CN101747321B - 吲哚-3-苄胺衍生物及制备方法和用途 - Google Patents
吲哚-3-苄胺衍生物及制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101747321B CN101747321B CN 200910157125 CN200910157125A CN101747321B CN 101747321 B CN101747321 B CN 101747321B CN 200910157125 CN200910157125 CN 200910157125 CN 200910157125 A CN200910157125 A CN 200910157125A CN 101747321 B CN101747321 B CN 101747321B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- indole
- compound
- methyl
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 substituent arylamine Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJCCWUVWFDOSAU-UHFFFAOYSA-N n-benzylnitramide Chemical class [O-][N+](=O)NCC1=CC=CC=C1 FJCCWUVWFDOSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims 1
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 7
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 abstract description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 abstract 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(O)COCC WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BPCKWVMOXOYTQI-UHFFFAOYSA-N 4-(piperidin-1-ylmethyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CN1CCCCC1 BPCKWVMOXOYTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 6
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 0 *c(cc1)ccc1O Chemical compound *c(cc1)ccc1O 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100230376 Acetivibrio thermocellus (strain ATCC 27405 / DSM 1237 / JCM 9322 / NBRC 103400 / NCIMB 10682 / NRRL B-4536 / VPI 7372) celI gene Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLMRZQGEWJVGBB-UHFFFAOYSA-N 4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CN1CCCC1 YLMRZQGEWJVGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PAMJENUKCYUKLC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrobenzyl)piperidine Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CCCCC1 PAMJENUKCYUKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRLKHMFMUXIOG-UHFFFAOYSA-M 2-acetyloxyethyl(trimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C GGRLKHMFMUXIOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- ZPTVNYMJQHSSEA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZPTVNYMJQHSSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 235000021061 dietary behavior Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000009449 neurobehavioral function Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一类吲哚-3-苄胺衍生物，通过取代的吲哚-3-羧酸与取代芳胺经缩合生成目的化合物，继续在碱性试剂作用下，与碘甲烷，乙酰氯，甲磺酰氯等反应，生成目的化合物，再经还原生成目的化合物；或由取代的吲哚-3-羧酸与取代苯酚经酯化反应而得。本发明在吲哚环的3-位用不同的类型，长度的连接链连接末端的苄胺片段，初步药理活性试验表明这些化合物有较好的H3受体拮抗活性，可制备治疗H3受体相关疾病的药物。本发明所用原料不仅来源广泛，易于制备，而且反应条件温和，各步收率高，操作简单，生产成本较低，适合工业化生产。本发明结构通式：
Description
技术领域
本发明属于有机化合物的合成，涉及吲哚-3-苄胺衍生物及制备方法和用途。
背景技术
1983年Arrang等通过药理实验在大鼠脑内发现了第3种组胺神经受体，简称H3受体。它是一种突触前自身受体，主要分布于中枢组胺能神经原、非组胺能神经原及自主神经系统，控制组胺的合成、释放与代谢并参与5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸等脑内多种神经递质的调控。可以调剂中枢神经系统的多种神经行为功能，诸如学习记忆、癫痫、自发运动饮食行为、觉醒与睡眠等。
组胺H3受体参与脑内多种神经递质的调控，其拮抗剂药物适应症可分为外周性和中枢性。外周适应症主要是鼻粘膜充血；中枢适应症包括嗜睡、肥胖、运动功能失调、心功能下降以及记忆功、认知功能减退等。因此针对H3受体，寻找和发现其特征性的拮抗剂可治疗一些与精神行为紊乱的疾病，如失眠、帕金森症、癫痫、焦虑症和老年痴呆等。
发明内容：
本发明目的是提供一类对H3受体有高度亲和力的吲哚-3-苄胺衍生物，本发明提供的吲哚-3-苄胺衍生物，具有以下结构通式：
其中：
NR1R2为哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基哌嗪、二乙胺或乙胺中的任何一种；
R3为氢、甲基、乙酰基或磺酰基中的任何一种；
X为酰胺键、酯键或氨基中的任何一种，n＝0，1，2，3。
本发明的另一个目的是提供吲哚-3-苄胺衍生物的制备方法，可以分别通过以下2条合成路线实现：
合成路线1：
(1)化合物II在溴化剂的作用下甲基经溴化得到化合物III，反应常用的溶剂有四氯化碳、二氯甲烷或三氯甲烷等，常用的溴化剂是N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，溴化亚铜等，反应温度在25-80℃；
(2)化合物III与仲胺(HNR1R2)反应得到对硝基苄胺化合物IV，反应在极性溶剂，如乙腈、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中进行，反应温度为50-85℃；
(3)化合物IV的硝基经还原得到对氨基苄胺化合物V，反应可以用二氯亚锡、Nanny镍或钯碳等还原剂在极性溶剂中还原，常用极性溶剂为甲醇或乙醇等，反应温度为30-80℃；
(4)吲哚-3-羧酸(化合物VI)在缩合剂的作用下与化合物V中的氨基发生酰化反应，得到目标化合物之一——酰胺化合物Ia，反应在二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行，反应温度为20～80℃，常用缩合剂为N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)或1-羟基苯并三唑(HOBt)；
(5)化合物I a在碱性试剂的作用下，与碘甲烷、乙酰氯或甲磺酰氯等反应，生成目标化合物I b，碱性试剂为NaH、NaNH2、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠中的一种，反应常用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或THF，温度控制在0～80℃；
(6)化合物I b经还原生成另一目标化合物——氨基化合物I c，常用的还原试剂有LiAlH4、NaBH4或KBH4等，常用的溶剂有二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、乙腈或乙醇，反应温度为40～80℃。
合成路线2：
(1)化合物VII(对羟基苯甲醛)与不同的胺(HNR1R2)反应生成亚胺，再由NaBH4、KBH4等还原生成化合物VIII，反应在极性溶剂如甲醇、乙醇或乙腈中进行，反应温度控制在0～50℃；
(2)吲哚-3-羧酸(化合物VI)在缩合剂的作用下与化合物VIII中的羟基发生酯化反应，得到目标化合物I d，反应在二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行，反应温度为20～80℃，常用缩合剂为N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，1-羟基苯并三唑(HOBt)。
本发明所述的吲哚-3-苄胺衍生物的生理可接受的盐，所用的盐包括无机酸或有机酸盐，其中无机酸选自盐酸，硫酸或氢溴酸或磷酸；有机酸选自乙酸，丙二酸，马来酸，乳酸或甲磺酸。
本发明的再一个目的是提供吲哚-3-苄胺衍生物在制备治疗H3受体相关疾病药物中的应用。H3受体相关疾病包括嗜睡、肥胖、注意多动缺陷障碍、认知功能障碍等疾病。
实验证实吲哚-3-苄胺衍生物与组胺H3受体有很高的亲和力，可对H3受体产生拮抗作用，具有较好的组胺H3受体拮抗活性，其活性强度与H3受体内源性结合物组胺相当或更好。
本发明的特点是在吲哚环的3-位用不同的类型，长度的连接链连接末端的苄胺片段。这是一类结构全新的化合物，初步药理活性试验表明这些化合物有较好的H3受体拮抗活性。苯发明所用原料不仅来源广泛，易于制备，而且反应条件温和，各步收率高，操作简单，生产成本较低，适合工业化生产。
具体实施方案
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例仅说明本发明，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1：1-溴甲基-4-硝基苯的制备(III-1)
将1g(7.3mmol)对硝基甲苯溶解在20ml四氯化碳中，加入1.43g N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，并加入催化量的过氧苯甲酰，搅拌并加热至回流，反应5小时。反应完后，冷却过滤，收集滤液，减压回收溶剂，得到1.46g淡黄色晶体，收率93％，熔点98℃(文献值98-100℃)。
实施例2：1-(4-硝基苄基)哌啶的制备(IV-1)
将1g(0.47mmol)1-溴甲基-4-硝基苯溶于15ml乙腈，室温下缓慢滴加0.92ml(0.94mmol)哌啶和5ml乙腈的混合溶液，滴加完后加热至70℃反应2小时。反应完后减压回收溶剂，加入冰水后，滴加2N的HCl调pH至3～4后，用乙酸乙酯萃取，取水层，加氨水调pH至10，再用乙酸乙酯萃取，取有机层，水洗、饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，得到黄色油状液体0.86g，收率85％。
实施例3：4-(哌啶-1-甲基)苯胺的制备(V-1)
将500mg(2.27mmol)1-(4-硝基苄基)哌啶溶解在15ml乙醇中，加入氯化亚锡1.53g(6.81mmol)，加热至回流，反应2小时。反应完后减压回收溶剂，加入冰水，用10％NaOH溶液调pH至10，出现大量固体混悬物。过滤，收集滤液，用乙酸乙酯萃取，取有机层，水洗、饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸钠干燥，回收溶剂。通过柱层析(乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝20∶20∶1)分离，得到306mg淡黄色固体，收率71％，熔点119-121℃。
实施例4：2-(1H-吲哚-3-)-N-(4-(吡咯烷-1-甲基)苯基)乙酰胺的制备(I a-1)
将300mg(1.71mmol)吲哚-3-乙酸溶解于8ml二氯甲烷和2mlTHF的混合溶剂中，加入423mg(2.05mmol)DCC，在室温下搅拌1小时。再加入4-(吡咯烷-1-甲基)苯胺301mg(1.71mmol)，在室温下反应4小时。反应完全后，加硅藻土过滤，取滤液。用二氯甲烷萃取，，取有机层，水洗、饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝20∶30∶1)分离可得淡黄色粉末231mg，收率为24.4％。熔点为185-187℃。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.52(s，1H，H-1)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H，H-4)，7.43(m，2H，H-7，-CONH)，7.29(m，3H，H-3’，H-5’，H-6)，7.24(m，4H，H-2，H-5，H-2’，H-6’)，3.89(s，2H，-CH 2N-)，3.54(s，2H，-CH 2CO-)，2.45-2.46(m，4H，H-“pyrrolidine”)，1.73-2.05(m，4H，H-“pyrrolidine”)；
IR(KBr，cm-1)：3293，3132，2968，2921，2811，1657，1605，1535，1411，1126，834，738。
实施例5：2-(1H-吲哚-3-)-N-(4-(哌啶-1-甲基)苯基)乙酰胺的制备(I a-2)
操作过程同实施例4，只是用4-(哌啶-1-甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲基)苯胺，得白色固体，收率为28.1％，熔点177-178℃。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.48(s，1H，H-1)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H，H-4)，7.44(m，2H，H-7，-CONH)，7.28(m，3H，H-3’，H-5’，H-6)，7.15-7.24(m，4H，H-2，H-5，H-2’，H-6’)，3.89(s，2H，-CH 2N-)，3.42(s，2H，-CH 2CO-)，2.35(m，4H，H-“piperidine”)，1.52-1.57(m，4H，H-“piperidine”)，1.40-1.41(m，2H，H-“piperidine”)；
IR(KBr，cm-1)3297，2936，2798，1660，1606，1534，1412，1344，1105，831，739。
实施例6：2-(1H-吲哚-3-)-N-(4-(吗啉-1-甲基)苯基)乙酰胺的制备(I a-3)
操作过程同实施例4，只是用4-(吗啉-1-甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲基)苯胺，得白色固体，熔点：128-130℃，收率为23.2％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.34(s，1H，H-1)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H，H-4)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H，H-7)，7.39(s，1H，-CONH)，7.30(m，3H，H-3’，H-5’，H-6)，7.23(m，4H，H-2，H-5，H-2’，H-6’)，3.90(s，2H，-CH2N-)，3.68(t，4H，J＝4.5Hz，H-“morpholine”)，3.41(s，2H，-CH2CO-)，2.40(t，4H，J＝4.0Hz，H-“morpholine”)。
实施例7：N-(4-((二乙胺基)甲基)苯基)-2-(1H-吲哚-3-)乙酰胺的制备(I a-4)
操作过程同实施例4，只是用4-((二乙胺基)甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲基)苯胺，得淡黄色固体，熔点：133-135℃，收率为23.9％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.30(s，1H，H-1)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H，H-4)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H，H-7)，7.36(s，1H，-CONH)，7.28(m，3H，H-3’，H-5’，H-6)，7.23(m，4H，H-2，H-5，H-6，H-2’，H-6’)，3.90(s，2H，-CH 2N-)，3.49(s，2H，-CH 2CO-)，2.52(m，4H，-CH 2CH3)，1.01(t，6H，J＝7.5Hz，-CH2CH 3)。
IR(KBr，cm-1)：3291，3128，2923，2854，1659，1605，1535，1413，1314，1265，836，741。
实施例8：3-(1H-吲哚-3-)-N-(4-(吗啉甲基)苯基)丙酰胺的制备(I a-5)
操作过程同实施例4，只是用4-(吗啉-1-甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲基)苯胺，用吲哚-3-丙酸代替吲哚-3-乙酸，得白色固体，熔点：114-116℃，收率为41.2％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.05(s，1H，H-1)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H，H-4)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H，H-7)，7.32(d，2H，J＝8.0Hz，H-5，H-6)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz，H-3’，H-5’)，7.15(t，1H，J＝7.5Hz，H-2)，7.04(s，2H，H-2’，H-6’)，3.71(m，4H，H-“piperidine”)，3.46(s，2H，-CH 2N-)，3.22(t，2H，J＝7.0Hz，-CH 2CH2CO-)，2.76(t，2H，J＝7.5Hz，-CH2CH 2CO-)，2.42(m，4H，H-“piperidine”)，1.65(m，2H，H-“piperidine”)。
实施例9：3-(1H-吲哚-3-)-N-(4-(吡咯烷甲基)苯基)丙酰胺的制备(I a-6)
操作过程同实施例4，只是用吲哚-3-丙酸代替吲哚-3-乙酸，得黄色固体，收率为36.5％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.26(s，1H，H-1)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H，H-4)，7.36(d，J＝7.5Hz，1H，H-7)，7.31(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’，H-6’)，7.23(d，4H，J＝8.0Hz，H-2，H-6，H-3’，H-5’)，7.14(t，1H，J＝7.5Hz，H-5)，6.97(s，1H，-CONH-)，3.58(s，2H，-CH 2N-)，3.20(t，2H，J＝7.5Hz，-CH 2CH2CO-)，2.74(t，2H，J＝7.5Hz，-CH2CH 2CO-)，2.54(m，4H，H-“pyrrolidine”)，1.79(m，4H，H-“pyrrolidine”)。
实施例10：3-(1H-吲哚-3-)-N-(4-(哌啶甲基)苯基)丙酰胺的制备(I a-7)
操作过程同实施例4，只是用4-(哌啶-1-甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲基)苯胺，用吲哚-3-丙酸代替吲哚-3-乙酸，得白色固体，熔点：152-154℃，收率为43.5％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.05(s，1H，H-1)，7.63(d，J＝10.5Hz，1H，H-4)，7.36(d，J＝10.0Hz，1H，H-7)，7.28(d，2H，J＝10.5Hz，H-5，H-6)，7.21(m，3H，H-2’，H-6’，-CONH-)，7.14(t，1H，J＝9.0Hz，H-2)，7.02(d，2H，J＝12.0Hz，H-3’，H-5’)，3.39(s，2H，-CH 2N-)，3.21(t，2H，J＝8.5Hz，-CH 2CH2CO-)，2.74(t，2H，J＝8.5Hz，-CH2CH 2CO-)，2.33(m，4H，H-“piperidine”)，1.56(m，4H，H-“piperidine”)，1.41(m，2H，H-“piperidine”)。
实施例11：N-(4-((二乙胺基)甲基)苯基)-3-(1H-吲哚-3-)丙酰胺的制备(I a-8)
操作过程同实施例4，只是用4-((二乙胺基)甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲基)苯胺，用吲哚-3-丙酸代替吲哚-3-乙酸，得淡黄色固体，收率为39.5％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.30(s，1H，H-1)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H，H-4)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H，H-7)，7.36(s，1H，-CONH)，7.28(m，3H，H-3’，H-5’，H-6)，7.23(m，4H，H-2，H-5，H-6，H-2’，H-6’)，3.50(s，2H，-CH 2N-)，3.19(t，2H，J＝7.0Hz，-CH 2CH2CO-)，2.73(t，2H，J＝7.0Hz，-CH2CH2CO-)，2.53(m，4H，-CH 2CH3)，1.05(m，6H，-CH2CH 3)。
实施例12：N-(4-(哌啶-1-甲基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备(I a-9)
操作过程同实施例4，只是用4-(哌啶-1-甲基)苯胺代替4-(吡咯烷-1-甲基)苯胺，用吲哚-3-甲酸代替吲哚-3-乙酸，得黄色固体，收率为19.8％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.96(s，1H，H-1)，8.07(t，J＝3.5Hz，1H，H-4)，7.84(s，1H，H-7)，7.28(d，2H，J＝10.5Hz，H-5，H-6)，7.21(m，3H，H-2’，H-6’，-CONH-)，7.14(t，1H，J＝9.0Hz，H-2)，7.02(d，2H，J＝12.0Hz，H-3’，H-5’)，3.39(s，2H，-CH 2N-)，3.21(t，2H，J＝8.5Hz，-CH 2CH2CO-)，2.74(t，2H，J＝8.5Hz，-CH2CH 2CO-)，2.33(m，4H，H-“piperidine”)，1.56(m，4H，H-“piperidine”)，1.41(m，2H，H-“piperidine”)。
实施例13：2-(1-甲基-1H-吲哚-3-)-N-(4-(吗啉甲基)苯基)乙酰胺的制备(I b-1)
将2-(1H-吲哚-3-)-N-(4-(吗啉-1-甲基)苯基)乙酰胺100mg(0.29mmol)溶于5.0mlDMF中，冰浴冷却到0℃，加入NaH 15mg(0.38mmol)于搅拌0.5小时后，滴加溶于2mlDMF的碘甲烷0.03ml(0.58mmol)，撤去冰浴，室温反应2小时。反应完后，用二氯甲烷提取，分别用水、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂。通过制备柱层析(乙酸乙酯∶三乙胺＝40∶1)分离最终可得21mg黄色粘稠物，收率为20.2％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.61(d，J＝8.0Hz，1H，H-4)，7.47(s，1H，-CONH)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H，H-7)，7.31(m，3H，H-3’，H-5’，H-6)，7.20(m，3H，H-5，H-2’，H-6’)，7.07(s，1H，H-2)，3.87(s，2H，-CH2N-)，3.82(s，3H，-CH3)3.68(t，4H，J＝5.0Hz，H-“morpholine”)，3.41(s，2H，-CH2CO-)，2.40(t，4H，J＝4.0Hz，H-“morpholine”)。
实施例14：N-(2-(1H-吲哚-3-)乙基)-4-(吡咯烷-1-甲基)苯胺的制备(I c-1)
将2-(1H-吲哚-3-)-N-(4-(吡咯烷-1-甲基)苯基)乙酰胺80mg(0.24mmol)溶于8.0ml无水THF中，加入LiAlH427.4mg(0.72mmol)，在80℃加热回流4小时。反应完后冷却到室温，再滴加0.5ml水破坏未反应的LiAlH4，过滤，浓缩滤液，用乙酸乙酯提取，分别用水、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂。通过制备柱层析(乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝20∶20∶1)分离最终可得50.1mg黄色液体，收率为65.4％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.13(s，1H，H-1)，7.64(d，1H，J＝10.0Hz，H-4)，7.40(d，1H，J＝9.5Hz，H-7)，7.23(t，1H，J＝9.0Hz，H-6)，7.15(m，3H，H-5，H-3’，H-5’)，7.06(d，1H，J＝2.5Hz，H-2)，6.58(d，2H，J＝10.5Hz，H-2’，H-6’)，3.56(s，2H，-CH 2N-)，3.49(t，2H，J＝7.5Hz，-CH2CH 2NH-)，3.11(t，2H，J＝7.5Hz，-CH 2CH2NH-)，2.56(m，4H，H-“pyrrolidine”)，1.80(m，4H，H-“pyrrolidine”)。
实施例15：N-(2-(1H-吲哚-3-)乙基)-4-(吗啉-1-甲基)苯胺的制备(I c-2)
操作过程同实施例14，只是用2-(1H-吲哚-3-)-N-(4-(吗啉-1-甲基)苯基)乙酰胺代替2-(1H-吲哚-3-)-N-(4-(吡咯烷-1-甲基)苯基)乙酰胺，得黄色液体，收率为59.8％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.25(s，1H，H-1)，7.65(d，1H，J＝7.0Hz，H-4)，7.37(d，1H，J＝7.0Hz，H-7)，7.23(t，1H，J＝9.0Hz，H-6)，7.17(m，3H，H-5，H-3’，H-5’)，7.03(d，1H，J＝2.0Hz，H-2)，6.60(d，2H，J＝7.5Hz，H-2’，H-6’)，3.74(t，4H，J＝4.5Hz，H-“morpholine”)，3.50(t，2H，J＝7.0Hz，-CH2CH 2NH-)，3.43(s，2H，-CH 2N-)，3.12(t，2H，J＝6.5Hz，-CH 2CH2NH-)，2.46(m，4H，H-“morpholine”)。
实施例16：N-(2-(1H-吲哚-3-)乙基)-4-(哌啶-1-甲基)苯胺的制备(I c-3)
操作过程同实施例14，只是用2-(1H-吲哚-3-)-N-(4-(哌啶-1-甲基)苯基)乙酰胺代替2-(1H-吲哚-3-)-N-(4-(吡咯烷-1-甲基)苯基)乙酰胺，得黄色液体，收率为63.2％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.47(s，1H，H-1)，7.69(d，1H，J＝7.5Hz，H-4)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz，H-7)，7.28(t，1H，J＝7.5Hz，H-6)，7.20(m，3H，H-5，H-3’，H-5’)，7.07(s，1H，H-2)，6.63(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’，H-6’)，3.54(t，2H，J＝6.5Hz，-CH2CH 2NH-)，3.45(s，2H，-CH 2N-)，3.16(t，2H，J＝6.0Hz，-CH 2CH2NH-)，2.45(m，4H，H-“piperidine”)，1.64(m，4H，H-“piperidine”)，1.49(m，4H，H-“piperidine”)。
实施例17：N-(2-(1H-吲哚-3-)乙基)-4-((二乙胺)甲基)苯胺的制备(I c-4)
操作过程同实施例14，只是用N-(4-((二乙胺基)甲基)苯基)-2-(1H-吲哚-3-)乙酰胺代替2-(1H-吲哚-3-)-N-(4-(吡咯烷-1-甲基)苯基)乙酰胺，得黄色液体，收率为70.8％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.14(s，1H，H-1)，7.68(d，1H，J＝8.0Hz，H-4)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz，H-7)，7.28(t，1H，J＝8.0Hz，H-6)，7.19(m，3H，H-5，H-3’，H-5’)，7.10(d，1H，J＝2.0Hz，H-2)，6.63(d，2H，J＝7.5Hz，H-2’，H-6’)，3.53(t，2H，J＝6.0Hz，-CH2CH 2NH-)，3.15(t，2H，J＝6.0Hz，-CH 2CH2NH-)，2.57(m，4H，-CH 2CH3)，2.10(s，2H，-CH 2N-)，1.12(m，6H，-CH2CH 3)。
实施例18：N-(3-(1H-吲哚-3-)丙基)-4-(吗啉甲基)苯胺的制备(I c-5)
操作过程同实施例14，只是用N-(4-((二乙胺基)甲基)苯基)-2-(1H-吲哚-3-)乙酰胺代替2-(1H-吲哚-3-)-N-(4-(吡咯烷-1-甲基)苯基)乙酰胺，得黄色液体，收率为70.8％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.05(s，1H，H-1)，7.62(d，1H，J＝8.0Hz，H-4)，7.42(d，1H，J＝8.0Hz，H-7)，7.22(t，1H，J＝7.5Hz，H-6)，7.14(m，3H，H-5，H-3’，H-5’)，6.98(d，1H，J＝2.5Hz，H-2)，6.56(d，2H，J＝7.5Hz，H-2’，H-6’)，3.72(t，4H，J＝4.5Hz，H-“morpholine”)，3.40(s，2H，-CH 2N-)，3.22(t，2H，J＝6.0Hz，-CH2CH2CH 2NH-)，2.91(t，2H，J＝7.5Hz，-CH 2CH2CH2NH-)，2.44(m，4H，H-“morpholine”)，2.08(m，2H，-CH2CH 2CH2NH-)。
实施例19：N-((1H-吲哚-3-)甲基)-4-(哌啶-1-甲基)苯胺的制备(I c-6)
操作过程同实施例14，只是用N-(4-(哌啶-1-甲基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺代替2-(1H-吲哚-3-)-N-(4-(吡咯烷-1-甲基)苯基)乙酰胺，得黄色液体，收率为65.9％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H，H-1)，7.69(d，1H，J＝8.0Hz，H-4)，7.40(d，1H，J＝8.0Hz，H-7)，7.25(t，1H，J＝8.0Hz，H-5)，7.19(d，J＝2.5Hz，2H，H-2)，7.16(m，2H，H-3’，H-5’)7.10(t，J＝4.0Hz，1H，H-6)，6.68(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’，H-6’)，4.48(s，2H，-CH 2NH-)，3.46(s，2H，-CH 2N-)，2.44(m，4H，H-“piperidine”)，1.64(m，4H，H-“piperidine”)，1.44(m，2H，H-“piperidine”)。
实施例20：4-(哌啶-1-基甲基)苯酚的制备(VIII)
对羟基苯甲醛2.58g(19.0mmol)溶于10.00ml的甲醇中，在冰浴下滴加哌啶4.0ml(40.50mmol)和甲醇5.0ml的混合溶液，在室温下反应0.5～1小时。用TLC检测反应液中无对羟基苯甲醛后，分批加入NaBH4 1.00g(26.40mmol)，控制温度在常温。TLC检测反应完全后，将溶剂蒸干，加入冰水后，滴加2N的HCl调pH至3～4后，用乙酸乙酯萃取，取水层，加氨水调PH至碱性，再用乙酸乙酯萃取，取有机层，水洗、饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，得到白色固体3.21g，收率80％，m.p.133～135℃。
实施例21：4-(哌啶-1-甲基)苯基-2-(1H-吲哚-3-)乙酯的制备(I d-1)
将吲哚-3-乙酸250mg(1.43mmol)溶于10ml二氯甲烷和2mlTHF的无水混合溶液中，加入295mg(1.43mmol)DCC和175mg(1.43mmol)DMAP后，加入245mg(1.43mmol)4-(哌啶-1-基甲基)苯酚，室温反应6小时。反应完后加水，过滤，取滤液。用二氯甲烷萃取，取油层，分别用水、饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂。通过制备柱层析(乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝10∶10∶0.5)分离最终可得138mg黄色粘稠物，收率为28.1％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.43(s，1H，H-1)，7.72(d，1H，J＝7.5Hz，H-4)，7.36(d，1H，J＝8.5Hz，H-7)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz，H-3’，H-5’)，7.24(m，2H，H-2，H-6)，7.18(t，1H，J＝7.0Hz，H-5)，7.02(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’，H-6’)，4.02(s，2H，-CH 2N-)，3.61(s，2H，-CH 2CO-)，2.38(m，4H，H-“piperidine”)，1.60(m，4H，H-“piperidine”)，1.44(m，2H，H-“piperidine”)。
实施例22：4-(吡咯烷-1-甲基)苯基-2-(1H-吲哚-3-)乙酯的制备(I d-2)
操作过程同实施例21，只是用4-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚代替4-(哌啶-1-基甲基)苯酚，得黄色液体，收率为24.7％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.32(s，1H，H-1)，7.71(d，1H，J＝7.5Hz，H-4)，7.37(d，1H，J＝7.5Hz，H-7)，7.31(d，2H，J＝8.5Hz，H-3’，H-5’)，7.23(m，2H，H-2，H-6)，7.17(t，1H，J＝7.0Hz，H-5)7.01(d，2H，J＝9.0Hz，H-2’，H-6’)，4.01(s，2H，-CH 2N-)，3.62(s，2H，-CH 2CO-)，2.55(m，4H，H-“pyrrolidine”)，1.80(m，4H，H-“pyrrolidine”)。
实施例23：4-(吗啉-1-甲基)苯基-2-(1H-吲哚-3-)乙酯的制备(I d-3)
操作过程同实施例21，只是用4-(吗啉-1-基甲基)苯酚代替4-(哌啶-1-基甲基)苯酚，得黄色液体，收率为30.5％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.18(s，1H，H-1)，7.71(d，1H，J＝10.0Hz，H-4)，7.38(d，1H，J＝9.5Hz，H-7)，7.31(d，2H，J＝10.5Hz，H-3’，H-5’)，7.24(m，2H，H-2，H-6)，7.18(t，1H，J＝7.0Hz，H-5)，7.02(d，2H，J＝10.5Hz，H-2’，H-6’)，4.01(s，2H，-CH 2N-)，3.70(t，4H，J＝6.0Hz，H-morpholine)，3.46(s，2H，-CH 2CO-)，2.43(t，4H，J＝5.5Hz，H-“morpholine”)。
实施例24：4-(吡咯烷-1-甲基)苯基-3-(1H-吲哚-3-)丙酯的制备(I d-4)
操作过程同实施例21，只是用4-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚代替4-(哌啶-1-基甲基)苯酚，用吲哚-3-丙酸代替吲哚-3-乙酸，得白色固体，熔点：98-100℃，收率为50.6％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.05(s，1H，H-1)，7.70(d，1H，J＝8.0Hz，H-4)，7.42(d，1H，J＝8.5Hz，H-7)，7.35(d，2H，J＝8.5Hz，H-3’，H-5’)，7.27(t，1H，J＝7.5Hz，H-6)，7.19(t，1H，J＝7.5Hz，H-5)，7.11(s，1H，H-2)，7.00(d，2H，J＝1.0Hz，H-2’，H-6’)，3.63(s，2H，-CH 2N-)，3.28(t，2H，J＝7.5Hz，-CH 2CH2CO-)，3.01(t，2H，J＝1.0Hz，-CH2CH 2CO-)，2.54(m，4H，H-“pyrrolidine”)，1.83(m，4H，H-“pyrrolidine”)。
实施例25：4-(哌啶-1-甲基)苯基-3-(1H-吲哚-3-)丙酯的制备(I d-5)
操作过程同实施例21，只是用吲哚-3-丙酸代替吲哚-3-乙酸，得白色固体，熔点：89-90℃，收率为48.3％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.01(s，1H，H-1)，7.66(d，1H，J＝7.5Hz，H-4)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz，H-7)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz，H-3’，H-5’)，7.23(t，1H，J＝7.0Hz，H-6)，7.16(t，1H，J＝8.0Hz，H-5)，7.08(s，1H，H-2)，6.96(d，2H，J＝7.5Hz，H-2’，H-6’)，3.73(m，4H，H-“piperidine”)，3.43(s，2H，-CH 2N-)，3.22(t，2H，J＝7.0Hz，-CH 2CH2CO-)，2.76(t，2H，J＝7.5Hz，-CH2CH 2CO-)，2.4(m，4H，H-“piperidine”)，1.65(m，2H，H-“piperidine”)。
实施例26：4-(吗啉-1-甲基)苯基-3-(1H-吲哚-3-)丙酯的制备(I d-6)
操作过程同实施例21，只是用4-(吗啉-1-基甲基)苯酚代替4-(哌啶-1-基甲基)苯酚，用吲哚-3-丙酸代替吲哚-3-乙酸，得黄色液体，收率为45.7％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.12(s，1H，H-1)，7.66(d，1H，J＝8.0Hz，H-4)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H，H-7)，7.31(d，2H，J＝7.5Hz，H-3’，H-5’)，7.22(t，1H，J＝8.0Hz，H-6)，7.15(t，1H，J＝7.5Hz，H-5)，7.08(s，1H，H-2)，6.97(d，2H，J＝6.5Hz，H-2’，H-6’)，3.74(m，4H，H-“morpholine”)，3.47(s，2H，-CH 2N-)，3.24(t，2H，J＝7.5Hz，-CH 2CH2CO-)，2.98(t，2H，J＝7.5Hz，-CH2CH 2CO-)，2.44(m，4H，H-“morpholine”)。
实施例27：4-((二乙胺)甲基)苯基-3-(1H-吲哚-3-)丙酯的制备(I d-7)
操作过程同实施例21，只是用4-((二乙胺)甲基)苯酚代替4-(哌啶-1-基甲基)苯酚，用吲哚-3-丙酸代替吲哚-3-乙酸，得黄色液体，收率为51.2％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H，H-1)，7.66(d，1H，J＝8.0Hz，H-4)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz，H-7)，7.32(d，2H，J＝7.5Hz，H-3’，H-5’)，7.23(t，1H，J＝6.0Hz，H-6)，7.16(t，1H，J＝7.5Hz，H-5)，7.08(s，1H，H-2)，6.96(d，2H，J＝7.5Hz，H-2’，H-6’)，3.54(s，2H，-CH 2N-)，3.25(t，2H，J＝8.0Hz，-CH 2CH2CO-)，2.98(t，2H，J＝7.5Hz，-CH2CH 2CO-)，2.55(m，4H，-NCH 2CH3)，1.05(t，4H，J＝7.5Hz，-NCH2CH 3)。
实施例28：4-(哌啶-1-甲基)苯基-1H-吲哚-3-甲酯的制备(I d-8)
操作过程同实施例21，只是用吲哚-3-甲酸代替吲哚-3-乙酸，得白色固体，熔点：145-150℃，收率为27.1％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.31(m，1H，H-1)，8.08(s，1H，H-4)，7.50(m，1H，H-7)，7.43(d，2H，J＝8.0Hz，H-3’，H-5’)，7.37(m，2H，H-5)，7.25(d，2H，J＝8.0Hz，H-2’，H-6’)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H，H-6)6.72(d，1H，J＝9.0Hz，H-2)，3.56(s，2H，-CH 2N-)，2.47(m，4H，H-“piperidine”)，1.66(m，4H，H-“piperidine”)，1.49(m，2H，H-“piperidine”)。
实施例29：吲哚-3-苄胺衍生物对H3受体的体外抑制作用
1.实验材料：
细胞株：HEK293细胞，CHO细胞。
培养基：DMEM培养基加10％小牛血清。
药物及配制：药物为上述合成的吲哚-3-苄胺衍生物，药物溶于DMSO。
2.实验方法：
(1).细胞培养和稳定表达细胞株构建：用于实验的细胞株主要有HEK293和CHO细胞。这二种细胞均用DMEM培养基加10％FBS。细胞转染或共转染受体表达载体和报告基因表达载体用Lipofectamine-2000.转染24小时后，加入G418，HEK293细胞为800μg/ml，而CHO细胞为600μg/ml，三-四天换一次含G418新鲜培养基。二周后，可见明显的细胞群落，挑20-30个细胞群落扩增后，用功能性实验或流式细胞分析受体细胞表面表达及报告基因的效果，把高表达细胞株或功能测试良好的细胞株扩增后冻存，用于药物筛选、功能活性测试和结合活性测试等实验。
(2).细胞内cAMP浓度的检测：在组胺H3受体和CRE-Luciferase稳定表达细胞株细胞中加Foskolin(终浓度10μM)和不同浓度的化合物，培养5h后裂解细胞检测荧光素酶活性，活性大小对应cAMP浓度高低。
(3).萤光素酶活性的测定：细胞水平高通量筛选模型和用cAMP响应元件(CRE)控制下的萤光素酶表达载体检测cAMP，最后均需测定萤光素酶活性。萤光素酶活性测定用Promega试剂盒，按试剂盒要求，在反应结束后，加入溶胞缓冲液，立即用Topcounter或化学发光仪读出RLU(相对光强度单位)。
3.实验结果：
在此类吲哚-3-苄胺衍生物中部分化合物有较好的H3受体拮抗活性，其活性强度与H3受体内源性结合物组胺相当或更好。下表列举其中几个化合物的活性数据：
Claims (4)
1.一种吲哚-3-苄胺衍生物，其特征在于，具有以下结构通式：
其中：
NR1R2为哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基哌嗪、二乙胺或乙胺中的一种；
R3为氢、甲基、乙酰基或磺酰基中的一种；
X为酰胺键、酯键或氨基中的一种，n=0，1，2，3。
2.根据权利要求1所述的吲哚-3-苄胺衍生物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现：
（1）化合物Ⅱ在溴化剂的作用下甲基经溴化得到化合物Ⅲ，反应选用的溶剂为四氯化碳、二氯甲烷或三氯甲烷，溴化剂选用N-溴代丁二酰亚胺或溴化亚铜，反应温度在25-80℃；
（2）化合物Ⅲ与HNR1R2反应得到对硝基苄胺化合物Ⅳ，反应在极性溶剂中进行，反应温度为50-85℃；
（3）化合物Ⅳ的硝基经还原得到对氨基苄胺化合物Ⅴ，还原剂选用二氯亚锡、Raney镍或钯碳，在极性溶剂中还原，反应温度为30-80℃；
（4）化合物VI在缩合剂的作用下与化合物Ⅴ中的氨基发生酰化反应，得到目标化合物Ⅰa，反应在二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中进行，反应温度为20～80℃，缩合剂选用N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐或1-羟基苯并三唑；
（5）化合物Ⅰa在碱性试剂的作用下，与碘甲烷、乙酰氯或甲磺酰氯反应，生成目标化合物Ⅰb，碱性试剂选用NaH、NaNH2、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠中的一种，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，温度控制在0～80℃；
（6）化合物Ⅰb经还原生成目标化合物Ⅰc，还原剂选用LiAlH4、NaBH4或KBH4，溶剂选用二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈或乙醇，反应温度为40～80℃；
合成路线：
其中：NR1R2、R3、n的定义与权利要求1相同。
3.根据权利要求1所述的吲哚-3-苄胺衍生物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现：
（1）化合物Ⅶ与HNR1R2反应生成亚胺，再由NaBH4或KBH4还原生成化合物Ⅷ，反应在极性溶剂中进行，反应温度控制在0～50℃；
（2）化合物VI在缩合剂的作用下与化合物Ⅷ中的羟基发生酯化反应，得到目标化合物Ⅰd，反应在二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中进行，反应温度为20～80℃，缩合剂选用N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐或1-羟基苯并三唑；
合成路线：
其中：NR1R2、n的定义与权利要求1相同。
4.根据权利要求1所述的吲哚-3-苄胺衍生物在制备治疗H3受体相关疾病药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910157125 CN101747321B (zh) | 2009-12-22 | 2009-12-22 | 吲哚-3-苄胺衍生物及制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910157125 CN101747321B (zh) | 2009-12-22 | 2009-12-22 | 吲哚-3-苄胺衍生物及制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101747321A CN101747321A (zh) | 2010-06-23 |
| CN101747321B true CN101747321B (zh) | 2013-01-02 |
Family
ID=42474998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200910157125 Expired - Fee Related CN101747321B (zh) | 2009-12-22 | 2009-12-22 | 吲哚-3-苄胺衍生物及制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101747321B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1368969A (zh) * | 1999-06-04 | 2002-09-11 | 阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司 | 作为抗组胺剂和抗过敏剂的吲哚基哌啶衍生物 |
| WO2008095823A1 (en) * | 2007-02-07 | 2008-08-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5 -amido- (ih- indol- 2 -yl) piperazin-1-yl-methanone derivatives as histamine h3 receptor ligands |
-
2009
- 2009-12-22 CN CN 200910157125 patent/CN101747321B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1368969A (zh) * | 1999-06-04 | 2002-09-11 | 阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司 | 作为抗组胺剂和抗过敏剂的吲哚基哌啶衍生物 |
| WO2008095823A1 (en) * | 2007-02-07 | 2008-08-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5 -amido- (ih- indol- 2 -yl) piperazin-1-yl-methanone derivatives as histamine h3 receptor ligands |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101747321A (zh) | 2010-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102295642B (zh) | 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途 | |
| JP4958774B2 (ja) | 改変されたピリミジン糖質コルチコイドレセプター調節因子 | |
| CN101772487B (zh) | 甲状腺类化合物 | |
| RU2637936C2 (ru) | Ингибиторы активности киназы lrrk2 | |
| KR20110036609A (ko) | 피페리디닐 ｇｐｃｒ 작용제 | |
| IE891662L (en) | Aryl and heteroaryl piperazinyl carboxamides | |
| CN102241667B (zh) | 1-[(4-羟基哌啶-4基)甲基]吡啶-2(1h)-酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN1144529A (zh) | 杂环化合物，它们的制备和应用 | |
| US20130225633A1 (en) | Phenyl heterocycloalkyl glucocorticoid receptor modulators | |
| CN1711249A (zh) | 可用作抗痛觉过敏剂的喹唑啉酮衍生物 | |
| JP5193033B2 (ja) | ヒスタミンｈ３受容体薬剤、製剤及び治療的使用 | |
| JP2023554282A (ja) | 置換ピペリジノ化合物及び関連する治療方法 | |
| CN107721982B (zh) | 一种抗肥胖症化合物及其制备方法和应用 | |
| US20030216379A1 (en) | Substituted fused pyrazolecarboxylic acid arylamides and related compounds | |
| CN101747321B (zh) | 吲哚-3-苄胺衍生物及制备方法和用途 | |
| US6703393B2 (en) | (Oxo-pyrazolo[1,5a]pyrimidin-2-yl) alkyl-carboxamides | |
| CN103025726A (zh) | 作为前列腺素d2受体拮抗剂的取代的嘧啶 | |
| US6743817B2 (en) | Substituted fused pyrroleimines and pyrazoleimines | |
| CN102112473B (zh) | 吡咯烷基-烷基-酰胺衍生物及其制备方法以及其作为ccr3受体配体的治疗应用 | |
| ES2268488T3 (es) | Derivados de 4-imidazol-1-ilmetil-pirimidina como ligandos para receptores de gabaa. | |
| CN102869658A (zh) | 脂肪酸酰胺水解酶的调节剂 | |
| Minarini et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of pirenzepine analogs bearing a 1, 2-cyclohexanediamine and perhydroquinoxaline units in exchange for the piperazine ring as antimuscarinics | |
| JPH05201978A (ja) | Ｎ−（４，７−ジメトキシ−２−インダニル）−１−（フェニルカルボニル）−ｎ−プロピル−４−ピペリジンメタンアミン誘導体、その製造法および医薬への応用 | |
| Jellimann et al. | Melatonergic Properties of the (+)-and (−)-Enantiomers of N-(4-Methoxy-2, 3-dihydro-1 H-phenalen-2-yl) amide Derivatives | |
| Tsotinis et al. | Design and synthesis of new N1 and C3-substituted 4-fluoroindolic melatoninergics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130102 Termination date: 20151222 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |