JPH08231504A - ２−（２−インドリルエチルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタノール誘導体 - Google Patents
２−（２−インドリルエチルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタノール誘導体Info
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- JPH08231504A JPH08231504A JP34920495A JP34920495A JPH08231504A JP H08231504 A JPH08231504 A JP H08231504A JP 34920495 A JP34920495 A JP 34920495A JP 34920495 A JP34920495 A JP 34920495A JP H08231504 A JPH08231504 A JP H08231504A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 β3 アドレナリン受容体刺激作用を有する肥
満、糖尿病、過敏性腸症候群などの予防または治療剤を
提供する。 【解決手段】 下記式〔Ｉ〕で表される２−（２−イン
ドリルエチルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタ
ノール誘導体及びその薬学的に許容される塩。 【化１】 〔式中、Ｒ1 はヒドロキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基等で
置換されていてもよい低級アルコキシ基等であり、Ｒ2
は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基
であり、Ｗは下記式〔II〕 【化２】 （Ｒ3 はハロゲン原子またはトリフルオロメチル基であ
る）で表される基を意味する。〕
満、糖尿病、過敏性腸症候群などの予防または治療剤を
提供する。 【解決手段】 下記式〔Ｉ〕で表される２−（２−イン
ドリルエチルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタ
ノール誘導体及びその薬学的に許容される塩。 【化１】 〔式中、Ｒ1 はヒドロキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基等で
置換されていてもよい低級アルコキシ基等であり、Ｒ2
は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基
であり、Ｗは下記式〔II〕 【化２】 （Ｒ3 はハロゲン原子またはトリフルオロメチル基であ
る）で表される基を意味する。〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、β3 アドレナリン
受容体刺激作用を有する新規な２−（２−インドリルエ
チルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタノール誘
導体に関する。
受容体刺激作用を有する新規な２−（２−インドリルエ
チルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタノール誘
導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】交感神経のβ受容体にはβ1 及びβ2 の
２つのサブタイプが存在することが知られている。現
在、β1 アドレナリン受容体作動薬は心機能亢進剤又は
昇圧剤として、β2 アドレナリン受容体作動薬は気管支
拡張剤としてそれぞれ臨床上使用されている。
２つのサブタイプが存在することが知られている。現
在、β1 アドレナリン受容体作動薬は心機能亢進剤又は
昇圧剤として、β2 アドレナリン受容体作動薬は気管支
拡張剤としてそれぞれ臨床上使用されている。
【０００３】最近、この２つのサブタイプとは異なった
第３のサブタイプとしてβ3 アドレナリン受容体が単離
された〔Emorine, L. J.ら: Science, 245, 1118-1121
(1989)〕。このβ3 アドレナリン受容体は脂肪分解に基
づくエネルギー消費、グリコーゲンの分解促進などに関
与すると考えられている。
第３のサブタイプとしてβ3 アドレナリン受容体が単離
された〔Emorine, L. J.ら: Science, 245, 1118-1121
(1989)〕。このβ3 アドレナリン受容体は脂肪分解に基
づくエネルギー消費、グリコーゲンの分解促進などに関
与すると考えられている。
【０００４】β3 アドレナリン受容体を刺激する薬物と
して、例えばＳＲ−５８６１１Ａ〔（Ｒ,Ｓ）−Ｎ−
（７−エトキシカルボニルメトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−２−イル）−２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩；特開昭
６４−６６１５２号公報及び欧州特許出願公開第２５５
４１５号明細書〕及びＢＲＬ３５１３５〔（Ｒ*,Ｒ*）
−（±）−〔４−〔２−〔２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチルアミノ〕プロピル〕フェノキ
シ〕酢酸メチルエステル臭化水素酸塩；特公昭６３−２
６７４４号公報及び欧州特許第２３３８５号明細書〕が
知られている。しかし、これらの化合物はインドール誘
導体でない点において、後述する本発明化合物とは異な
る。
して、例えばＳＲ−５８６１１Ａ〔（Ｒ,Ｓ）−Ｎ−
（７−エトキシカルボニルメトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−２−イル）−２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩；特開昭
６４−６６１５２号公報及び欧州特許出願公開第２５５
４１５号明細書〕及びＢＲＬ３５１３５〔（Ｒ*,Ｒ*）
−（±）−〔４−〔２−〔２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチルアミノ〕プロピル〕フェノキ
シ〕酢酸メチルエステル臭化水素酸塩；特公昭６３−２
６７４４号公報及び欧州特許第２３３８５号明細書〕が
知られている。しかし、これらの化合物はインドール誘
導体でない点において、後述する本発明化合物とは異な
る。
【０００５】２−〔２−（インドール−３−イル）エチ
ルアミノ〕−１−フェニルエタノール誘導体を開示する
文献はいくつか知られている。Jackman, G. B.らは、２
−〔２−（５−クロロインドール−３−イル）エチルア
ミノ〕−１−フェニルエタノール〔J. Pharm. Pharmaco
l., 17, 742-746 (1965)〕を、さらに、Biniecki, S.ら
は、２−〔２−（インドール−３−イル）エチルアミ
ノ〕−１−フェニルエタノール〔Acta Polon. Pharm.,
38, 407-410 (1981)(Chem. Abstr., 96, 142543k(198
2))〕をそれぞれ開示しているが、その薬理効果に関し
ては何ら述べていない。
ルアミノ〕−１−フェニルエタノール誘導体を開示する
文献はいくつか知られている。Jackman, G. B.らは、２
−〔２−（５−クロロインドール−３−イル）エチルア
ミノ〕−１−フェニルエタノール〔J. Pharm. Pharmaco
l., 17, 742-746 (1965)〕を、さらに、Biniecki, S.ら
は、２−〔２−（インドール−３−イル）エチルアミ
ノ〕−１−フェニルエタノール〔Acta Polon. Pharm.,
38, 407-410 (1981)(Chem. Abstr., 96, 142543k(198
2))〕をそれぞれ開示しているが、その薬理効果に関し
ては何ら述べていない。
【０００６】ドイツ特許第３，４０７，８６１号には２
−〔２−（インドール−３−イル）−１−メチルエチル
アミノ〕−１−（３−メタンスルホニルアミノ−４−ヒ
ドロキシルフェニル）エタノールがβ2 アドレナリン受
容体アゴニストに基づく抗炎症作用を示すと開示されて
いる。
−〔２−（インドール−３−イル）−１−メチルエチル
アミノ〕−１−（３−メタンスルホニルアミノ−４−ヒ
ドロキシルフェニル）エタノールがβ2 アドレナリン受
容体アゴニストに基づく抗炎症作用を示すと開示されて
いる。
【０００７】また、英国特許第８６１４２８号明細書に
は、下記式〔III〕で表されるインドール誘導体及びそ
の薬学的に許容される非毒性塩が、気管支拡張作用を有
すると共に、中枢神経系に対して価値ある効果（制吐作
用及び催眠増強作用）を示すと開示されている。この明
細書は、最も好適な化合物として３−〔２−〔２−ヒド
ロキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル
アミノ〕プロピル〕インドールを挙げている。
は、下記式〔III〕で表されるインドール誘導体及びそ
の薬学的に許容される非毒性塩が、気管支拡張作用を有
すると共に、中枢神経系に対して価値ある効果（制吐作
用及び催眠増強作用）を示すと開示されている。この明
細書は、最も好適な化合物として３−〔２−〔２−ヒド
ロキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル
アミノ〕プロピル〕インドールを挙げている。
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、Alk は炭素原子数２〜４の直鎖又
は分枝鎖アルキレン基を意味し、Alk′は炭素原子数２
〜４の直鎖又は分枝鎖アルキレン基又はヒドロキシアル
キレン基を意味し、Ｘは水素原子又はヒドロキシル基を
意味し、Ｙはヒドロキシル基又はメトキシ基を意味す
る。）
は分枝鎖アルキレン基を意味し、Alk′は炭素原子数２
〜４の直鎖又は分枝鎖アルキレン基又はヒドロキシアル
キレン基を意味し、Ｘは水素原子又はヒドロキシル基を
意味し、Ｙはヒドロキシル基又はメトキシ基を意味す
る。）
【００１０】さらに、Sarkisyan, A. B.らは、下記式
〔IV〕で表されるＮ−インドリルアルキルアミノ−１−
アリール置換アルカノール誘導体が中程度のα及びβア
ドレナリン受容体遮断作用を有すると開示している〔Ch
em. Abstr., 109, 128763n (1988)〕。
〔IV〕で表されるＮ−インドリルアルキルアミノ−１−
アリール置換アルカノール誘導体が中程度のα及びβア
ドレナリン受容体遮断作用を有すると開示している〔Ch
em. Abstr., 109, 128763n (1988)〕。
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中、Ｒはフェニル基、ｍ−若しくはｐ
−ニトロフェニル基又はｍ−若しくはｐ−アミノフェニ
ル基を意味し、Ｒ1 は水素原子又はメチル基を意味す
る。）
−ニトロフェニル基又はｍ−若しくはｐ−アミノフェニ
ル基を意味し、Ｒ1 は水素原子又はメチル基を意味す
る。）
【００１３】しかし、以上に挙げた文献は、本発明化合
物を開示していない。
物を開示していない。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
たβ3 アドレナリン受容体刺激作用を有する新規の２−
（２−インドリルエチルアミノ）−１−（３−置換フェ
ニル）エタノール誘導体及びその薬学的に許容される塩
を提供することである。
たβ3 アドレナリン受容体刺激作用を有する新規の２−
（２−インドリルエチルアミノ）−１−（３−置換フェ
ニル）エタノール誘導体及びその薬学的に許容される塩
を提供することである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記式〔Ｉ〕
で表される２−（２−インドリルエチルアミノ）−１−
（３−置換フェニル）エタノール誘導体及びその薬学的
に許容される塩に関する。
で表される２−（２−インドリルエチルアミノ）−１−
（３−置換フェニル）エタノール誘導体及びその薬学的
に許容される塩に関する。
【００１６】
【化６】
【００１７】〔式中、Ｒ1 はヒドロキシル基、低級アル
コキシカルボニル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミ
ノカルボニル基、カルボキシル基、モノ若しくはジ低級
アルキルアミノスルホニル基、置換されていてもよい低
級アルキル基（該置換基は、ヒドロキシル基または低級
アルコキシカルボニル基である）、置換されていてもよ
い低級アルコキシ基（該置換基は、低級アルコキシカル
ボニル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、モノ
若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基またはフェ
ニル基である）、置換されていてもよいアミノ基（該置
換基は、低級アルカノイル基、カルボキシ低級アルキル
基、低級アルキルスルホニル基またはフェニルスルホニ
ル基である）またはカルボキシル基で置換されていても
よい低級アルキルチオ基を意味し、Ｒ2 は水素原子また
は置換されていてもよい低級アルキル基（該置換基は低
級アルコキシカルボニル基又はヒドロキシル基である）
を意味し、ｎは１または２の整数を意味し、Ｗは下記式
〔II〕
コキシカルボニル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミ
ノカルボニル基、カルボキシル基、モノ若しくはジ低級
アルキルアミノスルホニル基、置換されていてもよい低
級アルキル基（該置換基は、ヒドロキシル基または低級
アルコキシカルボニル基である）、置換されていてもよ
い低級アルコキシ基（該置換基は、低級アルコキシカル
ボニル基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、モノ
若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基またはフェ
ニル基である）、置換されていてもよいアミノ基（該置
換基は、低級アルカノイル基、カルボキシ低級アルキル
基、低級アルキルスルホニル基またはフェニルスルホニ
ル基である）またはカルボキシル基で置換されていても
よい低級アルキルチオ基を意味し、Ｒ2 は水素原子また
は置換されていてもよい低級アルキル基（該置換基は低
級アルコキシカルボニル基又はヒドロキシル基である）
を意味し、ｎは１または２の整数を意味し、Ｗは下記式
〔II〕
【００１８】
【化７】
【００１９】（式中、Ｒ3 はハロゲン原子又はトリフル
オロメチル基である）で表される基を意味する。〕
オロメチル基である）で表される基を意味する。〕
【００２０】本発明化合物の構造上の特徴は、式〔Ｉ〕
において、置換基Ｗの定義に含まれるベンゼン環の３位
に特定の原子または基を有し、かつインドール環に特定
の置換基を有することであり、本発明化合物のβ3 アド
レナリン受容体刺激作用はこの構造上の特徴に基づいて
いる。
において、置換基Ｗの定義に含まれるベンゼン環の３位
に特定の原子または基を有し、かつインドール環に特定
の置換基を有することであり、本発明化合物のβ3 アド
レナリン受容体刺激作用はこの構造上の特徴に基づいて
いる。
【００２１】本明細書における用語を以下に説明する。
「低級」なる用語を付した基は、その基が１〜４の炭素
原子を有することを意味する。「低級アルコキシカルボ
ニル基」の具体例としては、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニルなどが挙げられる。「モノ若しくはジ低級アルキ
ルアミノカルボニル基」の具体例としては、メチルアミ
ノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミ
ノカルボニルなどが挙げられる。「モノ又はジ低級アル
キルアミノスルホニル基」の具体例としては、メチルア
ミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ジエチル
アミノスルホニルなどが挙げられる。「低級アルキル
基」としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルが
挙げられるが、メチルが特に好ましい。「低級アルコキ
シ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシなどが挙
げられる。「低級アルカノイル基」の具体例としては、
アセチル、プロピオニルなどが挙げられる。「カルボキ
シ低級アルキル基で置換されたアミノ基の具体例として
は、カルボキシメチルアミノ、２−カルボキシエチルア
ミノなどが挙げられる。「ハロゲン原子」とはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素を意味し、好ましくはフッ素、塩
素、臭素であり、特にフッ素、塩素が好適である。
「低級」なる用語を付した基は、その基が１〜４の炭素
原子を有することを意味する。「低級アルコキシカルボ
ニル基」の具体例としては、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニルなどが挙げられる。「モノ若しくはジ低級アルキ
ルアミノカルボニル基」の具体例としては、メチルアミ
ノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミ
ノカルボニルなどが挙げられる。「モノ又はジ低級アル
キルアミノスルホニル基」の具体例としては、メチルア
ミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ジエチル
アミノスルホニルなどが挙げられる。「低級アルキル
基」としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルが
挙げられるが、メチルが特に好ましい。「低級アルコキ
シ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシなどが挙
げられる。「低級アルカノイル基」の具体例としては、
アセチル、プロピオニルなどが挙げられる。「カルボキ
シ低級アルキル基で置換されたアミノ基の具体例として
は、カルボキシメチルアミノ、２−カルボキシエチルア
ミノなどが挙げられる。「ハロゲン原子」とはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素を意味し、好ましくはフッ素、塩
素、臭素であり、特にフッ素、塩素が好適である。
【００２２】式〔Ｉ〕において、置換基Ｒ1 の結合位置
はインドール環の２，３，４，５，６，７位のいずれで
もよいが、６位又は７位が好ましい。また、置換基Ｗの
インドール環への結合位置は２，３，４，５，６，７位
のいずれでもよいが、３位が好ましい。なお、Ｒ1 とＷ
のインドール環への結合位置は同一ではない。
はインドール環の２，３，４，５，６，７位のいずれで
もよいが、６位又は７位が好ましい。また、置換基Ｗの
インドール環への結合位置は２，３，４，５，６，７位
のいずれでもよいが、３位が好ましい。なお、Ｒ1 とＷ
のインドール環への結合位置は同一ではない。
【００２３】式〔Ｉ〕で表される化合物の薬学的に許容
される塩としては酸付加塩、アルカリ金属塩又は有機塩
基との塩がある。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無
機酸塩及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。こ
れら酸付加塩は、水和物又は溶媒和物の形で存在するこ
ともあるので、これらの水和物、溶媒和物もまた本発明
の化合物に包含される。また、本発明の化合物の中でＲ
1 の置換基にカルボキシル基を有しているものはアルカ
リ金属塩又は有機塩基との塩としても存在し、アルカリ
金属塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩な
どの無機アルカリ塩が、また、有機塩基の具体例として
は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘ
キシルアミンなどが挙げられる。これらのアルカリ金属
塩又は有機塩基との塩も水和物又は溶媒和物の形で存在
することもあるので、これらの水和物、溶媒和物もまた
本発明の化合物に包含される。
される塩としては酸付加塩、アルカリ金属塩又は有機塩
基との塩がある。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無
機酸塩及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。こ
れら酸付加塩は、水和物又は溶媒和物の形で存在するこ
ともあるので、これらの水和物、溶媒和物もまた本発明
の化合物に包含される。また、本発明の化合物の中でＲ
1 の置換基にカルボキシル基を有しているものはアルカ
リ金属塩又は有機塩基との塩としても存在し、アルカリ
金属塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩な
どの無機アルカリ塩が、また、有機塩基の具体例として
は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘ
キシルアミンなどが挙げられる。これらのアルカリ金属
塩又は有機塩基との塩も水和物又は溶媒和物の形で存在
することもあるので、これらの水和物、溶媒和物もまた
本発明の化合物に包含される。
【００２４】前記式〔Ｉ〕で表される化合物は１個の不
斉炭素を有する。すなわち式〔II〕においてヒドロキシ
ル基が結合している炭素原子が不斉炭素である。したが
って、本発明化合物には２種の立体異性体が存在し、こ
れら光学活性体及びラセミ体は本発明の化合物に包含さ
れる。
斉炭素を有する。すなわち式〔II〕においてヒドロキシ
ル基が結合している炭素原子が不斉炭素である。したが
って、本発明化合物には２種の立体異性体が存在し、こ
れら光学活性体及びラセミ体は本発明の化合物に包含さ
れる。
【００２５】本発明の化合物のうちで好適なものは、式
〔Ｉ〕においてＷがインドール環の３位に結合する化合
物、すなわち式〔Ｉ−ａ〕
〔Ｉ〕においてＷがインドール環の３位に結合する化合
物、すなわち式〔Ｉ−ａ〕
【００２６】
【化８】
【００２７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは前掲に
同じものを意味する。）
同じものを意味する。）
【００２８】で表される２−〔２−（インドール−３−
イル）エチルアミノ〕−１−（３−置換フェニル）エタ
ノール誘導体及びその薬学的に許容される塩である。そ
の中でも、式〔Ｉ−ａ〕において、Ｒ1 が低級アルコキ
シカルボニル基、カルボキシル基、置換されていてもよ
い低級アルコキシ基（該置換基は、低級アルコキシカル
ボニル基、カルボキシル基、またはフェニル基であ
る）、置換されていてもよい低級アルキル基（該置換基
は、低級アルコキシカルボニル基またはヒドロキシル基
である）、ジ低級アルキルアミノスルホニル基、低級ア
ルキルアミノカルボニル基、または低級アルカノイルア
ミノ基であり、Ｒ2 が水素原子である化合物及びその薬
学的に許容される塩がより好ましい。
イル）エチルアミノ〕−１−（３−置換フェニル）エタ
ノール誘導体及びその薬学的に許容される塩である。そ
の中でも、式〔Ｉ−ａ〕において、Ｒ1 が低級アルコキ
シカルボニル基、カルボキシル基、置換されていてもよ
い低級アルコキシ基（該置換基は、低級アルコキシカル
ボニル基、カルボキシル基、またはフェニル基であ
る）、置換されていてもよい低級アルキル基（該置換基
は、低級アルコキシカルボニル基またはヒドロキシル基
である）、ジ低級アルキルアミノスルホニル基、低級ア
ルキルアミノカルボニル基、または低級アルカノイルア
ミノ基であり、Ｒ2 が水素原子である化合物及びその薬
学的に許容される塩がより好ましい。
【００２９】更に好適な化合物は、前記式〔Ｉ−ａ〕に
おいてＲ1 がメチル基、メトキシ基、またはインドール
環の５位、６位若しくは７位に結合したベンジルオキシ
基、ヒドロキシメチル基、ジメチルアミノスルホニル
基、カルボキシメトキシ基、メトキシカルボニルメトキ
シ基、メトキシカルボニル基、カルボキシル基、メチル
アミノカルボニル基、またはアセチルアミノ基であり、
Ｒ2 が水素原子であり、Ｒ3 が塩素原子であり、ｎが１
である化合物及びその薬学的に許容される塩である。
おいてＲ1 がメチル基、メトキシ基、またはインドール
環の５位、６位若しくは７位に結合したベンジルオキシ
基、ヒドロキシメチル基、ジメチルアミノスルホニル
基、カルボキシメトキシ基、メトキシカルボニルメトキ
シ基、メトキシカルボニル基、カルボキシル基、メチル
アミノカルボニル基、またはアセチルアミノ基であり、
Ｒ2 が水素原子であり、Ｒ3 が塩素原子であり、ｎが１
である化合物及びその薬学的に許容される塩である。
【００３０】特に好適な化合物は、式〔Ｉ−ａ〕におい
て、Ｒ1 がインドール環の６位若しくは７位に結合し
た、メチル基、メトキシ基、カルボキシメトキシ基、メ
トキシカルボニルメトキシ基、ヒドロキシメチル基、ま
たはジメチルアミノスルホニル基であり、Ｒ2 が水素原
子であり、Ｒ3 が塩素原子であり、ｎが１である化合物
及びその薬学的に許容される塩である。
て、Ｒ1 がインドール環の６位若しくは７位に結合し
た、メチル基、メトキシ基、カルボキシメトキシ基、メ
トキシカルボニルメトキシ基、ヒドロキシメチル基、ま
たはジメチルアミノスルホニル基であり、Ｒ2 が水素原
子であり、Ｒ3 が塩素原子であり、ｎが１である化合物
及びその薬学的に許容される塩である。
【００３１】特に好適な化合物の具体例としては、次の
２−（２−インドリルエチルアミノ）−１−（３−置換
フェニル）エタノール誘導体及びこれらの光学異性体ま
たはその薬学的に許容される塩が挙げられる。 ２−〔２−（６−メトキシインドール−３−イル）エチ
ルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノール、
２−〔２−（７−メトキシインドール−３−イル）エチ
ルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノール、
及び２−〔２−（６−メチルインドール−３−イル）エ
チルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノー
ル。
２−（２−インドリルエチルアミノ）−１−（３−置換
フェニル）エタノール誘導体及びこれらの光学異性体ま
たはその薬学的に許容される塩が挙げられる。 ２−〔２−（６−メトキシインドール−３−イル）エチ
ルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノール、
２−〔２−（７−メトキシインドール−３−イル）エチ
ルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノール、
及び２−〔２−（６−メチルインドール−３−イル）エ
チルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノー
ル。
【００３２】本発明の化合物に含まれる化合物の具体例
として、下記表１の化合物並びにその薬学的に許容され
る塩が挙げられる。
として、下記表１の化合物並びにその薬学的に許容され
る塩が挙げられる。
【００３３】
【化９】
【００３４】
【表１】
【００３５】本発明の化合物は例えば、以下に述べる方
法により製造することができる。
法により製造することができる。
【００３６】製法（ａ）：式〔Ｉ〕で表される本発明の
化合物は、下記式〔Ｖ〕
化合物は、下記式〔Ｖ〕
【００３７】
【化１０】
【００３８】（式中、Ｒ3 は前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物を下記式〔VI〕
る。）で表される化合物を下記式〔VI〕
【００３９】
【化１１】
【００４０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｎは前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物と反応させることに
より製造することができる。
のを意味する。）で表される化合物と反応させることに
より製造することができる。
【００４１】化合物〔Ｖ〕と化合物〔VI〕との反応は適
当な溶媒中又は無溶媒下で行われる。使用する溶媒は原
料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであり、
例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ルのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケト
ンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等が挙げられ、これらの溶媒は単独であるいは２種以上
混合して用いられる。なお、化合物〔VI〕は酸付加塩の
形でも使用することができ、これらの酸付加塩として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩及びシュウ酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩が挙げられ
る。このような塩を用いる場合またはＲ1 がカルボキシ
ル基を含む場合には、本反応は塩基の存在下に行われ、
塩基の具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリ
ウムのような重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムのような炭酸アルカリあるいはトリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、
通常室温ないし約150 ℃、好ましくは約25℃ないし約10
0 ℃である。
当な溶媒中又は無溶媒下で行われる。使用する溶媒は原
料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであり、
例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ルのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケト
ンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等が挙げられ、これらの溶媒は単独であるいは２種以上
混合して用いられる。なお、化合物〔VI〕は酸付加塩の
形でも使用することができ、これらの酸付加塩として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩及びシュウ酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩が挙げられ
る。このような塩を用いる場合またはＲ1 がカルボキシ
ル基を含む場合には、本反応は塩基の存在下に行われ、
塩基の具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリ
ウムのような重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムのような炭酸アルカリあるいはトリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、
通常室温ないし約150 ℃、好ましくは約25℃ないし約10
0 ℃である。
【００４２】本製法において、原料化合物である式
〔Ｖ〕の不斉炭素に関する立体配置は、生成物である式
〔Ｉ〕の化合物において保持されている。
〔Ｖ〕の不斉炭素に関する立体配置は、生成物である式
〔Ｉ〕の化合物において保持されている。
【００４３】前記式〔Ｖ〕の化合物のエナンチオマー
は、例えば Bloom, J. D. らの方法〔J. Med. Chem., 3
5, 3081-3084 (1992)〕あるいは Eliel, E. L. 及び De
lmonte, D. W. の方法〔J. Org. Chem., 21, 596-597
(1956)〕に準じて製造することができる。
は、例えば Bloom, J. D. らの方法〔J. Med. Chem., 3
5, 3081-3084 (1992)〕あるいは Eliel, E. L. 及び De
lmonte, D. W. の方法〔J. Org. Chem., 21, 596-597
(1956)〕に準じて製造することができる。
【００４４】前記式〔VI〕の化合物は、例えば下記製法
（１）により製造することができる。
（１）により製造することができる。
【００４５】
【化１２】
【００４６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｎは前掲に同じも
のを意味する。）
のを意味する。）
【００４７】また、前記式〔VI〕の化合物のうち、下記
構造
構造
【００４８】
【化１３】
【００４９】の部分がインドール環の３位に結合してい
る原料化合物は下記製法（２）によっても製造すること
ができる。
る原料化合物は下記製法（２）によっても製造すること
ができる。
【００５０】
【化１４】
【００５１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｎは前掲に同じも
のを意味する。）
のを意味する。）
【００５２】製法（ｂ）：式〔Ｉ〕の化合物はまた、下
記式〔VII 〕
記式〔VII 〕
【００５３】
【化１５】
【００５４】（式中、Ｒ3 は前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物を下記式〔VIII〕
る。）で表される化合物を下記式〔VIII〕
【００５５】
【化１６】
【００５６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｎは前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物と還元条件下に反応
させることにより製造することができる。
のを意味する。）で表される化合物と還元条件下に反応
させることにより製造することができる。
【００５７】本製法における「還元条件下に反応させ
る」とは、カルボニル基に影響を及ぼすことなく、反応
の途中で形成されるイミン部分のみを還元し得る還元剤
の存在下あるいは接触還元触媒の存在下に式〔VII 〕の
化合物と式〔VIII〕の化合物を反応させることを意味す
る。
る」とは、カルボニル基に影響を及ぼすことなく、反応
の途中で形成されるイミン部分のみを還元し得る還元剤
の存在下あるいは接触還元触媒の存在下に式〔VII 〕の
化合物と式〔VIII〕の化合物を反応させることを意味す
る。
【００５８】ここで挙げられる還元剤としては、例えば
水素化シアノホウ素ナトリウムが挙げられ、接触還元触
媒としては、例えばパラジウム、酸化白金等が用いられ
る。本反応は、還元剤または接触還元触媒の存在下で、
適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、メタノール、
エタノール等のアルコール類が好適である。反応温度
は、還元剤を用いるときは通常約20℃ないし約80℃であ
り、接触還元触媒を用いるときは通常約10℃ないし約25
℃である。
水素化シアノホウ素ナトリウムが挙げられ、接触還元触
媒としては、例えばパラジウム、酸化白金等が用いられ
る。本反応は、還元剤または接触還元触媒の存在下で、
適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、メタノール、
エタノール等のアルコール類が好適である。反応温度
は、還元剤を用いるときは通常約20℃ないし約80℃であ
り、接触還元触媒を用いるときは通常約10℃ないし約25
℃である。
【００５９】化合物〔VII 〕と化合物〔VIII〕とを還元
条件下に反応させる代わりに、両化合物に触媒量の酸を
加え、ディーンスタークのような器具で、生成する水を
除きながら反応させることにより、下記式〔IX〕
条件下に反応させる代わりに、両化合物に触媒量の酸を
加え、ディーンスタークのような器具で、生成する水を
除きながら反応させることにより、下記式〔IX〕
【００６０】
【化１７】
【００６１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは前掲に
同じものを意味する。）で表される化合物を生成させた
後、該生成物を還元することによっても製造することが
できる。
同じものを意味する。）で表される化合物を生成させた
後、該生成物を還元することによっても製造することが
できる。
【００６２】化合物〔IX〕を製造する工程は、適当な溶
媒中で行われ、酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸ピリジン塩などが用いられる。溶
媒としては、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水
素類が好ましく、反応温度は通常、約80℃ないし約150
℃である。
媒中で行われ、酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸ピリジン塩などが用いられる。溶
媒としては、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水
素類が好ましく、反応温度は通常、約80℃ないし約150
℃である。
【００６３】化合物〔IX〕を還元する工程は、イミン部
分の還元に適した条件下に行われ、上述した化合物〔VI
I 〕と化合物〔VIII〕との反応時の還元条件をそのまま
採用することができる。本還元工程はまた、還元剤とし
て水素化ホウ素ナトリウムを使用しても好適に行われ、
好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール等のア
ルコール類が挙げられ、反応温度は通常、約10℃ないし
約25℃である。
分の還元に適した条件下に行われ、上述した化合物〔VI
I 〕と化合物〔VIII〕との反応時の還元条件をそのまま
採用することができる。本還元工程はまた、還元剤とし
て水素化ホウ素ナトリウムを使用しても好適に行われ、
好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール等のア
ルコール類が挙げられ、反応温度は通常、約10℃ないし
約25℃である。
【００６４】製法（ｃ）：前記式〔Ｉ〕においてＲ1 及
びＲ2 がカルボニル基またはアミド基を含まない化合
物、すなわち、下記式〔Ｉ−ｃ〕
びＲ2 がカルボニル基またはアミド基を含まない化合
物、すなわち、下記式〔Ｉ−ｃ〕
【００６５】
【化１８】
【００６６】（式中、Ｒ1aはヒドロキシル基、モノ又は
ジ低級アルキルアミノスルホニル基、ヒドロキシル基で
置換されていてもよい低級アルキル基、フェニル基で置
換されていてもよい低級アルコキシ基、または置換され
ていてもよいアミノ基（該置換基は、低級アルキルスル
ホニル基またはフェニルスルホニル基である）を意味
し、Ｒ2aは水素原子またはヒドロキシル基で置換されて
いてもよい低級アルキル基を意味し、Ｒ3 及びｎは前掲
に同じものを意味する。）
ジ低級アルキルアミノスルホニル基、ヒドロキシル基で
置換されていてもよい低級アルキル基、フェニル基で置
換されていてもよい低級アルコキシ基、または置換され
ていてもよいアミノ基（該置換基は、低級アルキルスル
ホニル基またはフェニルスルホニル基である）を意味
し、Ｒ2aは水素原子またはヒドロキシル基で置換されて
いてもよい低級アルキル基を意味し、Ｒ3 及びｎは前掲
に同じものを意味する。）
【００６７】で表される化合物は、下記式〔Ｘ〕
【００６８】
【化１９】
【００６９】（式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3 及びｎは前掲に
同じものを意味する。）で表される化合物を適当な還元
剤と反応させることにより製造することができる。
同じものを意味する。）で表される化合物を適当な還元
剤と反応させることにより製造することができる。
【００７０】本製法は、溶媒中、適当な還元剤の存在下
に実施される。ここで使用し得る還元剤としては、例え
ばジボラン、水素化アルミニウムリチウム及びそのアル
コキシ錯体又は遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ
化ホウ素、オキシ塩化リンあるいはカルボン酸（例えば
酢酸、トリフルオロ酢酸）を添加した水素化ホウ素ナト
リウム等が挙げられる。溶媒としては、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサ
ン、ジグライムのようなエーテル類が挙げられる。反応
温度は還元剤の種類等により異なるが、通常、約０℃な
いし約160 ℃である。
に実施される。ここで使用し得る還元剤としては、例え
ばジボラン、水素化アルミニウムリチウム及びそのアル
コキシ錯体又は遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ
化ホウ素、オキシ塩化リンあるいはカルボン酸（例えば
酢酸、トリフルオロ酢酸）を添加した水素化ホウ素ナト
リウム等が挙げられる。溶媒としては、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサ
ン、ジグライムのようなエーテル類が挙げられる。反応
温度は還元剤の種類等により異なるが、通常、約０℃な
いし約160 ℃である。
【００７１】本製法において、原料化合物である〔Ｘ〕
の不斉炭素に関する立体配置は生成物（化合物〔Ｉ−
ｃ〕）において保持されている。
の不斉炭素に関する立体配置は生成物（化合物〔Ｉ−
ｃ〕）において保持されている。
【００７２】原料化合物〔Ｘ〕は新規物質で、例えば下
記式〔XI〕
記式〔XI〕
【００７３】
【化２０】
【００７４】（式中、Ｒ3 は前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物を下記式〔XII 〕
る。）で表される化合物を下記式〔XII 〕
【００７５】
【化２１】
【００７６】（式中、Ｒ1a、Ｒ2a及びｎは前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物またはその薬学的に
許容される塩と反応させることにより製造することがで
きる。
のを意味する。）で表される化合物またはその薬学的に
許容される塩と反応させることにより製造することがで
きる。
【００７７】化合物〔XI〕と化合物〔XII 〕との反応
は、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジコハク酸イミド，１−エトキシ
カルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン，ジフェニルホスホリルアジド，プロパンホスホン酸
無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができ
る。縮合剤としてＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド，１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール，３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−１，２，３−ベンゾトリアジン，Ｎ−ヒドロキシ−
５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添
加して反応させてもよい。
は、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジコハク酸イミド，１−エトキシ
カルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン，ジフェニルホスホリルアジド，プロパンホスホン酸
無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができ
る。縮合剤としてＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド，１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール，３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−１，２，３−ベンゾトリアジン，Ｎ−ヒドロキシ−
５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添
加して反応させてもよい。
【００７８】本反応は適当な溶媒中で行われ、使用する
溶媒は製法（ａ）で述べた溶媒をそのまま挙げることが
できる。また、化合物〔XII 〕は製法（ａ）で述べたの
と同様に酸付加塩の形でも使用でき、この場合の反応
は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機
塩基の存在下で行われる。反応温度は通常約２０℃ない
し約５０℃である。
溶媒は製法（ａ）で述べた溶媒をそのまま挙げることが
できる。また、化合物〔XII 〕は製法（ａ）で述べたの
と同様に酸付加塩の形でも使用でき、この場合の反応
は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機
塩基の存在下で行われる。反応温度は通常約２０℃ない
し約５０℃である。
【００７９】化合物〔XI〕における不斉炭素に関する立
体配置は、製法（ａ）で化合物〔Ｖ〕と化合物〔VI〕と
の反応について述べたと同様に、生成物（化合物
〔Ｘ〕）において保持されている。
体配置は、製法（ａ）で化合物〔Ｖ〕と化合物〔VI〕と
の反応について述べたと同様に、生成物（化合物
〔Ｘ〕）において保持されている。
【００８０】化合物〔XI〕のエナンチオマーは、例えば
Collet, A. 及び Jacques, J.の方法〔Bull. Soc. Chi
m. France, 3330-3334 (1973) 〕に記載の方法に準じて
製造することができる。
Collet, A. 及び Jacques, J.の方法〔Bull. Soc. Chi
m. France, 3330-3334 (1973) 〕に記載の方法に準じて
製造することができる。
【００８１】以上のいずれの製法においても得られる生
成物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法
によって単離・精製することができる。
成物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法
によって単離・精製することができる。
【００８２】前記各製法によって得られる生成物は、反
応条件により酸付加塩又は遊離塩基の形である。これら
の生成物は常法により所望の酸付加塩又は遊離塩基の形
に変換することができる。
応条件により酸付加塩又は遊離塩基の形である。これら
の生成物は常法により所望の酸付加塩又は遊離塩基の形
に変換することができる。
【００８３】なお、前記各製法のいずれの場合でも、置
換基Ｒ1 がアミノ基である化合物か、あるいは置換基Ｒ
1 にカルボキシル基またはヒドロキシル基が含まれる化
合物は、あらかじめ該置換基を通常用いられる保護基で
保護した状態で反応を行った後、保護基を脱離させるこ
とにより所望の目的化合物を効率的に製造することがで
きる。
換基Ｒ1 がアミノ基である化合物か、あるいは置換基Ｒ
1 にカルボキシル基またはヒドロキシル基が含まれる化
合物は、あらかじめ該置換基を通常用いられる保護基で
保護した状態で反応を行った後、保護基を脱離させるこ
とにより所望の目的化合物を効率的に製造することがで
きる。
【００８４】前記各製法によって得られる本発明の化合
物または原料化合物がラセミ体である場合には、常法に
従って各立体異性体に分離することができる。
物または原料化合物がラセミ体である場合には、常法に
従って各立体異性体に分離することができる。
【００８５】
【作用】以下に、本発明の代表的化合物のβアドレナリ
ン受容体に対する作用についての薬理試験結果を示す。
対照化合物としては、既存の非選択的βアドレナリン受
容体作動薬である（−）−イソプロテレノールを用い
た。
ン受容体に対する作用についての薬理試験結果を示す。
対照化合物としては、既存の非選択的βアドレナリン受
容体作動薬である（−）−イソプロテレノールを用い
た。
【００８６】試験例１――ラットβ3 アドレナリン受容
体刺激作用：摘出ラット結腸の自発性収縮に対する抑制
作用：―― 体重３５０〜４００ｇのＳＤ系雄性ラットより近位結腸
を摘出し、長さ2.5 〜3 cmの標本を作製した。標本は、
フェントラミン（10μM ）、デスメチルイミプラミン
（0.5 μM ）及びヒドロコルチゾン（30μM ）を含むク
レブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit ：118 mM NaC
l, 4.75 mM KCl, 2.5 mM CaCl2, 1.2 mM KH2PO4, 1.2 m
M MgSO4, 25 mM NaHCO3, 10 mM グルコース）液を満た
したマグヌス管（10 ml ）内に懸垂し、95％Ｏ2 −５％
ＣＯ2 の混合ガスを通気しながら37℃で保温した。静止
張力１ｇを負荷し、自発性収縮が安定した後、試験化合
物を累積的に添加した。試験化合物非添加時の自発性収
縮高を１００％として、その自発性収縮を５０％抑制す
る濃度（ＩＣ50値）を用量−作用曲線から最小二乗法に
より算出した。結果を表２に示す。
体刺激作用：摘出ラット結腸の自発性収縮に対する抑制
作用：―― 体重３５０〜４００ｇのＳＤ系雄性ラットより近位結腸
を摘出し、長さ2.5 〜3 cmの標本を作製した。標本は、
フェントラミン（10μM ）、デスメチルイミプラミン
（0.5 μM ）及びヒドロコルチゾン（30μM ）を含むク
レブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit ：118 mM NaC
l, 4.75 mM KCl, 2.5 mM CaCl2, 1.2 mM KH2PO4, 1.2 m
M MgSO4, 25 mM NaHCO3, 10 mM グルコース）液を満た
したマグヌス管（10 ml ）内に懸垂し、95％Ｏ2 −５％
ＣＯ2 の混合ガスを通気しながら37℃で保温した。静止
張力１ｇを負荷し、自発性収縮が安定した後、試験化合
物を累積的に添加した。試験化合物非添加時の自発性収
縮高を１００％として、その自発性収縮を５０％抑制す
る濃度（ＩＣ50値）を用量−作用曲線から最小二乗法に
より算出した。結果を表２に示す。
【００８７】
【表２】 * 実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。
【００８８】試験例２ ラットβ2 アドレナリン受容体
刺激作用：摘出ラット子宮の自発性収縮に対する抑制作
用：―― 非妊娠Wistar系雌性ラットより子宮を摘出し、常法によ
り標本を作製した。標本は、フェノキシベンザミン（12
μM ）を含むロック（Locke ：157 mM NaCl, 5.6 mM KC
l, 2.2 mM CaCl2, 18 mM NaHCO3, 5.6 mM グルコース)
液を満たしたマグヌス管（20ml）内に懸垂し、95％Ｏ2
−５％ＣＯ2 の混合ガスを通気しながら37℃で保温し
た。静止張力１ｇを負荷し、自発性収縮が安定した後、
試験化合物を累積的に添加した。試験化合物のＩＣ50値
は試験例１と同様の方法により算出した。
刺激作用：摘出ラット子宮の自発性収縮に対する抑制作
用：―― 非妊娠Wistar系雌性ラットより子宮を摘出し、常法によ
り標本を作製した。標本は、フェノキシベンザミン（12
μM ）を含むロック（Locke ：157 mM NaCl, 5.6 mM KC
l, 2.2 mM CaCl2, 18 mM NaHCO3, 5.6 mM グルコース)
液を満たしたマグヌス管（20ml）内に懸垂し、95％Ｏ2
−５％ＣＯ2 の混合ガスを通気しながら37℃で保温し
た。静止張力１ｇを負荷し、自発性収縮が安定した後、
試験化合物を累積的に添加した。試験化合物のＩＣ50値
は試験例１と同様の方法により算出した。
【００８９】実施例１、５、８などの化合物のＩＣ50値
はいずれも１０-7Ｍ以上であり、その効果はβ3 アドレ
ナリン受容体刺激作用に比べて極めて弱いものであっ
た。特に、実施例１の化合物のβ3 受容体刺激作用はβ
2 受容体刺激作用に比べて１５０倍選択的であった。
はいずれも１０-7Ｍ以上であり、その効果はβ3 アドレ
ナリン受容体刺激作用に比べて極めて弱いものであっ
た。特に、実施例１の化合物のβ3 受容体刺激作用はβ
2 受容体刺激作用に比べて１５０倍選択的であった。
【００９０】試験例１及び２の結果から明らかなよう
に、本発明の化合物はラットβ3 受容体に対して優れた
刺激作用を有する。
に、本発明の化合物はラットβ3 受容体に対して優れた
刺激作用を有する。
【００９１】さらに本発明の代表的化合物のヒトβ3 ア
ドレナリン受容体に対する刺激作用について検討を行っ
た。まず、ヒトβ3 アドレナリン受容体の高度発現細胞
株の調製方法について記載し、次いでそれを用いた試験
例３を示す。
ドレナリン受容体に対する刺激作用について検討を行っ
た。まず、ヒトβ3 アドレナリン受容体の高度発現細胞
株の調製方法について記載し、次いでそれを用いた試験
例３を示す。
【００９２】ヒトβ3 アドレナリン受容体の高度発現細
胞株の調製方法―― （１）発現ベクターの作製：―― 動物細胞用発現ベクターpKCRH2 [Mishinaら, Nature 30
7: 604-608 (1984)]を制限酵素SalIで消化し、DNA Blun
ting Kit (宝酒造) により平滑末端にした。次に、別の
動物細胞用発現ベクターpSV2-neo [SouthernとBerg, J.
Mol. Appl.Genet. 1: 327-341 (1982)] を制限酵素Acc
I及びAatII で消化し、DNA BluntingKitにより平滑末端
にした。これらをDNA Ligation Kit（宝酒造）を用いて
結合し、常法により大腸菌HB101 に導入した後、形質転
換体をアンピシリン100 μｇ／mlとカナマイシン25μｇ
／mlを含むLB寒天培地で選択した。この形質転換体から
プラスミドDNA を抽出し、制限酵素PstIで消化した後、
NuSieve 3:1 Agarose（宝酒造）の2 ％ゲルを用いて電
気泳動し、約3.8 kbp 、2.2 kbp 、1.4 kbp 及び0.9 kb
p の断片の得られるクローンを選択し、pKCN0 とした。
このプラスミドpKCN0 を制限酵素HindIII で切断し、配
列番号１で示される下記の合成アダプター１とDNA Liga
tion Kitを用いて結合した。
胞株の調製方法―― （１）発現ベクターの作製：―― 動物細胞用発現ベクターpKCRH2 [Mishinaら, Nature 30
7: 604-608 (1984)]を制限酵素SalIで消化し、DNA Blun
ting Kit (宝酒造) により平滑末端にした。次に、別の
動物細胞用発現ベクターpSV2-neo [SouthernとBerg, J.
Mol. Appl.Genet. 1: 327-341 (1982)] を制限酵素Acc
I及びAatII で消化し、DNA BluntingKitにより平滑末端
にした。これらをDNA Ligation Kit（宝酒造）を用いて
結合し、常法により大腸菌HB101 に導入した後、形質転
換体をアンピシリン100 μｇ／mlとカナマイシン25μｇ
／mlを含むLB寒天培地で選択した。この形質転換体から
プラスミドDNA を抽出し、制限酵素PstIで消化した後、
NuSieve 3:1 Agarose（宝酒造）の2 ％ゲルを用いて電
気泳動し、約3.8 kbp 、2.2 kbp 、1.4 kbp 及び0.9 kb
p の断片の得られるクローンを選択し、pKCN0 とした。
このプラスミドpKCN0 を制限酵素HindIII で切断し、配
列番号１で示される下記の合成アダプター１とDNA Liga
tion Kitを用いて結合した。
【００９３】
【化２２】 5'-AGCTCCTGCAGGCGCGCCGATATCTCGAGCGGCCGCGGTACCA-3' 3'-GGACGTCCGCGCGGCTATAGAGCTCGCCGGCGCCATGGTTCGA-5'
【００９４】これを常法により大腸菌HB101 に導入し、
アンピシリン100 μg/mlを含むLB寒天培地で選択した形
質転換体からプラスミドDNA を抽出した。このプラスミ
ドDNA を制限酵素DraIとHindIII で消化した後、NuSiev
e 3:1 Agarose の2 ％ゲルを用いて電気泳動し、約430
bpの断片の得られるクローンを選択した。このプラスミ
ドDNA を発現ベクターpKCN1 とした。
アンピシリン100 μg/mlを含むLB寒天培地で選択した形
質転換体からプラスミドDNA を抽出した。このプラスミ
ドDNA を制限酵素DraIとHindIII で消化した後、NuSiev
e 3:1 Agarose の2 ％ゲルを用いて電気泳動し、約430
bpの断片の得られるクローンを選択した。このプラスミ
ドDNA を発現ベクターpKCN1 とした。
【００９５】（２）発現プラスミドの作製：―― ヒト神経芽細胞腫SK-N-MC (ATCC HTB 10) から常法によ
りRNA を抽出し、SuperScript Systems (Life Technolo
gies) を用いてcDNAを合成した。配列番号２及び３で示
される下記のオリゴヌクレオチド１及び２をプライマー
として用い、GeneAmp PCR Kit (Perkin-Elmer)により、
このcDNAを増幅した。PCR 反応を行う際には、反応液に
10％のジメチルスルホキシドを添加した。
りRNA を抽出し、SuperScript Systems (Life Technolo
gies) を用いてcDNAを合成した。配列番号２及び３で示
される下記のオリゴヌクレオチド１及び２をプライマー
として用い、GeneAmp PCR Kit (Perkin-Elmer)により、
このcDNAを増幅した。PCR 反応を行う際には、反応液に
10％のジメチルスルホキシドを添加した。
【００９６】
【化２３】 5'-CCACCTGCAGGTGATTTGGGAGACCCC-3' ----オリゴヌクレオチド１
【００９７】
【化２４】 5'-TTCTCGAGCCGGGGAATCCCATGGGAC-3' ----オリゴヌクレオチド２
【００９８】反応産物をSpinBind System （宝酒造) に
より精製した後、制限酵素Sse8387I及びStuIで消化し、
NuSieve 3:1 Agarose の2 ％ゲルを用いて電気泳動し、
約1.4 kbp の断片を回収、精製した。この断片と制限酵
素Sse8387I及びEcoRV で消化した発現ベクターpKCN1 を
DNA Ligation Kitを用いて結合し、常法により大腸菌HB
101 に導入した後、形質転換体をアンピシリン100 μｇ
／mlを含むLB寒天培地で選択した。この形質転換体から
プラスミドDNA を抽出し、制限酵素Sse8387I及びXhoIで
消化して得られる約1.3 kbp の断片の塩基配列を調べた
結果、この配列はLeliasら [FEBS Lett. 324: 127-130
(1994)] により報告されているヒトβ3アドレナリン受
容体cDNAの配列に一致した。このヒトβ3 アドレナリン
受容体発現プラスミドDNA をpKREX10 とした。
より精製した後、制限酵素Sse8387I及びStuIで消化し、
NuSieve 3:1 Agarose の2 ％ゲルを用いて電気泳動し、
約1.4 kbp の断片を回収、精製した。この断片と制限酵
素Sse8387I及びEcoRV で消化した発現ベクターpKCN1 を
DNA Ligation Kitを用いて結合し、常法により大腸菌HB
101 に導入した後、形質転換体をアンピシリン100 μｇ
／mlを含むLB寒天培地で選択した。この形質転換体から
プラスミドDNA を抽出し、制限酵素Sse8387I及びXhoIで
消化して得られる約1.3 kbp の断片の塩基配列を調べた
結果、この配列はLeliasら [FEBS Lett. 324: 127-130
(1994)] により報告されているヒトβ3アドレナリン受
容体cDNAの配列に一致した。このヒトβ3 アドレナリン
受容体発現プラスミドDNA をpKREX10 とした。
【００９９】（３）高度発現細胞株の作製：―― ヒトβ3 アドレナリン受容体発現プラスミドpKREX10 を
リン酸カルシウム法によりチャイニーズハムスター卵巣
細胞CHO-K1 (ATCC CCL 61)に導入し、形質転換体を600
μｇ／mlのG-418 (Life Technologies) を含むMEM-Dulb
ecco培地 (ICNBiomedicals)で選択した。培地には10％
ウシ胎児血清と11.5μｇ／mlのプロリンを添加した。69
個のG-418 耐性クローンについて培地を除去後0.5 mMエ
チレンジアミン四酢酸 (EDTA) を含むリン酸緩衝化生理
食塩水中で37℃で10分間静置することによって細胞を剥
がした。遠心分離により細胞を集め、1 mM EDTA を含む
10mM Tris-HCl緩衝液 (pH 7.5) 中に約５×106 細胞／m
lになるように懸濁した。この懸濁液20μl と1.5 nM
(-)3-[125I]iodocyanopindolol (Amersham)を１％ウシ
血清アルブミン、0.1 ％NaN3及び20 mM HEPES 緩衝液
(pH 7.4) を含むRPMI-1640 培地(ICN Biomedicals) 200
μl 中で混合し、４℃で２時間静置した。バイオドッ
ト装置 (Bio-Rad Laboratories) を用い、あらかじめ0.
3 ％ポリエチレンイミンに浸したガラスフィルターGF/C
(Whatman)により濾過洗浄し、フィルター上の放射活性
をγ線計測器を用いて計測した。放射活性の最も高いク
ローンを選びこれをヒトβ3 アドレナリン受容体高度発
現細胞株CHO/pKREX10-36とした。
リン酸カルシウム法によりチャイニーズハムスター卵巣
細胞CHO-K1 (ATCC CCL 61)に導入し、形質転換体を600
μｇ／mlのG-418 (Life Technologies) を含むMEM-Dulb
ecco培地 (ICNBiomedicals)で選択した。培地には10％
ウシ胎児血清と11.5μｇ／mlのプロリンを添加した。69
個のG-418 耐性クローンについて培地を除去後0.5 mMエ
チレンジアミン四酢酸 (EDTA) を含むリン酸緩衝化生理
食塩水中で37℃で10分間静置することによって細胞を剥
がした。遠心分離により細胞を集め、1 mM EDTA を含む
10mM Tris-HCl緩衝液 (pH 7.5) 中に約５×106 細胞／m
lになるように懸濁した。この懸濁液20μl と1.5 nM
(-)3-[125I]iodocyanopindolol (Amersham)を１％ウシ
血清アルブミン、0.1 ％NaN3及び20 mM HEPES 緩衝液
(pH 7.4) を含むRPMI-1640 培地(ICN Biomedicals) 200
μl 中で混合し、４℃で２時間静置した。バイオドッ
ト装置 (Bio-Rad Laboratories) を用い、あらかじめ0.
3 ％ポリエチレンイミンに浸したガラスフィルターGF/C
(Whatman)により濾過洗浄し、フィルター上の放射活性
をγ線計測器を用いて計測した。放射活性の最も高いク
ローンを選びこれをヒトβ3 アドレナリン受容体高度発
現細胞株CHO/pKREX10-36とした。
【０１００】試験例３ ヒトβ3 アドレナリン受容体刺
激作用（サイクリックＡＭＰ蓄積作用）：―― ヒトβ3 アドレナリン受容体の高発現細胞株CHO/pKREX1
0-36を10％ウシ胎児血清、11.5μｇ／mlのプロリン、及
び200 μｇ／mlのG-418 を含むMEM-Dulbecco培地で３日
間培養後、培地を除去後0.5 mM EDTA を含むリン酸緩衝
化生理的食塩水中で37℃で10分間静置することによって
細胞を剥がした。遠心分離によりCHO/pKREX10-36細胞を
集め、１mMアスコルビン酸及び１mMの３−イソブチル−
１−メチルキサンチンを含むHanks'平衡塩液 (ICN Biom
edicals)中に約２×106 細胞／mlになるように懸濁し
た。この懸濁液100 μl と、試験化合物を同平衡塩液50
0μl 中で混合し、37℃で30分間反応させた後、５分間
の煮沸により反応を停止した。反応液を遠心分離した
後、上清中のサイクリックＡＭＰ量をcAMP EIA System
(Amersham)を用いて測定した。10-5Ｍ（−）−イソプロ
テレノールを添加時又は非添加時のサイクリックＡＭＰ
量をそれぞれ100 ％、０％とし、濃度−反応曲線から最
小二乗法により50％のサイクリックＡＭＰ蓄積を引き起
こす濃度（ＥＣ50）を算出した。結果を表３に示す。
激作用（サイクリックＡＭＰ蓄積作用）：―― ヒトβ3 アドレナリン受容体の高発現細胞株CHO/pKREX1
0-36を10％ウシ胎児血清、11.5μｇ／mlのプロリン、及
び200 μｇ／mlのG-418 を含むMEM-Dulbecco培地で３日
間培養後、培地を除去後0.5 mM EDTA を含むリン酸緩衝
化生理的食塩水中で37℃で10分間静置することによって
細胞を剥がした。遠心分離によりCHO/pKREX10-36細胞を
集め、１mMアスコルビン酸及び１mMの３−イソブチル−
１−メチルキサンチンを含むHanks'平衡塩液 (ICN Biom
edicals)中に約２×106 細胞／mlになるように懸濁し
た。この懸濁液100 μl と、試験化合物を同平衡塩液50
0μl 中で混合し、37℃で30分間反応させた後、５分間
の煮沸により反応を停止した。反応液を遠心分離した
後、上清中のサイクリックＡＭＰ量をcAMP EIA System
(Amersham)を用いて測定した。10-5Ｍ（−）−イソプロ
テレノールを添加時又は非添加時のサイクリックＡＭＰ
量をそれぞれ100 ％、０％とし、濃度−反応曲線から最
小二乗法により50％のサイクリックＡＭＰ蓄積を引き起
こす濃度（ＥＣ50）を算出した。結果を表３に示す。
【０１０１】
【表３】 * 実施例１０の化合物を意味する。
【０１０２】試験例３の結果から明らかなように、本発
明の化合物はヒトβ3 アドレナリン受容体に対して刺激
作用を有することが判る。
明の化合物はヒトβ3 アドレナリン受容体に対して刺激
作用を有することが判る。
【０１０３】本発明の化合物はβ3 アドレナリン受容体
刺激薬として肥満、糖尿病、過敏性腸症候群、急性又は
慢性下痢等の予防及び治療剤として有用である。また、
消化性潰瘍、急性又は慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、
胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感など
の症状の改善に対しても本発明の化合物を使用すること
ができる。
刺激薬として肥満、糖尿病、過敏性腸症候群、急性又は
慢性下痢等の予防及び治療剤として有用である。また、
消化性潰瘍、急性又は慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、
胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感など
の症状の改善に対しても本発明の化合物を使用すること
ができる。
【０１０４】式〔Ｉ〕で表される本発明の化合物及びそ
の薬学的に許容される塩をβ3 アドレナリン受容体刺激
薬として使用する場合は、経口投与、非経口投与あるい
は直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好まし
い。投与量としては、投与方法、患者の症状・年齢、処
置形式（予防又は治療）等により異なるが、通常0.01〜
20 mg/kg/日、好ましくは0.1 〜10mg/kg/日である。
の薬学的に許容される塩をβ3 アドレナリン受容体刺激
薬として使用する場合は、経口投与、非経口投与あるい
は直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好まし
い。投与量としては、投与方法、患者の症状・年齢、処
置形式（予防又は治療）等により異なるが、通常0.01〜
20 mg/kg/日、好ましくは0.1 〜10mg/kg/日である。
【０１０５】本発明の化合物は通常、薬学的に許容され
る製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され
る。該製剤用担体としては、製剤分野において常用さ
れ、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられ
る。具体的には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニット、
デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタ
ン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノ
リン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴー
ル、植物油、ロウ、非イオン界面活性剤、プロピレング
リコール、水等が挙げられる。
る製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され
る。該製剤用担体としては、製剤分野において常用さ
れ、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられ
る。具体的には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニット、
デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタ
ン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノ
リン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴー
ル、植物油、ロウ、非イオン界面活性剤、プロピレング
リコール、水等が挙げられる。
【０１０６】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤
等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製され
る。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当
な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠
剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注
射剤の場合には、通常、式〔Ｉ〕で表される化合物の薬
学的に許容される酸付加塩を水に溶解させて調製される
が、必要に応じて等張化剤に溶解させてもよく、またpH
調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤
等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製され
る。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当
な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠
剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注
射剤の場合には、通常、式〔Ｉ〕で表される化合物の薬
学的に許容される酸付加塩を水に溶解させて調製される
が、必要に応じて等張化剤に溶解させてもよく、またpH
調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【０１０７】これらの製剤は、本発明の化合物を0.01％
以上、好ましくは0.05〜70％の割合で含有することがで
きる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含
有していてもよい。
以上、好ましくは0.05〜70％の割合で含有することがで
きる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含
有していてもよい。
【０１０８】
【実施例】以下に参考例、実施例及び製剤例を挙げて本
発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例等に
限定されるものではない。なお、化合物の同定は元素分
析、マススペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクト
ル等により行った。
発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例等に
限定されるものではない。なお、化合物の同定は元素分
析、マススペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクト
ル等により行った。
【０１０９】以下において、本明細書の記載を簡略化す
るために下記に示すような略号を使用することもある。 Ｍｅ： メチル基、 Ｐｈ： フェニル基、 Ｅ： エタノール、 Ｍ： メタノール、 ｉＰ： イソプロピルアルコール、 ＤＥ： ジエチルエーテル、 ＣＦ： クロロホルム、 ｓ： 一重線、 ｄ： 二重線、 ｄｄ： 二重の二重線、 ｔ： 三重線、 ｍ： 多重線、及び ｂｒ： 幅広い（ブロード）。
るために下記に示すような略号を使用することもある。 Ｍｅ： メチル基、 Ｐｈ： フェニル基、 Ｅ： エタノール、 Ｍ： メタノール、 ｉＰ： イソプロピルアルコール、 ＤＥ： ジエチルエーテル、 ＣＦ： クロロホルム、 ｓ： 一重線、 ｄ： 二重線、 ｄｄ： 二重の二重線、 ｔ： 三重線、 ｍ： 多重線、及び ｂｒ： 幅広い（ブロード）。
【０１１０】参考例１―― ３−（２−アミノエチル）−６−ジメチルアミノスルホ
ニルインドールの製造：―
ニルインドールの製造：―
【０１１１】第一工程：― J. Org. Chem., 56, 4576-4579 (1991)に記載の方法を
用いて合成した６−ジメチルアミノスルホニルインドー
ル6.72ｇをベンゼン40mlに溶解し、ニトロエチレン9.8
ｇのベンゼン溶液49mlを加えた後、1.5 時間加熱還流し
た。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
（２：１→１：１）で溶出することにより１−（６−ジ
メチルアミノスルホニルインドール−３−イル）−２−
ニトロエタン 3.6ｇを油状物として得た。
用いて合成した６−ジメチルアミノスルホニルインドー
ル6.72ｇをベンゼン40mlに溶解し、ニトロエチレン9.8
ｇのベンゼン溶液49mlを加えた後、1.5 時間加熱還流し
た。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
（２：１→１：１）で溶出することにより１−（６−ジ
メチルアミノスルホニルインドール−３−イル）−２−
ニトロエタン 3.6ｇを油状物として得た。
【０１１２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3, δpp
m）：2.70(6H,s,N(CH3)2), 3.50(2H,t,J=7Hz,CH 2), 4.7
9(2H,t,J=7Hz,CH 2NO2), 7.18〜8.05(4H,m,Ar-H), 8.95
(1H,br,イント゛ールNH)
m）：2.70(6H,s,N(CH3)2), 3.50(2H,t,J=7Hz,CH 2), 4.7
9(2H,t,J=7Hz,CH 2NO2), 7.18〜8.05(4H,m,Ar-H), 8.95
(1H,br,イント゛ールNH)
【０１１３】第二工程：― 上記ニトロエタン体をエタノール24mlに溶解し、還元鉄
4.8ｇ及び塩化アンモニウム1.2 ｇを含むエタノール：
水（１：１）20mlに滴下した。5.5 時間加熱還流後、不
溶物を濾去し、エタノールを減圧下で留去した。残渣に
水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出
し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、褐色固体の目的物1.7
ｇを粗生成物として得た。この目的物を後記実施例１の
原料化合物として用いた。
4.8ｇ及び塩化アンモニウム1.2 ｇを含むエタノール：
水（１：１）20mlに滴下した。5.5 時間加熱還流後、不
溶物を濾去し、エタノールを減圧下で留去した。残渣に
水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出
し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、褐色固体の目的物1.7
ｇを粗生成物として得た。この目的物を後記実施例１の
原料化合物として用いた。
【０１１４】参考例２―― ５−（２−アミノプロピル）インドールの製造：―
【０１１５】第一工程：― 酢酸アンモニウム5.48ｇ、無水酢酸1.5ml 、酢酸５mlの
混合物を50℃で20分加熱攪拌後、インドール−５−アル
デヒド7.14ｇ、酢酸25ml、ニトロエタン25mlを加えた。
130 ℃に昇温し、酢酸ナトリウム3.49ｇを加えた後、２
時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に
クロロホルムを加え、不溶物を濾去し、濾液を水酸化ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムで溶出して１−（インドール−５−イル）−２−ニ
トロプロペン0.9 ｇを黄色固体として得た。
混合物を50℃で20分加熱攪拌後、インドール−５−アル
デヒド7.14ｇ、酢酸25ml、ニトロエタン25mlを加えた。
130 ℃に昇温し、酢酸ナトリウム3.49ｇを加えた後、２
時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に
クロロホルムを加え、不溶物を濾去し、濾液を水酸化ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムで溶出して１−（インドール−５−イル）−２−ニ
トロプロペン0.9 ｇを黄色固体として得た。
【０１１６】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6,
ppm）：2.50(3H,s,CH3), 6.57(1H,m,C=CH), 7.32 〜7.6
0(3H,m), 7.89(1H,s,インドール2-H), 8.25(1H,s,イント゛ー
ル3-H), 11.42(1H,s,イント゛ールNH)
ppm）：2.50(3H,s,CH3), 6.57(1H,m,C=CH), 7.32 〜7.6
0(3H,m), 7.89(1H,s,インドール2-H), 8.25(1H,s,イント゛ー
ル3-H), 11.42(1H,s,イント゛ールNH)
【０１１７】第二工程：― 上記ニトロプロペン体0.9 ｇのテトラヒドロフラン40ml
溶液を氷冷下で水素化アルミニウムリチウム1.0 ｇのジ
エチルエーテル40ml懸濁液に滴下後、4.5 時間加熱還流
した。反応液に氷冷下で酒石酸ナトリウムカリウムの飽
和水溶液を滴下し、析出固体を濾去後、濾液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、油状
物の目的物0.72ｇを粗生成物として得た。
溶液を氷冷下で水素化アルミニウムリチウム1.0 ｇのジ
エチルエーテル40ml懸濁液に滴下後、4.5 時間加熱還流
した。反応液に氷冷下で酒石酸ナトリウムカリウムの飽
和水溶液を滴下し、析出固体を濾去後、濾液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、油状
物の目的物0.72ｇを粗生成物として得た。
【０１１８】実施例１：―― ２−〔２−（６−ジメチルアミノスルホニルインドール
−３−イル）エチルアミノ〕−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノールの製造：―
−３−イル）エチルアミノ〕−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノールの製造：―
【０１１９】メタノール20mlに、（３−クロロフェニ
ル）オキシラン0.77ｇ、３−（２−アミノエチル）−６
−ジメチルアミノスルホニルインドール1.7 ｇを加え、
室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（12：1 ）で溶出し、目的物を含む画
分を減圧濃縮して0.4 ｇの油状物を得た。これにジエチ
ルエーテルを加え、固化させた後、エタノール−ジエチ
ルエーテルより再結晶して目的物0.2 ｇを得た。融点１
４７〜１５０℃
ル）オキシラン0.77ｇ、３−（２−アミノエチル）−６
−ジメチルアミノスルホニルインドール1.7 ｇを加え、
室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（12：1 ）で溶出し、目的物を含む画
分を減圧濃縮して0.4 ｇの油状物を得た。これにジエチ
ルエーテルを加え、固化させた後、エタノール−ジエチ
ルエーテルより再結晶して目的物0.2 ｇを得た。融点１
４７〜１５０℃
【０１２０】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3, δpp
m）：2.15(2H,br, D2O にて消失, HO-CHCH2NH), 2.69(6
H,s,N(CH3)2), 2.74(1H,dd,J=9Hz,3.5Hz), 2.92〜3.17
(5H,m), 4.74(1H,dd,J=9Hz,3.5Hz,CHOH), 7.15 〜7.32
(4H,m), 7.35(1H,s,インドール2-H), 7.48(1H,m), 7.70
(1H,m), 7.88(1H,m), 8.61(1H,s, D2Oにて消失,イント゛ールN
H)
m）：2.15(2H,br, D2O にて消失, HO-CHCH2NH), 2.69(6
H,s,N(CH3)2), 2.74(1H,dd,J=9Hz,3.5Hz), 2.92〜3.17
(5H,m), 4.74(1H,dd,J=9Hz,3.5Hz,CHOH), 7.15 〜7.32
(4H,m), 7.35(1H,s,インドール2-H), 7.48(1H,m), 7.70
(1H,m), 7.88(1H,m), 8.61(1H,s, D2Oにて消失,イント゛ールN
H)
【０１２１】実施例２〜１７：―― 実施例１における３−（２−アミノエチル）−６−ジメ
チルアミノスルホニルインドールの代わりに、参考例１
に準じて製造した対応するインドール類を用いて、実施
例１と同様に反応・処理し、生成物を適当な溶媒から再
結晶して、下記の実施例２並びに表４及び表５に示す化
合物を得た。
チルアミノスルホニルインドールの代わりに、参考例１
に準じて製造した対応するインドール類を用いて、実施
例１と同様に反応・処理し、生成物を適当な溶媒から再
結晶して、下記の実施例２並びに表４及び表５に示す化
合物を得た。
【０１２２】（実施例２）：− ２−〔２−（１−メトキシカルボニルメチルインドール
−３−イル）エチルアミノ〕−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール塩酸塩；融点１４０〜１４２℃（エタノ
ール−ジエチルエーテルから再結晶）
−３−イル）エチルアミノ〕−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール塩酸塩；融点１４０〜１４２℃（エタノ
ール−ジエチルエーテルから再結晶）
【０１２３】
【化２５】
【０１２４】
【表４】
【０１２５】
【表５】表４の続き：
【０１２６】実施例１８―― ２−〔２−（６−カルボキシインドール−３−イル）エ
チルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノール
ナトリウム塩の製造：―
チルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノール
ナトリウム塩の製造：―
【０１２７】まず、前記実施例１と同様に反応・処理
し、２−〔２−（６−メトキシカルボニルインドール−
３−イル）エチルアミノ〕−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール（実施例９の化合物）を生成した。この
実施例９の化合物0.65ｇと水酸化ナトリウム 0.5ｇをメ
タノール水溶液（メタノール：水＝２：１）８mlに加え
た後、４時間加熱還流を行った。次いで、０℃で２時間
放置後、析出した結晶を濾取し、目的物0.54ｇを１／２
水和物として得た。融点２９０−２９５℃
し、２−〔２−（６−メトキシカルボニルインドール−
３−イル）エチルアミノ〕−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール（実施例９の化合物）を生成した。この
実施例９の化合物0.65ｇと水酸化ナトリウム 0.5ｇをメ
タノール水溶液（メタノール：水＝２：１）８mlに加え
た後、４時間加熱還流を行った。次いで、０℃で２時間
放置後、析出した結晶を濾取し、目的物0.54ｇを１／２
水和物として得た。融点２９０−２９５℃
【０１２８】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
ｄ6 ，ppm）：1.8(1H,br, D2Oにて消失, OH), 2.56 〜
2.95(6H,m), 4.63(1H,dd,J=7Hz,5Hz), 5.49(1H,br, D2O
にて消失, NH), 7.11(1H,d,J=2.5Hz), 7.22 〜7.44(5H,
m), 7.62(1H,dd,J=8Hz,1Hz), 7.95(1H,s), 10.84(1H,s,
D2Oにて消失, イント゛ールNH)
ｄ6 ，ppm）：1.8(1H,br, D2Oにて消失, OH), 2.56 〜
2.95(6H,m), 4.63(1H,dd,J=7Hz,5Hz), 5.49(1H,br, D2O
にて消失, NH), 7.11(1H,d,J=2.5Hz), 7.22 〜7.44(5H,
m), 7.62(1H,dd,J=8Hz,1Hz), 7.95(1H,s), 10.84(1H,s,
D2Oにて消失, イント゛ールNH)
【０１２９】実施例１９―― ２−〔２−（６−ヒドロキシメチルインドール−３−イ
ル）エチルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタ
ノールの製造：―
ル）エチルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタ
ノールの製造：―
【０１３０】２−〔２−（６−メトキシカルボニルイン
ドール−３−イル）エチルアミノ〕−１−（３−クロロ
フェニル）エタノール（実施例９の化合物）0.7 ｇのテ
トラヒドロフラン20ml溶液を氷浴中で冷却し、水素化ア
ルミニウムリチウム0.2 ｇを徐々に加えながら冷却下で
0.5 時間、更に室温で３時間攪拌した。反応終了後、反
応液に氷を加え、不溶物を瀘去し、瀘液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（10：１）で溶出し、目的物を含む画分を減
圧濃縮して、イソプロパノール−ジエチルエーテルより
再結晶して目的物0.3 ｇを１／２水和物として得た。融
点１４５−１４７℃
ドール−３−イル）エチルアミノ〕−１−（３−クロロ
フェニル）エタノール（実施例９の化合物）0.7 ｇのテ
トラヒドロフラン20ml溶液を氷浴中で冷却し、水素化ア
ルミニウムリチウム0.2 ｇを徐々に加えながら冷却下で
0.5 時間、更に室温で３時間攪拌した。反応終了後、反
応液に氷を加え、不溶物を瀘去し、瀘液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（10：１）で溶出し、目的物を含む画分を減
圧濃縮して、イソプロパノール−ジエチルエーテルより
再結晶して目的物0.3 ｇを１／２水和物として得た。融
点１４５−１４７℃
【０１３１】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
ｄ6 ，ppm）：2.65〜3.04(6H,m), 4.55(2H,d,J=4Hz,CH 2
0H), 4.71(1H,dd,J=8Hz,4Hz,CH0H), 5.03(1H,t,J=4Hz,D
2Oにて消失,CH2OH), 5.56(1H,br,D2O にて消失, NH),
6.93(1H,dd,J=8Hz,1.5Hz), 7.1(1H,d,J=2Hz), 7.21 〜
7.52(6H,m), 10.75(1H,s,D2Oにて消失, イント゛ールNH)
ｄ6 ，ppm）：2.65〜3.04(6H,m), 4.55(2H,d,J=4Hz,CH 2
0H), 4.71(1H,dd,J=8Hz,4Hz,CH0H), 5.03(1H,t,J=4Hz,D
2Oにて消失,CH2OH), 5.56(1H,br,D2O にて消失, NH),
6.93(1H,dd,J=8Hz,1.5Hz), 7.1(1H,d,J=2Hz), 7.21 〜
7.52(6H,m), 10.75(1H,s,D2Oにて消失, イント゛ールNH)
【０１３２】実施例２０―― ２−〔２−（６−メチルアミノカルボニルインドール−
３−イル）エチルアミノ〕−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノールの製造：―
３−イル）エチルアミノ〕−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノールの製造：―
【０１３３】２−〔２−（６−メトキシカルボニルイン
ドール−３−イル）エチルアミノ〕−１（３−クロロフ
ェニル）エタノール（実施例９の化合物）0.56ｇのメタ
ノール溶液20mlに30％メチルアミン−エタノール溶液20
mlを加え、封管中、140 ℃で16時間反応させた。溶媒を
留去後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール（10：１）で溶出し、
メタノール−ジエチルエーテルより再結晶して目的物0.
18ｇを１／２水和物として得た。融点１６３−１６５℃
ドール−３−イル）エチルアミノ〕−１（３−クロロフ
ェニル）エタノール（実施例９の化合物）0.56ｇのメタ
ノール溶液20mlに30％メチルアミン−エタノール溶液20
mlを加え、封管中、140 ℃で16時間反応させた。溶媒を
留去後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール（10：１）で溶出し、
メタノール−ジエチルエーテルより再結晶して目的物0.
18ｇを１／２水和物として得た。融点１６３−１６５℃
【０１３４】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
ｄ6 ，ppm）：2.78(3H,d,J=4.5Hz,NCH3), 2.68 〜3.18
(6H,m), 4.84(1H,dd,J=8Hz,3.5Hz,CHOH), 6.02(1H,br,D
2O にて消失), 6.93(1H,br, D2Oにて消失), 7.27 〜7.6
8(7H,m),7.91(1H,s), 8.32(1H,q,J=4.5Hz, D2Oにて消
失,NHCH3), 11.21(1H,s,D2Oにて消失, イント゛ールNH)
ｄ6 ，ppm）：2.78(3H,d,J=4.5Hz,NCH3), 2.68 〜3.18
(6H,m), 4.84(1H,dd,J=8Hz,3.5Hz,CHOH), 6.02(1H,br,D
2O にて消失), 6.93(1H,br, D2Oにて消失), 7.27 〜7.6
8(7H,m),7.91(1H,s), 8.32(1H,q,J=4.5Hz, D2Oにて消
失,NHCH3), 11.21(1H,s,D2Oにて消失, イント゛ールNH)
【０１３５】製剤例（錠剤の製法）―― 常法に従って、下記各成分を混和し、顆粒状とし、圧縮
成型して、１錠100 mgの錠剤１０００錠を調製する。 ２−〔２−（７−メトキシインドール−３−イル）エチ
ルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノール塩
酸塩（５ｇ）、トウモロコシデンプン（２５ｇ）、乳糖
（５４ｇ）、結晶セルロース（１１ｇ）、ヒドロキシプ
ロピルセルロース（３ｇ）、軽質無水ケイ酸（１ｇ）、
ステアリン酸マグネシウム（１ｇ）。
成型して、１錠100 mgの錠剤１０００錠を調製する。 ２−〔２−（７−メトキシインドール−３−イル）エチ
ルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノール塩
酸塩（５ｇ）、トウモロコシデンプン（２５ｇ）、乳糖
（５４ｇ）、結晶セルロース（１１ｇ）、ヒドロキシプ
ロピルセルロース（３ｇ）、軽質無水ケイ酸（１ｇ）、
ステアリン酸マグネシウム（１ｇ）。
【０１３６】配列番号：１ 配列の長さ：４７ 配列の型：核酸 鎖の数：二本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸 化学合成ＤＮＡ 他の情報：５から４３番目の塩基配列には相補鎖が存在
し、その相補鎖には４４から４７番目の塩基配列として
TCGAが存在する。 配列 AGCTCCTGCA GGCGCGCCGA TATCTCGAGC GGCCGCGGTA CCA 43
し、その相補鎖には４４から４７番目の塩基配列として
TCGAが存在する。 配列 AGCTCCTGCA GGCGCGCCGA TATCTCGAGC GGCCGCGGTA CCA 43
【０１３７】配列番号：２ 配列の長さ：２７ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸 化学合成ＤＮＡ アンチセンス：No 配列 CCACCTGCAG GTGATTTGGG AGACCCC 27
【０１３８】配列番号：３ 配列の長さ：２７ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸 化学合成ＤＮＡ アンチセンス：Yes 配列 TTCTCGAGCC GGGGAATCCC ATGGGAC 27
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＰ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 川島 和 大阪府大阪市都島区友渕町１丁目５番10− 708
Claims (6)
- 【請求項１】 下記式〔Ｉ〕で表される２−（２−イン
ドリルエチルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタ
ノール誘導体又はその薬学的に許容される塩。 【化１】 〔式中、Ｒ1 はヒドロキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル
基、カルボキシル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミ
ノスルホニル基、置換されていてもよい低級アルキル基
（該置換基は、ヒドロキシル基または低級アルコキシカ
ルボニル基である）、置換されていてもよい低級アルコ
キシ基（該置換基は、低級アルコキシカルボニル基、カ
ルボキシル基、低級アルカノイル基、モノ若しくはジ低
級アルキルアミノカルボニル基またはフェニル基であ
る）、置換されていてもよいアミノ基（該置換基は、低
級アルカノイル基、カルボキシ低級アルキル基、低級ア
ルキルスルホニル基またはフェニルスルホニル基であ
る）またはカルボキシル基で置換されていてもよい低級
アルキルチオ基を意味し、Ｒ2 は水素原子または置換さ
れていてもよい低級アルキル基（該置換基は低級アルコ
キシカルボニル基又はヒドロキシル基である）を意味
し、ｎは１または２の整数を意味し、Ｗは下記式〔II〕 【化２】 （式中、Ｒ3 はハロゲン原子又はトリフルオロメチル基
である）で表される基を意味する。〕 - 【請求項２】 下記式〔Ｉ−ａ〕 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｎは請求項１に記載のも
のと同じである。）で表される２−（２−インドリルエ
チルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタノール誘
導体またはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項３】 Ｒ1 が低級アルコキシカルボニル基、カ
ルボキシル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基
（該置換基は、低級アルコキシカルボニル基、カルボキ
シル基、またはフェニル基である）、置換されていても
よい低級アルキル基（該置換基は、低級アルコキシカル
ボニル基またはヒドロキシル基である）、ジ低級アルキ
ルアミノスルホニル基、低級アルキルアミノカルボニル
基、または低級アルカノイルアミノ基であり、Ｒ2 が水
素原子である請求項２に記載の２−（２−インドリルエ
チルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタノール誘
導体またはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項４】 Ｒ1 がメチル基、メトキシ基、またはイ
ンドール環の５位、６位若しくは７位に結合したベンジ
ルオキシ基、ヒドロキシメチル基、ジメチルアミノスル
ホニル基、カルボキシメトキシ基、メトキシカルボニル
メトキシ基、メトキシカルボニル基、カルボキシル基、
メチルアミノカルボニル基、またはアセチルアミノ基で
あり、Ｒ2 が水素原子であり、Ｒ3 が塩素原子であり、
ｎが１である請求項２に記載の２−（２−インドリルエ
チルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタノール誘
導体またはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項５】 Ｒ1 がインドール環の６位若しくは７位
に結合した、メチル基、メトキシ基、カルボキシメトキ
シ基、メトキシカルボニルメトキシ基、ヒドロキシメチ
ル基、またはジメチルアミノスルホニル基である請求項
４に記載の２−（２−インドリルエチルアミノ）−１−
（３−置換フェニル）エタノール誘導体またはその薬学
的に許容される塩。 - 【請求項６】 ２−〔２−（７−メトキシインドール−
３−イル）エチルアミノ〕−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノールまたはその薬学的に許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34920495A JPH08231504A (ja) | 1995-12-19 | 1995-12-19 | ２−（２−インドリルエチルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタノール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34920495A JPH08231504A (ja) | 1995-12-19 | 1995-12-19 | ２−（２−インドリルエチルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタノール誘導体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06321402 Division | 1994-11-29 | 1994-11-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08231504A true JPH08231504A (ja) | 1996-09-10 |
Family
ID=18402183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34920495A Pending JPH08231504A (ja) | 1995-12-19 | 1995-12-19 | ２−（２−インドリルエチルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタノール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08231504A (ja) |
-
1995
- 1995-12-19 JP JP34920495A patent/JPH08231504A/ja active Pending
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