Н), 2,91-2,99 (м, ЗН), 3,62-3,65 (т, 2Н), 4,25-4,29 (т, 2Н), 4,42-4,45 (т, 2Н), 5,20-6,00 (шир.с, 1Н), 6,97-7,14 (м, 4Н), 7,22-7 24 (д, 1Н), 7,36-7,42 (м, 2Н), 7,53-7,55 (д, 1Н), 7,63-7,66 (д, 1Н).
Приклад 141
Одержання 2-(2-(4-(1-аліл-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-ілІієстоксифбензойної кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина В), починаючи з 2,8г (7,4ммоль) метил-2-2-(4-(1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|єстоксир)бензоату, 0,38г (96бммоль) Ман у 6095 мінерального масла та 0,77мл (8,9ммоль) алілброміду. Сирову суміш гідролізують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина С) та очищають хроматографією на силікагелі, одержуючи 0,62г (вихід 23905) бажаного продукту.
Точка плавлення-123-1257С,
ЕБІ/М5 т/е-405 (Ма1)7, 25 Н2г8 М2 ОЗ),
ЯМР (З0ОМГц, СОСІз) а-1,96-2,32 (м, 4Н), 2,34-2,41 (м, 2Н), 2,83-2,91 (м, ЗН), 3,12-3,16 (д, 2Н), 4,40-4,35 (т, 2Н), 4,66-4,68 (м, 2Н), 5,08-5,21 (м, 2Н), 5,93-6,92 (м, ЗН), 7,00 (с, 1Н), 7,03-7,31 (м, 5Н), 7,40-7,46 (т, 1Н), 7,57- 7,60 (д, 1Н), 7,88-7,91 (дд, 1Н).
Приклад 142
Одержання 2-(2-4-І1-(2-етоксіетил)-5-метокси-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)іетокеи)-5-метилбензойної кислоти
А. Одержання етилового складного ефіру 2-(2-хлоретокси)-5--метилбензойної кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 1 (частина С), починаючи з 5г (27,дммоль) етилового складного ефіру 2-гідрокси-5-метилбензойної кислоти, 7,9мл (55,5ммоль) 1-бром-2- хлоретану та 7,7г (55,5ммоль) карбонату калію. Після доопрацювання та очистки одержують 4.5г (вихід 6890) бажаного продукту.
ЯМР (З00МГц, СОСІз) а-1,37-1,42 (т, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 3,82-3,86 (т, 2Н), 4,24-4,28 (т, 2Н), 4,32-4,39 (кв, 2Н), 6,86-6,89 (д, 1Н), 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,59-7,60 (д, 1Н).
В. Одержання 5-метокси-3-піперидин-4-іл-1 Н-індолу
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 1 (частини А та В), починаючи з 5г (33,9ммоль) 5-метоксиіндолу та 13,2г (86,2ммоль) моногідрату 4-піперидону гідрохлориду. Після звичайного доопрацювання одержують 6,5г (вихід 83905) бажаного продукту.
ЕБІ/М5 т/е-231 (Ма1)7, С14 НІ8 М2 01.
С. Одержання 2-(2-(4-11-(2-етоксіетил)-5-метокси-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-5-метилбензойної кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина В), починаючи з 1,4г (3, 2ммоль) етилового складного ефіру 2-2-І4-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|етокси)-5- метилбензойної кислоти (одержаного, як описано у Прикладі 138, частина А), 0,17г (4,2ммоль) Ман у 6095 мінерального масла та 0,4Змл (3,адммоль) брометилетилового ефіру. Сирову суміш гідролізують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина С) та очищають хроматографією на силікагелі, одержуючи 0,470г (вихід 3595) бажаного продукту.
Точка плавлення-144-1467С,
ЕБІ/М5 т/е-481 (Ма1)7, 28 НЗб М2 ОБ),
ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) а-1,02-1,07 (м, ЗН), 1,90-2,05 (м, 4Н), 2,10-2,25 (м, ЗН), 2,50-2,65 (м, 2Н), 2,80-3,05 (м, ЗН), 3,20-3,23 (д, 2Н), 3,36-3,39 (м, 2Н), 3,50-3,64 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 4,10-4,25 (м, 2Н), 4,30-4,45 (м, 2Н), 6,73-6,76 (д, 1Н), 7,09-7,15 (м, 4Н), 7,31-7,35 (м, 2Н).
Приклад 143
Одержання 2-(2-(4-(7-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-ілу-етокси)-5-метилбензойної кислоти
А. Одержання 7-бром-3-піпєридин-4-іл-1Н-індолу
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 1 (частини А та В), починаючи з 0,95г (4, ммоль) 7-броміндолу та 1,89г (12,3ммоль) моногідрату 4-піперидону гідрохлориду. після звичайного доопрацювання одержують 1, 1г (вихід 89905) бажаного продукту.
ЕБІ/М5 т/е 5280 ((Ма-1)7, С13 НІ15 Вг Ма.
В. Одержання //- 2-(2-(4-(7-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)уетокси)-5-метилбензойної кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина В), починаючи з 1,6бг (3,3ммоль) метилового складного ефіру 2-(2-(4-(7-бром-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|етокси)-5-метилбензойної кислоти (одержаного, як описано у Прикладі 138, частина А), 0,17г (4,2ммоль) Ман у 6095 мінерального масла та 0,45мл (4ммоль) брометилетилового ефіру. Сирову суміш гідролізують згідно з методикою, описаною у
Прикладі 138 (частина С) та очищають хроматографією на силікагелі, одержуючи 0,26г (вихід 3495) бажаного продукту.
ЕБІ/М5 т/е-530 ((Ма-1)7, С27 НЗЗ Ві Ма РА),
ЯМР (З00МГц, СОСІз) а-1,12-1,18 (т, ЗН), 1,97-2,00 (м, 4Н), 2,32 (с, ЗН), 2,73-3,09 (м, 5Н), 3,09-3,13 (д, 2Н), 3,41-3,48 (кв, 2Н), 3,76-3,80 (т, 2Н), 4,38-4,41 (т, 2Н), 4,66-4,70 (т, 2Н), 6,88-6,97 (м, ЗН), 7,23-7,25 (м, 1Н), 7,50- 7,52 (д, 1Н), 7,73-7,74 (д, 1Н).
Приклад 144
Одержання 2-(2-14-(7-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|-піперидин-1-іл)іетокси)бензойної кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина В), починаючи з 1,4г (3,Тммоль) метилового складного ефіру 2-(2-І4-(7-бром-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|етокси)бензойної кислоти (одержаного, як описано у Прикладі 138, частина А), 0,16г (3,7ммоль) Ман у 6095 мінерального масла та 0,42мл (3,7ммоль) брометилетилового ефіру. Сирову суміш гідролізують згідно з методикою, описаною у
Прикладі 138 (частина С) та очищають хроматографією на силікагелі, одержуючи 0,34г (вихід 2895) бажаного продукту.
ЕБІ/М5 т/е-516 (М-1)7, С26 НЗ1 Ві М2 041,
ЯМР (З0ОМГц, СОСІзв) а-1,13-1,52 (т, ЗН), 1,98-2,04 (м, 4Н), 2,32-2,38 (м, 2Н), 2,78-2,88 (м, ЗН), 3,11-3,14 (д, 2Н), 3,40-3,48 (м, 2Н), 3,72-4,42 (м, 2Н), 4,42-4,45 (т, 2Н), 4,66-4,70 (т, 2Н), 5,75-5,84 (шир.с, 1Н), 6,88-6,97 (м, 2Н), 7,05-7,13 (м, 2Н), 7,32-7,34 (д, 1Н), 7,49-7,53 (м, 2Н), 7,91-7,95 (д, 1Н).
Приклад 145
Одержання 2-(2-14-(1-(2-етоксіетил)-5-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)у-етокси)-5--метилбензойної кислоти
А. Одержання 5-фтор-3-піперидин-4-іл-1Н-індолу
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 1 (частини А і та В), починаючи з 0,7г (5,5ммоль) 5-фторіндолу та 2,1г (13,ммоль) моногідрату 4-піперидонугідрохлориду. Після звичайного доопрацювання одержують 0 8г (вихід 6790) бажаного продукту.
ЕБІ/М5 т/е-219 ((Ма-1)7, С13 НІ15 Е Ма.
В. Одержання //- 2-(2-14-(1-(2-етоксіетил)-5-Фтор-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)іетокси)-5--метилбензойної кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина В), починаючи з 0,014г (0,034ммоль) метилового складного ефіру 2-2-І4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|етокси)-5- метилбензойної кислоти (одержаного, як описано у Прикладі 138 (частина А), 0,003г (0,08ммоль) Ман у 6095 мінерального масла та 0,04бмл (0,044ммоль) брометилетилового ефіру. Сирову суміш гідролізують за методикою, описаною у Прикладі 138 (частина С) та очищають хроматографією на силікагелі, одержуючи 0,005г (вихід 3395) бажаного продукту.
ЕБІ/М5 т/е-469 (Ма-1)7, С27 НЗЗ Е М2 04),
ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) а-1,02-1,06 (м, ЗН), 1,87-2,05 (м, 4Н), 2,15-2,25 (м, ЗН), 2,60-2,73 (м, 2Н), 2,87-3,10 (м, ЗН), 3,20-3,24 (д, 2Н), 3,35-3,38 (м, 2Н), 3,64-3,67 (т, 2Н), 4,25-4,29 (т, 2Н), 4,35-4,42 (м, 2Н), 6,95-7,49 (м, тн).
Приклад 146
Одержання 2-(2-14-(1-(2-етоксіетил)-5-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)у-етокси)-4-метоксибензойної кислоти
А. Одержання метилового складного ефіру 2-(2-хлоретокси)-4-метоксибензойної кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 1 (частина С), починаючи з 5г (27 4ммоль) метилового складного ефіру 2-гідрокси-5-метилбензойної кислоти, Умл (60,3ммоль) 1-бром-2- хлоретану та 5,9г (42,8ммоль) карбонату калію. Після доопрацювання та очистки одержують 6,6г (вихід 9990) бажаного продукту.
ЯМР (З0ОМГц, СОСІз) а-3,81-3,89 (м, 8Н), 4,26-4,30 (т, 2Н), 6,48-6,49 (д, 1Н), 6,54-6,58 (дд, 1Н), 7,85-7,88 (ДН).
В. Одержання /2-(2-4-(1-(2-етоксіетил)-5-Фтор-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-іл)етокси)-4-метоксибензойної кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина В), починаючи з 0,024г (0,05бммоль) метилового складного ефіру 2-2-І4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|етокси)-4- метоксибензойної кислоти (одержаного, як описано у Прикладі 138, частина А), 0,005г (0,12ммоль) Ман у 6095 мінерального масла та 0,07бмл (0,072ммоль) брометилетилового ефіру. Сирову суміш гідролізують за методикою, описаною у Прикладі 138 (частина С) та очищають хроматографією на силікагелі, одержуючи 0,012г (вихід 4495) бажаного продукту.
ЕБІ/М5 т/е-485 ((Ма-1)7, С27 НЗЗ Е М2 ОБ),
ЯМР (З00МГц, ДМСО) а-1,01-1,06 (т, ЗН), 1,81-2,05 (м, 4Н), 2,58-2,70 (м, 2Н), 2,81-2,92 (м, 2Н), 2,95-3,08 (м, ЗН) 3,29-3,69 (м, 5Н), 3,77 (с, ЗН), 4,25-4,28 (т, 2Н), 4,38-4,42 (т, 2Н), 6,61-6,65 (дд, 1Н), 6,77-6,78 (д, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,36-7,40 (дд, 1Н), 7,44-7,48 (дд 1Н), 7,63-7,66 (д.1Н).
Приклад 147
Одержання 2-(2-14-|(1-(2-етоксіетил)-7-метил-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойної кислоти
А. Одержання 7-метил-З-піперидин-4-іл-1Н-індолу
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 1 (частини А та В), починаючи з 1г (7,бммоль) 7-метиліндолу та 2,9г (19ммоль) моногідрату 4-піперидону гідрохлориду. Після звичайного доопрацювання одержують 0 аг (вихід 5095) бажаного продукту.
ЕБІ/МО т/е-215|(МА-1)7, С14 НІ8 МІ.
В. Одержання 2-(2-(4-11-(2-етоксіетил)-7-метил-1Н-індол-З-іліпіперидин-1-іл)етокси)бензойної кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина В), починаючи з 0,068г (0,172ммоль) метилового складного ефіру 2-2-(4-(7-метил-1Н-індол-З-іл)/піперидин-1-ілі|іеєтоксифензойної кислоти (одержаного, як описано у Прикладі 138, частина А), 0,010г (0,2бммоль) Ман у 60905 мінерального масла та 0,02З3мл (0,22ммоль) брометилетилового ефіру. Сирову суміш гідролізують за методикою, описаною у Прикладі 138 (частина С) і очищають хроматографією на силікагелі, одержуючи 0,074г (вихід 9395) бажаного продукту.
ЕБІ/М5 т/е-451 (Маи1)7, С27 НЗ4А М2 04),
ЯМР (ЗООМГуц, ДМСО) а-1,02-1,07 (т, ЗН), 1,92-2,11 (м, 4Н), 2,65 (с, ЗН), 2,60-2,78 (м, 2Н), 2,81-3,04 (м, ЗН), 3,24-3,29 (д, 2Н), 3,32-3,40 (кв, 2Н), 3,62-3,66 (т, 2Н), 4,43-4,47 (м, 4Н), 5,00-5,18 (шир.с, 1Н), 6,85-6,91 (м, 2Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 7,22-7,24 (д, 1Н), 7,37-7,47 (м, 2Н), 7,54-7,56 (д, 1Н).
Приклад 148
Одержання 2-(2-І4-(1-бутил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|еєтоксирббензойної кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина В), починаючи з 0,119г (0,3їїммоль) метилового складного ефіру 2-(2-І4-(1 Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|Іестоксирфбензойної кислоти, 0,022г (0,53ммоль) Ман у 6095 мінерального масла та 0,044мл (0,41ммоль) бутилиодиду. Сирову суміш гідролізують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина С) та очищають хроматографією на силікагелі, одержуючи 0,054г (вихід 4295) бажаного продукту.
ЕБІ/М5 т/е-421 (Ма1)7, 26 НЗ2 М2 ОЗ),
ЯМР (ЗО00МГц, ДМСО) а-о0,86-0,91 (т, ЗН), 1,21-1,29 (м, 2Н), 1,68-1,96 (м, 6Н), 2,32-2,43 (м, 2Н), 2,80-2,84 (м, ЗН), 3,12-3,16 (д, 2Н), 4,08-4,12 (т, 2Н), 4,22-4,26 (т, 2Н), 6,85-7,25 (м, 6Н), 7,31-7,33 (д, 1Н), 7,39-7,42 (д, 1Н), 7,59-7,61 (д, 1Н).
Приклад 149
Одержання 2-(2-(4-(1-гексил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|Іетокси)-бензойної кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина В), починаючи з 0,119г (0,3їїммоль) метилового складного ефіру 2-(2-І4-(1 Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|Іестоксирфбензойної кислоти, 0,022г (0,52ммоль) Ман у 6095 мінерального масла та 0,058мл (0,41ммоль) гексилиодиду. Сирову суміш гідролізують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина С) та очищають хроматографією на силікагелі, одержуючи 0,047г (34905 вихід) бажаного продукту.
ЕБІ/М5 т/е-449 ((Ма1)7, С28 НЗб М2 ОЗ),
ЯМР (З0О0МГц, ДМСО) а-о,81-0,85 (м, ЗН), 1,20-1,25 (м, 6Н), 1,68-1,94 (м, 6Н), 2,29-2,36 (м, 2Н), 2,73-2,84 (м, 2Н), 3,10-3,14 (д, 2Н), 4,06-4,10 (т, 2Н), 4,15-4,21 (м, 2Н), 6,87-7,12 (м, 5Н), 7,19-7,25 (м, 1Н), 7,37-7,41 (м, 2Н), 7,58-7,60 (д, 1Н).
Приклад 150
Одержання 2-(2-(4-(1-циклопропілметил-б-фтор-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|Істоксифбензойної кислоти
А. Одержання метилового складного ефіру 2-(2-І4-(6-Фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|етокси)бензойної кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина А), починаючи з 1,2г (5,5ммоль) 6-фторіндолу, одержаного, як описано у Прикладі 1 (частини А та В) і 1,53г (7,2ммоль) метилового складного ефіру 2-(2-хлоретокси)бензойної кислоти, одержуючи 2,1г (вихід 9695) бажаного продукту.
ЕБІ/М5 т/е-397 (Ма1)7, С23 Н25 Е М2 03).
В. Одержання 2-(2-І4-(1-циклопропілметил-б-Фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|етоксиїбензойної кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина В), починаючи з 2г (5,1ммоль) метилового складного ефіру 2-2-І4-(6-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іліетоксифензойної кислоти, 0,51г (12,8ммоль) Ман 6095 у мінеральному маслі та 0,99мл (10,2ммоль) циклопропілметилброміду. Сирову суміш гідролізують згідно з методикою, описаною у Прикладі 138 (частина С) і очищають флеш- хроматографією на силікагелі, одержуючи 0,32г (вихід 1895) бажаного продукту.
Точка плавлення-97"С,
ЕБІ/М5 т/е-437 (Ма1)7, С26 Н2г9 Е М2 03),
ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) а-0,33-0,38 (м, 2Н), 0,59-0,66 (м, 2Н), 1,21-1,27 (м, 1Н), 1,95-2,10 (м, 4Н), 2,33-2,А41 (м, 2Н), 2,80-2,85 (м, ЗН), 3,13-3,17 (м, 2Н), 3,84-3,86 (м, 2Н), 4,41-4,44 (т, 2Н), 6,50 (шир.с, 1Н), 6,80-6,87 (т, 1Н), 6,96-7,12 (м, 4Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,90-7,93 (т, 1Н).
Приклад 151
Одержання 2-(2-(4-(1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-ілі|іестоксибфензойної кислоти
Розчин 1,33г (ЗЗммоль) гідроксиду натрію у 120мл води додають до суспензії 6б,31г (16,6ммоль) метилового складного ефіру 2-(2-І4-«1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|етокси)бензойної кислоти (одержаного за
Прикладом 1, частина О) у 120мл етанолу. Цю суміш нагрівають при 60"С протягом З годин і розчинник видаляють при зниженому тиску. Після додання 5Омл води, сирову суміш нейтралізують 2Н НС! і відокремлюють тверду речовину, що утворюється. Після перекристалізації з ацетонітрилу одержують 2,6г (вихід 43905) білої твердої речовини, що відповідає бажаному продукту.
Точка плавлення-230"7с,
ЕБІ/М5 т/е-365 (Ма1)7, С22 Н2г4 М2 ОЗ),
ЯМР (ЗО00МГц, СОСІз) а-1,91-2,07 (м, 4Н), 2,53-2,72 (м, 2Н), 2,86-2,98 (м, ЗН), 3,19-3,23 (д, 2Н), 4,38-4,44 (м, 2Н), 6,93-7,09 (м, АН), 7,21-7,24 (д, 1Н), 7,33-7,42 (м, 2Н), 7,54-7,56 (д, 1Н), 7,62-7,64 (д, 1Н).
Приклад 152
Одержання 4-(2-І(4-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|етокси)-бензойної кислоти (альтернативний варіант одержання)
А. Одержання етилового складного ефіру 4-(1Н-індол-З3-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти
Розчиняють 5г 3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індолу, одержаного за Прикладом 1 (частина А), у 25мл дихлорметану і додають до розчину 3,22г триетиламіну. Додають по краплях 3,14г етилхлороформіату, підтримуючи температуру у межах від 20 до 25"С. Суміш перемішують протягом 2 годин і додають 20мл води.
Органічний шар відокремлюють і розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи 5,22г безбарвної маслянистої рідини.
В. Одержання етилового складного ефіру 4-(1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-карбонової кислоти
У герметизованій сталевій посудині 5,1г етилового складного ефіру 4-(1Н-індол-З3-іл)-3,6-дигідро-2Н-
піридин-1-карбонової кислоти розчиняють у 13,5мл метанолу. Розчин піддають гідруванню при тиску 8-10 кг/сме, використовуючи як каталізатор 0,8г 1095 паладію на вугіллі. Суміш перемішують при 20-257С протягом 12 годин. Каталізатор відокремлюють і розчинник видаляють дистиляцією. Додають суміш метанол/вода 85:15 і збирають 4,12г (вихід 8095) білої твердої речовини. Точка плавлення: 1114-1166.
С. Одержання етилового складного ефіру 4-|(1-(2-етоксіетил)-1Н-індоп-3-іл|піперидин-1-карбонової кислоти
Суспендують у 20мл сухого ДМФ 0,75г суспензії 6095 гідриду натрію у мінеральному маслі і додають до суміші 4г етилового складного ефіру 4-(1Н-індол-3-іл)піперидин-1-карбонової кислоти. Додають по краплях при кімнатній температурі 1,91г 2-хлоретилетилового ефіру і суміш перемішують протягом 16 годин при 20-2576.
Обережно додають воду і використовують етилацетат для екстрагування розчину. Органічний шар відокремлюють і промивають водою. Розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи 4,58г безбарвної маслянистої рідини. Продукт потім перекристалізовують з метил-трет-бутилового ефіру/гексану, одержуючи білувату тверду речовину.
Точка плавлення: 56-5870.
О. Одержання 4-И-(2-етоксіетил)-індол-3-іліпіперидину
Додають до 14г 2-пропанолу 4г етилового складного ефіру 4-(/1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1- карбонової кислоти та 3,81г гідроксиду калію і суміш нагрівають при 95-1007С протягом 16 годин. Розчинник видаляють дистиляцією і додають воду. Суміш екстрагують толуолом і органічний шар відокремлюють, промивають водою та концентрують. Залишок розчиняють у суміші їОмл етилового спирту 9695 та бмл 2- пропанолу і додають 1,4г фумарової кислоти. Суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Після охолодження до 0-5"С на ЗО хвилин тверду речовину, що утворюється, відокремлюють вакуум-фільтрацією, одержуючи 4,05г солі продукту з фумаровою кислотою у вигляді білої твердої речовини. Точка плавлення: 166-16870.
Е. Одержання 4-(2-І4-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|іетокси)-бензойної кислоти
Розчиняють у бмл 4-метил-2-бутанону 0,5г (1,84ммоль) 4-(11-(2-етоксіетил)-індол-3-Іл|Іпіперидину та 0,55г (24 ммоль) етил-4-хлоретоксибензоату і додають 0,38г (2,76бммоль) карбонату калію. Суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 18 годин і після охолодження додають воду. Органічний шар відокремлюють, промивають водою та розсолом. Розчинник видаляють дистиляцією. Одержаний сировий матеріал розчиняють у Змл етилового спирту 96595 і додають 2мл 2Н водного розчину гідроксиду натрію. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 18 годин суміш нейтралізують 1095 розчином сірчаної кислоти. Тверду речовину, що утворюється, збирають (0,390г, вихід 6595), промивають водою та висушують.
Точка плавлення: 8570.
Приклад 153
Одержання 3-(4-|І1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-ілуіпропіонової кислоти
До розчину 0,5г (1,84ммоль) 4-|11-(2-етоксіетил)-індол-3-іл)упіперидину, одержаного, як описано у Прикладі 152 (частина 0), у бмл етилового спирту додають 0,240г (2,4ммоль) етилакрилату. Суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 18 годин і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок екстрагують між водою та етилацетатом. Сировий продукт, одержаний після видалення розчиннику, розчиняють у Змл етилового спирту і додають 2мл 2Н водного розчину гідроксиду натрію. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин, а потім нейтралізують б6Н НОСІ. Після екстрагування хлороформом та видалення розчинника одержують 0,420г (6795) жовтої маслянистої рідини.
ЕБІ/М5 т/е-345 (Ма1)7, С20 Н2г8 М2 ОЗ),
ЯМР (З00МГц, ДМСО) а-1,01-1,06 (т, ЗН), 1,83-2,05 (м, 4Н), 2,61-2,75 (м, 4Н), 2,95-3,15 (м, ЗН), 3,29-3,41 (м, 4Н), 3,63-3,67 (м, 2Н), 4,21-4,27 (м, 2Н), 6,93-7,07 (м, 1Н), 7,11-7,15 (м, 2Н), 7,43 (д, 1Н), 7,59-7,61 (д, 1Н).
Приклад 154
Одержання 2-(2-14-|(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)іетокси)-5-метилбензойної кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 152 (частини О та Е), починаючи з 0,85г (3,/ммоль) 1-(2-етоксіетил)-3-піперидин-4-іл-1Н-індолу, 0,97г (4,0ммоль) метилового складного ефіру 2-(2- хлоретокси)-5-метилбензойної кислоти, 0,65г (4,7ммоль) карбонату калію і 0,38г (2,3ммоль) йодиду калію.
Після омилювання та очищення шляхом пропускання крізь силікагель одержують 0,52г (3695) відповідної карбонової кислоти.
Точка плавлення-109-1127С,
ЕБІ/М5 т/е-451 (Ма1)7, С27 НЗ4А М2 04),
ЯМР (З00МГц, СОСІз) а-1,12-1,19 (т, ЗН), 2,01-2,05 (м, 4Н), 2,31 (с, ЗН), 2,36-2,39 (м, 2Н), 2,80-2,84 (т, 2Н), 2,85-2,90 (м, 1Н), 3,13-3,16 (д, 2Н), 3,42-3,49 (кв, 2Н), 3,72-3,76 (т, 2Н), 4,22-4,27 (т, 2Н), 4,38-4,42 (т, 2Н), 6,10- 6,20 (шир.с, 1Н), 6,94-7,26 (м, 5Н), 7,33-7,36 (д, 1Н), 7,56-7,59 (д, 1Н), 7,71 (с, 1Н).
Приклад 155
Одержання 2-І4-(4-(4-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-ілу-бутирил)феніл|-2-метилпропіонової кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 152 (частини О та Е), починаючи з 0,1г (0,37ммоль) 1-(2-етоксіетил)-3-піперидин-4-іл-1Н-індолу, 0,142г (0,48ммоль) метилового складного ефіру 2-|4- (4-хлорбутирил)феніл|-2-метилпропіонової кислоти, 0,07г (0,48ммоль) карбонату калію та 0,04г (0,24ммоль) йодиду калію.
ЕБІ/М5 т/е-505 (Ма1)7, 31 НО Мм2 О4),
ЯМР (З00МГц, ДМСО) а-1,02-1,06 (т, ЗН), 1,51 (с, 6Н), 1,98-2,50 (м, 6Н), 2,73-2,96 (м, 5Н), 3,10-3,14 (т, 2Н), 3,31-3,42 (м, 4Н), 3,64-3,67 (т, 2Н), 4,24-4,27 (т, 2Н), 6,97-7,02 (т, 1Н), 7,09-7,14 (м, 2Н), 7,43-7,62 (м, ЗН), 7,62- 7,64 (д, 1Н), 7,94-7,96 (м, 2Н).
Приклад 156
Одержання 1-(2-етоксіетил)-3-(1-(3-І(4-(2Н-тетразол-5-ілуфенокси|пропілу-піперидин-4-іл)-1Н-індолу
А. Одержання 4-(3-(4-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іліпіперидин-1-іл)упропокси)-бензонітрилу
Розчин 0,32г (1,34ммоль) 4-(3-бромпропокси)бензонітрилу у 1мл ізобутилметилкетону додають до суміші
0,28г (1,0З3ммоль) 1-(2-етоксіетил)-3-піперидин-4-іл-1Н-індолу, одержаного, як описано у Прикладі 142 (частина
В), 0,21г (1,6ммоль) карбонату калію та 0,13г (0,8ммоль) йодиду калію у 4,5мл ізобутилметилкетону. Реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 16 годин і після видалення фільтрацією неорганічних солей розчинник видаляють при зниженому тиску. Сирову суміш очищають флеш- хроматографією на силікагелі, одержуючи 0,31г (вихід 70905) 4-(3-14-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1- іл)упропокси)бензонітрилу.
ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) а-1,12-1,19 (т, ЗН), 1,87-2,26 (м, 8Н), 2,57-2,64 (т, 2Н), 2,80-2,92 (м, 1Н), 3,07-3,13 (д, 2Н), 3,37-3,48 (кв, 2Н), 3,69-3,74 (т, 2Н), 4,077-4,13 (т, 2Н), 4,21-4,27 (т, 2Н), 6,93-7,35 (м, 5Н), 7,35-7,65 (м, 4Н).
В. Одержання 1-(2-етоксіетил)-3-(1-13-І4--2Н-тетразол-5-іл)уфенікси|пропіл)-піперидин-4-іл)-1Н-індолу
До розчину 0,108г (0,25ммоль) 4-(3-14-(/1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілупропокси)бензонітрилу у 1,5мл безводного ДМФ додають 0,110г (2ммоль) хлориду амонію та 0,135г (2ммоль) азиду натрію. Сирову суміш нагрівають при 110"С протягом 18 годин і, після охолодження до кімнатної температури, додають мл 2Н водного розчину гідроксиду натрію. Суміш доводять до рнН-б і водну фазу екстрагують етилацетатом. Після очистки флеш-хроматографією на силікагелі одержують 0,05г (вихід 4195) бажаного продукту.
ЕБІ/М5 т/е-475 (Ма1)7, С27 НЗА Мб Ог),
ЯМР (ЗООМГц, ДМСО) а-1,02-1,07 (т, ЗН), 1,92-2,11 (м, 2Н), 2,14-2,49 (м, 4Н), 2,94-3,02 (м, ЗН), 3,11-3,16 (т, 2Н), 3,47-3,51 (д, 2Н), 3,64-3,68 (т, 2Н), 4,12-4,16 (т, 2Н), 4,25-4,29 (т, 2Н), 6,98-7,18 (м, 5Н), 7,44-7,47 (д, 1Н), 7,62-7,64 (д, 1Н), 7,94-7,97 (м, 2Н).
Приклад 157
Одержання 2-(2-(4-(1-циклопропілметил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|-етоксибензойної кислоти
А. Одержання етилового складного ефіру 4-(7 Н-індол-З-іл)/піпєридин-1-карбонової кислоти
До суспензії ЗОг (0,15моль) 4-(3-індоліл)упіперидину та 28мл (0,18моль) триетиламіну у 185мл дихлорметану додають 17мл (0,18моль) етилхлорформіату, підтримуючи температуру у межах від 20 до 2576.
Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і додають 150мл води. Органічний шар відокремлюють і розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи 3З6г (вихід 8895) бажаного продукту.
В. Одержання етилового складного ефіру 4-(1-циклопропілметил-1 Н-індол-3-іл)піперидин-1-карбонової кислоти
До суспензії 0,76г (19ммоль) 6095 суспензії гідроксиду натрію у мінеральному маслі у 15мл безводного
ДМФ додають розчин 4г (15ммоль) етилового складного ефіру 4-(1Н-індол-З-іл)піперидин-1-карбонової кислоти у 5мл безводного ДМФ. Після ЗО хвилин при кімнатній температурі додають розчин 1,71мл (18ммоль) циклопропілметилброміду у Змл ДМФ. Сирову суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 14 год. і розчинник видаляють при зниженому тиску. Сирову суміш екстрагують між водою та етилацетатом.
Органічний шар осушають над сульфатом магнію і після фільтрації розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи 4,7г бажаного продукту.
ЕБІ/М5 т/е-327 (Ма1)7, С20 Н2б М2 О2І,
С. Одержання 1-циклопропілметил-З-піперидин-4-іл-1Н-індолу
Розчин 4,95г (/5ммоль) гідроксиду калію у 25мл ізопропанолу додають до 4,7г (15ммоль) етилового складного ефіру 4-(1-циклопропілметил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-карбонової кислоти і суміш нагрівають при 95-1007С протягом 16 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску і сирову суміш екстрагують між водою та толуолом. Органічний шар осушають над сульфатом натрію і після фільтрації розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи 3,2г (вихід 8995) бажаного продукту. ЕБІ/М5 т/е-255 |((Ма1)х С17 Н2г2 Ма.
О. Одержання 2-(2-І(4-(1-циклопропілметил-1 Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|-етоксиібензойної кислоти
Суспензію, що містить З,бг (14ммоль) 1-циклопропілметил-З-піперидин-4-іл-1Н-індолу, З3,7г (18ммоль) метилового складного ефіру 2-(2-хлоретокси)бензойної кислоти (одержаного за Прикладом 1, частина С), 2,9г (2іммоль) карбонату калію та 1,7г (11ммоль) йодиду калію у 70мл ізобутилметилкетону, нагрівають при 90" градусах протягом 16 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску і сирову суміш екстрагують між водою та дихлорметаном. Органічний шар осушають над сульфатом натрію і після фільтрації розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи 6,5г безбарвної маслянистої рідини. Цю сирову суміш розчиняють у З50мл етанолу і 14мл 2Н водного розчину гідроксиду натрію. Суміш перемішують протягом 16 годин при кімнатній температурі і розчинник видаляють при зниженому тиску та додають 50мл води. Сирову суміш нейтралізують, екстрагують хлороформом і очищають флеш-хроматографією на силікагелі, одержуючи 2,27г (вихід 39965) бажаного продукту.
Точка плавлення-145-1477С,
ЕБІ/М5 т/е-419 (Ма1)7, 26 НЗО М2 ОЗ),
ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО) а-о,36-0,39 (м, 2Н), 0,47-0,51 (м, 2Н), 1,17-1,24 (м, 1Н), 1,92-1,99 (м, 4Н), 2,60-2,69 (м, 2Н), 2,90-2,97 (м, ЗН), 3,20-3,24 (д, 2Н), 3,97-3,99 (д, 2Н), 4,42-4,45 (т, 2Н), 6,10 (шир.с, 1Н), 6,97-7,04 (м, 2Н), 7,09-7,14 (т, 1Н), 7,20-7,24 (м, 2Н), 7,36-7,47 (м, 2Н), 7,52-7,54 (д, 1Н), 7,64-7,66 (д, 1Н).
Приклад 158
Одержання 3-14-(1-циклопропілметил-1 Н-індол-З-іл)піперидин-1-ілметил|-бензойної кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 157 (частина 0), починаючи з 1,5г (бммоль) 1-циклопропілметил-З-піперидин-4-іл-1Н-індолу, 1,68г (7,9ммоль) метилового складного ефіру 3- бромметилбензойної кислоти, 1,2г (Фммоль) карбонату калію та 0,9г (4, 5ммоль) йодиду калію у 25мл ізобутилметилкетону. Сирову суміш очищають флеш-хроматографією на силікагелі, одержуючи 0,63г (вихід 2790) бажаного продукту.
Точка плавлення-207"С,
ЕБІ/М5 т/е-389 |(М--1)7, С25 Н2г8 М2 Ог),
ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО) а-0,33-0,37 (м, 2Н), 0,46-0,50 (м, 2Н), 1,17-1,25 (м, 1Н), 1,70-1,78 (м, 2Н), 1,92-1,97 (д, 2Н), 2,20-2,27 (т, 2Н), 2,75-2,82 (м, 1Н), 2,94-2,98 (д, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,95-3,98 (д, 2Н), 6,95-7,00 (т, 1Н), 7,07-7,12 (т, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,43-7,62 (м, 4Н), 7,85-7,88 (д, 1Н), 7,96 (с, 1Н).
Приклад 159
Одержання (4-(3-І4-(1-циклопропілметил-1 Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|І-пропокси)феніл)оцтової кислоти
Цю сполуку одержують згідно з методикою, описаною у Прикладі 157 (частина 0), починаючи з 1,5г (бммоль) 1-циклопропілметил-З-піперидин-4-іл-1Н-індолу, 2г (б,бммоль) етилового складного ефіру 14-(3- хлорпропокси)феніл|оцтової кислоти, 1,7г (12ммоль) карбонату калію та 1г (6,15ммоль) йодиду калію у З2мл ізобутилметилкетону. Сирову суміш очищають флеш-хроматографією на силікагелі, одержуючи 1,6г (вихід 5895) бажаного продукту.
Точка плавлення-83-857С,
ЕБІ/М5 т/е-447 (Ма1)7, 28 НЗ4А М2 ОЗ),
ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО) а-о,35-0,37 (м, 2Н), 0,47-0,50 (м, 2Н), 1,13-1,20 (м, 1Н), 1,66-1,76 (м, 2Н), 1,89-1,97 (м, 4Н), 2,05-2,13 (т, 2Н), 2,46-2,50 (м, 2Н), 2,71-2,78 (м, 1Н), 2,97-3,00 (д, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 3,95-4,01 (м, 4Н), 6,85-6,88 (м, 2Н), 6,95-7,00 (т, 1Н), 7,07-7,18 (м, 4Н), 7,42-7,45 (д, 1Н), 7,54-7,56 (д, 1Н).
Приклад 160
Виготовлення фармацевтичної композиції: Сироп 1000 пляшок (об'єм 150мл), кожна з яких містить розчин 750 мг 2-(2-14-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)бензойної кислоти, виготовляють у такий спосіб: 2-(2-14-411-(4-фторбензил)-1 Н-індол-
З-іл|піперидин-1-іл)етокси)- бензойна кислота 750г гліцерин 15000г гідрогенована рицинова олія- етиленоксид 1500г метил-п-гідроксибензоат натрію 240г пропіл-п-гідроксибензоат натрію бог натрієва сіль сахарину због потрібна смакова речовина м кількість гідроксид натрію, до рн-4 демінералізована вода, до 150 літрів
Процедура:
До розчину метил-(та пропіл-) п-гідроксибензоатів натрію та натрієвої солі сахарину у 30 літрах демінералізованої води додають водний розчин гліцерину та гідрогеновану рицинову олію-етиленоксид. Після перемішування додають 2-(2-(4-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)іетокси)бензойну кислоту і гомогенізують до повного розчинення. Після цього, до розчину при енергійному перемішуванні додають смаковий агент і суміш доводять до кінцевого об'єму демінералізованою водою.
Одержаний розчин розливають у пляшки на 150мл за допомогою придатної розливної машини.
Приклад 161
Виготовлення фармацевтичної композиції: Капсули 50000 капсул, кожна з яких містить 50мг 2-(2-(4-(1-пентил-1Н-індол-З3-іл)/піперидин-1-іл|іестоксифбензойної кислоти, виготовляють з такої композиції: 2-42-(4-(1-пентил-1Н-індол-3- іл)/піперидин-1-іл|Ііетоксиубензойна кислота 2500г стеарат магнію 225г лактоза, висушена розпилюванням 18350г натрієва сіль зшитої карбоксиметилцелюлози 900г лаурилсульфат натрію 450г
Процедура: 2-2-(4-(1-Пентил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іліестоксифбензойну кислоту, лаурилсульфат натрію, лактозу та натрієву сіль зшитої карбоксиметилцелюлози змішують та пропускають крізь сито з отворами 0,бмм. Додають стеарат магнію і суміш капсулюють у желатинові капсули відповідного розміру.
Приклад 162
Виготовлення фармацевтичної композиції: таблетки 100000 таблеток, кожна з яких містить 25мг 2-(2-14-П1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл)піперидин-1- іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)бензойної кислоти, виготовляють з такої композиції: 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3- іл)піперидин-1-іл|Іпіперидин-1- іл)етокси)бензойна кислота 25000г мікрокристалічна целюлоза 1650г
Лактоза, висушена розпилюванням 9620г
Карбоксиметилкрохмаль 570г
Стеарилфумарат натрію 8ог
Колоїдний діоксид силіцію 8ог
Процедура:
Усі порошки пропускають крізь сито з отворами 0,бмм. Після цього усі їх змішують у придатному змішувачі протягом 30 хвилин і пресують у таблетки вагою 145мг, використовуючи диски бмм і штампи з прямими кромками. Час розпаду таблеток становить приблизно 60 секунд.
Claims (16)
1. Похідна індолілпіперидину формули (І) 1 2 А-МІ/-А-В" М 2 М Ме (у де А! означає алкіленову, алкіленокси, алкілентіо, алканоїльну чи гідроксіалкіленову групу, яка містить до 7 атомів вуглецю, А? означає простий зв'язок, алкіленову чи алкеніленову групу, яка містить до 7 атомів вуглецю, УМ означає простий зв'язок або феніленову чи фураніленову групу, незаміщену або заміщену одним чи кількома атомами галогену, алкоксильними групами, які містять до 7 атомів вуглецю, та/або алкільними групами, які містять до 7 атомів вуглецю, АВ! означає атом водню або Сі-7-алкільну, алкенільну або алкінільну групу, Сг--алкоксіалкільну групу, Сз-7- алкеноксіалкільну групу, Сз-7-алкіноксіалкілу групу, Сз-7-алкоксіалкоксіалкільну групу, бензильну або фенілетильну групу, незаміщену або заміщену одним або кількома атомами галогену, Сі-4-алкільною, метокси або бензилоксигрупами, або циклоалкілалкільну групу, де циклоалкільна група являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або декалініл, незаміщений або заміщений одним або кількома атомами галогену, Сі-4-алкільною або метоксигрупами, та алкільна частина циклоалкілалкільної групи являє собою метилен, етилен, пропілен або бутилен, В? означає атом водню або галогену, або алкільну чи алкоксильну групу, яка містить до 7 атомів галогену, та ВЗ означає карбоксильну групу чи тетразолільну групу, та її фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А! означає алкіленову, алкіленоксигрупу, гідроксіалкіленову чи алкілентіогрупу.
3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що А! означає метиленову, етиленову, пропіленову, бутиленову, пентиленову, гексиленову, етиленоксигрупу, пропіленоксигрупу, гідроксибутиленову, етилсульфанільну чи бутилсульфанільну групу.
4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що МУ означає фураніленову групу чи феніленову групу, незаміщену чи заміщену одним чи двома атомами фтору, хлору чи брому, метильними групами чи метоксильними групами.
5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що М/ означає незаміщений фуранілен, незаміщений фенілен, фторфеніленову, дибромфеніленову, метилфеніленову чи метоксифеніленову групу.
6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що А? означає простий зв'язок, С1-4- алкіленову групу чи Сг2-є-алкеніленову групу.
7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що А? означає простий зв'язок або метиленову, етиленову, пропіленову, метилетиленову, бутиленову чи етеніленову групу.
8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що Р! означає атом водню або пропільну, бутильну, ізобутильну, пентильну, гексильну, гептильну, 2-метилпропільну, З-метилбутильну, алільну, пропенільну, пропінільну, метоксіетильну, метоксипропільну, етоксіетильну, пропоксіетильну, ізопропоксіетильну, проп-2-інілоксіетильну, проп-2-енілоксіетильну, метоксіетоксіетильну, 4-фторбензильну, 4- метоксибензильну, 4-(трет-бутил)бензильну, 4-бензилоксибензильну, 4-метоксифенілетильну, циклопропілметильну, циклопропілетильну, циклопропілпропільну, циклогексилметильну, циклогексилетильну або циклогексилпропільну групу.
9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що Р? означає атом водню, фтору, хлору чи брому або метильну чи метоксильну групу.
10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вона виявляє антигістамінну чи протиалергічну активність при зменшених побічних ефектах на серцево-судинну чи центральну нервову системи.
11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з: 2-(2-14-411-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)іетокси)бензойної кислоти, 2-2-І(4-(1-пентил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|Істоксифбензойної кислоти, 4-(4-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-ілумасляної кислоти, 3-(3-(4-11-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілупропокси)бензойної кислоти, 4-13-І4-(1-пентил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|Іпропоксифбензойної кислоти, 2-(2-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-З-іл)іпіперидин-1-іл)етокси|бензойної кислоти, 3-(2-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-З-іл)іпіперидин-1-іл)етокси|бензойної кислоти, 3-(2-(4-411-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)іетокси)бензойної кислоти, 3-2-І4-(1-пентил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|Істоксифбензойної кислоти, 3-(2-(4-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойної кислоти,
4-(2-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-З-іл)іпіперидин-1-іл)етокси|бензойної кислоти, 4-2-І(4-(1-пентил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|Істоксифбензойної кислоти, 2-І3-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-З-іліпіперидин-1-іл)упропокси|бензойної кислоти, 2-(3-14-11-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілупропокси)бензойної кислоти, 2-413-І4-(1-пентил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|Іпропоксифбензойної кислоти, 2-(3-14-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілупропокси)бензойної кислоти, 3-І3-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-З-іліпіперидин-1-іл)упропокси|бензойної кислоти, 3-13-І4-(1-пентил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|Іпропоксифбензойної кислоти, 3-(3-(4-І11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-ілупропокси)бензойної кислоти, 4-І3-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-З-іліпіперидин-1-іл)упропокси|бензойної кислоти, 4-(3-(4-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілупропокси)бензойної кислоти, 3-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1Н-індол-З3-ілупіперидин-1-іл)пропіонової кислоти, 3-(4-(1-пентил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|пропіонової кислоти, 4-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1Н-індол-З-іліпіперидин-1-іл)масляної кислоти, 4-4-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-ілумасляної кислоти, 4-(4-(1-пентил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|масляної кислоти, 3-(4--2-(4-1-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл)етилІ|феніл)пропіонової кислоти, 3-4-(І1-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-іліпропіонової кислоти, 3-І4-(2-14-І11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іліетил)феніл|пропіонової кислоти, 3-14--2-(4-1-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл)уетилІфеніл)акрилової кислоти, 3-(4-(2-І4-(1-пентил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|Істилуфеніл)акрилової кислоти, 3-І4-(2-14-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іліетил)феніл|акрилової кислоти, 2-(4-І1-гідрокси-4-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-З3-іл)іпіперидин-1-іл)-бутилІ|феніл)-2-метилпропіонової кислоти, 2-(4-11-гідрокси-4-І4-(1-пентил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-ілІбсутилуфеніл)-2-метилпропіонової кислоти, 2-(4-(4-(4-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-ілІ)-1-гідроксибутил)феніл|-2-метилпропіонової кислоти, (2-(4-11-(2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-3-іл)іпіперидин-1-іл)етокс|оцтової кислоти, (2-14-(1-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-іл)етоксі)оцтової кислоти, (2-І4-(1-пентил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|іетоксіюцтової кислоти, (2-(4-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин- 1-іл)етоксі)оцтової кислоти, 5-(4-11-І-2-(2-метоксіетоксі)етил|-1 Н-індол-З-іліпіперидин-1-ілметил)фуран-2-карбонової кислоти, 5-І14-(1-пентил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-ілметилІіфуран-2-карбонової кислоти, 5-(4-І11-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілметил)фуран-2-карбонової кислоти, 5-4-І1-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-ілметилуфуран-2-карбонової кислоти, 2-(4-(4-(4-11-(4-фторбензил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)-1-гідроксибутил)феніл|-2-метилпропіонової кислоти, 2-2-І(4-(1-гептил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|іестоксирфббензойної кислоти, 2-(2-14-41-(4-третбутилбензил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іліетокси)бензойної кислоти, 2-(2-14--1-(4-метоксибензил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойної кислоти, 2-(2-14-41-(4-бензилоксибензил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)іетокси)бензойної кислоти, 2-2-І4-(1-ізобутил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|іетоксирбензойної кислоти, 2-(2-(4-11--2-(4-метоксифеніл)етил|-1Н-індол-З-іліпіперидин-1-іл)етокси|бензойної кислоти, 2-(4-(2-4-(1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іліетилуфеніл)-2-метилпропіонової кислоти, 2-(4--4--4-(1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|Ібрсутирилуфеніл)-2-метилпропіонової кислоти, 2-4-(1нН-індол-3-іл)піперидин-1-ілметил|бензойної кислоти, 3-4-(1Н-індол-3-іл)піперидин-1-ілметил|бензойної кислоти, 4-4-(1нН-індол-3-іл)піперидин-1-ілметил|бензойної кислоти, (3-(2-І4-(1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|етоксиуфеніл)оцтової кислоти,
(3-(3-І4-(1 Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іпропоксихфеніл)оцтової кислоти, (4-(2-І4-(1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|етоксиуфеніл)оцтової кислоти, (4-(3-І4-(1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|пропоксихфеніл)оцтової кислоти, 3-(1-(3-І3-(1Н-тетразол-5-ілуфенокси|пропіл)піперидин-4-іл)-1 Н-індолу, 2-метил-2-І4-(2-14-І1-(3-метилбутил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іліетил)феніл|пропіонової кислоти, 2-І4-(2-14-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іліетил)феніл|-2-метилпропіонової кислоти, 2-метил-2-І4-(4-4-І1-(3-метилбутил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-ілібутирил)феніл|пропіонової кислоти, 2-4-І1-(3-метилбутил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-ілметилібензойної кислоти, 2-4-(І1-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-З3-іл|піперидин-1-ілметилюфензойної кислоти,
3-4-(1-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-З3-іл|піперидин-1-ілметилюфензойної кислоти, 4-4-І1-(3-метилбутил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-ілметилібензойної кислоти, ІЗ-(2-44-(1-(3-метилбутил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іліетокси)феніл|оцтової кислоти, ІЗ-(2-44-П1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іліетокси)феніл|оцтової кислоти, ІЗ-(3-44-(1-(3-метилбутил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іліупропокси)феніл|оцтової кислоти, ІЗ-(3-14-П1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-ілупропокси)феніл|оцтової кислоти, І4-(2-44-(1-(3-метилбутил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іліетокси)феніл|оцтової кислоти, І4-(2-(4-П1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іліетокси)феніл|оцтової кислоти, І4-(3-44-1-(3-метилбутил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іліупропокси)феніл|оцтової кислоти, І(4-(3-44-П1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-ілупропокси)феніл|оцтової кислоти, 2-2-І4-(1-проп-2-ініл-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|естоксифбензойної кислоти, 2-метил-2-І4-(4-4-І1-(3-метилбутил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-ілібутирил)феніл|пропіонової кислоти, 1-(2-етоксіетил)-3-(1-(3-(2-(2Н-тетразол-5-іл)уфенокси|пропіл)піперидин-4-іл)-1Н-індолу, 1-(3-метилбутил)-3-(1-(3-(2-(2Н-тетразол-5-іл)уфенокси|пропіл)піперидин-4-іл)-1Н-індолу,
1-(3-метилбутил)-3-(1-(3-І4--2Н-тетразол-5-іл)уфенокси|пропіл)піперидин-4-іл)-1Н-індолу, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-5-метокси-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-іл)етокси)-6-фторбензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-5-фтор-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)іетокси)-6-фторбензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-6-фтор-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)іетокси)-6-фторбензойної кислоти, 2-(2-44--5-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)-6-фторбензойної кислоти, 2-(2-14--7-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)-6-фторбензойної кислоти, 2-(2-(4-І5-хлор-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-6-фторбензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іл)етокси)-6-фторбензойної кислоти, 3,5-дибром-2-(2-(4-І1-(2-етоксіетил)-5-метоксі-1 Н-індол-З-іл|піперидин-1-іліетокси)бензойної кислоти, 3,5-дибром-2-(2-(4-І(1-(2-етоксіетил)-5-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іліетокси)бензойної кислоти, 3,5-дибром-2-(2-(4-І(1-(2-етоксіетил)-6-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іліетокси)бензойної кислоти, 3,5-дибром-2-(2-(4-І5-бром-1-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-іл)етокси)бензойної кислоти, 3,5-дибром-2-(2-(4-(7-бром-1-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-іл)етокси)бензойної кислоти, 3,5-дибром-2-(2-(4-І1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)бензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-6-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-5-метилбензойної кислоти, 2-(2-14--5-хлор-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-5-метилбензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-5-метокси-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-4-метоксибензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-6-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-4-метоксибензойної кислоти, 2-(2-44--5-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)-4-метоксибензойної кислоти, 2-(2-14--7-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)-4-метоксибензойної кислоти, 2-(2-14--5-хлор-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-4-метоксибензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-5-метокси-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-5-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-6-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойної кислоти, 2-(2-14--5-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-іліетокси)бензойної кислоти, 2-(2-44--5-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)-5-метилбензойної кислоти, 2-(2-14--5-хлор-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойної кислоти, 2-2-І(4-(1-пропіл-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|єтоксирбензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-ізопропоксіетил)-1 Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-іл)етокси)бензойної кислоти, 2-(2-14-41-(3-метоксипропіл)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-4-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-4-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-5-метилбензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-4-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-4-метоксибензойної кислоти, 2-(2-14--4-фтор-1-(2-метоксіетил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-іл)етокси)бензойної кислоти, 2-(2-14--4-фтор-1-(2-метоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-5-метилбензойної кислоти, 2-(2-44--4-фтор-1-(2-метоксіетил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-іл)етокси)-4-метоксибензойної кислоти, 5-14-І1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-ілупентанової кислоти, 6-4-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-ілугексанової кислоти,
7--4-11-(2-етоксіетил)-1 Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілугептанової кислоти, 3-(3-14-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-ілупропокси)пропіонової кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-7-метил-1 Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іліетокси)-5-метилбензойної кислоти, 2-(2-14--6-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-іліетокси)бензойної кислоти, 2-(2-14--6-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)-5-метилбензойної кислоти, (2-14-І1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)іетилсульфаніл)оцтової кислоти, (4-44-І1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-ілібутилсульфаніл)оцтової кислоти, (3-13-І4-(1-циклопропілметил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|Іпропоксихфеніл)оцтової кислоти, (4-(2-(4-(1-цикпопропілметил-1 Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Ііетоксихфеніл)оцтової кислоти, (3-(2-І4-(1-циклопропілметил-1 Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|Ііетоксиуфеніл)оцтової кислоти, 3-14-(1-пентил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-ілметилі|бензойної кислоти, 5-І4-(6-фтор-1-пентил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-ілметил|фуран-2-карбонової кислоти, 3-14-(6-фтор-1-пентил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-ілметил|бензойної кислоти, 2-(4--4--4--1-циклопропілметил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|Ірсутирилуфеніл)-2-метилпропіонової кислоти, 3-13-І4-(1-циклопропілметил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|пропоксифбензойної кислоти, 2-2-(4-(1-циклогексилметил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іліІієстоксирфббензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-алілоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|-піперидин-1-іл)іетокси)бензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-проп-2-інілоксіетил)-1 Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іліетокси)бензойної кислоти, 2-(2-14-411-(2-пропоксіетил)-1Н-індол-3-іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)бензойної кислоти, 4-(2-14-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-3-іл|піперидин-1-іл)іетокси)бензойної кислоти, 2-(2-44-411-(З3-метилбутил)-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойної кислоти, 2-(2-14-411-(2-метоксіетил)-1Н-індол-З-іл|піперидин-1-іл)етокси)бензойної кислоти, 2-2-І(4-(1-аліл-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|естоксифензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-5-метоксі-1 Н-індол-З-іл|піперидин-1-іліетокси)-5-метилбензойної кислоти, 2-(2-14--7-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)-5-метилбензойної кислоти, 2-(2-14--7-бром-1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З-іл|Іпіперидин-1-іліетокси)бензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-5-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-5-метилбензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-5-фтор-1Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іл)етокси)-4-метоксибензойної кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-7-метил-1 Н-індол-З3-іл|піперидин-1-іліетокси)бензойної кислоти, 2-2-І(4-(1-бутил-1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|Іестоксифбензойної кислоти,
2-2-І(4-(1-гексил-1 Н-Ііндол-З-іл)піперидин-1-іл|єтоксирбензойної кислоти,
2-2-(4-(1-циклопропілметил-б-фтор-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|Іестоксифбензойної кислоти, 2-22-І4-(1Н-індол-З3-іл)піперидин-1-іл|Іестоксифбензойної кислоти, 3-(4-(1-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-ілупропіонової кислоти, 2-(2-14-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-іл)іетокси)-5-метилбензойної кислоти, 2-(4-(4-(4-11-(2-етоксіетил)-1Н-індол-З3-іл|Іпіперидин-1-ілібутирил)феніл|-2-метилпропіонової кислоти, 1-(2-етоксіетил)-3-(1-(3-І4--2Н-тетразол-5-іл)уфенокси|пропіл)піперидин-4-іл)-1Н-індолу, 2-2-(4-(1-циклопропілметил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іліІієстоксирфббензойної кислоти, 3-14-(1-циклопропілметил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-ілметил|бензойної кислоти, (4-(3-І4-(1-циклопропілметил-1Н-індол-З-іл)піперидин-1-іл|Іпропоксихфеніл)оцтової кислоти.
12. Похідна індолілпіперидину або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп.1-11, яка відрізняється тим, що її застосовують у способі лікування алергічних хвороб, що включають бронхіальну астму, риніт, кон'юнктивіт, дерматоз та кропив'янку.
13. Спосіб одержання сполуки, визначеної в будь-якому з попередніх пунктів, у якій ВЗ означає карбоксильну групу, при якому здійснюють гідроліз сполуки формули (МІ) 2 4 АТМТА-ТН М М х 1 й (М) у якій В", В2, А!, А? та УМ мають значення, вказані у пункті 1, а В" означає групу -СООВ?, де РЕ? означає Сі-4- алкільну групу.
14. Спосіб одержання сполуки, визначеної в будь-якому з попередніх пунктів, у якій ВЗ означає тетразолільну групу, при якому здійснюють реакцію з азидом сполуки формули (МІ), вказаної в п.13, у якій Є", В2, А", А? та М/ мають значення, вказані у пункті 1, а В" означає нітрильну групу.
15. Композиція, яка відрізняється тим, що містить похідну індолілпіперидину або її фармацевтично прийнятну сіль, вказану в будь-якому з пп. 1-11, у ефективній кількості у суміші з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
16. Композиція за п.15, яка відрізняється тим, що її застосовують у способі лікування алергічних хвороб, що включають бронхіальну астму, риніт, кон'юнктивіт, дерматоз та кропив'янку.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009901232A ES2165274B1 (es) | 1999-06-04 | 1999-06-04 | Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. |
| PCT/EP2000/005010 WO2000075130A1 (en) | 1999-06-04 | 2000-05-31 | Indolylpiperidine derivatives as antihistaminic and antiallergic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72517C2 true UA72517C2 (uk) | 2005-03-15 |
Family
ID=8308707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001118222A UA72517C2 (uk) | 1999-06-04 | 2000-05-31 | Похідні індолілпіперидину як антигістамінні та антиалергенні агенти |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6683096B2 (uk) |
| EP (1) | EP1183251B1 (uk) |
| JP (1) | JP2003501424A (uk) |
| KR (1) | KR100683454B1 (uk) |
| CN (1) | CN1191246C (uk) |
| AR (1) | AR029640A1 (uk) |
| AT (1) | ATE259362T1 (uk) |
| AU (1) | AU773164B2 (uk) |
| BG (1) | BG106168A (uk) |
| BR (1) | BR0011340A (uk) |
| CA (1) | CA2375985A1 (uk) |
| CO (1) | CO5180556A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20014334A3 (uk) |
| DE (1) | DE60008239T2 (uk) |
| DK (1) | DK1183251T3 (uk) |
| EE (1) | EE04717B1 (uk) |
| ES (2) | ES2165274B1 (uk) |
| HK (1) | HK1040990A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0203320A3 (uk) |
| IL (1) | IL146629A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA01012425A (uk) |
| MY (1) | MY127033A (uk) |
| NO (1) | NO20015897L (uk) |
| NZ (1) | NZ515649A (uk) |
| PE (1) | PE20010208A1 (uk) |
| PL (1) | PL196774B1 (uk) |
| PT (1) | PT1183251E (uk) |
| RU (1) | RU2246493C2 (uk) |
| SI (1) | SI1183251T1 (uk) |
| SK (1) | SK17042001A3 (uk) |
| TR (1) | TR200103490T2 (uk) |
| TW (1) | TWI226889B (uk) |
| UA (1) | UA72517C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000075130A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200109676B (uk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU784813B2 (en) | 2000-01-17 | 2006-06-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aryl ketones |
| ES2172436B1 (es) | 2000-10-31 | 2004-01-16 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. |
| WO2002048105A2 (en) * | 2000-11-16 | 2002-06-20 | Wyeth | Aryloxy piperidinyl derivatives for the treatment of depression |
| ES2201899B1 (es) * | 2002-04-01 | 2005-06-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. |
| ES2201907B1 (es) * | 2002-05-29 | 2005-06-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos. |
| RU2382037C2 (ru) | 2003-11-17 | 2010-02-20 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Новые пиперидинзамещенные индолы или их гетеропроизводные |
| US20050245540A1 (en) * | 2003-12-09 | 2005-11-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New methods |
| US7678798B2 (en) * | 2004-04-13 | 2010-03-16 | Incyte Corporation | Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists |
| CA2589565A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Incyte Corporation | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
| NZ551603A (en) | 2004-06-24 | 2010-11-26 | Incyte Corp | N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals |
| JP2008539267A (ja) * | 2005-04-26 | 2008-11-13 | ハイプニオン・インコーポレイテッド | ベンズイソオキサゾールピペリジン化合物及びその使用方法 |
| US7759365B2 (en) | 2005-04-30 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperidine-substituted indoles |
| US20060275516A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Ram A N S | Compositions and methods for the treatment of allergic rhinitis |
| WO2008030853A2 (en) * | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Incyte Corporation | Combination therapy for human immunodeficiency virus infection |
| JP5581055B2 (ja) * | 2006-10-27 | 2014-08-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピペリジル−プロパン−チオールｃｃｒ３モジュレーター |
| UA100684C2 (uk) * | 2007-03-15 | 2013-01-25 | Новартіс Аг | Похідні бензилу та піридинілу як модулятори сигнального шляху hedgehog |
| US20100041663A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-02-18 | Novartis Ag | Organic Compounds as Smo Inhibitors |
| CN101560179B (zh) * | 2009-05-25 | 2012-04-18 | 浙江大学 | 具有h3受体亲和能力的含氮吲哚衍生物和用途 |
| CN101747321B (zh) * | 2009-12-22 | 2013-01-02 | 浙江大学 | 吲哚-3-苄胺衍生物及制备方法和用途 |
| EP3040334A1 (en) * | 2014-12-29 | 2016-07-06 | Faes Farma, S.A. | New benzimidazole derivatives as antihistamine agents |
| WO2023006893A1 (en) * | 2021-07-30 | 2023-02-02 | Confo Therapeutics N.V. | Compounds for the treatment of pain, in particular neuropathic pain, and/or other diseases or disorders that are associated with at2r and/or at2r mediated signaling |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4742057A (en) * | 1985-12-05 | 1988-05-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiallergic thiazole compounds |
| JPS63301881A (ja) * | 1987-06-01 | 1988-12-08 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | インドリルピペリジン誘導体 |
| DK733788A (da) * | 1988-01-14 | 1989-07-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| GB8900382D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
| PT626968E (pt) * | 1992-02-13 | 2002-03-28 | Merrell Pharma Inc | Derivados de piperidinilo tiaciclicos |
| IT1271417B (it) * | 1993-10-15 | 1997-05-28 | Erregierre Ind Chim | Composti ad attivita' antiistaminica procedimento per la loro preperazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| DE19500689A1 (de) | 1995-01-12 | 1996-07-18 | Merck Patent Gmbh | Indolpiperidin-Derivate |
| DE19707628A1 (de) | 1997-02-26 | 1998-08-27 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| AR013669A1 (es) * | 1997-10-07 | 2001-01-10 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos y metodos |
| AR028685A1 (es) * | 2000-06-14 | 2003-05-21 | Lundbeck & Co As H | Derivados de indol |
-
1999
- 1999-06-04 ES ES009901232A patent/ES2165274B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-31 PL PL353164A patent/PL196774B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-31 EP EP00940296A patent/EP1183251B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-31 EE EEP200100653A patent/EE04717B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-31 PT PT00940296T patent/PT1183251E/pt unknown
- 2000-05-31 DK DK00940296T patent/DK1183251T3/da active
- 2000-05-31 SK SK1704-2001A patent/SK17042001A3/sk unknown
- 2000-05-31 MY MYPI20002439A patent/MY127033A/en unknown
- 2000-05-31 AT AT00940296T patent/ATE259362T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-31 CA CA002375985A patent/CA2375985A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-31 BR BR0011340-9A patent/BR0011340A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-31 HU HU0203320A patent/HUP0203320A3/hu unknown
- 2000-05-31 AU AU55276/00A patent/AU773164B2/en not_active Ceased
- 2000-05-31 TR TR2001/03490T patent/TR200103490T2/xx unknown
- 2000-05-31 UA UA2001118222A patent/UA72517C2/uk unknown
- 2000-05-31 KR KR1020017015570A patent/KR100683454B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-31 IL IL14662900A patent/IL146629A0/xx unknown
- 2000-05-31 RU RU2002100073/04A patent/RU2246493C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-31 WO PCT/EP2000/005010 patent/WO2000075130A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-31 PE PE2000000524A patent/PE20010208A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-31 SI SI200030323T patent/SI1183251T1/xx unknown
- 2000-05-31 DE DE2000608239 patent/DE60008239T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-31 CN CNB008112819A patent/CN1191246C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-31 NZ NZ515649A patent/NZ515649A/en unknown
- 2000-05-31 MX MXPA01012425A patent/MXPA01012425A/es unknown
- 2000-05-31 JP JP2001502413A patent/JP2003501424A/ja not_active Ceased
- 2000-05-31 CZ CZ20014334A patent/CZ20014334A3/cs unknown
- 2000-05-31 ES ES00940296T patent/ES2211559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-02 CO CO00041546A patent/CO5180556A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-02 TW TW089110816A patent/TWI226889B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-02 AR ARP000102755A patent/AR029640A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-11-23 ZA ZA200109676A patent/ZA200109676B/en unknown
- 2001-12-03 NO NO20015897A patent/NO20015897L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-03 BG BG106168A patent/BG106168A/bg unknown
- 2001-12-04 US US10/006,416 patent/US6683096B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-03-20 HK HK02102119.0A patent/HK1040990A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA72517C2 (uk) | Похідні індолілпіперидину як антигістамінні та антиалергенні агенти | |
| EP0200322B1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| EP0464558B1 (en) | Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives | |
| AU2012372019B2 (en) | Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11 - beta - hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof | |
| JP2010533666A (ja) | メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしての置換ヘテロアリールピペリジン誘導体 | |
| HUT74096A (en) | 3-indolylpiperidine derivatives | |
| AU2152001A (en) | Phenylpiperazinyl derivatives | |
| WO1994021627A1 (en) | Indole derivatives as dopamine d4 antagonists | |
| WO2013122821A1 (en) | Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists | |
| HU180873B (en) | Process for preparing indolyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical preparations containing such compounds as active substances | |
| DE60118434T2 (de) | Indolylpiperidinderivate als antihistaminische und antiallergische mittel | |
| IE49906B1 (en) | New indole derivatives,process for preparing them,and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2000503972A (ja) | １―ピラゾール―３―イルエチル―４―インドール―３―イルピペリジン | |
| WO1999046259A1 (en) | 5-heteroaryl substituted indoles | |
| WO2001044186A1 (fr) | Derives de guanidine substitues | |
| JP3007675B2 (ja) | 新規なインドール誘導体 | |
| JP2003509509A (ja) | ５−アミノアルキル及び５−アミノカルボニル置換されたインドール類 | |
| DER et al. | corpounds and pharmacologically acceptable salts thereof which have antihistaminic and antiallergic activity and are useful as medicaments for the treatment of bronchial asthma | |
| JPH08231504A (ja) | ２−（２−インドリルエチルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタノール誘導体 |